HU208686B - Process for producing oxetanones - Google Patents

Process for producing oxetanones Download PDF

Info

Publication number
HU208686B
HU208686B HU91559A HU55991A HU208686B HU 208686 B HU208686 B HU 208686B HU 91559 A HU91559 A HU 91559A HU 55991 A HU55991 A HU 55991A HU 208686 B HU208686 B HU 208686B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
resulting
hydroxy
ester
Prior art date
Application number
HU91559A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56558A (en
Inventor
Martin Karpf
Ulrich Zutter
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT56558A publication Critical patent/HUT56558A/hu
Publication of HU208686B publication Critical patent/HU208686B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/12—Beta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heat Treatment Of Steel (AREA)
  • Examining Or Testing Airtightness (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Találmányunk tárgya új eljárás az (I) általános képletű oxetanonok [mely képletben
R1 és R2 az a- vagy β-helyzettől eltérő helyzetben adott esetben egy oxigénatommal megszakított, legfeljebb 17 szénatomos alkilcsoport; vagy adott esetben a gyűrűben egy-három 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport;
X jelentése hidrogénatom vagy (R3,R4)NCH(R5)(CH2)n-CO- általános képletű csoport; ahol
R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkanoilcsoport; és
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és
R5 jelentése hidrogénatom, Ar-csoport vagy Ar-(13 szénatomos alkilj-csoport vagy adott esetben Y által megszakított és adott esetben Z csoport által helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport; vagy
R4 és R5 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-6-tagú telített gyűrűt képeznek;
Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -N(R6)-, -C(O)N(R6)- vagy -N(R6)C(O)- képletű csoport;
Z jelentése -(0 vagy S)-R7, -N(R7,R8),
-C(O)N(R7,R8) vagy -N(R7)C(O)R8 képletű csoport;
n értéke 1 vagy 0, mimellett amennyiben n értéke 1, úgy R5 hidrogénatomot képvisel;
Ar jelentése egy-három R9 vagy OR9 csoporttal helyettesített fenilcsoport és
R6-R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport] és az X helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű oxetanonok gyenge savakkal képezett sói előállítására.
Találmányunk továbbá a fenti eljárásnál felhasználható új közbenső termékek előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek, pl. a 185359 A2 sz. európai szabadalmi leírásból ismertek. Ezek a vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen a pankreászlipázt gátolják. Az (I) általános képletű vegyületek betegségek - különösen elhízás, hiperlipémia, etheroszklerózis és arteroszklerózis - kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
A találmányunk tárgyát képező eljárást jellemzi, hogy
a) valamely (II) általános képletű β-ΙπόΓΟχί-δ-^ίΛοΜ éterezünk;
b) a kapott (III) általános képletű étert (mely képletben T jelentése könnyen lehasítható étercsoport) valamely bázissal felnyitjuk;
c) a kapott (IV) általános képletű sót (mely képletben M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom) tetszés szerinti sorrendben valamely aril-metil-halogeniddel és bázissal kezeljük;
d) a kapott (V) általános képletű diétert valamely savval szelektíven hasítjuk;
e) a kapott (VI) általános képletű β-hidroxisavat adott esetben enantiomerjeire történő szétválasztás után - ciklizáljuk;
f) a kapott (VII) általános képletű β-lakton-étert hasítjuk; és
g) a kapott, X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű β-lakton-alkoholt adott esetben az X csoport bevitelére képes szerrel észterezzük; és
h) a kapott észtert adott esetben gyenge savval képezett sója alakjában izoláljuk.
A leírásban használt „alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó szénhidrogéncsoportok értendők (pl, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, undecil-, hexadecil- és heptadecilcsoport). Az „arilcsoportok” közül példálódzó jelleggel a fenil-, tolil- és xililcsoportot említjük meg. A 4-6-tagú telített gyűrű pl. pirrolidinil- és piridinilcsoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek gyenge savakkal képezett sói pl. p-toluolszulfonsavval, metánszulfonsavval, oxálsavval, aszkorbinsavval, fumársavval, maleinsavval, almasavval, citromsavval és foszforsavval képezett sók lehetnek.
A „könnyen lehasítható étercsoport” pl. tetrahidro2H-piran-2-il- (THP), 1-etoxi-etil- vagy szilil-éter-csoport [pl. tri-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy mono(aril-C1_4-alkil)-di-(C1_4-alkil)-szilil-csoport pl. tercier butil-dimetil-szilil-csoport] lehet.
A (III) általános képletű THP-éterek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű β-ΜόΓΟχΐ-δ-υ^οπί oldószerben [pl. tercier-butil-metiléter (TBME), tetrahidrofurán (THF) vagy toluol] katalitikus mennyiségű sav (pl. piridínium-p-toluolszulfonát vagy p-toluolszulfonsav) jelenlétében 50 °C körüli hőmérsékleten 3,4-dihidro-2H-piránnal reagáltatunk.
A (III) általános képletű THP-étert ezután nátriumvagy kálium-hidroxiddal nyitjuk fel.
A (III) általános képletű szilil-étereket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely βΤ»0Γθχί-δ-υ^οηί bázis (pl. etil-diizopropil-amin) jelenlétében, oldószerben (pl. dimetil-formamidban) melegítés közben (pl. 50100 °C-on) valamely szilil-halogeniddel (pl. tercier butil-dimetil-szilil-kloriddal) reagáltatunk. A (III) általános képletű szilil-étereket alkálifém- vagy alkáliföldfémbázisos (pl. kálium-hidroxidos) közegben oldószerben (pl. dioxánban) nyithatjuk fel.
A (IV) általános képletű alkáli- vagy alkáliföldfémsónak az (V) általános képletű diéterhez vezető éterezésénél bázisként alkálifém-hidrideket (pl. nátriumhidridet) vagy - előnyösen - alkálifém-tercier butilátot - célszerűen nátrium-tercier butilátot - alkalmazhatunk. Az éterezési reakciót oly módon végezhetjük el, hogy a (IV) általános képletű sót pl. benzil-bromiddal vagy nátrium-hidriddel vagy nátrium-tercier butiláttal reagáltatjuk oldószerben (pl. tetrahidrofuránban vagy tercier butil-metil-éterben).
Az (V) általános képletű diéter szelektív hasítását valamely savval hajthatjuk végre. így THP-éter esetében sósavat vagy szilil-éterek esetében ecetsavat alkal2
HU 208 686 Β mazhatunk. A szelektív hasítás 60 °C-ig terjedő hőmérsékleten játszatható le,
A kapott (VI) általános képletű racém β-hidroxisav kívánt esetben történő rezolválását királis aminokkal [pl. (R)-(+)- vagy (S)-(-)-a-metil-benzil-aminnal] oldószerben (pl. észterekben, mint pl. ecetsavas metilvagy etil-észterben) hajthatjuk végre.
