NO751362L - - Google Patents

Description

' Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å frem-legge en metode for fremstilling av forbindelser med struk-turformel

hvor R betegner hydrogen, halogen, usubstituert lavalkyl, lavalkyl substituert med halogen, hydroksy eller lav alkoksy, hydroksy, hydroksy foretret med en substituert eller usubstituert alkylkjede med fra 3 til 5 c-atomer inklusive, eventuelt symmetrisk bundet via en eterbinding i den andre enden til en identisk kromenstruktur. A betegner hydrogen, en mettet eller umettet hydrokarbongruppe. en ammoniumgruppe, et alkali- eller jordalkalimetallatom.

Mer spesielt tilveiebringes en ny fremgangsmåte for ringslutning av en chromenring ut fra en umettet forbindelse med en åpen kjede, mer spesielt akrylaldehyd-derivater.

Et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse er frem-stillingen av nye forbindelser med strukturen til 4-substituerte chromen-2-karboksylsyrer:

hvor A og K har ovenstående betydninger og k, og n2 Kan være like eller forskjellige og betegner hydrogen, lav alkyl, fenyl,

fenyl substituert med halogen, hydroksy, lav alkyl, lavere halogenalkyl, lavere hydroksyalkyl eller lavere alkoksyalkyl. cykloalkyl, eller R^og- R2 sammen med det felles C-atomer kan danne et alicyklisk system med 5 eller 6 C-atomer, hvilke forbindelser med fordel benyttes i henhold til oppfinnelsens metode som mellomprodukter og selv oppviser farmakologisk aktive virkninger som østrogene og anti-østrogene reagenser. Med betegnelsen "lav alkyl" mener man en rettkjedet atomgruppe med fra 1 til 4 C-atomer, inklusive, som metyl, etyl, propyl og butyl.

Med betegnelsen "lavere alkoksy" menes en rettkjedet C-atom gruppe med fra 1 til 4 C-atomer, inklusive, som metoksy, etoksy, propoksy og butoksy.

Med utrykket cykloalkyl menes en mettet karbon-ring med 5 eller 6 C-atomer, som cyklopentyl.og cykloheksyl.

Med alkalimetall-atom betegnes natrium, kalium og litium, og med jordalkalimetall-atomer menes magnesium og kal-s ium.

Forbindelser med struktur I er kjente farmakologisk aktive stoffer hvorav de fleste finner anvendelse ved behandling av tilstander som skyldes antigen-antistoff-reaksjoner, særlig astmatilfeller.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en metode for fremstilling av en forbindelse med formel

hvor R har betydning som tidligere angitt og A^^betegner en mettet eller umettet hydrokarbongruppe, som består i at man ringslutter under egnede forhold et umettet aldehyd med formel

hvor R, R , R^og A^har de tidligere angitte bétydninger,

hvorpå man oksyderer det nye mellomproduktet under egnede betingelser, hvilket mellomprodukt har formel

under dannelse av den ønskede forbindelse med formel III.

, For å kunne fremstille disse forbindelser med formel I hvor A betegner hydrogen blir forbindelsene V med fordel hydrolysert før oksydasjon.

For fremstilling av forbinbindelser med formel I hvor A betegner ammonium, alkali- eller jordalkalimetall-atomer, hydrolyseres forbindelsen V og saltdannes fortrinnsvis før oksydasjon.

Når det foreligger frie hydroksyl-substituenter kan disse med fordel beskyttes ved egnede omsetninger, avhengig av de reagenser som brukes, og frigjøres ved å fjerne beksyt-telsesgruppene etter omsetningen.

Foretring av en mulig fenolisk hydroksylgruppe gjør det mulig å fremstille bis-chromenforbindelser dannet av to chromenstrukturer som er symmetrisk bundet via en alkyj-ali-fatisk kjede med fra 3 til 5 C-atomer, eller en substituert alkylalifatisk kjede med fra 3 til 5 C-atomer.

Aktivering av en fenolisk hydroksylgruppe kan skje før eller etter ringslutning, men gjennomføres i alle tilfel-le før den endelige oksydasjon.

