EP2340239A2 - Synthese von myrtucommulon a und myrtucommulon-analoga - Google Patents

Synthese von myrtucommulon a und myrtucommulon-analoga

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Publication number
EP2340239A2
EP2340239A2 EP09778162A EP09778162A EP2340239A2 EP 2340239 A2 EP2340239 A2 EP 2340239A2 EP 09778162 A EP09778162 A EP 09778162A EP 09778162 A EP09778162 A EP 09778162A EP 2340239 A2 EP2340239 A2 EP 2340239A2
Authority
EP
European Patent Office
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formula
compound
optionally substituted
methyl
defined above
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09778162A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Johann Jauch
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Universitaet des Saarlandes
Original Assignee
Universitaet des Saarlandes
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Filing date
Publication date
Application filed by Universitaet des Saarlandes filed Critical Universitaet des Saarlandes
Publication of EP2340239A2 publication Critical patent/EP2340239A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/713—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to the synthesis of myrtucommulone and related compounds as well as syncarpic acid and derivatives thereof.
  • Myrtucommulone A was first isolated in 1974 from the common myrtle Myrtus communis L 1, a native of the Mediterranean shrub (Y. Kashman, A. Rotstein, A. Lifshitz, Tetrahedron 1974, 30, 991-997), three years later along with other myrtucommulones also from other representatives of Myrtaceae (M. Lounasmaa, H. -S. Puri, CJ Widen, Phytochemistry 1977, 16, 1851-1852).
  • Myrtucommulone A is of great pharmaceutical interest because it is highly effective against Gram-positive bacteria (A.Rotstein, A. Lifshitz, Y. Kashman, Antimicrob. Agents Chemother 1974, 6, 539-542) and has antioxidant properties (A Rosa, M. Deiana, V. Casu, G. Corona, G. Appendino, F. Bianchi, M. Ballero, MA Dessi, Free Rad. Res. 2003, 37, 1013-1019). Latest
  • the invention accordingly relates in a first aspect to a process (variant 1) for the preparation of compounds of general formula I: in the
  • R 1 is H, C M2 alkyl, allyl or optionally substituted aralkyl,
  • R 2 is Ci, i 2 -alkyl, AIIyI 1 optionally substituted aryl or an optionally substituted aromatic heterocyclic radical
  • R 3 is H, methyl or ethyl
  • R 4 is optionally substituted by CO 2 H or SO 3 H-substituted C 1- 12 -alkyl, allyl, optionally substituted aryl or an optionally substituted aromatic heterocyclic radical
  • the invention relates to a further process (variant 2) for the preparation of compounds of the general formula I above, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above,
  • a particularly preferred compound of the formula I in which R 1 is methyl, R 2 and R 4 are / isopropyl, R 3 is H and the two R 5 together are 0, is myrtucommulone A of the formula Ia :
  • R 1 is methyl
  • R 2 is / iso-propyl
  • R 3 is H
  • Another preferred compound of the formula I has the following formula Ic:
  • R and R stand for / so-propyl and R 3 f is...
  • R is H or methyl.
  • a further preferred compound of the formula II in which R 1 is H and R 5 is methyl is dimedone of the formula IIb:
  • V is acetylated
  • the compound of formula VII is deacetylated to a compound of formula II.
  • R 1 in the formulas R 1 -Z and VII is methyl, whereby syncarpic acid IIa is obtained.
  • Ci-1 2 -alkyl in the meanings of R 1 , R 2 , R 4 and R 5 is a straight or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, / so-Buytyl, 2-butyl, terf.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl and their isomers.
  • Aryl is phenyl or naphthyl.
  • Aralkyl is aryl-Ci- 4 -alky, wherein aryl is as defined above.
  • Aromatic heterocyclic radicals are aromatic six-membered rings having one or two nitrogen atoms, such as 2- or 3-pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl and pyridazyl, and aromatic five-membered rings having one or two
  • the substituents of the aryl or heterocyclic groups are from C 1-4 alkyl, Ci -4 -alkoxy, nitro, halogen (F, Cl, Br and I), cyano, -C (O) -R 1 and -COOR 1 selected wherein R 1 is for stands.
  • step a) an aprotic aliphatic or aromatic solvent is used, which may be polar.
  • Such solvents are, for example, chlorinated aliphatic and aromatic hydrocarbons, such as carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, dichloroethane and chlorobenzene and mixtures thereof, aromatic hydrocarbons, such as benzene and toluene, open-chain and cyclic ethers, such as diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters, for example ethyl acetate, and polar solvents such as dimethylsulfoxide and dimethylformamide. Dichloromethane and dimethoxyethane and mixtures thereof are preferred.
  • the molar ratio of the compound of formula II to piperidine or pyrrolidine may generally be in the range of 1: 1, 8 to 1: 2.5. It is preferably about 1: 2.
  • the ratio of the compound of the formula II to the aldehyde R 2 -CHO is generally 1: 1 to 1: 1, 8. It is preferably 1: 1, 5.
  • the temperature at which the reaction of step a) is carried out may generally be from 0 ° C. to the boiling point of the solvent. For reasons of simplicity, room temperature is preferred.
  • the reaction time of the reaction of step a) is e.g. 3 minutes to 2 hours, depending on the temperature. At room temperature, it is preferably about 5 minutes.
  • the two solvents used in step b) may be the same as used in step a). Preferred are dimethoxyethane or THF.
