CN101463038B

CN101463038B - (-)-(r)-氯吡格雷(-)-(r)-樟脑磺酸盐外消旋化的生产方法

Info

Publication number: CN101463038B
Application number: CN2009100676780A
Authority: CN
Inventors: 孟庆礼; 杨冠宇; 宋风武; 张艳雪
Original assignee: ZHONGYANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd TIANJIN
Current assignee: ZHONGYANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd TIANJIN
Priority date: 2009-01-14
Filing date: 2009-01-14
Publication date: 2011-05-11
Anticipated expiration: 2029-01-14
Also published as: CN101463038A

Abstract

本发明公开了一种(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐外消旋化的生产方法，它是以(-)-(R)-氯吡格雷的(-)-(R)-樟脑磺酸盐母液浓缩物在甲醇中与甲醇钠反应，替代了美国专利中的价格昂贵的叔丁醇和叔丁醇钾，再用乙酸乙酯提取浓缩，在异丙醇中成盐，得到高品质、高收率的硫酸氯吡格雷。本发明的氯吡格雷樟脑磺酸盐外消旋化生产方法具有工业操作简便，质量稳定，收率高的特点，更有利于大规模的工业化生产。

Description

(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐外消旋化的生产方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐外消旋化的生产方法。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)，化学名(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，是一种血小板抑制剂，由法国赛诺菲(Sanofi)公司于1986年研究开发成功，临床用其硫酸盐，商品名波利维(Plavix)化学结构为：

包括发达和发展中国家在内的相关调查显示，缺血性心脏病和脑血管疾病已成为人类主要的致死原因。在我国，尤其是脑血管疾病，患病率高达每10万人中有490人。研究表明，动脉粥样硬化是此类疾病的基础病因，而血小板抑制剂能有效地对抗动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病。

虽然阿司匹林(Aspirin)和噻氯吡啶(Ticlopidine)在已至血栓形成方面均有效，但二者都有潜在的不良反应，为此Sanofi公司研究开发了新一代的血小板聚集抑制剂-氯吡格雷。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。

氯吡格雷是一种新型的噻吩并吡啶类衍生物，它通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP手提结合而不可逆地抑制血小板的聚集，可减少血管中血栓形成，与同属化合物噻氯吡啶相比，其作用强度和耐受性高而副作用较少，临床用于预防心肌梗死、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。目前的资料显示，作为新型的ADP手提拮抗剂，氯吡格雷是一种安全、有效的血小板聚集抑制剂，它为动脉粥样硬化血栓性疾病的预防提供了全方位的对策，与环氧化酶抑制剂如阿司匹林联用能降低急性冠脉综合征的危险性，提供短期及长期的心脏保护作用。随着我国对药品安全性的日益重视，氯吡格雷在国内取代噻氯吡啶已成为必然趋势。

近年来，由于人们认识到药物在生物体内的一系列活动与其结构有密切关系，不同对映体所表现的药理活性、代谢过程和药动学情况存在很大的差异，合成及制备单一对映体的研究已经成为国内外学术界的热点。在自然界中，如医药、农药以及食品工业中的氨基酸等大多是手性物质，并且经常是以两种或更多种对映体的外消旋体同时存在，从生物活性的观点来看，是几种完全不同的物质。一般而言，只有其中一种对映体具有所需要的生物活性，而另一(几)种则是多余的，并影响有效物质活性的发挥，甚至起到相反的副作用。因此人们更着眼于使用高光学纯度的单旋体作为特效药。因此将对映异构体拆分成具有光学活性的化合物具有巨大的社会效益和经济效益，而作为拆分后的手性废料的外消旋化也成为提高效益，降低成本的手性化合物的研究热点和前沿。

氯吡格雷含有一个手性中心，具有两个手性异构体，其中只有(+)-(S)-氯吡格雷及其盐具有生理活性。由于(+)-(S)-氯吡格雷是含有一个手性中心的手性化合物，因此可以通过手性合成或者手性拆分方法得到目标手性异构体。本发明讨论的合成(+)-(S)-氯吡格雷的方法是将氯吡格雷的外消旋体用(-)-(R)-樟脑磺酸拆分得到(+)-(S)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐，而采用这种方法理论最高的收率是50％，因此将(-)-(R)-氯吡格雷重新外消旋化再拆分可使收率明显提高。