Mer spesielt omsettes i henhold til foreliggende oppfinnelse derivater av alfa-substituerte aldehyder med formel IV i et egnet oppløsningsmiddel som toluen, benzen, etyleter, alifatiske hydrokarboner, med et egnet kondensasjons-reagens som metallisk natrium i nærvær av små mengder lavere alkylalkohol.

Reaksjonen forløper gradvis og gir høye utbytter av det tilsvarende chromenderivat V.

Sistnevnte dannes, avhengig av formelen og utgangs-aldehydet samt det anvendte kondensasjonsmiddel, eventuelt som en blanding av cis- og trans-formene som kan skilles etter

kjente metoder.

De ringsluttede forbindelser som således fremstilles, som sådan eller i form av de tilsvarende frie 2-karboksylsyrer eller som de tilsvarende salter med ammonium eller med alkali- eller jordalkali-metaller, oksyderes ved hjelp av et egnet oksydasjonsmiddel som chromsyreanhydrid, ozon eller permanganat, hydrogen peroksyd eller osmium tetoksyd, fortrinnsvis blandet med periodsyre, og man får sluttforbin-delsen med formel I som separeres og renses på kjent måte.

Ifølge en annen utførelse av foreliggende oppfinnelse fremlegges en ny metode for fremstilling av bis-chromen-derivater med formel

hvor A betegner hydrogen, en mettet eller umettet hydrokarbongruppe, ammonium, et alkali- eller jordalkali-metallatom, hvor en forbindelse med formel hvor A^har ovenstående betydning ringsluttet i egnet beskyttet form og deretter, for forbindelse VII, forbindes den ringsluttede forbindelse fortrinnsvis i 5-stilling med en identisk struktur gjennom en eventuelt beskyttet kjede

derpå oksydert som sådan eller i form av den til-

svarende frie syre eller i form av det tilsvarende ammonium-,

alkali- eller jordalkalimetall-salt. Som et alternativ kan forbindelser med formel I hvor A betegner hydrogen, ammonium, alkali-metall eller jordalkalimetall, fremstilles ut fra forbindelser med formel

hvor R, R1 og R2har de tidligere angitte betydninger, ved omsetning med natriumhydroksyd eller tertiær alkylamin for fremstilling av det tilsvarende natrium- eller trialkylammo-nium-salt, som ringsluttes med eddiksyre anhydrid varmt ved temperaturer fra 100 til l40°C, eventuelt omdannes til ammonium-, alkali- eller jordalkali-metall-salt og derpå oksyderes til den ønskede forbindelse.

De følgende eksempler skal illustrere foreliggende oppfinnelse uten å begrense den.

Eksempel 1.

4- chromon- 2- karboksylsyre- metylester.

Fremstilling av cx- ( 2- metoksykarbonyl- metoksyfenyl)-kanelsyrealdehyd.

Til en oppløsning av 55 g o-allylfenol i 250 ml vannfri aceton, settes 50 g vannfri kaliumkarbonat og 85 g etyl monobromacetat og blandingen kokes under tilbakeløp i 5 timer under røring. Det faste stoff filtreres fra og filterresten destilleres etter avdamping av acetonet i vakuum og gir 75 g 2-etoksykarbonylmetoksy-allylbenzen med kokepunkt 102 - 103°C/0.1 mm Hg (bad temperatur 125-130°C).

22 gram 2-etoksykarbonylmetoksy-allylbenzen opplø-ses i 300 ml vannfri metylenklorid, blandingen avkjøles med aceton-tørris og ozoniseres, tillates oppvarming til romtemperatur, fryses på nytt i isbad, derpå tilsettes 80 g sink-pulver og gradvis en oppløsning inneholdende 40 ml eddiksyre og 10 ml vann, den resulterende blanding holdes under omrø-ring i 1 time og filtreres. Filterresten destilleres etter tørking på natriumsulfat, i vakuum, og gir 15 g 2-etoksykar- o