  • the strong base which is suspended in the solvent for the compound III may be selected, for example, from an amide, for example, lithium diisopropylamide, an alcoholate or a hydride. Sodium hydride is preferred.
  • the reaction of stage b) can generally be carried out at a temperature of from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is, depending on the temperature, for example, 10 minutes to 5 hours.
  • the reaction is carried out at room temperature for about one hour.
  • the reaction of step b) is preferably carried out under an inert gas atmosphere.
  • a piperidine or pyrrolidine-containing solution of an aldehyde R 2 -CHO, wherein R 2 is as defined above, and a piperidine or pyrrolidine-containing solution of the compound of Formula II combines what is known as Mannichbase Villa or VIIIb as a non-isolated intermediate
  • the solvent of the piperidine or pyrrolidine-containing solution of an aldehyde R 2 -CHO is an aprotic aliphatic or aromatic Solvent that can be polar.
  • solvents are, for example, chlorinated aliphatic and aromatic hydrocarbons, such as carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, dichloroethane and chlorobenzene and mixtures thereof, aromatic hydrocarbons, such as benzene and toluene, open-chain and cyclic ethers, such as diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters, for example ethyl acetate, and polar solvents such as dimethylsulfoxide and dimethylformamide. Dichloromethane and dimethoxyethane and mixtures thereof are preferred.
  • the molar ratio of the aldehyde to piperidine or pyrrolidine can be typically in
  • the solution is preferably prepared and stored under an inert gas atmosphere.
  • Suitable solvents for the piperidine or pyrrolidine-containing solution of compound II are the same solvents which have been mentioned above for the piperidine or pyrrolidine-containing solution of the aldehyde R 2 -CHO. Again, methylene chloride or dimethoxyethane or mixtures thereof is preferred.
  • the ratio of the compound of formula II to piperidine or pyrrolidine may typically be in the range of 2.5: 1 to 1: 1, preferably 2.2: 1 to 1, 8: 1 and more preferably 2: 1.
  • the solution is preferably prepared and stored under an inert gas atmosphere.
  • the compound of formula III is prepared by Friedel-Crafts acylation from phloroglucin of formula IX.
  • the solvent of the acid solution of the compound of the formula III may be selected from the same solvents as mentioned above in connection with the solution of the aldehyde and the compound (II). Preference is given to dimethoxyethane.
  • the acid may be any inorganic (eg, HCl, H 2 SO 4 ) or organic (eg, acetic, toluenesulfonic) acid. Particularly preferred is toluenesulfonic acid.
  • the molar ratio of the compound III to toluenesulfonic acid may typically be in the range of 1: 1.5 to 1: 4, preferably 1: 2 to 1: 3, especially 1: 2.6.
  • the solution is preferably prepared and stored under an inert gas atmosphere.
  • a third aspect of the invention is an optimized synthesis of compounds of the formula II, in particular also of syncarpic acid of the formula IIa.
  • syncarpic acid (IIa) is outlined in the following reaction scheme.
  • 1, 3,5-trimethoxybenzene (IV) is subjected to Friedel-Crafts acylation with acetyl chloride.
  • Any suitable solvent for such a reaction for example chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or 1,2-dichloroethane, benzene, nitrobenzene or carbon disulfide may be used. Methylene chloride is preferred.
  • the catalyst may be any suitable Lewis acid such as AICI 3 , FeCl 3 or ZnCl 2 . ZnCl 2 is preferred.
  • the molar ratios between 1, 3,5-trimethoxybenzene, acetyl chloride and zinc chloride are 0.8-1, 2: 1, 0-1, 5: 1, 8-2.2, preferably about 1: 1, 25: 2. Die Reaction can be carried out at temperatures of 0 0 C to 50 0 C for 1 to 8 hours, for example 3 hours. Preference is given to working at room temperature under an inert gas atmosphere. The tube product obtained after usual workup is generally sufficiently pure for use in the next stage.
  • trimethoxyacetophenone (V) is demethylated to trihydroxyacetophenone (VI).
  • Any procedure for an arylalkyl ether Cleavage can be used, for example cleavage with anhydrous tolulphonic acid, Hl or BBr 3 . BBr 3 is preferred.
  • the solvents used are polar aprotic solvents, e.g. chlorinated aliphatic and aromatic hydrocarbons, such as chloroform, methylene chloride, dichloroethane and chlorobenzene, and mixtures thereof. Methylene chloride is preferred.
  • the reaction can be carried out at temperatures of -78 0 C to the reflux of the solvent With BBr 3 , it is carried out at temperatures below 0 0 C under inert gas atmosphere.
  • acetylsyncarpinic acid (VII).
  • dimethyl sulfate or, preferably, a methyl halide having a base such as K 1 CO 3 , KOH, NaOH or preferably an alkanolate in alkanol can be used.
  • the methylation is carried out using methyl iodide and Nathummethanolat / methanol as the base / solvent.
  • the reaction may be carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1.5 to 10 hours, preferably under inert gas atmosphere.
  • Dimedone and the dimedone derivatives of formula IIb can be prepared according to Organic Syntheses, Coli. Vol.2, p. 200, or produced thereon.
  • the following examples illustrate the invention without limiting it.
  • the aqueous phase is extracted 3 times with 100 ml of diethyl ether, the combined organic phases are dried with MgSO 4 . After filtering off the drying agent, the solvent is removed in vacuo. The remaining crude product is pure enough for further reaction. If necessary, the substance can be dissolved in CH 2 Cl 2 and purified by filtration through a little silica gel. Yield: 12.1 g (95%) of 2,4,6-trimethoxyacetophenone.