美国专利US2005/0049275中提到的外消旋化实施例是将(-)-(R)-氯吡格雷的(-)-(R)-樟脑磺酸盐母液用叔丁醇钾进行外消旋化，成本过高，不利于大规模的工业生产。世界专利WO2006/042481中提到的外消旋化实施例是将(-)-(R)-氯吡格雷的(-)-(R)-樟脑磺酸盐母液用KOH水解，然后再与CH₃I酯化得到外消旋的氯吡格雷游离碱，成本过高，反应复杂，收率偏低。

发明内容：

本发明的目的是为了克服上述方法的缺点与不足，提供一种经济、简便的用(-)-(R)-氯吡格雷的(-)-(R)-樟脑磺酸盐母液外消旋化制备外消旋的氯吡格雷游离碱的方法，并保证外消旋氯吡格雷的质量及较高的收率。为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：

(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐外消旋化的生产方法，其特征在于包括如下的步骤：

(1)将(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐母液浓缩物在有机溶剂中与有机碱反应，制得外消旋氯吡格雷游离碱；然后在异丙醇中与硫酸成盐，得到外消旋硫酸氯吡格雷；

(2)在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO₃水溶液将硫酸氯吡格雷游离，得到外消旋氯吡格雷游离碱；

(3)将外消旋氯吡格雷游离碱采用(-)-(R)-樟脑磺酸拆分得(+)-(S)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐；

(4)再脱掉(-)-(R)-樟脑磺酸盐得到(+)-(S)-氯吡格雷游离碱，然后与浓硫酸成盐得到(+)-(S)-氯吡格雷硫酸盐。

本发明所述的步骤(1)中有机碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丙醇钾或丁醇钾；浓缩物与有机碱的重量比为1∶0.1-1；反应温度20℃-50℃；反应时间30分钟-6小时。有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；有机溶剂的用量以体积计是浓缩物的3-10倍。步骤(1)中异丙醇的用量以体积计是外消旋氯吡格雷游离碱的2-8倍；浓硫酸与外消旋氯吡格雷游离碱的摩尔比为1∶1-1.8；滴加浓硫酸的温度在-10℃-20℃；析结晶时间在2-12小时；析结晶的温度在-10℃-10℃。

本发明所述的步骤(3)中(-)-(R)-樟脑磺酸与游离碱的摩尔比为0.5-1.5∶1；拆分反应温度30℃-50℃，反应时间1-4小时；室温析结晶时间12-48小时，然后再升温至50℃，保温2小时，降至室温第二次析结晶时间2-8小时。

本发明的反应过程如下：

本发明所述详细的合成方法如下：

①拆分外消旋氯吡格雷盐，其中水的用量以体积计是外消旋氯吡格雷盐的2-10倍，优选8倍；乙酸乙酯的用量以体积计是外消旋氯吡格雷盐的2-10倍，优选8倍；丙酮的用量以体积计是游离碱的2-18倍，优选10倍；加入(-)-(R)-樟脑磺酸与游离碱的摩尔比为0.5-1.5∶1，优选1∶0.8。

②制备氯吡格雷硫酸盐，其中水的用量以体积计是氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐的2-10倍，优选8倍；乙酸乙酯以体积计是氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐的2-10倍，优选8倍；异丙醇的用量以体积计是氯吡格雷游离碱的2-8倍，优选5倍；滴加浓硫酸的温度控制在-10℃-20℃，优选10℃；滴加浓硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1∶1-1.8，优选1∶1.3；析结晶时间控制在2-12小时，优选8小时；析结晶的温度控制在-10℃-10℃，优选0℃。

③外消旋化(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐母液，其中溶剂可选用甲醇、乙醇、异丙醇等，优选甲醇。

外消旋化反应所用的碱可为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠等，优选甲醇钠；溶媒的用量以体积计是油状物的3-10倍，优选5倍；加入油状物与有机碱的质量比为1∶0.1-1，优选1∶0.5；外消旋化反应的温度控制在20℃-50℃，优选30℃；外消旋化反应的时间控制在30分钟-6小时，优选1小时。