bonylmetoksy-fenylacetaldehyd med k.p. 135 C/0,2 mm (bad temperatur 155°C). 0,42 g kaliumhydroksyd oppløses i 0,5 ml vann og man tilsetter 10 ml etanol, 5,4 g benzsyrealdehyd og 1 ml 27 %- lg, vandig kaliumhydroksyd. Blandingen røres og av-kjøles med is - salt til en» blandingstemperatur på under 5°0. 1 g 2-etoksykarbonylmétoksy-fenylacetaldehyd tilsettes gradvis fulgt umiddelbart av 1 ml 27 %- ig oppløsning av kaliumhydroksyd. Man gjentar skiftevis tilsetningene av 1 g 2-e-toksykarbonylmetoksyfenylacetaldehyd og 1 ml 27 $-ig kalium-hydroksydoppløsning inntil det i alt er tilsatt 10 g forbindelse, derpå hensettes blandingen i 12 timer ved 0°C. 100 ml vann tilsettes og den vandige suspensjon ekstraheres med toluen. Den vandige oppløsning surgjøres med saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatoppløsningen vaskes med vann, tørkes på natriumsulfat og inndampes. Residumet oppløses i 400 ml vannfri metanol, 1 g p-toluensulfonsyre tilsettes og oppløsningen holdes kokende i 4 timer. Metanol destilleres av og man får et residum som oppløst i metanol leverer 5 g krystaller av (2-metoksykarbonylmetoksyfenyl)-kanelaldehyd, smeltepunkt 95 - 97°C.

Til 0,35 g natrium dispergert i 2u.ml vannfri toluen settes 5 ml vannfri etyleter og deretter 1 ml oppløsning inneholdende 4,2 g cC-(2-metoksykarbonylmetoksyfenyl)-kånelaldehyd til ovenstående suspensjon som stadig holdes under omrøring, videre 9 ml vannfri toluen og 0,1 ml absolutt etanol ved ca. 40°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 35 - 40°C til begyn-nende reaksjon og temperaturen senkes til ca. 20°C hvoretter restoppløsningen inneholdende -2-metoksykarbonylmetoksyfenyl-kanelaldehyd tilsettes langsomt.

Etter avsluttet tilsetning hensettes blandingen 12 timer ved romtemperatur, derpå tilsettes etylacetat og oppløs-ningen vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Ved filtrering og inndampning får man et residum som oppløses i benzen og kromatograferes på aluminiumoksyd, hvilket gir 4-benzy-2

liden-A -chromen-2-karboksylsyremetylester.

100 milligram 4-bensyliden-A -chromen-2-karboksyl-syremetylester som smelter ved 100 - 102°C oppløses i 6 ml 50 $-ig eddiksyre, oppløsningen oppvarmes til 50 - 60°C og en blanding inneholdende HOmg kromsyreanhydrid i 2,5 ml vann tilsettes. Reaksjonsblandingen hensettes til romtemperatur,

fortynnet med vann og ekstraheres med etylacetat. Etylacetat-oppløsningen vaskes med vann, oppløsning av kallumbikarbonat og igjen med vann. Ved tørking på natriumsulfat, filtrering og inndamping får manmetylesteren av 4-chromon-2-karboksylsyre som krystallisert - fra metanol smelter ved 121-122°C.

Eksempel 2.

4- chromon- 2- karboksylsyre.

2,8 g 4-benzyliden-A -chromen-2-karboksylsyre-metylester fremstilt som ovenfor behandles med 50 ml etanol og deretter en oppløsning inneholdende 0,5 g natriumhydroksyd i 20 ml vann. Oppløsningen varmes feil 50 - 60°C i 1 time og den dannede oppløsning konsentreres i vakuum til et lite volum.

Den vandige oppløsning ekstraheres med etylacetat og surgjøres med saltsyre til 2,1 g 4-benzyliden-A 2-chromen-2-karbbksylsyre som ved behandling med kromsyreanhydrid gir 4-chromon-2-karboksylsyre