  • a fresh solution of sodium methoxide (NaOMe) in methanol is prepared under N 2 by dissolving 7.5 g of sodium (330 mmol) in 100 ml of methanol. To 62 ml of this solution (containing 205 mmol NaOMe) is added slowly
  • the ether phase is dried over MgSO 4 , the desiccant is filtered off and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator.
  • Solution A 3.6 mmol of isobutyraldehyde (259.6 mg, 328.6 ⁇ l) and 3 mmol of piperidine (255.6 mg, 297.2 ⁇ l) are dissolved in 3 ml of absolute methylene chloride under N 2 .
  • Solution B 3 mmol of syncarpic acid (546.7 mg) and 1.5 mmol of piperidine (127.8 mg, 148.6 ⁇ l) are dissolved in 4 ml of absolute methylene chloride.
  • Solution C 1, 0 mmol Isobutyrylphloroglucin (196.2 mg) and 2.6 mmol anhydrous toluenesulfonic acid (447.6 mg) are dissolved in 2 ml of absolute dimethoxyethane under N 2 .

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Es wird eine 6-stufige (Variante 1) bzw. 5-stufige (Variante 2) Synthese von Myrtucommulon A und Derivaten desselben sowie eine Synthese von Syncarpinsäure und Derivaten derselben beschrieben.

Description

Synthese von Myrtucommulon A und Myrtucommulon-Analoga
Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Myrtucommulon und verwandten Verbindungen sowie von Syncarpinsäure und Derivaten derselben.
Myrtucommulon A wurde erstmals 1974 aus der gemeinen Myrte Myrtus communis L1 einem im Mittelmeerraum beheimateten Strauch, isoliert (Y. Kashman, A. Rotstein, A. Lifshitz, Tetrahedron 1974, 30, 991-997), drei Jahre später zusammen mit weiteren Myrtucommulonen auch aus anderen Vertretern der Myrtaceae (M. Lounasmaa, H. -S. Puri, C-J. Widen, Phytochemistry 1977, 16, 1851-1852).
Myrtucommulon A ist von großem pharmazeutischem Interesse, da es hoch wirksam gegen Gram-positive Bakterien ist (A. Rotstein, A. Lifshitz, Y. Kashman, Antimicrob. Agents Chemother. 1974, 6, 539-542) und antioxidative Eigenschaften besitzt (A. Rosa, M. Deiana, V. Casu, G. Corona, G. Appendino, F. Bianchi, M. Ballero, M. A. Dessi, Free Rad. Res. 2003, 37, 1013-1019). Neueste
Untersuchungen (WO 2008071173 A1 , Erfinder O. Werz, A. Köberle; I. Tretiakova, D. Blaesius, L. Maxia, S. Wesselborg, K. Schulze-Osthoff, J. Cinatl Jr., M. Michaelis, O. Werz, Apoptosis 2008, 13, 119-131) zeigen eine ausgeprägte entzündungshemmende und hoch selektive zytostatische Wirkung auf unterschiedlichste Tumor-Zelllinien.
Um die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen ausführlich untersuchen zu können und sie gegebenenfalls als Medikament nutzbar zu machen, ist jedoch ein synthetischer Zugang zu Myrtucommulon A und den anderen Myrtucommulonen erwünscht.
Die Erfindung betrifft demgemäß in einem ersten Aspekt ein Verfahren (Variante 1) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I: in der
R1 für H, CM2-Alkyl, AIIyI oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,
R2 für Ci,i2-Alkyl, AIIyI1 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht, R3 für H, Methyl oder Ethyl steht, R4 für gegebenenfalls mit CO2H oder SO3H substituiertes C1-12-Alkyl, AIIyI, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht und R5 für d-12-Alkyl, AIIyI oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, wenn R1 für steht, oder die zwei R5 zusammen genommen für =O stehen, wobei in diesem
Fall R1 nicht für H steht;
bei dem a) zu einer Suspension der Verbindung der Formel Il
Il in der R1 und R5 wie vorstehend definiert sind, nacheinander Piperidin oder Pyrrolidin und ein Aldehyd der Formel R2-CHO, in der R2 wie vorstehend definiert ist, gegeben werden, wodurch die Verbindung der Formel
X in der R1, R2 und R5 wie vorstehend definiert sind, erhalten wird,
b) welche in einem aprotischen Lösungsmittel gelöst zu einer Lösung eines Acylphloroglucin der Formel IM
in der R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, in einer Suspension einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel gegeben wird, wodurch man die Verbindung der Formel I erhält.
In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung ein weiteres Verfahren (Variante 2) zur Herstellung von Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie vorstehend definiert sind,
bei dem a') eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung eines Aldehyds R2-CHO, worin R2 wie vorstehend definiert ist, und b') eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung einer Verbindung der Formel Il
in der R1 und R5 wie vorstehend definiert sind,
vereinigt und dann mit einer sauren Lösung von Acylphloroglucin der Formel III
in der R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, versetzt werden, wodurch man die Verbindung der Formel I erhält.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I, in der R1 für Methyl steht, R2 und R4 für /so-Propyl stehen, R3 für H steht und die zwei R5 zusammen für =0 stehen, ist Myrtucommulon A der Formel Ia:
Ia.