A (VI) általános képletű β-hidroxisav ciklizálását valamely arilszulfonil-halogeniddel (pl. benzolszulfokloriddal) oldószerben (pl. piridinben) hűtés közben, -10 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (VII) általános képletű β-lakton-éter hasítását oldószerben (pl. valamely szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben, mint pl. hexánban vagy metilén-kloridban; vagy valamely észterben vagy éterben, mint pl. etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban) katalizátor (pl. palládium, mint pl. szénre felvitt palládium) jelenlétében, kb. 40 °C-ig terjedő hőmérsékleten történő hidrogénezéssel végezhetjük el.
Az X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű β-laktonalkoholok kívánt esetben történő észterezését trifenil-foszfin és azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében, oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. tetrahidrofuránban) mintegy -15 °C-ig terjedő hőmérsékleten valamely (R3,R4)NCH(R5)(CH2)n-COOH általános képletű savval végzett reagáltatással hajthatjuk végre.
A (VI) általános képletű β-hidroxisavak oly módon is előállíthatók, hogy
a) valamely fenti (IV) általános képletű sót egy
R10-Hal általános képletű halogeniddel [mely képletben R10 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l—4 szénatomos alkil)-csoport] észterezünk;
b) a kapott (IV-A) általános képletű észtert éterezzük; és
c) a kapott (V-A) általános képletű diétert tetszés szerinti sorrendben elszappanosítjuk és a β-helyzetben hasítjuk.
A (IV) általános képletű sónak az R*°-Hal általános képletű halogeniddel (pl. benzil-bromiddal) történő észterezését oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) játszathatjuk le.
A (IV-A) általános képletű alkohol-észtert valamely Ar-CH2OC(NH)CC13 általános képletű kloriddal (pl. benzil-2,2,2-triklór-acetimidáttal) sav (pl. trifluormetánszulfonsav) jelenlétében, oldószerben (pl. ciklohexánban, hexánban vagy metilén-kloridban) éterezzük.
Az (V-A) általános képletű diétert előbb valamely savval (pl. szilil-éterek esetében vizes ecetsavval vagy THP-éterek esetében sósavval) oldószerben (pl. dioxánban) a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben kezelhetjük, majd oldószeres közegben (pl. alkanolban, mint pl. metanolban) erős bázissal (pl. alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, mint pl. kálium-hidroxiddal) kb. 70 °C-ig terjedő hőmérsékleten elszappanosítjuk.
A (VI) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy
a) valamely (II) általános képletű 3-hidroxi-5-laktont észterezünk;
b) a kapott (IIP) általános képletű észtert (mely képletben T’ jelentése aroilcsoport) valamely R‘°-0H általános képletű alkohol jelenlétében végrehajtott savval katalizált gyűrűnyitással egy (IV-B) általános képletű észterré alakítunk;
c) a (IV-B) általános képletű észtert éterezzük;
d) a kapott (V-B) általános képletű éter-diésztert kétszeresen elszappanosítjuk.
A (II) általános képletű β-ΙιίΰΓΟχί-δ-Ν^οη észterezését pl. valamely Ar-COOH általános képletű karbonsav funkcionális származékával (pl. egy savhalogeniddel vagy savanhidriddel, mint pl. benzoesavanhidriddel) és erős sav (pl. perklórsav) vagy bázis (pl. dimetil-amino-piridin) katalizátor jelenlétében, oldószerben (pl. toluolban) végezhetjük el. A kapott (IIP) általános képletű éter gyűrűjét sav katalizátor (pl. kénsav vagy sósav) jelenlétében valamely R’°-OH általános képletű alkohollal (pl. kis szénatomszámú alkanollal, mint pl. metanollal) adott esetben oldószerben (pl. toluolban) 60 ’C-ig terjedő hőmérsékleten történő kezeléssel nyithatjuk fel.
A (IV-B) általános képletű alkohol-észter éterezését a korábbiakban a (IV-A) általános képletű alkoholészterek éterezésére megadott eljárással analóg módon végezhetjük el.
Az (V-B) általános képletű éter-diészterek elszappanosítását oldószerben, (pl. valamely alkanolban, mint pl. metanolban), erős bázissal (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, mint pl. kálium-hidroxiddal) kb. 70 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (II) általános képletű β-hidroxi-δ-laktonokat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (VIII) általános képletű β-hidroxi-észtert elszappanosítunk (mely képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport);
b) a kapott (IX) általános képletű β-hidroxisav imidazolidját valamely (X) általános képletű malonsavészter-származék magnéziumsójával reagáltatjuk;
c) a kapott (XI) általános képletű ö-hidroxi-3-ketoésztert ciklizáljuk; és
d) a kapott (XII) általános képletű β-keto-ö-laktont katalitikusán hidrogénezünk.
A (VIII) általános képletű β-hidroxi-észter elszappanosítását oldószerben (pl. dioxánban) valamely bázisnak (pl. nátrium-hidroxidnak) oldószerrel (pl. metanollal) képezett oldatával végezhetjük el.
A (X) általános képletű malonsav-észter-származék magnéziumsóját oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely CH2(COOR)2 általános képletű malonsav-diésztert nátrium-metilát metanolos oldatával és valamely R-Hal általános képletű halogeniddel (pl. bromiddal) a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben reagáltatunk. A kapott R’-CH(COOR)2 általános képletű malonsav-diészterszármazékot ezután alkálifém-hidroxiddal (pl. káliumhidroxiddal) R-OH általános képletű kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban) a megfelelő (X) általános képletű monoészterré hidrolizáljuk és ezt a vegyületet trietil-amin jelenlétében, tetrahidrofuránban, 0 ’C3
HU 208 686 Β on magnézium-kloridos reagáltatással a kívánt magnéziumsóvá alakítjuk.
A (IX) általános képletű β-hidroxisavat tetrahidrofuránban Ι,Γ-karbonil-diimidazollal történő reagáltatással alakíthatjuk imidazolidjává.
A (X) általános képletű monoészter magnéziumsóját a (IX) általános képletű β-hidroxisav imidazolidjával szobahőmérsékleten reagáltatva a (XI) általános képletű 8-hidroxi-3-keto-észtert kapjuk.
A kapott (XI) általános képletű vegyületet oldószerben (pl. etil-acetátban) valamely savval (pl. sósavval) vagy bázissal (pl. nátrium-hidroxiddal) ciklizálhatjuk a megfelelő (XII) általános képletű β^ΐο-δ-ΐύΐαοηηά.
A kapott (XII) általános képletű lakton katalitikus hidrogénezését oldószerben (pl. etil-acetátban vagy valamely éterben, mint pl. tetrahidrofuránban) Raneynikkel jelenlétében végezhetjük el.