3,<1>g -(2-metoksykarbonylmetoksyfenyl)-kanelalde-hyd fremstilt som beskrevet i eksempel 1 behandles med 50 ml etanol og derpå tilsettes en oppløsning som inneholder 0,5 g natriumhydroksyd i 20 ml vann. Blandingen oppvarmes til 50 - 60°C i 1 timerog den dannede oppløsning konsentreres i vakuum til et lite volum, derpå tilsetter man 30 ml vann og blandingen ekstraheres med etylacetat. Den vandige oppløsning sur-gjøres med saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Etylace-tatoppløsningen tørkes og inndampes og til residumet settes 1 g trietylamin og 3 g eddiksyreanhydrid. Blandingen oppvarmes til 105 - 110°C i noen timer, derpå avkjøles til romtemperatur og overskuddet av eddiksyreanhydrid avdampes i vakuum, man tilsetter vann og is og blandingen surgjøres med saltsyre for utfelling av 4-benzyliden-A 2-chromen-2-karboksylsyre som behandles med kromsyreanhydrid gir 4-chromon-2-karboksylsyre.

Eksempel 3-

4- chromon- 2- karboksylsyre- natriu. msalt.

1,3 g 4-benzyliden-A 2-chromen-2-karboksylsyre fremstilt som tidligere beskrevet oppløses i en oppløsning av 25 ml 0,2 N natriumhydroksyd. Blandingen avkjøles til lav temperatur og man innføres 5,2 mol ozon. Etter avsluttet tilsetning behandles oppløsningen med Raney-nikkel og filtreres. Den

filtrerte oppløsning ekstraheres med'etyleter og vannoppløs-ningen konsentreres i vakuum hvorpå etanol tilsettes flere ganger. Ved avkjøling får man 0.8 g 4-chromon-2-karboksylsyre-natriumsalt.

Eksempel 4.

6- metyl- 4- chromon- 2- karboksylsyre- metylester.

Fremstilling av °t- ( 5- metyl- 2- metoksykarbonylmetok-syfenyl)- kanelaldehyd.

Operasjonen er som beskrevet i eksempel 1: ut fra 11 g o-allyl-p-cresol (j. Org. Chem. 5, 212) som omsettes med etylbromacetat til 15 g 5-metyl-2-etoksykarbonylmetoksyallyl-benzen hvorav man tar 11 g 5-metyl-2-etoksykarbonylmetoksy-allylbenzen som ozoniseres og gir 7 g 5-metyl-2-etoksykar-bonylmetoksyfehyl-acetaldehyd. Ved kondensasjon av 10 g 5-,metyl-2-etoksykarbonylmetoksyfenylacetaldehyd med benzosyre-aldehyd og forestring med metanol får man 6 g (5-metyl-2-metoksykarbonyImetoksyfenyl)-kanelaldehyd.

Man går frem som i eksempel 1 og 6 g (5-metyl-2-metoksy-karbonylmetoksyfenyl)-kanelaldehyd ringsluttes og gir 3,5 g 6-metyl-4-benzyliden-A -chromen-2-karboksylsyremetylester som etter oksydasjon med kromsyreanhydrid gir 6-metyl-4-chromen-2-karboksylsyremetylester.

Eksempel 5»

Dimetylester av 1, 3~ bis( 2- karboksychromon- 5- yloksy)-2- acetoksy propan. 30 g 2-allylresorcinol fremstilt som angitt i Béil-stein (fjerde opplag 6, 5020) behandles med 200 ml aceton og 18 g etylkloracetat og 20 g kaliumbikarbonat tilsettes. Blandingen kokes under tilbakeløp i 20 timer omtrent, derpå fjernes acetonet ved destillasjon, inndampningsresten tas opp med metylenklorid og det organiske skjiktet ekstraheres flere ganger med vann. Oppløsningen av metylenklorid tørkes og 2-etoksykarbonylmetoksy-6-hydroksyallylbenzen høyvakuum-destilleres ved ca. 130°C. Produktet viser Rf lik ca. 0,46 (benzen: etyleter = 9:1).

Til 47,25 g 2-etoksykarbonylmetoksy-6-hydroksyallyl-benzen oppløst i 100 ml vannfri etylalkohol settes en oppløs-ning av 6,8 g natriumetylat i 100 ml vannfri etylalkohol og videre 9,5 g epiklorhydrin. Blandingen kokes under tilbakeløp i l6 timer, etylalkoholen fjernes og resten tas opp med etylacetat hvorpå den organiske oppløsning ekstraheres med vann og inndampes. 2-etoksykarbonylmetoksy-6-hydroksyallylbenzen som ikke har reagert avdestilleres i høyvakuum og man får 1,3-bis(2-ally1-3-etoksykarbonylmetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propan med Rf ca 0,27 (benzen:etyleter = 9:1).

