PT96857B - Processo para a preparacao de oxetanonas - Google Patents

Description

Processo para a preparação de oxetanonas para

A presente invenção diz respeito a um novo processo i preparação de oxetanonas de formula geral

(I) na qual

R^ e &2 representam, cada um, um grupo alquilo com uma cadeia com atê 17 átomos de carbono eventualmente interrompida por um átomo de oxigénio em uma qualquer posição diferente das posições ^ou^J; ou benzilo comportando, eventualmente, 1 a 3 substituintes escolhidos entre grupos alquilo C^_g ou alcoxi

X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral (RgR^)NCH(R^)(CI^) -CO- na qual Rg re presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alcanoilo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_gj R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ar ou Ar-alquilo

-2C₁_₃ ou alquilo 0^_₇ eventualmente interrompido por um radical representado pelo símbolo Y e comportando, eventualmente, como substituinte um radical representado pelo símbolo Z, representando Ar um grupo fenilo comportando, eventualmente, 1 a 3 substituintes escolhidos entre grupos de formula geral Rg ou 0R_g em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₃; Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de formula geral N(Rg), C(O)N(Rg) ou N(Rg)C(O) em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^_₃; Z representa um grupo de fórmula geral -(0 ou S)-R_?, -N-(R_?,R₈), -C(O)N(R₇,R_g) ou -N(R₇)C(O)Rg em que R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C₁_₃; e n re presenta zero ou o número inteiro 1 com a condição de Rg representar um átomo de hidrogénio quando n re presenta o número inteiro 1; ou R^ e Rg formam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo saturado tetragonal, pentagonal ou hexagonal, e os sais das oxetanonas de fórmula geral I, na qual X não representa um átomo de hidrogénio, de ácidos fracos.

A presente invenção diz ainda respeito a novos compostos intermédios que ocorrem no processo referido.

Os compostos de fórmula geral I são conhecidos através da patente de invenção europeia n° 185 359A2. Possuem propriedades farmacológicas valiosas. Em especial, inibem a lipase pancreã tica e podem, deste modo, ser utilizados para controlar ou prevenir doenças, especialmente a obesidade, a hiperlipémia, a ate rosclerose e a arteriosclerose.

processo de acordo com a presente invenção consiste em:

a) etirificar uma A-hidroxi-^-lactona de fórmula geral tf

II

b) abrir o éter resultante de fórmula geral

III na qual

T representa um grupo facUiosnte removível, por meio de uma base,

c) fazer reagir o sal resultante de fórmula geral

R₂-CHOHCH₂CH(0-T)CH(R )COO-M IV na qual

M representa um metal alcalino ou alcalino-terroso, em uma sequência opcional com um halogeneto de arilmetilo e uma base; e

d) cindir selectivamente, o diéter resultante de fórmula geral

R₂-CH(OCH₂-Ar) CH₂CH (0-T) CH (^) COO-M (V) pela acção de um acido,

e) submeter a uma reacção de ciclização ο β-hidroxiãcido resultante de fórmula geral

R₂-CH (OCH₂-Ar) CH₂CHOHCH (^) COOH (VI) eventualmente após a resolução nos respectivos enantiõmeros;

f) cindir o éter A-lactõnico resultante de fórmula geral

(VII) e

g) esterificar, eventualmente, o ãlcool de-lactona resultante de fórmula geral I, na qual X representa um ãtomo de hidrogénio, com um agente capaz de introduzir um grupo representado pelo símbolo X, e

h) eventualmente, isolar o éster obtido, sob a forma de um sal de um acido fraco.

Os grupos alquilo são resíduos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada, tais cano metilo,etilo,' propilo, isopropilo,.·bútilo iso-

/ butilo, pentilo, hexilo, undecilo, hexadecilo e heptadecilo.

Fenilo, tolilo e xililo são exemplos de grupos arilo. Pirrolidinilo e piridinilo são exemplos de núcleos saturados tetragonais a hexagonais.

São exemplos de ácidos fracos que podem formar sais com os compostos de formula geral I, o ãcido £-toluenossulfoni co, o ãcido metanossulfónico, o ãcido oxãlico, o ãcido ascórbi co, o ãcido fumãrico, o ãcido maleico, o ãcido mãlico, o ácido cítrico e o ácido fosfõrico.

Sao exemplos de grupos êter facilmente removíveis os éteres tetra-hidro-2H-piran-2-ilico (THP), 1-etoxietílico e si. lílico, tais como trialquilo ou mono-/* aril alquilo(C^_^) }-dialquilo(C^_^)-sililo, por exemplo t-butil-dimetilsililo.

éter tetra-hidro-2H-piran-2-ílico (THP) de fórmula geral III pode preparar-se fazendo reagir uma /2-hidroxi-£-lacto na de fórmula geral II com 3,4-di-hidro-2H-pirano a uma tempera tura de cerca de 50°C, no seio de um dissolvente como o êter me til-t-butílico (TBME), o tetra-hidrofurano (THF) ou o tolueno, na presença de quantidades catalíticas de ácido como jo-toluenos sulfonato de piridinio ou ãcido £-toluenossulfónico. 0 éter THP de fórmula geral III pode, em seguida, abrir-se utilizando hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

Pode preparar-se um éter silílico de fórmula geral III mediante reacção de uma-hidroxi-á-lactona de formula geral II com um halogeneto de sililo como, por exemplo, o cloreto de t-butildimetilsililo, na presença de uma base como a etildiisopropilamina, no seio de um dissolvente como a dimetilformami da (DMF), sob aquecimento, a uma temperatura compreendida entre

50° e 100°C. A abertura do éter silílico III pode realizar-se com uma base de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso co mo, por exemplo, o hidróxido de potássio no seio de um dissolven te, tal como o dioxano.

Um hidreto de um metal alcalino como, por exemplo, o hidreto de sódio ou, de preferência, um t-butilato de metal alcalino, convenientemente o t-butilato de sódio, pode utilizar-se como base na eterificação do sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso de fórmula geral iV para diéter de fórmula geral V. Esta esterificação pode realizar-se mediante tratamento do sal IV com, por exemplo, brometo de benzilo e hidreto de sódio ou com t-butilato de sódio no seio de um dissolvente como, por exemplo, THF ou TBME.

Pode cindir-se selectivamente um diéter de fórmula ge ral V com um ãcido como, por exemplo, o ãcido clorídrico, no ca so do éter THP, ou com o ãcido acético, no caso de um éter silí lico, a uma temperatura atê 60°C.

Eventualmente a resolução de um -hidroxiãcido racémi co de fórmula geral VI pode efectuar-se utilizando uma amida quiral como, por exemplo, (R)-(+)- ou (S) - (-) -0(-metilbenzilamina, no seio de um dissolvente, tal como um éster, por exemplo acetato de metilo ou acetato de etilo.

Pode ciclizar-se um β-hidroxiãcido de fórmula geral VI com um halogeneto de arilsulfonilo tal como, por exemplo o cloreto de benzenossulfonilo no seio de um dissolvente como, por exemplo, a piridina, com arrefecimento até â temperatura de -10°C.

A cisão de um éter ^3-lactónico de fórmula geral VII pode realizar-se por hidrogenação no seio de um dissolvente, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto haloge f¢,¾ ?!

nado, por exemplo hexano ou cloreto de metileno, ou com um éster ou éter, por exemplo acetato de etilo ou tetra-hidrofurano, com um catalisador, tal como pálãdio sobre carvão (Pd/C), a uma temperatura até cerca de 40°C.

A esterificação eventual de um álcool de β-lactona de formula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio, com um ãcido de formula geral(R₃,R₄)NCH(R₅)'(CH₂)_n-COOH pode rea lizar-se na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de dietilo no seio de um dissolvente, tal como um éter, por exem pio tetra-hidrofurano, a uma temperatura atê cerca de -15°C.

Pode também preparar-se um ^-hidroxiãcido de fórmula geral VI, citada anteriormente, por;

a) esterificação de um sal de fórmula geral IV, citada antes, com um halogeneto de fórmula geral R^-Hal na qual Κ_1θ representa um grupo alquilo C^_₄ ou arilalquilo ^Cl-4'

b) eterificação do éster resultante de fórmula geral

R₂-CHOHCH₂CH(0-T)CH(R )COO-R₁₀ (IV-A) e

c) uma sequência eventual de saponificação e cisão na posição p do diéter resultante de fórmula geral R₂-CH(OCH₂-Ar)CH₂CH(0-T)CH(R )COO-R_1Q (V-A)

A esterificação de um sal de fórmula geral IV com um halogeneto de fórmula geral R^-Hal, por exemplo com brometo de benzilo, pode realizar-se no seio de um dissolvente como o tetra -hidrofurano.

A eterificação do éster de álcool de fórmula geral

-8IV-A pode efectuar-se com um cloreto de fórmula geral Ar-CH₂OC(NH)CCl^, por exemplo com 2,2,2-tricloroacetimidato de benzilo, na presença de um ãcido como, por exemplo, o ãcido trifluorometanossulfónico no seio de um dissolvente, tal como o ciclo-hexano, o hexano ou o cloreto de metileno.

Pode tratar-se primeiramente um diêter de fórmula geral V-A com um ãcido, tal como, por exemplo, ãcido acético aquo so no caso de um éter silílico, ou o ãcido clorídrico, no caso do éter THP, no seio de um dissolvente, tal como o dioxano, a uma temperatura atê à temperatura de refluxo da mistura reaccio nal e subsequente saponificação num dissolvente, designadamente um alcanol, por exemplo metanol, utilizando uma base forte, tal como um hidróxido de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso, por exemplo o hidróxido de potássio, a uma temperatura atê cerca de 70°C.

Também ê possível preparar-se o-hidroxiãcido de fõr mula geral VI por:

a) esterificação de uma^5-hidroxi-^-lactona de fórmula geral II

b) abertura do éster resultante de fórmula geral

na qual

Τ’ representa um grupo aroílo, por catálise ãcida na presença de um ãlcool de fórmula geral Ηΐθ-ΟΗ, para se obter um éster de fórmula geral

-9*

R₂-CHOHCH₂CH(Q-τ')CH(R )COOR₁₀ (IV-B)

c) eterificação do. éster de formula geral IV-B e

d) saponificação dupla do diéster de éter resultante de formula geral

R₂-CH(OCH₂-Ar)CH₂CH(O-T’)CH(R^)COO-Ε^θ (V-B)

A esterificação da β -hidroxi-^-lactona de fórmula ge ral II pode realizar-se, por exemplo, com um derivado funcional de um acido de fórmula geral Ar-COOH, por exemplo um halogeneto de acido ou um anidrido de acido, tal como o anidrido benzóico, e um acido forte, tal como o ácido perclórico, ou uma base, tal como a dimetilaminopiridina, como catalisador, no seio de um dissolvente, tal como o tolueno, podendo abertura subsequente do éster de fórmula geral III¹ realizar-se por catálise ácida, por exemplo na presença de um ácido como o ácido sulfúrico ou o ácido clorídrico, com um álcool de fórmula geral R^-OH, por exemplo um alcanol inferior, tal como o metanol, eventualmente no seio de um dissolvente como o tolueno, a uma temperatura até 60°C.