A (II) általános képletű β-hidroxi-δ-laktonokat oly módon is előállíthatjuk, hogy
a) valamely (XIII) általános képletű β-keto-észtert valamely (XIV) általános képletű észterrel reagáltatunk;
b) a kapott (XV) általános képletű diketoésztert ciklizáljuk; és
c) a kapott (XVI) általános képletű piront katalitikusán hidrogénezzük.
A (XIII) általános képletű β-ketoésztereket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő CH3COCH2COOR általános képletű β-keto-észtert metanolos nátrium-metilát-oldatban, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten valamely R'-Hal általános képletű halogeniddel (pl. bromiddal) alkilezünk.
A (XIII) általános képletű β-ketoészter és (XIV) általános képletű észter reakcióját nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) vagy butil-lítium jelenlétében hexánban hűtés közben (pl. -10 °C-on) hajthatjuk végre.
A (XV) általános képletű vegyületnek a (XVI) általános képletű pironhoz vezető gyűrűzárását oldószerben (pl. toluolban) l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7en(l,5,5) (DBU) jelenlétében végezhetjük el.
A (XVI) általános képletű píron katalitikus hidrogénezését a (XII) általános képletű βΑείο-δ-Ν^οnoknak a megfelelő (II) általános képletű β-Επότοχΐ-δlaktonokká történő hidrogénezésével kapcsolatban leírt módon hajthatjuk végre.
A (XII) általános képletű β-keto-δ-laktonokat oly módon is előállíthatjuk, hogy
a) valamely (XIII) általános képletű β-keto-észtert valamely (XVII) általános képletű aldehiddel reagáltatunk; és
b) a kapott (XI) általános képletű ö-hidroxi^-ketoésztert ciklizáljuk.
A (ΧΙΠ) általános képletű β-keto-észter és a (XVII) általános képletű aldehid reakcióját a korábbiakban a (XIV) általános képletű észterekkel történő reagáltatás kapcsán leírt módon végezhetjük el.
A (XI) általános képletű ö-hidroxi^-keto-észtereknek a megfelelő (XII) általános képletű β-keto-ö-laktonokká történő gyűrűzárását vízzel, célszerűen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (XII) általános képletű β-keto-δ-laktonokat továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy
a) valamely (VIII) általános képletű β-hidroxi-észtert éterezünk;
b) a kapott (XVIII) általános képletű étert elszappanosítjuk;
c) a kapott (XIX) általános képletű éter-savat halogénezzük;
d) a kapott savhalogenidet Meldrumsavval reagáltatjuk;
e) a kapott (XX) általános képletű vegyületet hidrogenolizáljuk és egy (XXI) általános képletű βketo-ő-laktonná ciklizáljuk; és
f) a (XXI) általános képletű β-keto-ö-laktont az R1, illetve -CH2-R’1 általános képletű csoport bevitelére képes (XXII) általános képletű aldehiddel (mely képletben R11 a metiléncsoporttal együtt R1 csoportot képez) történő reagáltatással a kívánt (XII) általános képletű β-keto-ő-laktonná alakítjuk. A (Vili) általános képletű β-hidroxi-észtereknek a megfelelő (XVIII) általános képletű éterekhez vezető éterezését oldószerben (pl. ciklohexánban) trifluormetánszulfonsav jelenlétében pl. benzil-triklór-acetimidáttal 30 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük el.
A (XVHI) általános képletű étert alkálifém-hidroxiddal (pl. kálium-hidroxiddal) oldószerben (pl. metanolban) szappanosíthatjuk el.
A (XIX) általános képletű étersav halogénezését pl. oxalil-kloriddal oldószerben (pl. metilén-kloridban) mintegy 25 ’C-ig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A kapott savhalogenid és Meldrumsav reakcióját oldószerben (pl. metilén-kloridban) bázis (pl. piridin) jelenlétében, -10 ’C-ra való hűtés közben hajthatjuk végre.
A (XX) általános képletű vegyületnek a (XXI) általános képletű vegyülethez vezető hidrogenolízisét és gyűrűzárását oldószerben (pl. etil-acetátban) katalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében végezhetjük el.
A (XXI) általános képletű β-keto-ö-Jakton és az R”-CHO általános képletű aldehid (XII) általános képletű β-keto-ö-laktonhoz vezető reakcióját pl. valamely boránamin-komplexszel (pl. borán-trietilamin; borán-trimetilamin vagy borán-morfolin komplexszel) oldószerben (pl. metanolban) 50 ’C-ig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (XXI) általános képletű β-keto-δ-laktonokat oly módon is előállíthatjuk, hogy
a) valamely (IX) általános képletű β-hidroxisav imidazolidját valamely malonsav-mono-(kis szénatomszámú alkil)-észter magnéziumsójával reagáltatjuk; és
b) a kapott (XXIII) általános képletű ö-hidroxi^keto-észtert a kívánt (XXI) általános képletű βketo-ö-laktonná ciklizáljuk.
A malonsav-mono-(kis szénatomszámú alkil)-észtert magnéziumsójának előállítását, a kapott só és a (IX) általános képletű β-hidroxisav imidazolidja
HU 208 686 Β reakcióját és a (XXIII) általános képletű ö-hidroxi-3keto-észternek a kívánt (XXI) általános képletű β-ketoδ-laktonhoz vezető gyűrűzárását a fentiekben a (II) általános képletű β-hidroxi-δ-laktonoknak a (IX) általános képletű β-hidroxisav imidazolidján és a (X) általános képletű malonsav-származék magnéziumsóján keresztül történő előállítása kapcsán leírt módon végezhetjük el.
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módját az jellemzi, hogy valamely (XIII) általános képletű β-keto-észtert valamely (XVII) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, a kapott (XI) általános képletű Ő-hidroxi-P-keto-észtert a megfelelő (XII) általános képletű β-keto-ö-laktonná ciklizáljuk, a kapott vegyületet katalitikusán hidrogénezzük és a kapott (II) általános képletű 3-hidroxi-ö-laktont a korábbiakban megadott módon, a (III)—(VII) általános képletű vegyületeken keresztül a kívánt (I) általános képletű észterré alakítjuk.
A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint R1 helyén n-hexilcsoportot és R2 helyén undecilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
Az alábbi, a (II), (XII), illetve (VI) általános képlet alá tartozó β-1η0Γθχί-δ-υ&οηο^ β-keto-ö-laktonok, illetve pironok új vegyületek és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Különösen az alábbi vegyületeket említjük meg;
racém-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-övaleriolakton;
racém-(2RS,3RS,5SR)-2-etil-5-heptadecil-3-hidroxi-övalerio-lakton;
(2S,3S,5R)-2-etil-5-heptadecil-3-hidroxi-ö-valeriolakton; és racém-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-pentil-övalerio-lakton;
racém-5,6-dihidro-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-2H-pirán-2-on;
(R)-3-etil-5,6-dihidro-6-heptadecil-4-hidroxi-2H-pirán-2-on; és racém-5,6-dihidro-3-hexil-4-hidroxi-6-pentil-2H-pirán-2-on;
3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-2H-pirán-2-on;
3-etil-6-heptadecil-4-hidroxi-2H-pirán-2-on; és
3-hexil-4-hidroxi-6-pentil-2H-pirán-2-on.