Til 40 g 1,3-bis-(2-allyl-3-etoksykarbonylmetoksy-fenoksy)-2-hydroksypropan oppløst i 40 ml vannfri pyridin settes 100 g vannfri eddiksyre og blandingen holdes 12 ti-

mer ved romtemperatur. Den inndampes under vakuum, inndampningsresten oppløses i etylacetat og oppløsningen vaskes med 2N saltsyre, vann og inndampes til tørrhet. Man får et residum av 1,3-bis-(2-allyl-3-etoksykarbonylmetoksyfenoksy)-2-acetoksypropan som har Rf ca. 0,47 (benzen:etyleter = 9:1)-40 g 1,3-bis-(2-allyl-3-etoksykarbonylmetoksyfenok-sy )-2-acetoksypropan oppløst i 400 ml vannfri metylenklorid mettes med ozon idet blandingen holdes i et bad av aceton og tørris. Man tilsetter 120 g sink og en blanding av 60 ml eddiksyre og 15 ml vann. Oppløsningen røres i noen timer, filtreres og vaskes med kaliumbikarbonatoppløsning og med vann. Etter inndampning av oppløsningsmiddelet får man 1,3-bis-(2-etylaldehyd-3-etoksykarbonyImetoksyfenoksy)-2-acetoksypropan som har Rf ca. 0,5 (benzen:etyleter = 1:1).

Til en oppløsning av 25 g kaliumhydroksyd i 150 ml vann tilsettes 500 ml etylalkohol. Blandingen avkjøles til ca. 0°C og man tilsetter langsomt en blanding av 33 g 1,3-bis-(2-etylaldehyd-3-etoksykarbonyImetoksyfenoksy)-2-acetok-sypropan og 64 g benzosyrelaldehyd. Oppløsningen hensettes i 12 timer og man tilsetter deretter 50 g kaliumbikarbonat. Blandingen inndampes i vakuum og oppløsningsmiddelet og overskuddet av benzaldehyd fjernes. Avdampningsresten tas opp med 100 ml vann og ekstraheres med toluen, vannoppløsningen sur-gjøres deretter med saltsyre og ekstraheres med etylacetat og ekstraktet forestres med metanol og paratoluensulfonsyre til 1,3-bis-(3-metoksykarbonyImetoksy-2-benzyliden-etylaldehyd-fenoksy)-2-hydroksypropan med R^ ca. 0,9 (etylacetat).' 45 g 1,3-bis-(3-metoksykarbonylmetoksy-2-benzyliden-etylaldehydfenoksy)-2-hydroksypropan oppløses i 90 ml vannfri toluen og 1 ml vannfri etylalkohol og denne oppløsningen set^tes gradvis til en suspensjon av 3,5 g natrium i 20 ml vann fri toluen og 50 ml vannfri etyleter. Blandingen holdes mel-lom 35 og 40°C inntil tilsetningen er fullstendig. Man hen-setter den ved romtemperatur i 12 timer etter avdamping av oppløsningsmiddelet og tilsetter metylenklorid og 2N saltsyre. Metylenkloridoppløsningen tørkes, og man får dimetylesteren av 1,3-bis-(2-karboksy-4-benzilidenchromen-5-yloksy)-2-hydrok-sypropan.

Til 10 g 1,3-bis-(2-karboksy-4-benzilidenchromen-5-yloksy)-2-hydroksypropan oppløst i 30 ml vannfri pyridin settes 25 g eddiksyreanhydrid. Blandingen hensettes ved romtemperatur i 12 timer, inndampes i vakuum og residumet oppløses i metylenklorid. Oppløsningen vaskes med 2N saltsyre, vann og deretter tørkes den til 1,3-bis-(2-karboksy-4-benzilidenchro-men-5-yloksy)-2-acetoksypropandimetylester.