A eterificação do éster de álcool de fórmula geral

IV- B pode realizar-se de um modo análogo à eterificação do éster de álcool de fórmula geral IV-A descrita anteriormente.

A saponificação de um diéster de éter de fórmula geral

V- B pode realizar-se no seio de um dissolvente, tal como um alca nol, por exemplo o metanol, utilizando uma base forte, tal como um hidróxido de um metal alcalino ou um hidróxido de metal alcalino terroso, nomeadamente o hidróxido de potássio, a uma temperatura ate cerca de 70 C.

-10ζ

X, •ΛΜ»

As β-hidroxi-^-lactonas de formula geral parar-se mediante:

II podem pre

a) saponificação de um ^-hidroxiéster de fórmula geral r₂-chohch₂coo-r (VIII) na qual

R representa um grupo alquilo

b) reacção do imidazolilo do ^-hidroxiãcido resultante de fór mula geral r₂-chohch₂cooh (IX) com um sal de magnésio de um derivado éster do ácido malónico de fórmula geral

HOCOCH(R )COO-R (X)

c) ciclização do Q -hidroxi-^-cetoester resultante de fórmula geral

R₂-CHOHCH₂COCH(R )COO-R (XI) e

d) hidrogenação catalítica da β -ceto-á-lactona resultante de fórmula geral

(XII)

7-11ií

A saponificação do ^-hidroxiéster de formula geral

VIII pode realizar-se no seio de um dissolvente, tal como o dio xano, com uma base como o hidróxido de sódio num dissolvente co mo o metanol.

Pode preparar-se o sal de magnésio do derivado éster do ãcido malõnico de fórmula geral X fazendo reagir o diêster do ácido malõnico de fórmula geral CH₂(COOR)₂ com uma solução de metilato de sódio em metanol e com um halogeneto de fórmula geral I^-Hal, por exemplo um brometo, a uma temperatura atê ã temperatura de refluxo do dissolvente. 0 derivado diêster do ãcido malõnico resultante de fórmula geral R^-CH(COOR)₂ é em seguida hidrolisado com um hidróxido de metal alcalino, por exemplo com hidróxido de potássio, no seio de um alcanol inferior de fórmula geral R-OH, tal como o metanol, para se obter um monoêster de fórmula geral Xe, subsequentemente converta-se este no sal de magnésio pretendido, com cloreto de magnésio em tetra-hidrofurano, na presença de trietilamina, à temperatura de 0°C.

imidazolido do ^-hidroxiãcido de fórmula geral IX pode preparar-se fazendo reagir este no seio de tetra-hidrofurano com 1,1'-carbonil-diimidazol.

sal de magnésio do monoêster de fórmula geral X po de fazer-se reagir à temperatura ambiente com o imidazolido do jSI-hidroxiãcido de fórmula geral IX para se obter o ^-hidroxi-j^-cetoester de fórmula geral XI.

Este último composto pode ser ciclizado no seio de um dissolvente, tal como o acetato de etilo, com um ãcido, tal como o ãcido clorídrico, ou com uma base, tal como o hidróxido de sódio, para se obter uma ^-ceto-^-lactona de fórmula geral

XII.

A hidrogenação catalítica desta lactona para se dar a * 0-hidroxi-<^-lactona de fórmula geral II pode realizar-se no seio de um dissolvente, tal como, por exemplo, o acetato de etilo ou um éter como o tetra-hidrofurano, na presença de níquel de Raney.

As ^-hidroxi-^-lactonas de fórmula geral II podem ainda preparar-se mediante:

a) reacção de um β-cetoéster de fórmula geral

CH^COCH(R^)COO-R (XIII) com um éster de fórmula geral

R₂-COO-R (XIV)

b) ciclização do dicetoéster resultante de fórmula geral r₂-coch₂coch₂ (R-j) COO-R (XV) e

c) hidrogenação catalítica da pirona resultante de fórmula geral

R,

OH

XVI

Pode preparar-se um ^-cetoéster de fórmula geral XIII por alquilação do correspondente ^-cetoéster de fórmula geral CH^COC^COOR com um halogeneto de fórmula geral R^-Hal, por exem pio um brometo, numa solução metanôlica de um metilato de sódio, a uma temperatura até ã temperatura de refluxo da mistura reaccional.

( «ρ

-13A reacção de um ^-cetoéster de formula geral XIXI com um éster de fórmula geral XIV pode realizar-se na presença de hi dreto de sódio, no seio de um dissolvente, tal como o tetra-hidrof urano, na presença de butil-lítio em hexano, com arrefecimen to, por exemplo à temperatura de -10°C.

A ciclização para se formar uma pirona de fórmula geral XVI pode realizar-se no seio de um dissolvente, tal como o tolueno, na presença de l,8-diazabiciclo-2f 5,4,0 ^undec-7-eno(1,5,5)(DBU).

Pode hidrogenar-se a pirona de fórmula geral XVI, para se formar uma -hidroxi-lactona de fórmula geral II, de modo idêntico ao descrito anteriormente para a hidrogenação catalí tica daβ-ceto-^-lactona de fórmula geral XII.

AS^ -ceto-/-lactona de fórmula geral XII podem também preparar-se mediante:

a) reacção de um ^-cetoêster de fórmula geral

CH.jCOCHdtjP COO-R (XIII) com um aldeído de fórmula geral r₂-cho (XVII) e

b) ciclização do ^-hidroxi-^-cetoêster resultante de fórmula geral XI.

A reacção do β-cetoéster de fórmula geral XIII com o aldeído de fórmula geral XVII pode realizar-se de um modo idênti co ao da reacção com um éster de fórmula geral XIV, descrita anteriormente .

A ciclização do <£-hidroxi-/3-cetoêster de fórmula geral

XI para se formar uma β-ceto-^-lactona de fórmula geral XII pode realizar-se na presença de agua, vantajosamente à temperatura ambiente.

Além disso, as ^-ceto-^-lactonas de fórmula geral XII podem preparar-se mediante:

a) eterificação de um^-hidroxiêster de fórmula geral r₂-chohch₂coo-r (VIII)

b) saponificação do éter resultante de fórmula geral

R₂-CH(OCH₂-Ar)CH₂COO-R (XVIII)

c) halogenação do ácido de éter resultante de fórmula geral

R₂-CH(OCH₂-Ar)CH₂COOH (XIX)

d) reacção do halogeneto de ácido resultante com ácido de Meldrum,

e) hidrogenõlise do composto resultante de fórmula geral

e ciclização para se formar uma β-ceto-^-lactona de fórmula geral

f) reacção da |3~ceto-«-lactona de fórmula geral XXI, citada an?Í5teriormente, com um aldeído capaz de introduzir um grupo re presentado por R^ ou um grupo de fórmula geral θ que apresenta a fórmula geral

R-^-CHO (XXII) na qual

Ru. conjuntamente com o grupo metileno representa o grupo representado pelo símbolo R^ para se obter a ^-ceto-^-lactona de fórmula geral XII, citada an tes.

A eterificação do ^-hidroxiêster de fórmula geral VIII para se obter um êter de fórmula geral XVIII pode realizar-se no seio de um dissolvente, tal como o ciclo-hexano, por exemplo com tricloroacetimidato de benzilo na presença de ãcido trifluorometanossulfónico, a uma temperatura até 30°C.

A saponificação do êter de fórmula geral XVIII para se obter um ãcido de êter de fórmula geral XIX pode realizar-se com um hidróxido de um metal alcalino, tal como o hidróxido de potãs sio, no seio de um dissolvente como o metanol.

Pode realizar-se a halogenação do ãcido de êter de fór mula geral XIX com cloreto de oxalilo num dissolvente como o cio reto de metileno, a uma temperatura até 25°C, aproximadamente.

A reacção do halogeneto de ácido resultante com ãcido de Meldrum pode realizar-se no seio de um dissolvente, tal como o cloreto de metileno, na presença de uma base, tal como a piridina, com arrefecimento ate a temperatura de - 10 C.

A hidrogenólise e ciclização do composto de fórmula ge ral XX para se obter a Λ-ceto-^-lactona de fórmula geral XXI po16|£ de efectuar-se no seio de um dissolvente, tal como, o acetato de etilo, utilizando um catalisador, tal como paládio sobre carvão.

A reacção da ^-ceto-^-lactona de formula geral XXI com o aldeído de formula geral R^-CHO, para se obter uma ^-ceto-^-lactona de fórmula geral XII efectua-se, por exemplo, com um com plexo borano-amina, tal como borano-trietilamina, borano-trimetil amina ou borano-morfolina, no seio de um dissolvente como o meta nol, a uma temperatura até 50°C.

Pode ainda preparar-se a β-ceto-^-lactona de fórmula geral XXI do seguinte modo:

a) fazendo reagir o imidazolido do ^-hidroxiãcido de fórmula geral r₂-chohch₂cooh (IX) citada anteriormente, com o sal de magnésio de um malonato de mo noalquilo inferior, e

b) submetendo a uma reacção de ciclização o S-hiãroxi-^-cetoés ter resultante de fórmula geral

R₂CHOHCH₂COCH₂COO-R (XXIII) para se obter a -ceto-^-lactona de fórmula geral XXI, citada an tes.

A preparação do sal de magnésio de um malonato de mono alquilo inferior, a reacção deste sal com o imidazolido do ^-hidroxiãcido de fórmula geral IX para se obter um &-hidroxi-/$-ceto éster de fórmula geral XXIII e a sua ciclização para dar a ^-ceto-^-lactona de fórmula geral XXI podem realizar-se do modo descrito anteriormente para a preparação das β-hidroxi-^-lactonas de fórmula geral II através do imidazolido do^“hidroxiãcido de

-ηV χ

fórmula geral IX e do sal de magnésio do. éster derivado do ácido malõnico de fórmula geral X.

Um aspecto preferido do processo da presente invenção consiste em fazer reagir um ^-cetoêster de fórmula geral XIII com um aldeído de fórmula geral XVII, ciclizar o ^-hidroxi-^-ce toéster de fórmula geral XI resultante para se obter a^-ceto-^-lactona de fórmula geral XII, hidrogenar catalíticamente este composto e converter a ^-hidroxi-^-lactona de fórmula geral II resultante num éster de fórmula geral I através dos compostos de fórmulas gerais III a VII de acordo com o processo descrito antes.

A preparação do éster de fórmula geral I na qual R^ re presenta um grupo n-hexilo e representa um grupo undecilo é especialmente preferida.

As β-hidroxi-^-lactonas, β -ceto-<£-lactonas e pironas seguintes que são abrangidas pelas fórmulas gerais II, XII e XVI, conforme o caso, são novas e como tal são objecto da presente in venção:

rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-£-valeriolactona, rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-etil-5-heptadecil-3-hidroxi-£-valeriolactona, (2S, 3S, 5R) -2-etil-5-heptadecil-3-hidroxi-<£-valeriolactona e rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-pentil-í-valeriolactona;

rac-5,6-di-hidro-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-2H-piran-2-ona,

-18-/ (R)-3-etil-5,6-di-hidro-6-heptadecil-4-hidroxi-2H-pi ran-2-ona e rac-5,6-di-hidro-3-hexil-4-hidroxi-6-pentil-2H-piran-2-ona;

3-hexil-4-hidroxi-6~undecil-2H-piran-2-ona,

3-etil-6-heptadecil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona e

3-hexil-4-hidroxi-6-pentil-2H-piran-2-ona.