Azok a (XXI) általános képletű β-keto-ö-laktonok, amelyekben R2 jelentése a fent megadott és az R2 helyén lévő alkilcsoport kilencnél több szénatomot tartalmaz, szintén újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. E vegyületek közül különösen az alábbiakat említjük meg:
(R)-5,6-dihidro-6-undecil-2H-pirán-2,4(3H)-dion és (R)-5,6-dihidro-6-heptadecil-2H-pirán-2,4(3H)-dion.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
a) 720 g 30%-os nátrium-metilát-oldat 1200 ml metanollal képezett oldatához nitrogén-atmoszférában keverés közben 465 g acetecetsav-metil-észtert csepegtetünk. Ezután 727 g 1-bróm-hexánt adunk hozzá és a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagyrészét ledesztilláljuk és a maradékot jegesvízbe öntjük. Az elegyet előbb n-hexánnal, majd vízzel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a nyers észtert ledesztilláljuk.
499,4 g 2-acetil-oktánsav-metil-észtert kapunk, fp.: 124-218 °C/20 hPa.
b) 200,3 g 2-acetil-oktánsav-metil-észtert 26,4 g nátrium-hidrid és 1250 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához csepegtetünk. Az elegyet egy órán át 0-5 ’Con keverjük, majd -10 ’C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 675 ml 1,56 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá. Az elegyet -10 ’C-on 30 percen át keverjük, majd 107,2 g laurinsav-metil-észtert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át -10 ’C-on keverjük, majd argon-atmoszférában 250 ml 37%-os sósav és 300 g jég elegyéhez adjuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A maradékot (290,5 g) 1250 ml toluolban oldjuk.
76,1 g DBU-val elegyítjük és argon-atmoszférában 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett főzzük. A reakció-oldatot toluolos 3 n sósavval és vízzel extraháljuk. Az egyesített toluolos fázisokat 40 ’Con bepároljuk. A terméket hexánnal oldjuk és keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet 17 órán át -10 ’C-on keverjük, majd a kristályos anyagot szűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. 123,9 g (70,7%)
3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-2H-pirán-2-ont kapunk, op.: 83-84 ’C.
c) 100 g, a b) bekezdés szerint előállított pironhoz 100 g Raney-nikkelt és 2000 ml ecetsavas etil-észtert adunk. Ezután keverés közben 30 ’C-on 17 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort leszűrjük és ecetsavas etil-észterrel mossuk. A szűrletet bepároljuk és egy éjjelen át -10 ’C-on keverjük. A kristályos anyagot szűrjük, ecetsavas etil-észterrel mossuk és szárítjuk.
90,7 g racém-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-8-valeriolaktont kapunk, kitermelés: 89,7%, op.: 98-99 ’C.
d) 177,3 g, a c) bekezdés szerint előállított δ-laktont 1250 ml toluolban szuszpendálunk. Ezután
138,6 g benzoesavanhidridet adunk hozzá és utána 10 percen át keverjük. Az elegyhez 2,5 ml perklórsavat adunk és további 2,5 órán át keverjük. A reakció-oldatot toluolban 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel extraháljuk. Az egyesített toluolos fázisokat szárítjuk, szűrjük és toluollal mossuk. Az oldószer ledesztillálása után 237,2 g (103,4%) racém-(2RS,3RS,5SR)-3benzoiloxi-2-hexil-5-undecil-8-valeriolaktont kapunk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
e) 236 g, a d) bekezdés szerint előállított benzoátot 1250 ml metanolban keverés közben 2,5 ml tömény kénsavval elegyítünk és 18 órán át keverjük. Ezután a reakció-oldat pH-ját trietil-aminnal 9-re állítjuk be és a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot hexánban felvesszük, vízzel mossuk és a vizes fázist hexánnal ext5
HU 208 686 Β raháljuk. Az egyesített hexános fázisokat szárítjuk, szűrjük és a szűrletet hexánmentesítjük. 259 g (105,5%) racém-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoiloxi-2-hexil5-hidroxi-hexadekánsav-metil-észtert kapunk, amelyet a következő lépésnél tisztítás nélkül használunk fel.
f) 258 g, az e) bekezdés szerint előállított hidroxiésztert 1250 ml hexánban, keverés közben 152 g benzil-2,2,2-triklór-acetimidáttal elegyítünk. Ezután 3,2 g trifluormetánszulfonsavat adunk hozzá, 17 órán át keverjük, a csapadékot szűrjük és hexánnal mossuk. A szűrletet 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel extraháljuk. A hexános fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 320 g (110%) racém(2RS,3RS,5SR)-3-benzoiloxi-5-benziloxi-2-hexil-hexadekánsav-metil-észtert kapunk.
g) 319 g, az f) bekezdés szerint előállított benzilétert 1125 ml metanolban 140 g kálium-hidroxid 125 ml vízzel képezett oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 40 ’C-on 17 órán át keverjük, majd bepároljuk. Az n-hexánnal képezett szuszpenziót 10%-os nátriumklorid-oldattal, majd 1 n sósavval extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és hexánnal mossuk. A szűrletet 1000 ml-re bepároljuk és egy napon át -20 °C-on állni hagyjuk. A kristályos anyagot szűrjük, n-hexánnal mossuk és elöntjük. A szűrlet bepárlása után 169 g (73%) racém-(2RS,3RS,5SR)-5-benziloxi-2-hexÍl-3hidroxi-hexadekánsavat kapunk.
h) 169 g, a g) bekezdés szerint előállított β-hidroxisav és 1250 ml ecetsavas metil-észter oldatához argon-atmoszférában 39,4 g (S)-(-)-a-metil-benzilamint csepegtetünk. Az oldatot fenetilamin-sóval beoltjuk, majd -10 ’C-ra hűtjük. Az elegyet 17 órán át -10 °C-on állni hagyjuk, majd a kristálypépet szűrjük, ecetsavas metil-észterrel mossuk, szűrjük és szárítjuk. Ecetsavas metil-észterből történő kétszeri kristályosítás után 56,5 g (19,4%) (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-hexil-3hidroxi-hexadekánsav-fenil-etil-amin-sót kapunk, op.: 104-105 ’C.