本发明的(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐外消旋化生产方法与现有技术公开的内容相比所具有的优点和特点在于：

(1)本发明的氯吡格雷樟脑磺酸盐外消旋化生产方法具有工业操作简便，质量稳定，收率高的特点，更有利于大规模的工业化生产。

(2)本发明公开的(+)-(S)-氯吡格雷制备方法，它是将(-)-(R)-氯吡格雷重新外消旋化再拆分，此方法可以重复多次，反复使用，以期待获得满意的收率。

(3)本发明公开的(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐外消旋化生产方法，制备方法简单，每步中间体的质量控制HPLC 99％以上，通过多次、反复拆分提高了(+)-(S)-氯吡格雷收率，降低了生产成本。

具体实施方式

以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列出的权利要求中发明的限制。本发明实施例中的盐酸氯吡格雷可以参考CN1775782《氯吡格雷及其盐的制备方法》进行制备或从市场上买到，(-)-(R)-樟脑磺酸有市售。

参考实施例1：

拆分外消旋盐酸氯吡格雷

将35.8g(0.1mol)盐酸氯吡格雷，286ml水，286ml乙酸乙酯加入反应瓶，用饱和NaHCO₃水溶液调pH中性，分出乙酸乙酯层，水层用50ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用50ml饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO₄干燥，减压浓缩至干，得到外消旋氯吡格雷游离碱32.1g(0.1mol)。

参考实施例2：

将32.1g(0.1mol)外消旋氯吡格雷游离碱，320ml丙酮(10倍)加入反应瓶，搅拌至全溶，加入18.6g(0.08mol)(-)-(R)-樟脑磺酸(0.8倍)，30℃反应1小时，0℃析结晶12小时，升温至50℃，保温2小时，0℃析结晶2小时，过滤，用丙酮淋洗，得(+)-(S)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐22.0g，HPLC99％，熔点161-163℃，[α]＝+24.7°收率39.67％。

参考实施例3：

(+)-(S)-氯吡格雷硫酸盐的制备

将参考实施例2中的(+)-(S)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐22.0g(0.040mol)，176ml乙酸乙酯和176ml水加入反应瓶，用饱和NaHCO₃水溶液调pH中性，分出乙酸乙酯层，水层用50ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用50ml饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO₄干燥，减压浓缩至干，得(+)-(S)-氯吡格雷游离碱油状物12.5g，加入62.5ml异丙醇(5倍)，10℃滴加2.6ml浓硫酸(1.3倍)，0℃析结晶8小时，过滤，丙酮淋洗，得(+)-(S)-氯吡格雷硫酸盐16.4g，HPLC 99.3％，熔点183-184℃，[α]＝55.8°，收率97.55％。

制备实施例1：

外消旋化(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐母液

将参考实施例2剩余的(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐母液约350ml减压浓缩至干，得淡黄色油状物23.3g，加入116.5ml甲醇(5倍)搅拌至溶解，加入11.7g(重量比1∶0.5)甲醇钠，30℃反应1小时，加入100ml乙酸乙酯和100ml水，分出有机层，水层用50ml乙酸乙酯提取，合并有机层，饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO₄干燥，减压浓缩至干，得外消旋氯吡格雷游离碱油状物18.4g，加入92ml异丙醇(5倍)，10℃滴加3.9ml浓硫酸(1.3倍)，0℃析结晶8小时，过滤，丙酮淋洗，得外消旋氯吡格雷硫酸盐18.9g，HPLC 99.3％，熔点215-217℃，[α]＝0°，收率92.45％。

制备实施例2：

拆分外消旋硫酸氯吡格雷

(1)将制备实施例1中的18.9g(0.045mol)硫酸氯吡格雷，151ml水，151ml乙酸乙酯加入反应瓶，用饱和NaHCO₃水溶液调pH中性，分出乙酸乙酯层，水层用50ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用50ml饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO₄干燥，减压浓缩至干，得到外消旋氯吡格雷游离碱14.5g(0.045mol)。