As ^J-ceto-£-lactonas de fórmula geral XXI, na qual R£ tem o significado definido antes, mas em que o numero de átomos de carbono no grupo alquilo representado por ® superior a 9, especialmente as seguintes:

(R)-5,6-di-hidro-6-undecil-2H-piran-2,4(3H)-diona e (R)-5,6-di-hidro-6-heptadecil-2H-piran-2,4(3H)-diona, são novas e são objecto da presente invenção;

Exemplo 1

a) Adicionaram-se, gota a gota, sob atmosfera de azoto e com agitação, 465 g de acetoacetato de metilo a 720 g de uma solução de metilato de sódio a 30% em 1200 ml de metanol. Em segui da, adicionaram-se 727 g de 1-bromo-hexano e submeteu-se a mis^ tura reaccional a refluxo durante 20 horas. Eliminou-se a maior parte do metanol por destilação e verteu-se o resíduo em gelo/ ãgua. Extraiu-se a mistura com n-hexano e, em seguida, com ãgua. Reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se com sulfato de sódio. Evaporou-se o dissolvente e destilou-se o éster impuro. Ob tiveram-se 499,4 g de 2-acetiloctanoato de metilo. P.E. 124°-128°C/15 Torr.

b) Adicionaram-se 200,3 g de 2-acetiloctanoato de metilo a uma suspensão de 26,4 g de hidreto de sodio em 1250 ml de tetra-hidrofurano. Apos agitação a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C durante 1 hora, arrefeceu-se a mistura até â tem peratura de - 10°C. Adicionaram-se 675 ml de uma solução de bu til-lítio 1,56 M em hexano, â mesma temperatura. Após agitação a - 10°C durante 30 minutos, adicionaram-se, gota a gota, 107,2 g de laurato de metilo. Agitou-se a mistura à temperatura de -10°C durante mais 1 hora. Adicionou-se a solução reaccional sob atmosfera de ãrgon a 250 ml de ácido clorídrico a 37% e 300 g de gelo. Extraiu-se a mistura com hexano e ãgua. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se.

Dissolveu-se o resíduo (290,5 g) em 1250 ml de tolueno, tratou-se com 76,1 g de DBU e submeteu-se refluxo sob atmos. fera de ãrgon durante 30 minutos. Extraiu-se a solução reaccional com tolueno com ácido clorídrico 3N e ãgua. Reuniram-se as fases de tolueno e evaporaram-se â temperatura de 40°C. Dissolveu-se o produto em hexano e arrefeceu-se atê a temperatura ambiente, com agitação. Após agitação à temperatura de -10°C durante 17 horas filtrou-se a substância cristalizada sob sucção, lavou-se com hexano e secou-se. Obtiveram-se 123,9 g (rendimento 70,7%) de 3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-2H-piran-2-ona. P.F.: 83°-84°C.

c) Adicionaram-se 100 g de níquel de Raney e 2000 ml de acetato de etilo a 100 g de pirona proveniente do passo b). Apos hidrogenação durante 17 horas, com agitação â temperatura de 30°C, removeu-se o catalisador por filtração sob sucção e lavou-se com acetato de etilo. Concentrou-se o filtrado e agitou-se durante uma noite â temperatura de -10°C. Filtrou-se o cristalizado sob

-^2θζ sucção, lavou-se com acetato de etilo e, em seguida, secou-se. Obtiveram-se 90,7 g (rendimento de 89,7%) de rac-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-<^-valerolactona P.F. 98°-99°C.

d) Suspenderam-se 177,3 g da <£-lactona proveniente do passo

c) em 1250 ml de tolueno sob agitação. Após adição de 138,6 de anidrido benzóico, agitou-se a mistura durante 10 minutos. Em seguida, adicionaram-se 2,5 ml de ãcido perclórico, agitou-se a mistura durante mais 2,5 horas. Extraiu-se a solução reaccional com tolueno com solução de hidróxido de sódio IN e, em seguida, com ãgua. Reuniram-se as fases de tolueno, secaram-se, eliminou -se o agente de secagem por filtração sob sucção e lavou-se com tolueno. A evaporação do dissolvente deu 237,2 g (rendimento de 103,4%) de rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoíloxi-2-hexil-5-undecil-£-valerolactona, que se utilizou no passo seguinte sem outra purificação.

e) Trataram-se 236 g de benzoato proveniente do passo d) em 1250 ml de metanol, sob atmosfera de ãrgon e com agitação, com

2,5 ml de ãcido sulfúrico concentrado e manteve-se a agitação du rante mais 18 horas. Em seguida, ajustou-se o pH da solução reac cional para 9 com trietilamina e evaporou-se o metanol. Retomou-se o resíduo com hexano, lavou-se com ãgua e extraiu-se a fase aquosa com hexano. Após secagem, filtraram-se as fases de hexano reunidas. O filtrado não continha hexano. Obtiveramr-se 253-g (ren dimento de 105,5%) de rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoíloxi-2-hexil-5-hidroxi-hexadecanoato de metilo, que se utilizou no passo seguinte sem purificação.

f) Trataram-se 258 g do hidroxiêster proveniente do passo e) em 1250 ml de hexano, sob atmosfera de ãrgon, com agitação, com

152 g de 2,2,2-tricloroacetomidato de benzilo. Em seguida, adicionaram-se 3,2 ml de ácido trifluorometanossulfõnico. Após agi tação durante 17 horas filtrou-se o precipitado sob sucção e la vou-se com hexano. Extraiu-se o filtrado com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e, em seguida, com ãgua. Secou-se a fase de hexano, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 320 g (rendimento de 110%) de rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoíloxi-5-benziloxi-2-hexil-hexadecanoato de metilo.

g) Trataram-se 319 g do éter benzílico proveniente do passo f) em 1125 ml de metanol, sob atmosfera de ãrgon, com uma solução de 140 g de hidróxido de potássio em 125 ml de ãgua. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 40°C durante 17 horas e, em seguida, concentrou-se. Extraiu-se a suspensão, conjuntamente com n-hexano,· com uma solução de cloreto de sódio a 10% e, em seguida, com ácido clorídrico IN. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de sódio, eliminou-se por filtração sob suc ção o agente de secagem e lavou-se com hexano. Concentrou-se o filtrado atê 1000 ml e manteve-se a temperatura a -20°C durante dia. Separou-se o cristalizado por filtração sob sucção, lavou -se com n-hexano e rejeitou-se. Após evaporação do filtrado obtiveram-se 169 g (rendimento de 73%) de ácido rac-(2RS,3RS,5SR)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanõico.

h) Adicionaram-se, gota a gota, 39,4 g de (S) - (-)-/)(-metilbenzilamina sob atmosfera de ãrgon e com agitação, a 169 g do β-hí droxiãcido, proveniente do passo g), em 1250 ml de acetato de me tilo. Semeou-se a solução com sal de fenetilamina e, em seguida, arrefeceu-se atê à temperatura de -10°C. Após 17 horas a essa tem peratura, filtrou-se sob sucção a pasta cristalina, lavou-se com

-22.X /' · '4 acetato de metilo, aspirou-se e secou-se. Após mais duas cristalizações com acetato de metilo, obtiveram-se 56,5g (rendimen to de 19,4%) do sal de fenetilamina do ãcido (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-hexil-3-hldroxi-hexadecanóico. P.F. 104°-105°C.

i) Trataram-se 56,5g do sal de fenetilamina proveniente do- passo h) com 565 ml de hexano e 120 ml do ãcido clorídrico IN, com agitação. Lavou-se a fase orgânica com ãgua, secou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 44,2g (rendimento de 98,8%; 19,1% com base na <£-lactona proveniente do passo c))do ãcido (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanóico.

j) Dissolveram-se 231,5g do ^-hidroxiãcido, proveniente t

do passo i), em 2500 ml de piridina, com agitação e arrefecimento atê à temperatura de 0°C. Em seguida, adicionaram-se, gota a gota, 176,6g de cloreto de benzenossulfonilo. Agitou-se a solução à temperatura de 0°C durante mais 20 horas. Em seguida, adi cionou-se à mistura ãgua e agitou-se â temperatura ambiente durante 30 minutos. Evaporou-se a piridina. Extraiu-se a pasta cristalina, conjuntamente com o hexano, sucessivamente com ãcido clorídrico 2N, solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e solução de cloreto de sódio a 10%. Reuniram-se as fases do hexa no e concentraram-se. Após secagem, adicionou-se carvão activado e agitou-se a mistura durante 1 hora, filtrou-se por sucção, lavou-se com hexano e evaporou-se. Obtiveram-se 222,lg (rendimento de 99,9%) de (35,45)-4-/^- (R)-2-benziloxitridecil J^-3-hexil-2-oxetanona, que se utilizou no passo seguinte sem purificação.

K) Dissolveram-se 222g da^-lactona proveniente do passo

j) em 2500 ml de tetra-hidrofurano e hidrogenaram-se com llg de paládio sobre carvão a 10% durante 18 horas. Filtrou-se a solu-23ção e lavou-se com tetra-hidrofurano. Evaporou-se o filtrado. Obtiveram-se cristais que se dissolveram em hexano. Após agitaçao a temperatura de 5 C durante 18 horas, filtrou-se o cristalizado sob sucção, lavou-se com hexano e secou-se. Obtiveram-se 150,5g (rendimento de 84,9%) de (3S,4S)-3-hexil-4-/' (R)-2-hidro xitridecil^/-2-oxetanona. P.F.: 61°-62°C.

Exemplo 2

Dissolveram-se em 1000 ml de tetra-hidrofurano, com agitação, 88,6g de hidroxi-^-lactona proveniente do Exemplo 1K), 51,7g de N-formil-(S)-leucina e 98,4g de trifenilfosfina. Adicio nou-se, gota a gota, uma solução de 72,6g, de azodicarboxilato de dietilo em 250 ml de tetra-hidrofurano com arrefecimento â temperatura de -10°C. Agitou-se a solução reaccional a esta tem peratura durante 15 horas e, subsequentemente, evaporou-se o dissolvente. Partilhou-se a pasta cristalina várias vezes entre hexano e uma mistura de metanol a 70%/ãgua, com agitação. Reuni ram-se as fases de hexano secaram-se com sulfato de sodio, remo veu-se o agente de secagem por filtração sob sucção e lavaram-se com hexano. Apôs destilação do hexano, dissolveu-se o produ to impuro em hexano e arrefeceu-se lentamente até à temperatura de 5°C. Filtrou-se o cristalizado sob sucção, lavou-se com hexa no e secou-se. Obtiveram-se 98,Og do éster (S)-l-/'/' (2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil /-metil J7-dodecílico de N-formil-L-leucina. P.F.: 44°-45°C.