i) 56,5 g, a h) bekezdés szerint előállított fenil-etilamin-sót 55 ml hexánban 120 ml 1 n sósavval elegyítünk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 44,2 g [98,8%, 19,1% a c) bekezdés szerinti δ-laktonra vonatkoztatva] (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2hexil-3-hidroxi-hexadekánsavat kapunk.
j) 231,5 g, az i) bekezdés szerinti β-hidroxisavat 2500 ml piridinben oldunk és 0 °C-ra hűtjük. Ezután
176,6 g benzolszulfokloridot csepegtetünk hozzá. Az oldatot 20 órán át 0 °C-on tovább keverjük, majd vizet adunk hozzá és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A piridint eltávolítjuk. A kristályos pépet hexánban felvesszük, majd egymás után 2 n sósavval, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10%-os nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A hexános fázisokat egyesítjük és bepároljuk. Szárítás után aktív szenet adunk hozzá, egy órán át derítjük, szűrjük, hexánnal mossuk és bepároljuk. 222,1 g (99,9%) (3S,4S)-4[(R)-2-benziloxi-tridecil]-3-hexil-2-oxetanont kapunk, amelyet a következő lépésnél tisztítás nélkül használunk fel.
k) 222 g, a j) bekezdés szerint előállított β-laktont 2500 ml tetrahidrofuránban oldunk és 11 g palládium/szén jelenlétében 18 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot hexánban oldjuk, 18 órán át 5 ’C-on keverjük. A kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. 150,5 g (84,9%) (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanont kapunk, op.: 61-62 ’C.
2. példa
88,6 g, az 1, példa k) bekezdése szerint előállított hidroxí^-laktont, 51,7 g N-formil-(S)-leucint és 98,4 g trifenil-foszfint 1000 ml tetrahidrofuránban oldunk. A -10 ’C-ra hűtött oldathoz 72,6 g azodikarbonsav-dietiíészter 250 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakció-oldatot 15 órán át -10 ’C-on keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A kristályos pépet keverés közben hexán és 70% metanol/víz elegy között többször megosztjuk. Az egyesített hexános fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és hexánnal mossuk. A hexán ledesztillálása után a nyersterméket hexánban oldjuk és lassan 5 ’C-ra hűtjük. A kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. 98,0 g N-formil-L-leucin(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-észtert kapunk, op.: 4445’C.
3. példa
a) 206,7 g (R)-3-hidroxi-tetradekánsav-metil-észter 1000 ml ciklohexánnal képezett szuszpenzióját nitrogén-atmoszférában, keverés közben 214,2 g benzil-triklór-acetimidáttal elegyítjük és 20 ’C-on oldjuk. Az elegyhez jegesvizes fürdőn való hűtés közben 10 ml trifluor-metán-szulfonsavat csepegtetünk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 20-23 ’C-on maradjon. A képződő szuszpenziót 25-30 ’C-on keverjük. A csapadékot szűrjük, a szűrőlepényt ciklohexánnal mossuk, a szűrleteket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, a szűrőlepényt ciklohexánnal mossuk és a szűrleteket bepároljuk. 314,5 g (R)-3-benziloxi-tetradekánsavmetil-észtert kapunk.
b) 89,8 g kálium-hidroxid 680 ml metanollal képezett oldatához 314,0 g, az a) bekezdés szerint előállított metil-észtert adunk. A reakcióelegyet 18,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződő szuszpenziót 680 g jégre öntjük és 0-7 ’C-on való hűtés közben a pH-t 26%-os vizes sósavval 1-re állítjuk be. A képződő emulziót metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, a szűrőlepényt metilén-kloriddal mossuk és a szűrleteket bepároljuk. 277,3 g (R)-3-benziloxi-tetradekán-savat kapunk.
c) 276,5 g, a b) bekezdés szerint előállított sav és 140 ml metilén-klorid oldatához 83,5 ml oxalil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük, majd a kapott, (R)-3-benziloxi-tetradekánsav-kloridot tartalmazó oldatot 450 ml-re bepároljuk.
HU 208 686 Β
d) 122,8 g Meldrumsav 900 ml metilén-kloriddal képezett oldatához -6 °C és 0 ’C közötti hőmérsékleten 164 ml piridint csepegtetünk. Az elegyet -3 °C és -1 ’C közötti hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd a c) bekezdés szerint előállított savklorid oldatot csepegtetjük be. A képződő szuszpenziót 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd 400 g jég és 1300 ml sósav elegyébe öntjük, 10 percen át keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és 300 ml 3 n sósavval extraháljuk. A savas vizes fázisokat 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, a szűrőlepényt metilén-kloriddal mossuk és a szűrleteket bepároljuk. Az oldatot kovasavgéllel elegyítjük és szűrjük. A kovasavgélt leszűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szűrleteket bepároljuk. 382,2 g 5-[(R)-3-benziloxi-l-hidroxi-tetradecilidén]-2,2-dimetil-m-dioxán-4,6-diont kapunk.
e) 381,5 g, a d) bekezdés szerint előállított termék 2500 ml etil-acetáttal képezett oldatához 33,1 g 5%-os palládium/szén katalizátort adunk. A hidrogénezést
3.5 órán át folytatjuk. A szuszpenziót szűrjük, a szűrőlepényt etil-acetáttal mossuk és a szűrleteket bepároljuk. A kapott oldatot 79-80 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, bepároljuk és szárítjuk. A terméket n-hexánban szuszpendáljuk, szűrjük, a szűrőlepényt n-hexánnal mossuk és a kristályokat szárítjuk. Az anyalúgokat bepároljuk, n-hexánban oldjuk és 72 órán át 4 °C-on állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, n-hexánnal mossuk és szárítjuk. A két kristályos frakciót egyesítjük, vízben szuszpendáljuk, keverjük, szűrjük, a szűrőlepényt vízzel mossuk és a kristályokat szárítjuk. 62,1 g (R)-5,6-dihidro-6-undecil-2H-pirán-2,4(3H)-diont kapunk, op.: 82-85 °C.
f) 43,14 g borán-trietilamin komplex 1000 ml metanollal képezett oldatához nitrogén-atmoszférában
100,65 g, az e) bekezdés szerint előállított pirándiont adunk, 40 ’C-ra melegítjük, majd az oldathoz 75,12 g karbonildehidet csepegtetünk. Az oldatot 70 percen át 41 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és jegesvízbe öntjük. A szuszpenziót keverés közben 120 ml 3 n sósavval elegyítjük és 30 percen át keverjük. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket n-hexánban szuszpendáljuk, 30 percen át keverjük, szűrjük, n-hexánnal mossuk és szárítjuk.