10 g 1,3-bis-(2-karboksy-4-benzilidenchromen-5-y-loksy)-2-acetoksypropandimetylester behandles i 300 ml 50 $-ig eddiksyre, oppvarmes til 50 - 60°C og tilsettes derpå en opp-løsning av 9 g kromsyreanhydrid i 200 ml vann. Blandingen oppvarmes til romtemperatur, fortynnes med vann og ekstraheres

med metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen vaskes vann, kaliumbikarbonat og igjen med vann. Etter tørking og fjerning av dimetylesteren får man 1,3-bis-(2-karboksychromon-5-ylok-sy)-2-acetoksypropan som smelter ved ca. 220°C, R^0,55 (etylacetat).

Forsåpning av l,3-bis-(2-karboksychromon-5-yloksy)-2-acetoksypropandimetylester gir 1,3-bis-(karboksychromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan som kan forestres med f or .--eksempel metylalkohol til en 1,3-bis(2-karboksychromon-5-yloksy)-2-hydroksypropandimetylester.

Eksempel 6.

1, 3- bis-( 2- karboksychromon- 5- yloksy)- 2- hydroksypro-pandinatriumsalt. 32 g 1,3-bis-(2-karboksy-4-benzilidenchromen-5-ylok-sy)-2-hydroksypropan fremstilt ved forsåpning av den tilsvarende dimetylester som ovenfor beskrevet behandles med pyridin og eddiksyreanhydrid og gir 1,3-bis-(2-karboksy-4-benzi-lidenchromen-5-yloksy)-2-acetoksypropan. 33 g 1,3-bis-(2-karboksy-4-benzilidenchromen-5-yloksy)-2-acetoksypropan behandles i 500 ml 0,2N natriumhy-droksydoppløsning og avkjøles. Den avkjølte oppløsning be handles med teoretisk mengde ozon og etter avsluttet tilsetning påfylles Raney-nikkel og man filtrerer. Oppløsningen ekstraheres med etyleter og til den vandige oppløsning tilsettes 4,4 g natriumbikartaonat. Av den vandige oppløsning får man ved konsentrering 1,3-bis-(2-karboksychromon-5-yloksy) -2-hydroksypropandinatriumsalt.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel

hvor R betegner hydrogen, halogen, usubstituert lavere alkyl, lavalkyl substituert med halogen, hydroksy eller lav alkoksy, hydroksy, hydroksy foretret med substituert eller usubstituert alkyl med fra 3-5 C-atomer inklusive, eventuelt symmetrisk bundet med en eterbinding i den andre enden til en identisk kromenstruktur, A betegner hydrogen, mettet eller umettet hydrokarbon, ammonium, et; alkali- eller jordalkalime- tallatom, ved at en forbindelse med formel

hvor R har ovenstående betydning, A^ betegner mettet eller umettet hydrokarbon, R.^ og R2 kan være like eller forskjellige og betegner hydrogen, lavalkyl, fenyl, fenyl substituert med halogen, hydroksy, lav alkyl, lavere halogenalkyl, lavere hydroksyalkyl eller lavere alkoksyalkyl, sykloalkyl eller R-^ og R2 tilsammen med det felles C-atome kan danne et alisyklisk system med 5 eller 6 C-atomer behandles med et egnet ringsluttningsmiddel for fremstilling av en forbindelse med .formel

hvor R, R^ og R2 har den tidligere angitte betydning og de således fremstilte forbindelser som sådan eller i form av de tilsvarende frie 2-karboksylsyrer eller ammonium-, alkali- eller jordalkali-metall-salter, behandles med et egnet oksydasjonsmiddel for fremstilling av den ønskede forbindelse .