Exemplo 3

a)

Tratou-se uma suspensão de 206,7g de (R)-3-hidroxite-24 tradecanoato de metilo em 1000 ml de ciclo-hexano, sob atmosfera de azoto e com agitação, com 214,2g de tricloroacetimidato de benzilo e dissolveu-se â temperatura de 20 C. Adicionaram-se, gota a gota, 10 ml de ácido trifluorometanossulfónico, com arrefecimento em banho de gelo/ãgua e, deste modo, manteve-se a tem peratura compreendida entre 20° e 23°C. Agitou-se a suspensão resultante a uma temperatura compreendida entre 25° e 30°C. Fil trou-se o precipitado e lavou-se o bolo filtrado com ciclo-hexa no, extraindo-se os filtrados com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, filtrou-se e lavou-se o bolo da filtração com ciclo-hexano e evaporou-se o filtrado. Obtiveram-se 314,5g de (R)-3-(benziloxi)-tetradecanoato de metilo.

b) Adicionaram-se 314,Og do éster metilico, proveniente do passo a), a uma solução de 89,8g de hidróxido de potássio em 680 ml de metanol. Apôs agitação â temperatura ambiente durante

18,5 horas, verteu-se a suspensão resultante em 680g de gelo e ajustou-se o pH para 1 com 200 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 25%, com arrefecimento a uma temperatura compre endida entre 0° e 7°C. Extraiu-se a emulsão resultante com cloreto de metileno, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de macf nésio, filtrou-se, lavou-se o bolo de filtração com cloreto de metileno e evaporou-se o filtrado. Obtiveram-se 277,3g do ácido (R)-3-benziloxitetradecanõico.

c) Adicionaram-se 82,5 ml de cloreto de oxalilo, gota a gota, a uma solução de 276,5g do ácido, proveniente do passo b), em 1400 ml de cloreto de metileno. Após agitação durante 3,5 ho ras, concentrou-se a solução de cloreto de (R)-3-benziloxitetra

-25./ decanoílo resultante atê 450 ml.

d) Adicionaram-se, gota a gota, 164 ml de piridina a uma

O O ~ temperatura compreendida entre -6 e 0 C, a uma solução de 122,28 de acido de Meldrum em 900 ml de cloreto de metileno. Após agitação a uma temperatura compreendida entre -3° e -1°C durante 10 minutos, adicionou-se, gota a gota, a solução de cloreto de acido proveniente do passo c). Agitou-se a suspensão resultante à temperatura de 0°C durante 3 horas, em seguida verteu-se numa mistura de 400g de gelo e 1300 ml de ãcido clorídrico, agitou-se durante 10 minutos e separou-se a fase orgânica que se extraiu com 300 ml de ãcido clorídrico 3N. Extrairam-se as fases aquosas ácidas com 500 ml de cloreto de metileno, reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se com sulfato de magnésio, filtraram -se e lavou-se o bolo da filtração com cloreto de metileno e con centraram-se os filtrados. Tratou-se a solução com gel de sílica e agitou-se. Separou-se por filtração o gel de sílica e lavou-se com cloreto de metileno. Concentraram-se os filtrados para se ob terem 382,2g de 5-/* (R)-3-benziloxi-l-hidroxitetradecilideno J7-2,2-dimetil-m-dioxano-4,6-diona.

e) Adicionaram-se 33,lg de paládio sobre carvão a 5% a uma solução de 381,5g do produto obtido no passo d) em 2500 ml de ace tato de etilo. Hidrogenou-se a mistura durante 3,5 horas, filtrou-se a suspensão, lavou-se o bolo da filtração com acetato de etilo e concentraram-se os filtrados. Submeteu-se a solução obtida a ebulição a uma temperatura compreendida entre 79° e 80°C, arrefeceu-se até â temperatura ambiente, evaporou-se e secou-se. Suspendeu-se o produto em n-hexano, filtrou-se e lavou-se o bolo da filtração com n-hexano e secaram-se os cristais. Concentrou-se o líquido-mãe, dissolveu-se em n-hexano e deixou-se em repou

-26&

s

K so â temperatura de 4°C durante 72 horas. Filtraram-se os cristais precipitados, lavaram-se com n-hexano e secaram-se. Reuniram-se os dois cristalizados, suspenderam-se em ãgua, agitaram-se, filtraram-se, lavou-se o bolo do filtro com ãgua e secaram -se os cristais. Obtiveram-se 62,lg de (R)-5,6-di-hidro-6-undecil-2H-piran-2,4(3H)-diona. P.F.: 82°-85°C.

f) Adicionaram-se, sob atmosfera de azoto, 100,65g da pi randiona obtida no passo e) a uma solução de 43,14g do complexo borano-trietilamina em 1000 ml de metanol. Aqueceu-se a mistura atê à temperatura de 40°C. Ã solução adicionaram-se, gota a gota, 75,12g de capronaldeído e agitou-se â temperatura de 41°C durante 70 minutos, depois do que se arrefeceu até à temperatura ambiente e se verteu numa mistura de ãgua/gelo. Tratou-se a suspensão com 120 ml de ãcido clorídrico 3N, com agitação, e manteve-se a agitação durante 30 minutos. Retiraram-se os cristais por filtração sob sucção, lavaram-se com ãgua e, em seguida, secaram-se. Suspendeu-se o produto em n-hexano, agitou-se durante 30 minutos, filtrou-se sob sucção, lavou-se com n-hexano e secou-se. Obtiveram-se 112,5g (rendimento de 85%) de (R)-5,6-di-hidro-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-2H-piran-2-ona. P.F.: 106°-108°C, = -45,6° (c = 1% em dioxano).

g) Dissolveram-se 30,Og da piranona obtida no passo f) em 750 ml de acetato de etilo e, após adição de 30g de níquel de Raney, hidrogenou-se â temperatura ambiente durante 24,5 horas. Filtrou-se o catalisador, lavou-se com acetato de etilo e concen trou-se o filtrado. Dissolveu-se o produto em acetato de etilo à temperatura de 45°C, arrefeceu-se até â temperatura de 20°C em 2 horas e, em seguida, atê -10°C em 3 horas e agitou-se a esta temperatura durante 16 horas, depois do que se filtrou. Lavaram-27-se os cristais com acetato de etilo e, em seguida, secaram-se. Obtiveram-se 25,5g (rendimento de 85%) de (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-<^-valerolactona. P.F. :103°-104,5°C, /β(^^Ο= + 47,4°(c =1% em clorofórmio).

h) Tratou-se uma solução de 12,Og de lactona, proveniente do passo g), em 70 ml de dimetilformamida, com 6,77g de etil-diisopropilamina e, após adição de 7,64g de cloreto de t-butildimetilsililo, agueceu-se atê à temperatura de 80°C durante 13 horas, com agitação. Concentrou-se a mistura reaccional, retomou -se com 120 ml de hexano, filtrou-se e lavou-se o bolo da filtra ção com 50 ml de hexano. Reuniram-se os filtrados e extrairam-se com ácido clorídrico 3N e secou-se a fase orgânica. Após filtração e concentração, obtiveram-se 15,7g de (2S,3S,5R)-3-t-butildimetilsiloxi-2-hexil-5-undecil-<£-valerolactona.

i) Agitou-se uma solução de 42,2g de lactona, proveniente do passo h), em 570 ml de dioxano, durante 5,5 horas após a adição de 90 ml de uma solução de hidroxido de potássio IN. Concentrou-se a mistura reaccional e secou-se azeotropicamente por adi ção de tolueno e destilação. Dissolveu-se o resíduo em 250 ml de tetra-hidrofurano e, após adição de 23,lg de brometo de benzilo e de 4,75g de éter 18-coroa-6, agitou-se durante 4 horas. Concen trou-se a mistura reaccional, tratou-se com n-hexano e extraiu-se com ãcido clorídrico 3N. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e concentrou-se, após o que se obtiveram 61,7g de (2S,3S,5R)-3-t-butildimetilsiloxi-2-hexil-5-hidroxi-hexadecanoato de benzilo.

j) Tratou-se uma solução de 60,6g do produto obtido no pas so i) em 130 ml de cloreto de metileno e 260 ml de ciclo-hexano,

-28com 33,5g de tricloro acetimidato de benzilo e, após adição de 0,53 ml de acido trifluorometanossulfónico, agitou-se durante 5 horas. Filtrou-se a suspensão, lavou-se o bolo da filtração com hexano, reuniram-se os filtrados e lavou-se em sequência com acido clorídrico 3N, solução de hidróxido de sódio 3N, ácido cio rídrico 3N e com água. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e concentrou-se, após o que se obtiveram 74,8g de (2S,3S,5R)-5-ben ziloxi-3-t-butildimetilsiloxi-2-hexil-hexadecanoato de benzilo.

k) Submeteu-se a refluxo durante 3,5 horas uma mistura de

20g do éster proveniente do passo j), 48 ml de ácido acético gla ciai, 16 ml de água e 16 ml de dioxano, e, em seguida, eliminou-se o ácido acético, por destilação azeotrópica com a adição de 120 ml de dioxano e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em hexano e conservou-se â temperatura de -25°C durante 14 horas. Fil traram-se os cristais formados, concentrou-se o filtrado durante 24 horas misturou-se intimamente o resíduo, dissolvido em metanol, com uma solução aquosa de hidróxido de potássio. Evaporou-se a solução reaccional, retomou-se o resíduo com hexano, lavou -se com ácido clorídrico IN, com uma solução de cloreto de sódio a 10% e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de meti.

lo e tratou-se com 2,6g de benzilamina. Obtiveram-se por cristalização 6,0g do ácido (2S,3S,5R)-5-benziloxi-3-hidroxi-2-hexil-hexadecanóico (o produto do Exemplo lh), sob a forma de um sal de benzilamina com um P.F.: 57°-60°C e, em seguida, mais l,4g com um P.F.:61°-64°C.

Exemplo 4

a) Adicionaram-se, gota a gota, sob atmosfera de azoto e com agitação, a uma solução de 129,2g de (R)-3-hidroxi-tetrade-29 canoato de metilo, 1033 ml de dioxano e 122,9 g de uma solução de hidróxido de sódio a 28%. Adicionaram-se â solução 77,5 ml de metanol, gota a gota, e, após agitação durante 1,5 horas, filtrou-se a suspensão resultante, lavou-se o bolo da filtração cem 1000 ml de dioxano e separou-se por filtra ção. Ajustou-se o pH do bolo da filtração para pH 0 por adição de 650 ml de ãcido clorídrico 1,5N. Agitou-se a suspensão, filtrou-se e lavou-se o bolo da filtração ccrn 3000 ml de ãgua e secaram-se os cristais. Obtiveram-se 119,64 g (rendimento de 98%) de ãcido (R)-3-hidroxitetradecanõico.

P.F.: 70,6°-71,4°C.

b) Suspenderam-se 5,11 g de cloreto de magnésio em 50 ml de tetra-hidrofurano, sob atmosfera de azoto, e arrefeceu-se atê â temperatura de 0°C. Adicionou-se uma solução de 11,33 g de malonato de monometilo em 70 ml de tetra-hidrofurano e, em seguida, adicionaram-se, gota a gota, 10,7 g de trietilamina. Agitou-se a suspensão â temperatura de 0°C.