112.5 g (85%) (R)-5,6-dihidro-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-2H-pirán-2-ont kapunk, op.: 106-108 °C, [a]b = -45,6° (c = 1%, dioxán).
g) 30,0 g, az f) bekezdés szerint előállított piranont 750 ml etil-acetátban oldunk és 30 g Raney-nikkel hozzáadása után szobahőmérsékleten 24,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, etil-acetáttal mossuk és a szűrleteket bepároljuk. A terméket etil-acetátban 45 ’C-on oldjuk, előbb 2 óra alatt 20 ’C-ra, majd 3 óra alatt -10 ’C-ra hűtjük, ezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd szűrjük. A kristályokat etilacetáttal mossuk és szárítjuk. 25,5 g (85%) (2S,3S,5R)2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-5-valeriolaktont kapunk, op.: 103-104,5 ’C, [a]g = +47,4’ (c = 1%, kloroform).
h) 12,0 g, a g) bekezdés szerint előállított lakton 70 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát 6,77 g etildiizopropil-aminnal elegyítjük és 7,64 g tercier butildimetil-szilil-klorid hozzáadása után 13 órán át keverés közben 80 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 120 ml hexánban felvesszük, szűrjük, a szűrőlepényt 50 ml hexánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket 3 n sósavval extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 15,7 g (2S,3S,5R)-3(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-2-hexil-5-undecil-6-valeriolaktont kapunk.
i) 42,2 g, a h) bekezdés szerint előállított lakton és 570 ml dioxán oldatához 90 ml 1 n kálium-hidroxid-oldatot adunk és 5,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és toluol hozzáadása után azeotróp desztillációval szárítjuk. A maradékot 250 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 23,1 g benzil-bromid és 4,75 g 18-korona-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán) hozzáadása után 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, n-hexánnal elegyítjük és 3 n sósavval extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 61,7 g (2S,3S,5R)-3-(tercier butil-dimetil-szililoxi)-2-hexil-5-hidroxi-hexadekánsav-benzil-észtert kapunk.
j) 60,6 g, az i) bekezdés szerint előállított termék és 130 ml metilén-klorid oldatához 33,5 g benzil-triklóracetimidátot adunk, majd a reakcióelegyet 0,53 g trifluor-metánszulfonsav hozzáadása után 5 órán át keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, a szűrőlepényt hexánnal mossuk, és az egyesített szűrleteket egymás után 3 n sósavval, 3 n nátrium-hidroxid-oldattal, 3 n sósavval és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 74,8 g (2S,3S,5R)-5-benziloxi3-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-2-hexil-hexadekánsav-benzil-észtert kapunk.
k) 20 g, a j) bekezdés szerint előállított észter, 48 ml jégecet, 16 ml víz és 16 ml dioxán elegyét viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3,5 órán át forraljuk, majd 120 ml dioxán hozzáadása mellett végzett azeotróp desztillációval ecetsavmentesítjük és bepároljuk. A maradékot hexánban oldjuk és 14 órán át -25 ’C-on tároljuk. A képződő kristályokat szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a metanolban oldott maradékot vizes kálium-hidroxid-oldattal 24 órán át keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot hexánban felvesszük, 1 n sósavval és 10%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot metil-acetátban oldjuk és 2,6 g benzil-aminnal elegyítjük. Kristályosítás után 6,0 g (2S,3S,5R)-5-benziloxi-3-hidroxi2-hexil-hexadekánsavat [az lh) példa szerint előállított vegyület] kapunk, benzil-amin-só alakjában, (op.: 5760 ’C). További 1,4 g 61-64 ’C-on olvadó terméket is nyerünk.
4. példa
a) 129,2 g (R)-3-hidroxi-tetradekánsav-metil-észter oldatához nitrogén-atmoszférában keverés közben 1033 ml dioxánt és 122,9 g 28%-os nátrium-hidroxidoldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet másfél órán át keverjük, majd a képződő szuszpenziót szűrjük, a szűrőlepényt 1000 ml dioxánnal mossuk és vákuumban leszívatjuk. A szűrőlepény pH-ját 650 ml 1,5 n sósav
HU 208 686 Β hozzáadásával 0-ra állítjuk be. A szuszpenziót keverjük, szűrjük, a szűrőlepényt 1000 ml vízzel mossuk és a kristályokat szárítjuk. 119,64 g (98%) (R)-3-hidroxitetradekánsavat kapunk, op.: 70,6-71,4 ’C.
b) 5,11 g magnézium-kloridot 50 ml tetrahidrofuránban nitrogén-atmoszférában és keverés közben szuszpendálunk és a szuszpenziót 0 ’C-ra hűtjük. Ezután 11,33 g malonsav-monometil-észter 70 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát, majd 10,7 g trietilamint csepegtetünk hozzá. A szuszpenziót 0 'C-on keverjük.
c) 7,33 g (R)-3-hidroxi-tetradekánsav 60 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához nitrogén-atmoszférában keverés közben 6,81 g l,l’-karbonil-diimidazolt csepegtetünk.
d) A c) bekezdés szerint előállított reakció-oldatot a
b) bekezdés szerint elkészített szuszpenzióhoz adjuk és a reakcióelegyet 5 órán át keverjük. A szuszpenziót bepároljuk. A kapott gyantát 200 ml etil-acetátban felvesszük és 3 n sósavval extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és jegesvíz hozzáadása után a vizes fázist elválasztjuk. Az etil-acetátos réteget 3 n nátrium-hidroxid-oldattal ismét elkeverjük, jegesvízzel hígítjuk és extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 0 ’C-ra hűtjük és a pH-t 25%os sósavval 1-re állítjuk be. A képződő szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és szűrjük. A szűrőlepényt etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk. A terméket jegesvízben szuszpendáljuk, keverjük és szűrjük. A szűrőlepényt vízzel mossuk és a kristályokat szárítjuk.
4,63 g (57,6%) (R)-5,6-dihidro-6-undecil-2H-pirán2,4(3H)-diont kapunk, op.: 84,1-84,8 ’C [a termék a 3. példa e) bekezdése szerinti vegyülettel azonos].