In einer anderen besonders bevorzugten Verbindung der Formel I stehen R1 für Methyl, R2 für /so-Propyl, R3 für H , R4 für n-Pentyl und die zwei R5 zusammen für =0 (Myrtucommulon F).
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel I weist die folgende Formel Ic auf:
Ic
in der R und R für /so-Propyl stehen und R 3 f frü..r H oder Methyl steht.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel II, in der R1 für Methyl steht und die zwei R5 zusammen für =O stehen, ist Syncarpinsäure der Formel IIa:
IIa.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel II, in der R1 für H steht und R5 für Methyl steht, ist Dimedon der Formel IIb:
IIb.
In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung eine verbesserte Synthese von Verbindungen der Formel II, in der die zwei R5 zusammen für =0 stehen, wobei a) Trimethoxybenzol der Formel
IV zu 2,4,6-Trimethoxyacetophenon der Formel
V acetyliert wird;
b) Trimethoxyacetophenon der Formel V zu 2,4,6-Trihydroxyacetophenon der Formel VI
VI demethyliert wird,
c) 2,4,6-Trihydroxyacetophenon der Formel VI mit R1-Z zu einer Verbindung der Formel VII
VII umgesetzt wird, wobei R1wie vorstehend definiert ist und Z eine Abgangsgruppe ist, und
d) die Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel Il deacetyliert wird. Bevorzugt steht R1 in den Formeln R1-Z und VII für Methyl, wodurch Syncarpinsäure IIa erhalten wird.
Ci-12-Alkyl in den Bedeutungen von R1, R2 , R4 und R5 ist ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, /so-Buytyl, 2-Butyl, terf.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und deren Isomere.
Aryl ist Phenyl oder Naphthyl.
Aralkyl ist Aryl-Ci-4-alky, worin Aryl wie vorstehend definiert ist.
Aromatische heterocyclische Rest sind aromatische sechsgliedrige Ringe mit einem oder zwei Stickstoffatomen, wie 2- oder 3-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazyl und Pyridazyl, und aromatische fünfgliedrige Ringe mit einem oder zwei
Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, wobei nicht mehr als ein Sauerstoff- oder Schwefelatom im Ring vorhanden ist. Beispiele für die Letztgenannten sind Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl und Isoxazolyl.
Die Substituenten der Aryl- oder heterocyclischen Gruppen sind aus C1-4-Alkyl, Ci-4-AIkOXy, Nitro, Halogen (F, Cl, Br und I), Cyano, -C(O)-R1 und -COOR1 ausgewählt, worin R1 für steht.
Wenn mit -COOH oder -SO3H substituiert ist, erfolgt die Friedel-Crafts- Acylierung z.B. mit einem Ester der Säuren, der anschließend hydrolysiert wird.
Die erfindungsgemäße Synthese von Myrtucommulon A und Analoga ist durch eine minimale Anzahl von Stufen gekennzeichnet. Rechnet man die Synthese der nicht im Handel erhältlichen Syncarpinsäure bzw. des entsprechenden Analogons mit ein, sind es lediglich 5 (Variante 2) bzw. 6 (Variante 1) diskrete aufeinander folgende Stufen. In den letzten beiden Stufen der Synthese der Variante 1 , die einen ersten Aspekt der Erfindung bildet, wird in Stufe a) ein aprotisches aliphatisches oder aromatisches Lösungsmittel eingesetzt, das polar sein kann. Derartige Lösungsmittel sind z.B. chlorierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan , Dichlorethan und Chlorbenzol und deren Mischungen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, offenkettige und cyclische Ether, wie Diethylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester, z.B. Essigsäureethylester, und polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Dichlormethan und Dimethoxyethan und Mischungen daraus sind bevorzugt.
Das Molverhältnis der Verbindung der Formel Il zu Piperidin oder Pyrrolidin kann im Allgemeinen im Bereich von 1 :1 ,8 bis 1 :2,5 liegen. Bevorzugt beträgt es etwa 1 :2.
Das Verhältnis der Verbindung der Formel Il zum Aldehyd R2-CHO beträgt im Allgemeinen 1 :1 bis 1 :1 ,8. Bevorzugt beträgt es 1 :1 ,5.
Die Temperatur, bei der die Reaktion der Stufe a) durchgeführt wird, kann im Allgemeinen bei 00C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen. Aus Gründen der Einfachheit wird Raumtemperatur bevorzugt.
Die Reaktionszeit der Reaktion der Stufe a) beträgt z.B. 3 Minuten bis 2 Stunden, abhängig von der Temperatur. Bei Raumtemperatur beträgt sie bevorzugt etwa 5 Minuten.
Nach Ansäuern mit wässriger Säure und üblicher Aufarbeitung, wie z.B. im Beispiel 6.1 beschrieben, erhält man die Verbindung der Formel X.
Bei den beiden Lösungsmitteln, die in Stufe b) verwendet werden, kann es sich um die gleichen handeln, die in Stufe a) eingesetzt werden. Bevorzugt sind Dimethoxyethan oder THF. Die starke Base, die im Lösungsmittel für die Verbindung III suspendiert ist, kann z.B. aus einem Amid, z.B. Lithiumdiisopropylamid, einem Alkoholat oder einem Hydrid ausgewählt sein. Natriumhydrid wird bevorzugt.