I

c) Adicionaram-se 6,81 g de 1,1 -carbonildiimidazol, sob atmosfera de azoto e com agitação, a uma solução de 7,33 g de ãcido (R)-3-hidroxitetradecanóico.

d) Adicionou-se a solução reaccional obtida no passo c) a uma suspen são previamente preparada, no passo b), e agitou-se durante 5 horas. Concen trou-se a suspensão. Retomou-se a resina obtida com 200 ml de acetato de eti. lo e extraiu-se com ãcido clorídrico 3N. Tratou-se a fase de acetato de eti lo com solução ds hidróxido de sódio 3N e, após adição de gelo/ãgua, separou-se a fase aquosa. Misturou-se novamente a fase de acetato de etilo inti mamente ccrn solução de hidróxido de sódio 3N, diluiu-se ccm gelo/ãgua e extraiu-se. Reuniram-se as fases aquosas, arrefeceram-se atê ã temperatura de 0°C e ajustou-se o pH com ãcido clorídrico a 25%, para o valor de 1. Extraiu -se a suspensão resultante com acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se e filtraram-se. Lavou-se o bolo da filtração com acetato de etilo. Reuniram-se os filtrados e concentraram-se. Suspendeu se o produto em gelo/ãgua, agitou-se e filtrou-se. Lavou-se o bolo da filtração com ãgua e secaram-se os cristais. Obtiveram-se 4,63 g (rendimento de 57,6%) de (R)-5,6-di-hidro-6-undecil-2H-piran-2,4(3H)-diona, P.P.: 84,1°-84,8°C, que é o produto do Exemplo 3 e).

Exemplo 5

a) Diluiram-se 350,1 g de uma solução de metilato de sódio a 30% em metanol com 550 ml de metanol, sob atmosfera de azo to e com agitação. Adicionaram-se, gota a gota, 264,2 g de maio nato de dimetilo. Após aquecimento atê à temperatura de 40°C, adicionaram-se à suspensão 321,0 g de 1-bromo-hexano, gota a go ta. Após agitação a essa temperatura durante 1 hora, sob refluxo durante 2 horas, a uma temperatura compreendida entre 65° e 69°C durante 2,5 horas e arrefecimento da suspensão atê â tempe ratura ambiente, adicionou-se ãgua e agitou-se a mistura. Separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno, reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se e filtraram-se, lavou-se o bolo da filtração com cloreto de metileno e concentraram-se os filtrados reunidos. Após destilação do pro duto obtiveram-se 329,3 g (rendimento de 78,3%) de n-hexilmalonato de dimetilo.

b) Adicionou-se, gota a gota, sob atmosfera de azoto e com agitação, solução de 40,1 g de hidróxido de potássio em 150 ml de metanol a 129,78 g do éster obtido em a). Agitou-se a mis tura reaccional durante 2 horas e depois verteu-se em gelo/ãgua e extraiu-se com cloreto de metileno. Ajustou-se o pH da fase

-31aquosa para 2, mediante a adição de. ãcido clorídrico 3N e extraiu-se com cloreto de metileno. Secaram-se as fases orgânicas e filtraram-se, lavou-se o resíduo contido no filtro com clore to de metileno, reuniram-se os filtrados e concentraram-se. Ob tiveram-se 113,9 g (rendimento de 94%) de n-hexilmalonato de mo nometilo.

c) Adicionou-se uma solução de 21,57 g do éster obtido em b) em 70 ml de tetra-hidrofurano e, em seguida, 10,7 g de trietilamina, gota a gota, sob atmosfera de azoto e com agitação, a uma suspensão de 5,11 g de cloreto de magnésio em 50 ml de tetra-hidrofurano â temperatura de 0°C agitando-se a suspensão resultante do sal de magnésio do n-hexilmalonato de monomeo tilo, â temperatura de 0 C durante 75 minutos.

I

d) Adicionaram-se 6^81 g de 1,1 -carbonildiimidazol, sob atmosfera de azoto e com agitação, a uma soluçãode 7,33 g de ãci do (R)-3-hidroxitetradecanóico (Exemplo 4 a) em 60 ml de tetra-hidrofurano. ApÕs agitação, adicionou-se a solução reaccional à suspensão do sal de magnésio de n-hexilmalonato de monometilo e agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 22 horas. Con centrou-se a suspensão, que deixou como resíduo 60,35 g de resina. Retomou-se este com 200 ml de acetato de etilo, extraiu-se com 200 ml de ãcido clorídrico 3N e com 600 ml de solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5%. Separou-se a fase de acetato de etilo e tratou-se com 100 ml de ãcido clorídrico a 25%, com agitação a uma temperatura compreendida entre 10° e 15°C. Agitou-se a mistura à temperatura de 25°C durante 1,5 horas e deixou-se re pousar a fase homogénea resultante â temperatura ambiente durante 16 horas. Conservou-se a suspensão â temperatura de -20°C du-32-/ rante 4 horas, filtrou-se, lavou-se o bolo da filtração com ãgua e secaram-se os cristais. Obtiveram-se 3,63 g (rendimento de 34,3%) de (R)-5,6-di-hidro-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-2H-piran-2-ona, P.F. 104,8°-106,2°C, que ê o produto do Exemplo 3 f) .

Exemplo 6

a) Adicionaram-se 465 g de acetoacetato de metilo e, em seguida, 458 g de brometo de etilo, sob atmosfera de azoto, a 720 g de uma solução de metilatode sódio a 30% em 1200 ml de me tanol. Em seguida, submeteu-se a mistura reaccional a ebulição sob refluxo. Após destilação do metanol, verteu-se o resíduo em gelo/ãgua e, em seguida, extraiu-se com n-hexano e ãgua. Reuni ram-se as fases orgânicas e secaram-se. Após evaporação do dijs solvente e destilação, obtiveram-se 328 g (rendimento de 56,9%) de 2-acetilbutirato de metilo, P.E. 77°-79°/15 Torr.

b) Adicionaram-se 144,17 g do éster metílico obtido em

a), sob atmosfera de ãrgon, a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C, a uma suspensão de 26,4 g de hidreto de sódio em 1250 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C durante 1,5 horas, arrefeceu-se a mistura atê à temperatura de -10°C. A esta temperatura adicionaram-se 675 ml de butil-lítio 1,56M em hexano. Apos agitação a essa temperatura durante 30 minutos, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 149,3 g de estearato de metilo em 250 ml de THF. Após agitação à temperatura de -10°C durante 1,5 horas, adicionou-se a solução reaccional, sob atmosfera de ãrgon, a 250 ml de ãcido clorídrico a 37% e 300 g de gelo. Extraiu-se a mistura

com hexano e agua. Secaram-se as fases orgânicas reunidas, fil^ traram-se e evaporaram-se.

Dissolveu-se o resíduo em 2500 ml de tetra-hidrofura no, tratou-se com 76,1 g de DBU e submeteu-se a refluxo sob at mosfera de ãrgon. Extraiu-se a solução reaccional arrefecida com ácido clorídrico a 37% e, em seguida, com uma solução satu rada de cloreto de sódio. Reuniram-se as fases orgânicas, seca ram-se e evaporaram-se. Dissolveu-se o produto em acetato de etilo. Arrefeceu-se a solução atê â temperatura ambiente e agi. tou-se à temperatura de 25°C durante uma noite. Retirou-se o cristalizado por filtração sob sucção, lavou-se com acetato de etilo e secou-se. Obtiveram-se 122,5 g (rendimento de 64,7%) de 3-etil-6-heptadecil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona. P.F.: 101°-102°C.

c) Adicionaram-se 100 g de níquel de Raney e 2000 ml de tetra-hidrofurano a 100 g de pirona obtida em b). Após hidroge nação à temperatura de 25°C durante 3 dias, retirou-se o catalisador por filtração sob sucção e lavou-se com tetra-hidrofurano. Evaporou-se o filtrado até ã secura. Dissolveu-se o resí duo em acetato de etilo e agitou-se â temperatura de 10°C duran te 17 horas. Filtrou-se o cristalizado por sucção, lavou-se com acetato de etilo arrefecido atê à temperatura de -10°C e secou -se â temperatura de 40°C durante 17 horas. Obtiveram-se 90,54 g (rendimento de 89,6%) de rac-(2RS,3RS,5SR)-2-etil-5-heptadecil-3-hidroxi-&-valerolactona. P.F. 101°-102°C.

d) Adicionaram-se 138,5 g de anidrido benzóico e, em se guida, 2,5 ml de ácido perclórico a 70% a uma suspensão de 191,3 g da £-lactona obtida em c) em 1250 ml de tolueno. Após agitação durante 2,5 horas, extraiu-se a mistura reaccional em tolue

-Μ·/ f

'· , ........ í3* no com uma solução de hidróxido de sódio IN em solução de cloreto de sódio a 20% e, em seguida, com uma solução saturada de cloreto de sódio. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se e evaporaram-se. Obtiveram-se 243,4 g (rendimento de 100,0%) de rac- (2RS,3RS,5SR) -3-benzoíloxi-2-etil-5-heptadecil-<£-valerolac tona, P.P. 64,5°-66°C.

e) Dissolveram-se 243 g do benzoato obtido em d) em 450 ml de tolueno, sob atmosfera de ãrgon, â temperatura de 40°C. Adicionaram-se 1000 ml de metanol e, em seguida 2,5 ml, de ãci do sulfúrico concentrado â mistura reaccional que se agitou à temperatura de 25°C durante 20 horas. Após neutralização do ãci do sulfúrico com trietilamina, evaporou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em êter t-butilmetílico e lavou-se com agua. Extraiu-se a fase aquosa com êter t-butilmetílico e reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de sódio, removeu-se por filtração sob sucção o agente de secagem, e lavou-se com éter t-butilmetílico e depois evaporou-se. Obtiveram-se 257 g (rendimento de 99,1%) de rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoíloxi-2-etil-5-hidroxidocosanoato de metilo.

f) Trataram-se 257 g do hidroxiêster obtido em e) em 1250 ml de n-hexano, sob atmosfera de ãrgon, com 152 g de 2,2,2-tricloroacetimidato de benzilo. Em seguida, adicionaram-se 3,2 ml de ãcido trifluorometanossulfõnico e, após agitação ã temperatura ambiente durante 18 horas, filtrou-se o precipitado sob suc ção e lavou-se com n-hexano. Extraiu-se o filtrado com solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e com ãgua. Reuniram-se as fases de hexano, secaram-se, filtraram-se e concentraram-se.