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at når R betegner fri hydroksyl eller en alkylkjede inneholdende fri hydroksyl kan denne beskyttes på egnet måte og beskyttelsesgruppen senere avspaltes under gjendannelse av den frie hydroksylgruppen i sluttproduktet.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2, karakterisert ved at ringslutningsmiddelet er natrium i nærvær av en lavere alkylalkohol.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-3 for fremstilling av en forbindelse med formel

hvor R har ovenstående betydning og betegner en mettet eller umettet hydrokarbongruppe, hvorved en forbindelse med formel

hvor R, A , R og R2 har den tidligere angitte betydning, behandles med et oksydasjonsmiddel for fremstilling av den ønskede forbindelse.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-3 for frem- stilling av en forbindelse med formel

hvor R har den tidligere angitte betydning, ved at en for- bindelse med formel

hvor R, A , R^ og Rg har de tidligere angitte betydninger, hydrolyseres og oksyderes til den ønskede forbindelse.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-3 for fremstilling av en forbindelse med formel

hvor R har ovenstående betydning og Ag betegner en ammoniumgruppe, et alkali- eller jordalkalimetallatom, ved at en for- bindelse med formel

hvor R, A^ . R og R^ har de tidligere betydninger, hydrolyseres og omdannes til det tilsvarende ammonium-, alkali- eller jordalkalimetall-salt og deretter oksyderes til den ønskede forbindelse.

7- Forbindelser med formel

hvor R betegner hydrogen, halogen, usubstituert lavalkyl, lav alkyl substituert med halogen, hydroksy eller lav alkoksy, hydroksy, hydroksy foretret med en substituert eller usubstituert alkylkjede med fra 3 til 5 C-atomer inklusive, eventuelt symmetrisk bundet gjennom en eterbinding i den andre enden til en identisk kromenstruktur, A betegner hydrogen, mettet eller umettet hydrokarbon, en ammoniumgruppe, alkali-eller jordalkalimetall, R^ og R^ kan være like eller forskjellige og betegne hydrogen, lavalkyl, fenyl, fenyl substituert med halogen, hydroksy, lavalkyl, lavere halogenalkyl, lavere hydroksyalkyl eller lavere alkoksyalkyl, sykloalkyl, eller R^ og R^ tilsammen med C-atomet som de har felles kan danne et alisyklisk system med 5 eller 6 C-atomer.

8. Forbindelser med formel

hvor R betegner hydrogen, halogen, usubstituert lavalkyl, lav alkyl substituert med halogen, hydroksy eller lavere alkoksy, hydroksy, R^ og R^ kan være like eller forskjellige og betegne J.hydrogen, lavalkyl, fenyl, fenyl substituert med halogen, hydroksy, lavalkyl, lavere halogenalkyl, lavere hydroksyalkyl eller lavere alkoksyalkyl, eller sykloalkyl, eller R^ og Rg tilsammen med det felles C-atom kan danne et alisyklisk system med 5 eller 6 C-atomer, A^ betegner hydrogen eller en mettet eller umettet hydrokarbongruppe, en ammoniumgruppe, alkali- eller jordalkalimetall.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel

hvor A betegner hydrogen, en mettet eller umettet hydrokarbongruppe, ammoniumgruppe, alkali- eller jordalkalimetallatom, og Alk betegner en alkylkjede med 3 til 5 C-atomer eller en eventuelt beskyttet hydroksyl-substituert alkylkjede med fra 3 til 5 C-atomer, ved at en forbindelse med formel

hvor Alk har ovenstående betydning og A^ betegner en mettet eller umettet hydrokarbongruppe, R-^ og R^ kan være like eller forskjellige og betegner, hydrogen, lavalkyl, fenyl, fenyl substituert med halogen, hydroksy, lavalkyl, lavere halogenalkyl, lavere hydroksyalkyl eller lavere alkoksyalkyl, sykloalkyl eller R^ og R^ tilsammen med C-atomet som de har felles kan danne et alisyklisk system med 5 eller 6 C-atomer, behandles med et egnet ringslutningsmiddel for fremstilling av en forbindelse med formel

hvor Alk, A^ , R^ og R^ har de tidligere angitte betydninger og de således fremstilte forbindelser som sådane eller i form av de tilsvarende frie to karboksylsyrer eller ammonium-, alkali- eller jordalkalimetall-salter, behandles med et egnet oksydasjonsmiddel for fremstilling av den ønskede forbindelse.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9*karakterisert w ed at Alk betegner -CHg - CH - CH^ -, OH eventuelt beskyttet.

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at beskyttelsesgruppen fjernes for gjen-opprettelse av den frie hydroksylgruppe.