Die Reaktion der Stufe b) kann im Allgemeinen bei einer Temperatur von 00C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionszeitdauer beträgt je nach Temperatur z.B. 10 Minuten bis 5 Stunden. Bevorzugt wird die Reaktion bei Raumtemperatur für etwa eine Stunde durchgeführt. Außerdem wird die Reaktion der Stufe b) bevorzugt unter Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Nach üblicher Aufarbeitung des Reaktionsprodukts, z.B. wie in Beispiel 6.2, erhält man eine Mischung z.B. der meso-Form von Myrtucommulon A und der beiden Enantiomeren.
In der letzten Stufe der Synthese der Variante 2, die einen zweiten Aspekt der Erfindung bildet, werden eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung eines Aldehyds R2-CHO, worin R2 wie vorstehend definiert ist, und eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung der Verbindung der Formel Il vereinigt, was als nicht isoliertes Zwischenprodukt die Mannichbase Villa bzw. VIIIb
Villa VIIIb
worin R1, R2 und R5 wie vorstehend definiert sind, ergibt. Zu der Lösung der Mannichbase wird dann eine saure Lösung der Verbindung III gegeben.
Das Lösungsmittel der Piperidin oder Pyrrolidin enthaltenden Lösung eines Aldehyds R2-CHO ist ein aprotisches aliphatisches oder aromatisches Lösungsmittel, das polar sein kann. Derartige Lösungsmittel sind z.B. chlorierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan und Chlorbenzol und deren Mischungen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, offenkettige und cyclische Ether, wie Diethylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester, z.B. Essigsäureethylester, und polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Dichlormethan und Dimethoxyethan und Mischungen daraus sind bevorzugt.
Das Molverhältnis des Aldehyds zu Piperidin bzw. Pyrrolidin kann typisch im
Bereich von 1 ,5:1 bis 1:1 ,5, bevorzugt 1 ,3:1 bis 1 :1 ,3 und besonders bevorzugt bei 1 ,2:1 liegen.
Die Lösung wird bevorzugt unter Inertgasatmosphäre hergestellt und aufbewahrt.
Als Lösungsmittel für die Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung der Verbindung Il kommen die gleichen Lösungsmittel in Betracht, die vorstehend bei der Piperidin oder Pyrrolidin enthaltenden Lösung des Aldehyds R2-CHO angegeben wurden. Bevorzugt ist wiederum Methylenchlorid oder Dimethoxyethan oder Mischungen daraus.
Das Verhältnis der Verbindung der Formel Il zu Piperidin bzw. Pyrrolidin kann typisch im Bereich von 2,5:1 bis 1 :1 , bevorzugt 2,2:1 bis 1 ,8:1 und besonders bevorzugt bei 2:1 liegen.
Die Lösung wird bevorzugt unter Inertgasatmosphäre hergestellt und aufbewahrt.
Die Verbindung der Formel III wird durch Friedel-Crafts-Acylierung aus Phloroglucin der Formel IX hergestellt.
IX Das Lösungsmittel der sauren Lösung der Verbindung der Formel III kann aus den gleichen Lösungsmitteln ausgewählt sein, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit der Lösung von des Aldehyds und der Verbindung (II) angegeben wurden. Bevorzugt wird Dimethoxyethan.
Bei der Säure kann es sich um eine beliebige anorganische (z.B. HCl, H2SO4) oder organische (z.B. Essigsäure, Toluolsulfonsäure) Säure handeln. Besonders bevorzugt wird Toluolsulfonsäure.
Das Molverhältnis von der Verbindung III zu Toluolsulfonsäure kann typisch im Bereich von 1 :1 ,5 bis 1 :4 , bevorzugt 1 :2 bis 1 :3, speziell bei 1 :2,6 liegen.
Die Lösung wird bevorzugt unter Inergasatmosphäre hergestellt und aufbewahrt.
Bei der Vereinigung der Piperidin oder Pyrrolidin enthaltenden Lösung von Isobutyraldehyd und der Piperidin oder Pyrrolidin enthaltenden Lösung der Verbindung (II) mit einer Lösung, welche die Mannichbase Villa bzw. VIIIb enthält, wird bevorzugt für 10 min bis 1 ,5 Stunden, speziell etwa 1 Stunde gerührt.
Zu der Lösung der der Mannichbase Villa bzw. VIIIb wird die saure Lösung der Verbindung III gegeben und man erwärmt im Allgemeinen 12 bis 50 Stunden bei einer Temperatur von 500C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels.
Nach üblicher Aufarbeitung des Reaktionsprodukts, z.B. wie in Beispiel 7, erhält man eine Mischung z.B. der meso-Form von Myrtucommulon A und der beiden Enantiomeren.
Einen dritten Aspekt der Erfindung bildet eine optimierte Synthese von Verbindungen der Formel II, insbesondere auch von Syncarpinsäure der Formel IIa. Es sind mehrere Wege zur Synthese dieser Säure in der Literatur beschrieben worden. Sie leiden jedoch alle an langen Synthesesequenzen und schlechten Ausbeuten. Die erfindungsgemäße Synthese von Syncarpinsäure (IIa) ist im folgenden Reaktionsschema umrissen.