Após agitação à temperatura de -20°C durante 20 horas, filtrou

-se o cristalizado sob sucção, lavou-se com n-hexano e separou -se. Evaporou-se o filtrado. Obtiveram-se 239,6 g (rendimento de 78,7%) de rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoíloxi-5-benziloxi-2-etil docosanoato de metilo, que se utilizou no passo seguinte sem purificação.

g) Trataram-se 239,6 g do éter benzilico obtido em f), sob atmosfera de ãrgon, com uma solução de 140 g de hidróxido de potássio em 1250 ml de uma mistura de metanol/ãgua a 95% (v/v) e agitaram-se â temperatura de 40°C durante 17 horas. Em seguida, concentrou-se a mistura a essa temperatura, retomou-se a suspensão com êter t-butilmetílico e lavou-se, sequencial mente, com uma solução de cloreto de sódio a 10%, com ãcido cio rídrico IN e de novo com cloreto de sódio a 10%. Secou-se a fa se orgânica com sulfato de sódio e removeu-se por filtração sob sucção o agente de secagem e lavou-se com êter t-butilmetílico. Evaporou-se o filtrado, obtendo-se 182,1 g (rendimento de 74,2%) do ãcido rac-(2RS,3RS,5SR)-5-benziloxi-2-etil-3-hidroxidocosanõico.

h) Adicionaram-se, gota a gota, 33,3 g de (S)-(-)-(^-meti lben zi lamina a uma solução de 182,1 g do^-hidroxiãcido obtido no passo g), em 1250 ml de acetato de metilo. Fez-se a semen teira da solução com 50 mg de sal de fenetilamina do ãcido (2S,3S,5R) -5-benziloxi-2-etil-3-hidroxidocosanóico e deixou-se em repouso durante 20 horas. Filtrou-se o cristalizado por sucção, lavou-se com acetato de metilo arrefecido â temperatura de -20°C e, em seguida, secou-se. Dissolveu-se o primeiro cristali zado em acetato de metilo quente, arrefeceu-se até â temperatura de 45°C e semeou-se com 50 mg do sal de fenetilamina do ãci-36/ do (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-etil-3-hidroxidocosanóico. Deixou- X -se a solução em repouso à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtrou-se o cristalizado sob sucção, lavou-se com acetato de metilo arrefecido â temperatura de -20°C e secou-se. Para o segundo cristalizado repetiu-se o procedimento descrito para o primeiro cristalizado. Obtiveram-se 39,4 g (rendimento de 12,9%) do sal de fenetilamina do ãcido (2S,3S,5R)-5-benzilo xi-2-etil-3-hidroxidocosanóico, P.F.: 92°-95°C.

i) Trataram-se 39,4 g do sal de fenetilamina obtido em h) com 400 ml do éter t-butilmetílico e 80 ml de ãcido clorídri co IN e dissolveu-se, com agitação. Lavou-se a fase orgânica com ãgua, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Obtiveram-se

31,4 g (rendimento de 99,4%; 12,8%, com base na í-lactona proveniente da alinea c), do ãcido(2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-etil-3-hidroxidocosanóico, P.F.: 62°-63,5°C.

j) Adicionaram-se, gota a gota, 17,6g de cloreto de benzenossulfonilo, sob atmosfera de ãrgon, a uma solução de 24,5g do β -hidroxiãcido proveniente do passo i) em 250 ml de piridina à temperatura de 0°C. Após agitação a essa temperatura duran te 20 horas, adicionaram-se, gota a gota, 5 ml de ãgua a essa solução. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, evaporou-se a piridina e retomou-se a pasta cristalina com éter t-butilmetílico e lavou-se, sucessivamente, com ãcido clorídrico 2N, solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e com solução de cloreto de sódio a 10%. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e, em seguida, triturou-se com carvão acti vado. Removeram-se por filtração sob sucção o agente de secagem e o carvão e evaporou-se o filtrado. Obtiveram-se 23,4g (rendi mento de 99%) de (3S, 43)-4-^ (R)-2-benziloxinonadecil /-3-etil-2-oxetanona.

k) Tratou-se uma solução de 23,4g de oxetanona provenien te do passo j), em 250 ml de tetra-hidrofurano, com 2,3g de paládio sobre carvão a 10%. Após hidrogenação durante 5 horas, filtrou-se a solução de hidrogenação por sucção, lavou-se com tetra-hidrofurano, evaporou-se o filtrado, dissolveu-se o resíduo em n-hexano e semeou-se com (3S,4S)-3-etil-4/ (R)-2-hidroxinonadeceni1 -7”2 -oxetanona. Após 18 horas, filtrou-se o cristã lizado sob sucção, lavou-se com hexano e secou-se. Obtiveram-se 16,lg (rendimento de 84,1%) de (3S,4S)-3-etil-4-/' (R)-2-hidroxi nonadecil J?-2-oxetanona, P.F.: 66,5°-68°C.

Exemplo7

Dissolveram-se 19,13g da hidroxi-p-lactona proveniente do Exemplo 6k), 10,34g de N-formil-(S)-leucina e 19,70g de trifenilfosfina em 400 ml de tetra-hidrofurano, sob atmosfera de ãrgon e com agitação. Arrefeceu-se a mistura até â temperatu ra de 0°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 14,5g de azodicarboxilato de dietilo em 50 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução reaccional à temperatura de 0°C durante 4 horas e, em seguida, evaporou-se o dissolvente. Partilhou-se a pasta cristalina, várias vezes, entre hexano e metanol a 70%/ ãgua. Reuniram-se as fases de hexano, secaram-se com sulfato de sódio e removeu-se o agente de secagem por filtração sob sucção e lavou-se com hexano. Após destilação do hexano, dissolveu-se o produto em hexano e, após 20 horas, separou-se o cristalizado por filtração sob sucção, lavou-se com hexano e secou-se. Obti-38/ veram-se 20,74g (rendimento de 79,2%)' do. éster (S)-l-/ £ (2S,3S) -3-etil-4-oxo-2-oxetanil 7-ruetil y-octadecílico de N-formil-L-leucina, P.F. 61°-62°C.

Exemplo 8

a) A uma suspensão de 177,3g de (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-^-valerolactona èm 1250 ml de tolueno adicionaram-se, sob atmosfera de ãrgon, 135,7g de anidrido benzõico e, apõs agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos, 2,5 ml de ãcido perclorico a 70%. Apõs agitação durante 4 horas, extraiu-se a solução reaccional em tolueno com solução de hidrõxjL do de sódio IN e agua. Reuniram-se as fases de tolueno, secaram-se com sulfato de sódio, retirou-se o agente de secagem por filtração sob sucção e lavou-se com tolueno. A evaporação do dis solvente deu 249,9g (rendimento.de 109%) de (2S,3S,5R)-3-benzoí loxi-2-hexil-5-undecil-^-valeriolactona, que se utilizou no passo seguinte sem purificação.

b) Trataram-se 249,8g do benzoato proveniente do passo a) em 1250 ml de metanol, com agitação sob atmosfera de ãrgon, com

2,5 ml de acido sulfúrico concentrado e agitou-se à temperatura de 35°C. durante 18 horas. Em seguida, ajustou-se o valor do pH da solução reaccional para 9 com trietilamina e evaporou-se o metanol. Retomou-se o resíduo com hexano, lavou-se com água e extraiu-se a fase aquosa com hexano. Apõs secagem das fases de hexano reunidas, filtrou-se obtendo-se um filtrado isento de hexano. Obtiveram-se 246,5g (rendimento de 100,5%) de (2S,3S,5R)-3-benzoíloxi-2-hexil-5-hidroxi-hexanodecanoato de metilo, que se utilizou no passo seguinte sem purificação.

c) Trataram-se 246,5g do hidroxiêster proveniente do passo b) em 1250 ml de hexano, sob atmosfera de ãrgon e com agitação, com 152g de 2,2,2-tricloroacetimidato de benzilo. Em seguida, adicionaram-se 3,2 ml de acido trifluorometanossulfónico. Após agitação â temperatura ambiente durante 17 horas, filtrou-se o precipitado sob sucção e lavou-se com hexano. Extraiu-se o filtrado com solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e depois com ãgua. Reuniram-se as fases de hexano, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Obtiveram-se 308g (rendimento de 106,2%) do (2S,3S,5R)-3-benzoíloxi-5-benziloxi-2-hexil-hexadeca noato de metilo, que se utilizou no passo seguinte sem purifica ção.

d) Trataram-se 308,5g do êter benzílico proveniente do passo c) em 1125 ml de metanol, sob atmosfera de ãrgon, com uma solução de 140g de hidróxido de potássio em 125 ml de ãgua. Agi tou-se a mistura reaccional ã temperatura de 40°C durante 17 ho ras e, em seguida, concentrou-se. Retomou-se a suspensão com he xano e lavou-se, sequencialmente com uma solução de cloreto de sódio a 10%, ácido clorídrico IN e com uma solução de cloreto de sódio a 10%. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, removeu-se o agente de secagem por filtração sob sucção e lavou -se com hexano. Concentrou-se o filtrado atê 1000 ml e agitou-se a temperatura de -20°C. Filtrou-se o cristalizado sob sucção, lavou-se com hexano e rejeitou-se. Após evaporação do dissolvente, o filtrado deu um produto que se dissolveu em acetato de metilo e se tratou com benzilamina, com agitação. Semeou-se a solução com sal de benzilamina do ácido (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanóico e, em seguida, arrefeceu-se atê â temperatura de -5°C. Posteriormente, cristalizou-se â tem

peratura de -10°C durante 17 horas.. Filtrou-se o cristalizado sob sucção, lavou-se com acetato de metilo e, em seguida, secou-se. Obtiveram-se 116,7g (rendimento de 41% com base na valerolactona inicial do passo a) do sal de benzilamina do ãcido (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanõico, P.F.: 66°-68°C.

e) Trataram-se 116,7g do sal de benzilamina proveniente do passo d) com 1000 ml de hexano e 250 ml de ãcido clorídrico IN, com agitação. Lavou-se a fase orgânica com agua, secou-se e evaporou-se. Obtiveram-se 95,4g (rendimento de 100,6%; 41,2% com base na valerolactona inicial, proveniente do passo a)) do ãcido (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico, que ê produto do Exemplo 1 i).

Exemplo 9

a) Adicionaram-se 110,2g de 2-acetiloctanoato de metilo (o produto do Exemplo la)), gota a gota, sob atmosfera de ãrgon e com agitação a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C, a uma suspensão de 14,4g de hidreto de sódio a 97% em 750 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, arrefeceu-se até â temperatura de -12°C. Adicionaram-se 370 ml de butil-lítio 1,56M em hexano, durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre -12° e -10°C. Agitou-se a mistura â temperatura de -12°C durante 1 hora e, em seguida, adicionaram-se 92,2g de lauricaldeído, gota a gota, â temperatura de -10°C, â solução anteriormente obtida. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante mais 1 hora. Adicionou-se a solução reaccional a 600 ml de ãgua durante 5 minutos, com agi.

tação. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante mais 1 hora e, em seguida, neutralizou-se com 100 ml de ácido clorí drico a 37%. Após separação da fase aquosa, lavou-se a fase or gânica com 300 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e retirou-se o agente de secagem por filtração sob sucção. Após evaporação do dissolvente triturou-se o produto com hexano. Filtrou-se o cristalizado sob sucção, lavou-se com hexano e secou-se. Obtiveram-se 130,6lg (rendimento de 74,1%) de rac-5,6-di-hidro-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-2H-piran-2-ona, P.F. 121,5°-122,5°C.

b) Adicionaram-se, com agitação, 1000 ml de acetato de etilo e 12,5g de níquel de Raney a 50g da di-hidropirona prove niente do passo a). Após hidrogenação durante 17 horas, com agitação â temperatura de 30°C, retirou-se o catalisador por filtração sob sucção e lavou-se com acetato de etilo. Concen-: trou-se o filtrado e agitou-se â temperatura de -10°C. Filtrou-se o cristalizado sob sucção, lavou-se com acetato de etilo e secou-se. Obtiveram-se 45,4g (rendimento de 90,3%) de rac-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-£-valerolactona, P.