(2)将14.5g(0.045mol)外消旋氯吡格雷游离碱，145ml丙酮(10倍)加入反应瓶，搅拌至全溶，加入8.4g(0.036mol)(-)-(R)-樟脑磺酸(0.8倍)，30℃反应3小时，室温析结晶12小时，升温至50℃，保温2小时，降至室温析结晶2小时，过滤，用丙酮淋洗，得(+)-(S)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐10.0g，HPLC99％，熔点161-163℃，[α]＝+24.3°收率40.07％。重复制备实施例1，2多次，以期待获得满意的收率。

制备实施例3：

将制备实施例2中的(+)-(S)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐10.0g(0.018mol)，40ml乙酸乙酯(4倍)和40ml水(4倍)加入反应瓶，用饱和NaHCO₃水溶液调pH中性，分出乙酸乙酯层，水层用20ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用20ml饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO₄干燥，减压浓缩至干，得(+)-(S)-氯吡格雷游离碱油状物5.8g，加入46.5ml异丙醇(8倍)，-10℃滴加1ml浓硫酸(1倍)，0℃析结晶4小时，过滤，丙酮淋洗得(+)-(S)-氯吡格雷硫酸盐7.3g，HPLC 99％，熔点183-184℃，[α]＝55.7°，收率96.60％。

制备实施例4：

外消旋化(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐母液

将参考实施例2剩余的(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐母液约350ml减压浓缩至干，的淡黄色油状物22.7g，加入182ml无水乙醇(8倍)搅拌至溶解，加入22.7g乙醇钠(1倍)，50℃反应3小时，加入200ml乙酸乙酯和200ml水，分出有机层，水层用50ml乙酸乙酯提取，合并有机层，饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO₄干燥，减压浓缩至干，得外消旋氯吡格雷游离碱油状物15.2g，加入121ml异丙醇(8倍)，0℃滴加4.3ml浓硫酸(1.7倍)，0℃析结晶12小时，过滤，丙酮淋洗，得外消旋氯吡格雷硫酸盐15.9g，HPLC 99％，熔点214-216℃，[α]＝-5.5°，收率63.10％。

制备实施例5：

外消旋化(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐母液

将参考实施例2剩余的(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐母液约350ml减压浓缩至干，得淡黄色油状物23.1g，加入69ml异丙醇(3倍)搅拌至溶解，加入6.9g异丙醇钠(0.3倍)，20℃反应6小时，加入100ml乙酸乙酯和100ml水，分出有机层，水层用50ml乙酸乙酯提取，合并有机层，饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩至干，得外消旋氯吡格雷游离碱油状物15.9g，加入32ml异丙醇(2倍)，20℃滴加4ml浓硫酸(1.5倍)，0℃析结晶6小时，过滤，丙酮淋洗，得外消旋氯吡格雷硫酸盐13.5g，HPLC 99％，熔点215-217℃，[α]＝2.3°，收率64.90％。

在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术的人士可以清楚的了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。

Claims

1.(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐外消旋化的生产方法，其特征在于包括如下的步骤：

(4)再脱掉(-)-(R)-樟脑磺酸盐得到(+)-(S)-氯吡格雷游离碱，然后与浓硫酸成盐得到(+)-(S)-氯吡格雷硫酸盐；

其中有机碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或异丙醇钾；浓缩物与有机碱的重量比为1∶0.1-1；反应温度20℃-50℃；反应时间30分钟-6小时；有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；有机溶剂的用量以体积计是浓缩物的3-10倍。

2.权利要求1所述的生产方法，其步骤(1)中异丙醇的用量以体积计是外消旋氯吡格雷游离碱的2-8倍；硫酸与外消旋氯吡格雷游离碱的摩尔比为1∶1-1.8；滴加硫酸的温度在-10℃-20℃；析结晶时间在2-12小时；析结晶的温度在-10℃-10℃。

3.权利要求1所述的生产方法，其步骤(3)中(-)-(R)-樟脑磺酸与外消旋氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.5-1.5∶1；拆分反应温度30℃-50℃，反应时间1-4小时；室温析结晶时间12-48小时，然后再升温至50℃，保温2小时，降至室温第二次析结晶时间2-8小时。