5. példa
a) 350,1 g 30%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot nitrogén-atmoszférában keverés közben 550 ml metanollal hígítunk. Ezután 264,2 g malonsav-dimetil-észtert csepegtetünk hozzá. A szuszpenziót 40 ’C-ra melegítjük, majd 321,0 g 1-bróm-hexánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 40 ’C-on, 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben, végül 2,5 órán át 65-69 ’C-on keverjük. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, majd vizet adunk hozzá és keverjük. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és szűrjük. A szűrőlepényt metilén-kloriddal mossuk és az egyesített szűrleteket bepároljuk. A termék desztillációja után 329,3 g (78,3%) n-hexil-malonsav-dimetil-észtert kapunk.
b) 129,78 g, az a) bekezdés szerint előállított észterhez 40,1 g kálium-hidroxid 150 ml metanollal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd jegesvízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 3 n sósavval 2-re állítjuk be és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és szűrjük. A szűrőlepényt metilén-kloriddal mossuk és az egyesített szűrleteket bepároljuk. 113,9 g (94%) n-hexilmalonsav-monometil-észtert kapunk.
c) 5,11 g magnézium-klorid és 50 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához nitrogén-atmoszférában keverés közben 0 ’C-on 21,57 g, a b) bekezdés szerint előállított észter 70 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát, majd 10,7 g trietil-amint csepegtetünk. A képződő, n-hexil-malonsav-monometil-észter-magnéziumsót tartalmazó szuszpenziót 75 percen át 0 ’C-on keverjük.
d) 7,33 g (R)-3-hidroxi-tetradekánsav [4a) példa] és 60 ml tetrahidrofurán oldatához nitrogén-atmoszférában keverés közben 6,81 g l,l’-karbonil-diimidazolt adunk. A reakció-oldatot keverés közben az n-hexilmalonsav-monometil-észter-magnéziumsó szuszpenziójához adjuk és 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót bepároljuk; 60,35 g gyanta marad vissza. Ezt a maradékot 200 ml etil-acetátban felvesszük, 200 ml 3 n sósavval és 600 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és keverés közben 1015 ’C-on 100 ml 25%-os sósavval elegyítjük. Az elegyet másfél órán át 25 ’C-on keverjük. A képződő homogén fázist 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szuszpenziót 4 órán át -20 ’C-on állni hagyjuk, szűrjük, a szűrőlepényt vízzel mossuk és a kristályokat szárítjuk. 3,63 g (34,3%) (R)-5,6-dihidro3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-2H-pirán-2-ont kapunk, op.: 104,8-106,2 ’C. A termék a 3f) példa szerint előállított vegyülettel azonos.
6. példa
a) 720 g 30%-os nátrium-metilát-oldat és 1200 ml metanol oldatához nitrogén-atmoszférában 465 g acetecetsav-metil-észtert, majd 458 g etil-bromidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a metanolt ledesztilláljuk, majd a maradékot jegesvízbe öntjük. Az elegyet n-hexánnal és vízzel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk. Desztilláció után 328 g (56,9%) 2-acetil-vajsav-metil-észtert kapunk, fp.: 77-79 ’C/20 hPa.
b) 144,7 g, az a) bekezdés szerint előállított metilésztert argon-atmoszférában 0-5 ’C-on 26,4 g nátriumhidrid 1250 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához adunk. Az elegyet másfél órán át 0-5 ’C-on keverjük, majd -10 ’C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 675 ml 1,56 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet -10 ’C-on 30 percen át keverjük, majd 149,3 g sztearinsav-metil-észter 250 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet -10 ’C-on másfél órán keresztül keverjük, majd argon-atmoszférában 250 ml 37%-os sósav és 300 g jég elegyéhez adjuk. Az elegyet hexánnal és vízzel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük bepároljuk.
A maradékot 2500 ml tetrahidrofuránban oldjuk,
76,1 g DBU-val elegyítjük és argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakció-oldatot 37%-os sósavval, majd telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A terméket etilacetátban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűt8
HU 208 686 Β jük és egy éjjelen át 25 °C-on keverjük. A kristályos anyagot szűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk.
122,5 g (64,7%) 3-etil-6-heptadecil-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont kapunk, op.: 101-102 °C.
c) 100 g, a b) bekezdés szerint előállított pironhoz 100 g Raney-nikkelt és 2000 ml tetrahidrofuránt adunk. Az elegyet 3 napon át 25 °C-on hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és 10 ’C-on 17 órán át keverjük. A kristályokat leszűrjük, -10 ’C-ra hűtött etil-acetáttal mossuk és 17 órán át 40 ’C-on szárítjuk. 90,54 g (89,6%) racém-(2RS,3RS,5SR)-2-etil-5-heptadecií-3hidroxi-ö-valeriolaktont kapunk, op.: 101-102 ’C.
d) 191,3 g, a c) bekezdés szerint előállított δ-lakton és 1250 ml toluol szuszpenziójához 138,5 g benzoesavanhidridet, majd 2,5 ml 70%-os perklórsavat adunk. A reakcióelegyet 2,5 órás keverés után toluolban 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd 20%-os nátrium-klorid-oldattal, végül telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. 243,4 g (100,0%) racém-(2RS,3RS,5SR)-3benzoiloxi-2-etil-5-heptadecil-5-valerio-laktont kapunk, op.: 64,5-66 ’C.
e) 243 g, a d) bekezdés szerint előállított benzoátot argon-atmoszférában 40 ’C-on 450 ml toluolban oldunk. Ezután 1000 ml metanolt, majd 2,5 ml tömény kénsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet 20 órán át 25 ’C-on keverjük. A kénsavat trietil-aminnal semlegesítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot tercier butil-metil-éterben oldjuk és vízzel mossuk. A vizes fázist tercier butil-metil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szárítószert leszűrjük és tercier butil-metil-éterrel mossuk, majd bepároljuk. 257 g (99,1%) racém(2RS,3RS,5SR)-3-benzoiloxi-2-etil-5-hidroxi-dokozánsav-metil-észtert kapunk.
f) 257 g, az e) bekezdés szerint előállított hidroxiésztert 1250 ml n-hexánban 152 g benzil-2,2,2-triklóracetimidáttal elegyítünk. Ezután 3,2 g trifluormetánszulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük és n-hexánnal mossuk. A szűrletet 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel extraháljuk. Az egyesített hexános fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az elegyet 20 órán át -20 ’C-on keverjük, a kristályokat szűrjük, n-hexánnal mossuk és kidobjuk. A szűrletet bepároljuk. 239,6 g (78,7%) racém(2RS,3RS,5SR)-3-benzoiloxi-5-benzoiloxi-2-etil-dokozánsav-metil-észtert kapunk, amelyet a következő lépésnél tisztítás nélkül használunk fel.
g) 239,6 g, az f) bekezdés szerint előállított benzilétert argon-atmoszférában 140 g kálium-hidroxid 1250 ml 95 térfogat/térfogat%-os metanol-víz elegygyel képezett oldatával elegyítünk és 17 órán át 40 ’Con keverjük. A reakcióelegyet 40 ’C-on bepároljuk. A szuszpenziót tercier butil-metil-éterben felvesszük és egymás után 10%-os nátrium-klorid-oldattal, 1 n sósavval és ismét 10%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és tercier butil-metil-éterrel mossuk. A szűrletet bepároljuk. 182,1 g (74,2%) racém(2RS,3RS,5SR)-5-benziloxi-2-etil-3-hidroxi-dokozánsavat kapunk.