F. 98,5°-99,5°C, que é o produto do Exemplo lc).

Exemplo 10

a) A uma solução de 117g de ácido de Meldrum e 131 ml de piridina em 1,5 litros de cloreto de metileno, adicionaram-se 270 ml de cloreto do ácido esteárico, gota a gota, a uma temperatura máxima de 15°C. Após agitação, lavou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 4N, extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno, secou-se a fase de cloreto de metileno e ~τ concentrou-se. Retomou-se o resíduo com metanol e agitou-se sob ¹ ·* refluxo. Apôs arrefecimento filtrou-se o precipitado cristalino, dissolveu-se em cloreto de metileno, submeteu-se a cromatografia em gel de sílica com cloreto de metileno para se obterem 175 g de 3-oxoeicosanoato de metilo, P.F.: 52°-54°C.

b) A uma solução de 9,1 mg de diacetato de (R)-2,2'1

-bis(difenilfosfina)-6,6 -dimetilbifenil J^rutênio em 20 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se 1,84 mg de cloreto de aceti lo em 1,84 ml de metanol. Hidrogenou-se a solução obtida, â tem peratura de 60 C sob uma pressão de 35 bar de hidrogénio, conjuntamente com 39,8 mg do cetoéster do passo a) e 170 ml de metanol. Apôs a adição de cloreto de metileno, evaporou-se a mistura atê â secura. A cromatografia em gel de sílica com êter die tílico e a recristalização com n-hexano deram 35,7 g de (R)-3-hidroxieicosanoato de metilo, P.F. 64°-64,5°C.

c) Analogamente ao Exemplo 4, a partir de (R)-3-hidroxieicosanoato de metilo via ácido (R)-3-hidroxieicosanõico, de P.F. 89°C, preparou-se (R)-5,6-di-hidro-6-heptadecil-2H-piran-2,4(3H)-diona de P.F. 97°C.

Analogamente ao Exemplo 3f) e g)', converteu-se a pirandiona obtida anteriormente com acetaldeído via (R)-3-etil-5,6-di-hidro-6-heptadecil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, de P.F. 110,5°-112,5°C em (2S,3S,5R)-2-etil-5-heptadecil-3-hidroxi-£-valerolactona, /-39,8° (c= 1 em clorofórmio).

Analogamente ao Exemplo 2h) a K), converteu-se a pira nona anterior via (3S,4S,6R)-4-(t-butildimetilsiloxi)-3-etil-3,4,5,6-tetra-hidro-6-heptadecil-2H-piran-2-ona,

(2S,3S,5R)-3- (t-butildimetilsiloxi) -2-etil-5-hidroxidocosanoato de benzilo; e k» .¾ (2S,3S,5R)-5-benziloxi-3-(t-butildimetilsiloxi)-2-etildocosanoato de benzilo, em ãcido (2S,3S,5R)-5-benziloxi-3-hidroxi-2-etildocosanóico (o produto do Exemplo 6H)) sob a forma do sal de benzilamina.

Exemplo 11

a) Analogamente ao Exemplo lb), converteu-se o 2-acetil octanoato de metilo (Exemplo la)) com hexanoato de metilo em 3-hexil-4-hidroxi-6-pentil-2H-piran-2-ona, P.F. 110,8°-111,7°<2.

b) Analogamente ao Exemplo 9a), por acção de hexanol con verteu-se 2-acetiloctanoato de metilo em rac-5,6-di-hidro-3-he xil-4-hidroxi-6-pentil-2H-piran-2-ona, P.F. 137°-139°C.

c) A hidrogenação da pirona proveniente dos passos a) e

b), analogamente ao processo descrito no Exemplo lc) ou 9c) con duziu à formação de rac-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-pentil-á-valerolactona, P.F.: 117°-118°C.

d) Analogamente ao Exemplo ld) a k), a lactona obtida no Exemplo 11c) converteu-se via rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoíloxi-2-hexil-5-pentil-<^-valerolactona, rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoíloxi-2-hexil-5-hidroxidecanoato de me tilo, rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoíloxi-5-benziloxi-2-hexildecanoato de metilo, rac-(2RS,3RS,5SR)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxidecanoato de metilo,

sal da (S) -O^-netilbenzilamina do acido (2S ,3S ,5R) -5-benziloxi- f -2-hexil-3-hidroxidecanóico, P.F. 116^O-117°C, ácido (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxidecanõico, £θ(= -31 _z5° (c = 0,635 em clorofórmio) , e (3S,4S)-4-/” (R)-2-benziloxi-heptil /-3-hexil-2-oxetanona, /ó(/2⁰= 63,1° (c = 1 em clorofórmio), em (3S,4S)-3-hexil-4-/ (R)-2-hidroxi-heptil J7-2-oxetanona, /•*4°= -51 ,9° (c = 1 em clorofórmio).

e) Este último esterificou-se por um processo análogo ao do Exemplo 2 no éster (S)-l-/' /“ (2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil /-metil /-hexílico da N-formil-L-valina (valilactona), P.F. 57,0°-57,3°C, ou no éster (S)-l-/'/’ (2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil/-metil/ -hexílico da N-formil-L-leucina, P.F.: .50°-50,5°C.

Exemplo 12

a) Agitaram-se, ã temperatura de 50°C durante 20 horas, 3,55 g de rac-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-ã-valerolactona (Exemplo lc), 30 ml de TBME, 12,6 mg de p-toluenossul fonato de piridínio e 2,66 g de 3,4-di-hidro-2H-pirano a 95%. Lavou-se a solução com solução aquosa de cloreto de sódio e, em seguida, secou-se. A evaporação do dissolvente e secagem deram

4,41 g (rendimento de 100,5%) de (2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-(tetra -hidro-2H-piran-2-iloxi)-5-undecil-^-valerio-lactona, P.F. 39°-41°C.

b) Tratou-se uma solução de 4,41 g do éter obtido no pas so a) em 30 ml de éter t-butilmetílico, com 10 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N e agitou-se durante 20 horas. Após se paração da fase aquosa lavou-se a fase orgânica com 10 ml de solução aquosa de cloreto de sódio a 10% e evaporou-se â tempe ratura de 55°C. Dissolveu-se o resíduo em 30 ml de TBME e evaporou-se de novo o dissolvente. Evaporou-se primeiro uma solução do resíduo em 30 ml de tetra-hidrofurano e depois secou-se. Obtiveram-se 4,81 g (rendimento de 100,5%) do sal de sódio do ácido (2RS,3RS,5SR)-2-hexil-5-hidroxi-3-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-hexadecanóico.

c) Trataram-se, sob atmosfera de ãrgon, 4,80 g do sal de sódio proveniente do passo b), com 50 ml de tetra-hidrofura no, 2,57 g de brometo de benzilo e 0,495 g de hidreto de sódio e agitou-se à temperatura de 50°C durante 24 horas. Hidrolisou -se a suspensão atê pH 0 com 10 ml de ácido clorídrico 2N, agi tou-se à temperatura de 50°C durante 2 horas e, em seguida, se parou-se a fase aquosa. Após lavagem com uma solução aquosa de cloreto de sódio, evaporou-se a fase orgânica. Obtiveram-se

5,42 g do ácido rac-(2RS,3RS,5SR)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanóico, o produto do Exemplo lg), que se resolveu nos seus antípodas de acordo com o processo descrito no Exemplo lh) .

Exemplo 13

a) Agitaram-se à temperatura de 50°C, sob atmosfera de ãrgon durante 20 horas, 177,3 mg de rac-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-á-valerolactona (Exemplo lc), 750 ml de TBME, 86,7 g de 3,4-di-hidro-2H-pirano a 97% e 0,314 g de p-toluenossulfonato de piridínio. Adicionaram-se â solução reaccio-«/ nal 500 ml de hidróxido de sódio 2N e, após agitação à tempera tura de 50°C durante 2,5 horas, separou-se a fase aquosa e lavou-se a fase orgânica com 500 ml de uma solução de cloreto de sódio a 10%.

b) Após ebulição num separador de agua durante 24 horas arrefeceu-se, a pasta de sal de sódio, tratou-se sob atmosfera de ãrgon, sucessivamente, com 152,7 g de brometo de benzilo e

99,1 g de t-butilato de sódio e agitou-se â temperatura ambien te durante 24 horas. Após adição de 750 ml de ãcido clorídrico 2N e agitação ã temperatura de 50°C durante 22 horas, arrefeceu-se a mistura, separou-se a fase aquosa e lavou-se a fase orgânica com uma solução de cloreto de sódio, secou-se e filtrou-se. Após evaporação do dissolvente, obtiveram-se 349,8 g do ãcido rac-(2RS,3RS,5SR)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxidecanóico (o produto dos Exemplos lg) e 12c)).

c) Numa variante do passo b), submeteu-se o produto do passo a) a ebulição num separador de água durante 17 horas. Em seguida, eliminou-se o dissolvente por destilação. Após secagem obtiveram-se 253,4 g do sal de sódio do ãcido (2RS,3RS,5SR)-2-hexil-5-hidroxi-3-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-hexadecanóico.

d) Adicionou-se uma solução do produto proveniente do passo c) em 2 litros de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 24,7 g de hidreto de sódio a 97% em 500 ml de tetra-hidrofurano e 131 g de brometo de benzilo, â temperatura de 50°C, com agi tação. Após agitação durante 22 horas adicionaram-se 500 ml de ãcido clorídrico 2N. Após arrefecimento separou-se a fase aquosa e lavou-se com uma solução de cloreto de sódio. Utilizou-se a so lução resultante do hidroxiãcido racémico do ãcido rac-(2RS,3RS,5SR)-47-5-benziloxi-2-hex±l-3-hidroxicecanôico (Exemplo 13b), para separação do racemato (Exemplo lh)) .