Schema 1
NaOMe / MeI 2N HCI
Rückfluss Rückfluss 85% VII 95%
Im ersten Schritt der Synthese wird im Handel erhältliches 1 ,3,5-Trimethoxybenzol (IV) einer Friedel-Crafts-Acylierung mit Acetylchlorid unterzogen. Jedes für eine solche Reaktion geeignete Lösungsmittel, z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder 1 ,2-Dichlorethan, Benzol, Nitrobenzol oder Schwefelkohlenstoff, kann verwendet werden. Methylenchlorid ist bevorzugt. Bei dem Katalysator kann es sich um jede geeignete Lewis-Säure, wie AICI3, FeCI3 oder ZnCI2, handeln. ZnCI2 ist bevorzugt. Die Molverhältnisse zwischen 1 ,3,5- Trimethoxybenzol, Acetylchlorid und Zinkchlorid betragen 0,8-1 ,2 : 1 ,0-1 ,5 : 1 ,8- 2,2, bevorzugt etwa 1 :1 ,25 : 2. Die Reaktion kann bei Temperaturen von 00C bis 500C über 1 bis 8 Stunden, z.B. 3 Stunden, durchgeführt werden. Bevorzugt arbeitet man bei Raumtemperatur unter einer Inertgasatmosphäre. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltenen Rohrprodukt ist im allgemeinen für den Einsatz in der nächsten Stufe hinreichend rein.
Im zweiten Schritt der Synthese wird Trimethyoxyacetophenon (V) zu Trihydroxyacetophenon (VI) demethyliert. Jedes Verfahren für eine Arylalkyether- Spaltung kann dabei verwendet werden, z.B. die Spaltung mit wasserfreier Tolulsulfonsäure, Hl oder BBr3. BBr3 ist bevorzugt.
Als Lösungsmittel werden polare aprotische Lösungsmittel verwendet, z.B. chlorierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chlorbenzol und deren Mischungen. Methylenchlorid ist bevorzugt.
Die Reaktion kann bei Temperaturen von -780C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels vorgenommen werden Mit BBr3 wird sie bei Temperaturen unter 00C unter Inertgasatmospäre durchgeführt.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man Trihydroxyacetophenon (VI), das im nächsten Schritt zu Acetylsyncarpinsäure (VII) methyliert wird. Für eine selektive Kernmethylierung können Dimethylsulfat oder bevorzugt ein Methylhalogenid mit einer Base wie K^CO3, KOH, NaOH oder bevorzugt ein Alkanolat in Alkanol verwendet werden. Bevorzugt wird die Methylierung unter Verwendung von Methyliodid und Nathummethanolat/Methanol als Base/Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 1 ,5 bis 10 Stunden durchgeführt werden, bevorzugt unter Inertgasatmophäre.
Nach üblicher Aufarbeitung des obigen Reaktionsprodukts erhält man Acetylsyncarpinsäure (VII), die im nächsten Schritt mit einer Mineral- oder anorganischen Säure unter Erwärmen zu Syncarpinsäure (II) deacetyliert wird.
Wenn eine Verbindung der Formel Il hergestellt werden soll, in der der Substituent R1 für C2-i2-Alkyl, AIIyI oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, setzt man anstelle von Methylhalogenid diese Substituenten mit einer geeigneten Abgangsgruppe, z.B. ein Halogenid dieser Substituenten, ein.
Dimedon und die Dimedon-Derivate der Formel IIb können gemäß Organic Syntheses, Coli. Vol.2, S. 200, oder in Anlehnung daran hergestellt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiele
Beispiel 1 Acetylierung von 1 ,3,5-Trimethoxybenzol zu 2,4,6-Trimethoxy- acetophenon
10 g Trimethoxybenzol (60 mmol) werden in 30 ml absolutem Dichlormethan unter N2 gelöst. Dazu gibt man langsam 40 ml einer ZnCI2 OEt2-Lösung (45 %-ig in Dichlormethan; ca. 120 mmol ZnCI2). Anschließend tropft man zu der Reaktionsmischung unter heftigem Rühren 5,9g ml Acetylchlorid (p = 1 ,1 g/ml; 6,5 ml = 75 mmol). Man rührt 3 h bei Raumtemperatur und quencht die Reaktion mit 200 ml gesättigter eiskalter NaHCO3-Lösung. Die wässerige Phase wird 3 mal mit jeweils 100 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocken mittels wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Rohprodukt ist für die weitere Umsetzung rein genug. Bei Bedarf kann die Substanz in CH2CI2 gelöst werden und durch Filtrieren durch wenig Kieselgel gereinigt werden. Ausbeute: 12,1 g (95%) 2,4,6-Trimethoxyacetophenon.
Beispiel 2 Demethylierung von 2,4,6-Trimethoxyacetophenon zu 2,4,6- Trihydroxyacetophenon
10,5 g 2,4,6,-Trimethoxyacetophenon (50 mmol) werden unter N2 in 80 ml absolutem CH2CI2 gelöst. Dann kühlt man auf -78 0C ab und tropft bei dieser Temperatur langsam 121 ,4 g Bortribromid (46 ml, 500 mmol) zu. Man lässt die Reaktionsmischung im Kältebad langsam auf -40 0C kommen, entfernt dann das Kältebad und rührt über Nacht. Danach kühlt man die Reaktionsmischung wieder auf -20 0C ab und hydrolysiert vorsichtig mit Eis (sehr heftige Reaktion!). Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle. Ausbeute: 7,3 g (86%).
