DE2816627C2 - - Google Patents

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DE2816627C2
DE2816627C2 DE19782816627 DE2816627A DE2816627C2 DE 2816627 C2 DE2816627 C2 DE 2816627C2 DE 19782816627 DE19782816627 DE 19782816627 DE 2816627 A DE2816627 A DE 2816627A DE 2816627 C2 DE2816627 C2 DE 2816627C2
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Erich Dr.Rer.Nat. 2000 Hamburg De Cohnen
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Beiersdorf AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung sind das 2-(N-Amino-isoindolinyl)- imidazolin der Formel
und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.
Die erfindungsgemäße neue Verbindung und deren Säure­ additionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und können zur Behandlung der Zuckerkrankheit verwendet werden. Sie zeichnen sich insbesondere durch eine starke und lang­ anhaltende antihypertensive Wirkung aus. Die Verbindungen können oral oder parenteral angewendet werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 1-10 mg/kg täglich, wie die Prüfung an renal hypertensiven Ratten ergab.
Es sind bereits Verbindungen mit ähnlicher Struktur bekannt (DE-OS 24 23 759, DE-OS 22 57 311, Merck-Index [1976], Seite 307, und DE-OS 20 40 374, Seiten 2, 3). Sie wirken blutdrucksenkend bzw. schmerzstillend und entzündungshemmend. Es findet sich kein Hinweis auf ihre Eignung zur Behandlung der Zuckerkrankheit.
Die antidiabetische Wirkung der neuen Verbindungen ist aus dem folgenden Versuchsbericht ersichtlich, in dem die Ergebnisse von Versuchen zusammengefaßt wurden, die mit der Verbindung des Beispiels 1 hinsichtlich der pypoglykämischen Wirkung durchgeführt wurden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erniedrigen in überraschender Weise wirksam den Glucose-Blutspiegel, wie der Versuchsbericht zeigt:
A. Einfluß auf die Blutzuckerkonzentration in diabetischen Mäusen
Diabetische Mäuse (Stamm C 57 Bl/Ks J; db/db) weiblichen Geschlechtes im Alter von 5-6 Wochen, wurden in Gruppen von je 5 Tieren in Käfigen gehalten und mit Standarddiät (Fa. Oxoid) eine Woche gefüttert. Die Plasmaglucose wurde am Ende der ersten Woche gegen Mittag gemessen. Die Prüfsubstanz wurde dem Futter beigemischt und stand den Tieren für 7 weitere Tage ad libitum zur Verfügung. Danach erfolgte erneut eine Ermittlung der Plasmaglucose am Mittag. Die Plasmaglucose-Konzentration der mit Prüfsubstanz gefütterten Tiere wurden mit den Werten von Kontrolltieren verglichen. Die Ergebnisse sind wie folgt:
B. Glucose-Toleranz-Test an obesen Mäusen
Diabetische, obese Mäuse (C 57 B1/6 obese ob/ob), männlichen Geschlechtes wurden in Gruppen von je 6 Tieren gehalten und mit Standarddiät gefüttert. Die Prüfsubstanz wurde dem Futter beigemischt und für 8 Tage an die Tiere verfüttert. Am Ende der Behandlung wurden die Tiere nüchtern gehalten, 5 Stunden vor einer oralen Belastung mit Glucose (3 g/kg). Blutproben wurden 0, 45, 90 und 135 min nach der Glucose-Belastung entnommen und die Plasmaglucose-Konzentration bestimmt. Die Flächen der Plasma­ glucose-Kurven der Kontrolle wurden mit denen der behandelten Tiere verglichen.
Ergebnis
C. Hemmung der durch Adrenalin verstärkten Glucose-Intoleranz an Mäusen
Weibliche Mäuse im Gewicht von 25 g wurden 24 Stunden vor einer Belastung mit Wasser (10 ml/kg) bzw. mit Prüfsubstanz behandelt. Nach 30 weiteren Minuten erhielten die Tiere Glucose (1 g/kg) und Adrenalin (300 µg/kg) subcutan injiziert. Blutproben zur Bestimmung der Plasmakurve wurden 0, 30, 60, 90 bzw. 120 min nach der Glucose-Belastung vorgenommen und eine Plasmaglucose-Kurve erstellt. Die Abnahme der Fläche unter der Plasmaglucosekurve unter dem Einfluß der Prüfsubstanz wurde in % zu der Kontroll- Kurve berechnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen somit antidiabetische wie auch antihypertensive Eigenschaften.
Da der Bluthochdruck u. a. eine Folgeerkrankung des Diabetes ist, erreicht man mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine sinnvolle Behandlung des Diabetes bei bestehender Hypertonie. Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen kommt jedoch nur bei manifester Hypertonie zum Tragen. Bei Diabetes ohne Hypertonie ist daher nicht mit einer Blutdrucksenkung zu rechnen.
Die Verbindung kann als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmakologischen Präparaten, wie Dragees, Pillen oder Tabletten, verwendet werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man N-Amino-isoindolin mit 2-Alkylmerkapto-imidazolinen, beispielsweise in alkoholischer Lösung bei erhöhten Temperaturen, umsetzt. Besonders geeignet für diese Reaktion ist das 2-Methylthio-imidazolin in der Form eines Hydrohalogenids, insbesondere des Hydrojodids. Diese Ausgangsverbindungen sind in der Literatur beschrieben.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann auf übliche Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. So wird beispielsweise die heiße alkoholische Lösung der Base bis zum Auftreten einer sauren Reaktion mit der alkoholischen Lösung einer geeigneten Säure, beispielsweise Maleinsäure, versetzt und nach Ätherzusatz das Maleinat erhalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 2-(N-Amino-isoindolinyl)-imidazolin
15 g (0,11 M) N-Amino-isoindolin und 26,9 g (0,11 M) 2-Methyl­ thio-imidazolin-hydrojodid werden in 200 ml n-Amylalkohol 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid/ Wasser verteilt. Die abgetrennte organische Phase wird eingedampft und der Rückstand mehrmals mit Benzol heiß extrahiert, um Nebenprodukte zu entfernen. Dabei verfestigt sich der Bodensatz. Anschließend wird durch Behandlung mit 2 n-NaOH und Filtration das Hydrojodid in die Base überführt. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält man das reine 2-(N-Amino- isoindolinyl)-imidazolin.
Ausbeute: 8,4 g
Fp.: 160-62°C
Beispiel 2 2-(N-Amino-isoindolinyl)-imidazolinmaleinat
Zur Überführung in das Maleinat löst man 8,4 g 2-(N-Amino-isoindolinyl)-imidazolin in wenig heißem Äthanol und versetzt mit einer äthanolischen Maleinsäurelösung bis zur sauren Reaktion. Nach Zusatz von wenig Äther kristallisiert das Salz langsam aus.
Ausbeute: 10,0 g
Fp.: 186-87°C

Claims (3)

1. 2-(N-Amino-isoindolinyl)-imidazolin der Formel sowie dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-(N-Amino-isoindolinyl)- imidazolin, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Amino-isoindolin mit 2-Alkylmerkapto-imidazolinen umsetzt und gegebenenfalls die freie Base mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
3. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-(N-Amino-isoindolinyl)-imidazolin oder dessen Säureadditionssalze gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
DE19782816627 1978-04-17 1978-04-17 2-(n-amino-isoindolinyl)-imidazolin und verfahren zu seiner herstellung Granted DE2816627A1 (de)

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