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

   R^ e R₂ representam, cada um, um grupo alquilo compor tando uma cadeia com até 17 átomos de carbono eventualmente interrompida por um átomo de oxigénio em uma qualquer posição diferente das posições ou

   C ou benzilo comportando eventualmente 1 a 3 substituintes escolhidos entre grupos alquilo C^_g ou alcoxi C^g;

   X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral (R3,R^)NCH(R_g)(CH₂)_n-CO- na qual R_g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo ou alcanoilo C^_₂;

   R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo ; R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ar ou Ar-alquilo _g ^Ou alquilo ₇ eventualmente interrompido por um radical representado pelo símbolo Y e comportando, eventualmente, como substituinte um radical representado pelo símbolo Z representando Ar um grupo fenilo comportando, eventualmente, 1 a 3 substituintes escolhidos entre grupos de fórmula geral R^ ou OR^ em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 3, Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral N(Rg), C{O)N(Rg) ou N(Rg)C(O) em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C₁_₃ e Z representa um grupo de fórmula geral -(0 ou S)-R_?/ -N{R_?,R₈), -C(O)N(R_?,Rg) ou -N(R₇)C(O)Rg em que R-, e R_g, representam, cada um,

   -50um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ; e n representa zero ou o número inteiro 1 com a condição de R$ representar um átomo de hidrogénio quando n re presenta o número inteiro 1; ou Rj e R5 formam, considerados conjuntamente com 0 átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo saturado tetra-, penta- ou hexagonal, e dos sais derivados de oxetanonas de fórmula geral I na qual X não representa um átomo de hidrogénio com ácidos fracos, caracterizado pelo facto (a) de se eterificar uma -hidroxi- Q -lactona de fórmula geral na qual

   R^ e R2 têm os significados definidos antes, (b) de se abrir o éter resultante de fórmula geral na qual ^e ^2 têm os significados definidos antes, e T representa uma função éter facilmente separável, com uma base, (c) de se fazer reagir o sal resultante de fórmula geral

   R₂-CHOHCH₂ CH(0-T)CH(R₁)COO-M (IV) na qual

   R_lz r₂ e T têm os significados definidos antes, e M representa um metal alcalino ou alcalino-terroso, mediante uma sequência eventual, com um halogeneto arilmetílico e uma base, e (d) de se cindir, selectivamente, o diéter resultante de fórmula geral

   R₂-CH(OCH₂-Ar)CH₂CH(0-T)CH(R)COO-M (V) na qual

   Rj, R₂, T, M e Ar têm os significados definidos antes, com um ãcido, (e) de se submeter, eventualmente o p_hidroxiácido re . « sultante de fórmula geral

   R₂-CH(OCH₂-Ar)CH₂ CHOHCH(R₁)COOH (VI) na qual ^Rl' ^R2 ^{e Ar} a uma reacção de ciclização (f) de se cindir o te de fórmula geral os significados definidos antes, após separação nos seus· enantiómeros λ composto

   D-lactona-éter resultan

   0CH,-Ar i ²

   R₂-CH-CH₂ (VII) na qual ^Rl·' ^R2 ^{e os s}Unificados definidos antes, e (g) de se esterificar, eventualmente, o composto -lactona-ãlcool resultante de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio com um agente capaz de introduzir um grupo representado pelo símbolo X definido antes, e (h) de se isolar, eventualmente, o éster resultante sob a forma de um sal com um ãcido fraco.
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como base na fase (c) um hidre to de um metal alcalino.

   /-53Γ , -Λ
3. 3.- Processo para a preparação de p-hidroxiãcidos intermédios de fórmula geral

   R₂-CH{OCH₂-Ar)CH₂ CHOHCH{)COOH (VI) na qual ^Rl' ^R2 ^{e Ar os} içados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto (a) de se esterificar um sal de fórmula geral

   R₂-CHOHCH₂CH (0-T) CH (Ιψ COO-M (IV) na qual

   R^, R₂, T e M têm os significados definidos na reivindicação 1, com um halogeneto de fórmula geral R₁₀-Halogêneo na qual

   R_lo representa um grupo alquilo ou aril-alqui ^{lo C}l-4' (b) de se eterificar o éster resultante de fórmula geral

   R₂-CHOHCH₂CH(0-T)CH(Rj)COO-R^q (IV-A) na qual

   R^, R₂, R^q e T têm os significados definidos antes, (c) de se saponificar e de se cindir em posição , mediante uma sequência eventual, o diéter resultante de formula geral

   R₂-CH(OCH₂-At)CH₂CH(0-T)CH(RJ COO-R₁₀ (V-A)

   -54na qual

   R^, R₂, ^r-£q/ T e Ar têm os significados definidos an tes.
4. 4.- Processo para a preparação de ^-hidroxiácidos intermédios de fórmula geral r₂-ch(och₂-at)ch₂chohch(RJ COOH (VI) na qual

   R^, R₂ e Ar têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto (a) de se esterificar uma |3 -hidroxi fórmula geral lactona de na qual

   R^ e R₂ têm os significados definidos na reivindicação 1, (b) de se abrir o éster resultante de fórmula geral

   Λ (III') na qual

   Τ' representa um grupo aroílo, e

   R^ e R₂ têm os significados definidos antes, mediante catálise ãcida na presença de um ãlcool de fórmula ge ral

   R₁₀-°H na qual

   R tem os significados definidos antes na reivindicação 3, para se obter um éster de fórmula geral

   R₂-CHOHCK₂CH(O-T')CH(R₁)COO-R_1q (IV-B) na qual

   R^, R₂, R_lo e Τ' têm os significados definidos antes, (c) de se eterificar o éster resultante de fórmula geral IV-B, e (d) de se saponificar duas vezes o éter-diéster resultante de fórmula geral

   R₂-CH(OCH₂-Ar)CH₂CH(0-T')CH(RJ COO-R₁₀ • (V-B)

   -56na qual

   R^, R₂, Rj_q/ 1 e Ar têm os significados definidos antes.
5. 5.- Processo

   -lactonas iniciais de para a preparação de p-hidroxi- S fórmula geral (II).

   na qual e r₂ têm os significados definidos na reivindica ção 1, caracterizado pelo facto (a) de se saponificar um -hidroxiéster de fórmula geral r₂-chohch₂COO-R (VIII) na qual

   R₂ tem os significados definidos antes, e R representa um grupo alquilo C^_^ (b) de se fazer reagir o imidazoleto derivado do W -hidroxi-ácido resultante de fórmula geral r₂-chohch₂cooh (IX)

   -57na qual

   R_o tem os significados definidos antes, com o sal de magnésio de um derivado do éster do ácido malõnico de fórmula geral

   HOCOCH(R₁)COO-R (X) na qual

   R e R^ têm os significados definidos antes, (c) de se submeter o S -hidroxi- p -cetoéster de fórmula geral r₂-chohch₂coch(RpCOO-R (XI) na qual

   R, R^ e R₉ têm os significados definidos antes, a uma reacção de ciclização e (d) de se hidrogenar cataliticamente a -ceto- S -lac tona resultante de fórmula geral na qual

   R₁ e R₂ têm os significados definidos antes.

   (
6. 6.- Processo para a preparação de 6 -hidroxi- <$ -lac-58/ tonas de fórmula geral na qual ^R1 ^{e R}2 ^t®^{ra os si<}J^nifi^cados definidos na reivindica ção 1, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um p’ -cetoéster de fórmula ge ral

   CE^COCHfRj COO-R (XIII) na qual

   R tem o significado definido na reivindicação 5,

   R^ tem os significados definidos antes, com um éster de fórmula geral

   R₂-COO-R (XIV) na qual

   R e R₂ têm os significados definidos antes, (b) de se submeter a uma ciclização o dicetoéster resultante de fórmula geral

   R₂-COCH₂COCH(R₁)COO-R (XV)

   59na qual

   R, R^ e R₂ têm os significados definidos antes, e (c) de se hidrogenar cataiiticamente a pirona resultan te de fórmula geral (XVI) na qual

   Rj_ e R2 têm os significados definidos antes.
7. 7.- Processo para a preparação de tonas intermédias de fórmula geral

   -ceto lac (XII) na qual

   R_q e R₂ têm os significados definidos na reivindica ção 5, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um B-cetoéster de fórmula ge- ral

   CK^COCHÍRpCOO-R (XIII) na qual

   R tem o significado definido na reivindicação 5, e R^ tem os significados definidos antes, com um aldeído de fórmula geral

   R’₂-CHO (XVII) na qual

   R₂ tem os significados definidos antes, e (b) de se submeter a uma ciclização o -hidroxi-cetoéster resultante de fórmula geral r₂-chohch₂coch(r₁)coo-r (XI) na qual

   R, R^ e r₂ têm os significados definidos antes.
8. 8.- Processo para a preparação de p-ceto- ò -lactonas intermédias de fórmula geral (XII) na qual

   R^ e R₂ têm os significados definidos na reivindicação 5, /

   /-61- caracterizado pelo facto (a) de se eterificar um -hidroxiéster de fórmula ge ral r₂-chohch₂coo-r (VIII) na qual

   R tem o significado definido na reivindicação 5, e R₂ tem o significado definido antes, (b) de se saponificar o éter resultante de fórmula geral

   R₂-CH(OCH₂-Ar)CH₂COO-R (XVIII) na qual

   Ar tem o significado definido na reivindicação 1, e R e R₂ têm os significados definidos antes, (c) de se halogenar o éter-ácido resultante de fórmula geral

   R₂-CH(OCH₂-Ar)CH₂ COOH (XIX) na qual

   Ar e R^ têm os significados definidos antes, (d) de se fazer reagir o halogeneto de ácido resultante com ácido Meldrum, (e) de se submeter a uma hidrogenólise o composto resul tante de fórmula geral

   -62ti \c, ο

   R_?-CH(0CH₇Ar)CH₂ COCH \

   ολ-° (XX) na qual

   Ar e R2 têm os significados definidos antes, e seguidamente a uma ciclização para se obter uma -ceto-^) -lactona de fórmula geral na qual

   R2 tem os significados definidos antes, e (f) de se fazer reagir a p -ceto- ò -lactona resultante de fórmula geral XXI citada antes com um aldeído de fórmula geral

   R₁₁-CHO (XXII) na qual ^R11 ^reP^resenta' considerado conjuntamente com o gru po metileno, um radical representado pelo símbolo ^Rl' capaz de introduzir radicais representados pelo símbolo R₁ ou de fórmula geral -C^-R·^, para se obter uma 3-ceto-lactona de fórmula geral XII citada antes.
9. 9.- Processo para a preparação de tonas intermédias de fórmula geral ώ-ceto lac na qual

   R2 tem os significados definidos na reivindicação 8, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir o imidazoleto de um

   -ácido de fórmula geral

   Í-hidroxiR₂-CHOHCH₂COOH (IX) na qual

   R₂ tem os significados definidos antes, com o sal de magnésio de um malonato de mono-alquilo inferior, e (b) de se submeter a uma ciclização o 8 -hidroxi- ^-cetoéster resultante de fórmula geral

   R₂ -CHOHCH₂ COCH₂ coo-r (XXIII) /64na qual

   R tem o significado definido na reivindicação 8, e R₂ tem o significado definido antes, para se obter uma -ceto- S -lactona de fórmula geral XXI citada antes.
10. 10.- Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 5 e 7, para a preparação de ésteres de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se faser rea.ir u, -cetoéster de fórmula geral

    C^COCHÍRjj) COO-R (XIII) na qual R e R^ com um aldeído de têm os significados definidos antes, fórmula geral r₂-cho para se obter um (XVII) na qual

    R₂ tem os significados definidos antes, -hidroxi-cetoéster de fórmula geral

    R₂-CHOHCH₂COCH(R₁)COO-R (XI) na qual

    R, Rj e R₂ têm os significados definidos antes, de se submeter este composto a uma reacção de ciclização para 0 <

    se obter uma P -ceto- O -lactona de formula geral

    Λϊ

    Ο (XII) na qual

    R^ e R^ têm os significados definidos antes, de se hidrogenar cataliticamente este último composto e de se converter a p-hidroxi- S -lactona resultante de'fórmula ge ral na qual

    R^ e R₂ têm os significados definidos antes em um éster de fórmula geral I através de compostos de fórmula geral III a VII, citados antes, pelo processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2.
11. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de ésteres de fórmula geral I na qual R₁ representa um grupo n-hexilo e &₂ representa um grupo undecilo, caracteri zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.