Beispiel 3 Methylierung von 2,4,6-Trihydroxyacetophenon zu Acetylsyncarpinsäure
Man stellt unter N2 eine frische Lösung von Natriummethanolat (NaOMe) in Methanol her, indem man 7,5 g Natrium (330 mmol) in 100 ml Methanol auflöst. Zu 62 ml dieser Lösung (enthält 205 mmol NaOMe) gibt man langsam unter
Eiskühlung 104,9 g Methyliodid (46 ml, 740 mmol). Anschließend gibt man 4,12 g 2,4,6-Trihydroxyacetophenon (25 mmol), gelöst in 10 ml Methanol, dazu und erwärmt 2,5 h am Rückfluss. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird das Lösungsmittel bis auf wenige ml im Vakuum entfernt und anschließend wird mit 1 N Salzsäure, die mit NH4CI gesättigt ist, angesäuert. Man extrahiert 3-mal mit jeweils 250 ml Essigsäureethylester und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung. Man trocknet über MgSO4 und reinigt durch Filtration durch Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/Aceton 10:1). Ausbeute: 4,6 g (85%) gelbliches Öl.
Beispiel 4 Deacetylierung von Acetylsyncarpinsäure zu Syncarpinsäure
Zu 4,3 g Acetylsyncarpinsäure (19 mmol) gibt man 500 ml 2 N HCl. Man erhitzt 5 h lang am Rückfluss, lässt abkühlen und extrahiert 3-mal mit je 100 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 3,3 g gelbliche Kristalle (95%) mit einem Schmelzpunkt von 181 0C. Beispiel 5 Synthese von Isobutyrylphloroglucin
10g Trimethoxybenzol (60 mmol) werden in 30 ml absolutem Dichlormethan unter N2 gelöst. Dazu gibt man langsam 40 ml einer ZnCI2 O(C2H5)2-Lösung (45 %-ig in Dichlormethan; ca. 120 mmol ZnCI2). Anschließend tropft man zu der
Reaktionsmischung unter heftigem Rühren 8,0 g ml Isobuttersäurechlorid (p = 1 ,02 g/ml; 7,9 ml = 75 mmol). Man rührt 6 h bei Raumtemperatur und quencht die Reaktion mit 200 ml gesättigter eiskalter NaHCO3-Lösung. Die wässerige Phase wird 3-mal mit jeweils 100 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Rohprodukt ist für die weitere Umsetzung rein genug. Bei Bedarf kann die Substanz in CH2CI2 gelöst werden und durch Filtrieren durch wenig Kieselgel gereinigt werden. Ausbeute: 13,7 g (96%) 2,4,6-Trimethoxyisobutyrophenon.
11,9 g 2,4,6,-Trimethoxyisobutyrophenon (50 mmol) werden unter N2 in 80 ml absolutem CH2CI2 gelöst. Dann kühlt man auf -78 0C ab und tropft bei dieser Temperatur langsam 121 ,4 g Bortribromid (46 ml, 500 mmol) zu. Man lässt die Reaktionsmischung im Kältebad langsam auf -40 0C kommen, entfernt dann das Kältebad und rührt über Nacht. Danach kühlt man die Reaktionsmischung wieder auf -20 0C ab und hydrolysiert vorsichtig mit Eis (sehr heftige Reaktion!). Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereingten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocken mittels wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält Isobutyrylphloroglucin als gelbe Kristalle. Ausbeute: 8,1 g (83%). Beispiel 6 Synthese von Myrtucommulon A (Variante 1)
6.1. Synthese von Isobutylidensyncarpinsäure, eine Verbindung der Formel X
In einem 250 ml Rundkolben werden 1 ,1 g (6 mmol) Syncarpinsäure in 20 ml Dichlormethan suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man nacheinander 2 Äquivalente (1.2 ml, 12 mmol) Piperidin und 1.5 Äquivalente (822 μl, 9 mmol) Isobutyraldehyd. Nachdem das Edukt aufgebraucht ist (DC-Kontrolle, Petrolether/Aceton 2:1 , ca. 5 Minuten) befreit man die Reaktionsmischung von den flüchtigen Bestandteilen am Rotationsverdampfer (20 Torr, 40 0C). Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 1 N HCl, die mit NH4CI gesättigt ist, 15 Minuten lang heftig gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit MgSO4 getrocknet. Anschließend filtriert man das Trockenmittel ab und befreit das Filtrat vom Lösemittel am Rotationsverdampfer. Das Rohprodukt wird über eine 5 cm Schicht Kieselgel filtriert (Petrolether/Aceton 2:1) und erneut eingeengt. Der Rückstand wird unter N2 in THF gelöst (c = 1 mol/l).
6.2. Synthese von Myrtucommulon A
In einem trockenen 50 ml Rundkolben mit Stickstoffanschluß werden 100 mg Natriumhydrid (2 mmol, 2 Äquivalente, 60% in Mineralöl) vorgelegt und 2- bis 3- mal mit je ca. 5 ml THF gespült. Anschließend suspendiert man den Rückstand in 5 ml THF. Zu dieser Suspension gibt man 196 mg Isobutyrylphloroglucin und rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der entstandenen Suspension gibt man die Isobutylidensyncarpinsäure-Lösung und rührt 3 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter wässriger NH4CI-Lösung hydrolysiert und mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird über MgSO4 getrocknet, das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatographie (Petrolether/Aceton 3:2, Rf = 0.13) gereinigt. Man erhält in quantitativer Ausbeute einen gelben Feststoff mit einem Schmelzbereich von 150 -180 0C.
Beispiel 7 Synthese von Myrtucommulon A (Variante 2)
Lösung A: 3,6 mmol Isobutyraldehyd (259,6 mg; 328,6 μl) und 3 mmol Piperidin (255,6 mg; 297,2 μl) werden in 3 ml absolutem Methylenchlorid unter N2 gelöst.
Lösung B: 3 mmol Syncarpinsäure (546,7 mg) und 1 ,5 mmol Piperidin (127,8 mg; 148,6 μl) werden in 4 ml absolutem Methylenchlorid gelöst.
Lösung C: 1 ,0 mmol Isobutyrylphloroglucin (196,2 mg) und 2,6 mmol wasserfreie Toluolsulfonsäure (447,6 mg) werden in 2 ml absolutem Dimethoxyethan unter N2 gelöst.
Man gibt Lösung B zu Lösung A und rührt 1 h bei RT. Zu dieser Reaktionsmischung gibt man Lösung C und erwärmt 24 h am Rückfluss (Reaktionsverfolgung Petrolether/Aceton 2:1). Nach dem Abkühlen quencht man mit etwa 20 ml Wasser und säuert vorsichtig mit 1 N HCl an. Man schüttelt die wässerige Phase 3-mal mit je 20 ml CH2CI2 aus und trocknet mit Na2SO4. Man filtriert das Trockenmittel ab und rotiert fast bis zur Trockene ein. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert oder durch Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Aceton 1 :1). Ausbeute (rein): etwa 50-68%, speziell 454 mg Myrtucommulon A Schmelzpunkt: 183-185 0C
Der relevante Inhalt aller zitierten Patente und Patentanmeldungen sowie anderer Literatur wird hiermit durch Bezugnahme in diese Patentanmeldung aufgenommen.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:
I in der
R1 für H, Ci-12-Alkyl, AIIyI oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, R2 für d-12-Alkyl, AIIyI, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht, R3 für H, Methyl oder Ethyl steht, R4 für gegebenenfalls mit CO2H oder SO3H substituiertes C^^-Alkyl, AIIyI, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht und
R5 für Ci-12-Alkyl, AIIyI oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, wenn R1 für steht, oder die zwei R5 zusammen genommen für =O stehen, wobei in diesem Fall R1 nicht für H steht;
bei dem a) zu einer Suspension der Verbindung der Formel Il
in der R1 und R5 wie vorstehend definiert sind, nacheinander Piperidin oder Pyrrolidin und ein Aldehyd der Formel R2-CHO, in der R2 wie vorstehend definiert ist, gegeben werden, wodurch die Verbindung der Formel
X in der R , R und R wie vorstehend definiert sind, erhalten wird,
b) welche in einem aprotischen Lösungsmittel gelöst zu einer Lösung eines Acylphloroglucin der Formel IM
in der R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, in einer Suspension einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel gegeben wird, wodurch man die Verbindung der Formel I erhält.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:
I in der
R1 für H, Ci-12-Alkyl, AIIyI oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, R2 für d-12-Alkyl, AIIyI1 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht, R3 für H, Methyl oder Ethyl steht,
R4 für gegebenenfalls mit CO2H oder SO3H substituiertes Ci-12-Alkyl, AIIyI, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht und R5 für C-ι-12-Alkyl, AIIyI oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, wenn R1 für steht, oder die zwei R5 zusammen genommen für =O stehen, wobei in diesem
Fall R1 nicht für H steht;
bei dem a1) eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung eines Aldehyds R2-CHO, worin R2 wie vorstehend definiert ist, und b1) eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung einer Verbindung der Formel Il
in der R1 und R5 wie vorstehend definiert sind,
vereinigt und dann mit einer sauren Lösung eines Acylphloroglucins der Formel
III
in der R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, versetzt werden, wodurch man die Verbindung der Formel I erhält.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in der R1 für Methyl steht, R2 und R4 für /so-Propyl stehen, R3 für H steht und die zwei R5 zusammen für =0 stehen, nämlich Myrtucommulon A der Formel Ia:
Ia.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem eine Verbindung der Formel I von Anspruch 1 hergestellt wird, wobei in der Formel I R1 für Methyl, R2 für /so- Propyl, R3 für H, R4 für n-Pentyl und die zwei R5 zusammen für =0 stehen (Myrtucommulon F).
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, welche die folgende Formel Ic aufweist:
in der R2 und R4 für /so-Propyl stehen und R3 für H oder Methyl steht.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem eine Verbindung der Formel II, in der R1 für Methyl steht und die zwei R5 zusammen für =O stehen, nämlich Syncarpinsäure der Formel IIa:
IIa eingesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem eine Verbindung der Formel II, in der R1 für H steht und R5 für Methyl steht, nämlich Dimedon der Formel IIb:
IIb eingesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Il von Anspruch 1 oder 2, in der die zwei R5 zusammen für =O stehen, bei welchem a) Trimethoxybenzol der Formel
IV
zu 2,4,6-Trimethoxyacetophenon der Formel
V acetyliert wird; b) Trimethoxyacetophenon der Formel V zu 2,4,6-Trihydroxyacetophenon der Formel VI
VI demethyliert wird,
c) 2,4,6-Trihydroxyacetophenon der Formel VI mit R1-Z zu einer Verbindung der Formel VII
VII umgesetzt wird, wobei R1wie vorstehend definiert ist und Z eine Abgangsgruppe ist, und
d) die Verbindung der Formel VII zur einer Verbindung der Formel Il deacetyliert wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem R1 in den Formeln R1-Z und VII für Methyl steht, wodurch Syncarpinsäure der Formel IIa von Anspruch 6 erhalten wird.
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