h) 182,1 g, a g) bekezdés szerint előállított β-hidroxisav és 1250 ml metil-acetát oldatához 33,3 g (S)(-)-a-metil-benzil-amint csepegtetünk. Az oldatot 50 mg (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-etil-3-hidroxi-dokozánsav fenetil-amin-sóval beoltjuk és 20 órán át állni hagyjuk. Akiváló kristályokat szűrjük, -20 ’C-ra hűtött metil-acetáttal mossuk és szárítjuk. Ezt az 1. kristályos frakciót metil-acetátban forrón oldjuk, 45 ’C-ra hűtjük és 50 mg (2S,3S,5R)-5-benzil-oxi-2-etil-3-hidroxi-dokozánsav fenetil-amin-sóval beoltjuk. Az oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályos anyagot szűrjük, -20 ’C-ra hűtött metil-acetáttal mossuk és szárítjuk. Az 1. kristályfrakció kapcsán leírt kezelést a 2. kristályfrakcióval is elvégezzük. 39,4 g (12,9%) (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-etil-3-hidroxi-dokozánsav fenetil-amin-sót kapunk. Op.: 93-95 ’C.
i) 39,4 g, a h) bekezdés szerint előállított fenetilamin-sót 400 ml tercier butil-metil-éterrel és 80 ml 1 n sósavval elegyítünk és keverés közben feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 31,4 g [99,4%; 12,8%; a c) bekezdés szerinti δ-laktonra vonatkoztatva] (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2etil-3-hidroxi-dokozánsavat kapunk, op.: 62-63,5 ’C.
j) 24,5 g, az i) bekezdés szerint előállított β-hidroxisav és 250 ml piridin oldatához argon-atmoszférában 0 ’C-on 17,6 g benzolszulfokloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 órán át 0 ’C-on keverjük, majd az oldathoz 5 ml vizet csepegtetünk. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, a piridint ledesztilláljuk. A kristályos pépet tercier butil-metil-éterben felvesszük és egymás után 2 n sósavval, 5%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és 10%-os nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel keverjük, a szárítószert és az aktív szenet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 23,4 g (99%) (3S,4S)-4-[(R)-2-benziloxi-nonadecil]-3-etil-3oxetanont kapunk.
k) 23,4 g, a j) bekezdés szerint előállított oxetanon és 25 ml tetrahidrofurán oldatához 2,3 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk. Az elegyet 5 órán át hidrogénezzük, a katalizátort leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot n-hexánban oldjuk és (3S,4S)-3-etil-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecenil]-2-oxetanonnal beoltjuk. A 18 órás állás után kiváló kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. 16,1 g (84,1%) (3S,4S)-3-etil-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-2-oxetanont kapunk, op.: 66,5-68 ’C.
7. példa
19,13 g, a 6k) példa szerint előállított hidroxi-βlaktont, 10,34 g N-formil-(S)-leucint és 19,70 g trifenil-foszfint 400 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjük és 14,5 g azodikarbonsav-dietil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióoldatot 4 órán át 0 ’C-on keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A kristályos pépet hexán
HU 208 686 Β és 70%-os metanol-víz elegy között többször megosztjuk. Az egyesített hexános fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szárítószert leszűrjük és hexánnal mossuk. A hexán ledesztillálása után visszamaradó terméket hexánban oldjuk, 20 órás állás után a kiváló kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. 20,74 g (79,2%) N-formil-L-leucin-(S)-l-[[(2S,3S)-3etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-észtert kapunk, op.: 61-62 ’C.
8. példa
a) 177,3 g (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecilδ-valeriolakton és 1250 ml toluol szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 135,7 g benzoesavanhidridet adunk, majd szobahőmérsékleten végzett 10 perces keverés után 2,5 ml 70%-os perklórsavat adunk hozzá. A reakció-oldatot 4 órán át keverjük, majd 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel extraháljuk. Az egyesített toluolos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szárítószert leszűrjük, toluollal mossuk és az oldószert eltávolítjuk. 249,9 g (109%) (2S,3S,5R)-3-benzoiloxi-2-hexil-5-undecil-5-valeriolaktont kapunk, amelyet a következő lépésnél tisztítás nélkül használunk fel.
b) 249,8 g, az a) bekezdés szerint előállított benzoátot 1250 ml metanolban oldunk, keverés közben
2,5 ml tömény kénsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet 18 órán át 35 ’C-on keverjük. A reakció-oldat pH-ját trietil-aminnal 9-re állítjuk be és a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot hexánban felvesszük, vízzel mossuk és a vizes fázist hexánnal extraháljuk. Az egyesített hexános fázisokat szárítjuk, szűrjük és a szűrletet hexánmentesítjük. 246,5 g (100,5%) (2S,3S,5R)-3-benzoiloxi-2-hexil-5-hidroxi-hexadekánsav-metil-észtert kapunk, amelyet a következő lépésnél tisztítás nélkül használunk fel.
c) 246,5 g, a b) bekezdés szerint előállított hidroxiésztert 1250 ml hexánban keverés közben 152 g benzil-2,2,2-triklór-acetimidáttal elegyítünk. Ezután
3,2 ml trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A csapadékot szűrjük és hexánnal mossuk. A szűrletet 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel extraháljuk. Az egyesített hexános fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 308 g (106,2%) (2S,3S,5R)-3-benzoiloxi-5-benziloxi-2-hexil-hexadekánsav-metil-észtert kapunk, amelyet a következő lépésnél tisztítás nélkül használjuk fel.
d) 308,5 g, a c) bekezdés szerint előállított benzilétert 1125 ml metanolban 140 g kálium-hidroxid 125 ml vízzel képezett oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 40 °C-on 17 órán át keverjük, majd bepároljuk. A szuszpenziót hexánban felvesszük és egymás után 10%-os nátrium-klorid-oldattal, 1 n sósavval és 10%os nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szárítószert leszűrjük és hexánnal mossuk. A szűrletet 1000 ml-re bepároljuk és -20 °C-on keverjük. A kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk és kidobjuk. A szűrletet bepároljuk. A maradékot metil-acetátban oldjuk és keverés közben benzil-aminnal elegyítjük. Az oldatot (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxi-hexadekánsav benzil-amin-sójával beoltjuk, majd -5 °C-ra hűtjük. Az oldatot 17 órán át -10 °C-on kristályosítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, metil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. 116,7 g [41%; az a) bekezdés szerinti kiindulási valeriolaktonra vonatkoztatva] (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-hexil-3hidroxi-hexadekánsav benzil-amin-sót kapunk. Op.: 66-68 ’C.
e) 116,7 g, a d) bekezdés szerint előállított benzilamin-sót keverés közben 1000 ml hexánnal és 250 ml 1 n sósavval elegyítünk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 95,4 g [41,2%; az a) bekezdés szerint kiindulási valeriolaktonra vonatkoztatva] (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxi-hexadekánsavat kapunk; a termék az li) példa szerint előállított vegyülettel azonos.
9. példa
a) 110,2 g 2-acetil-oktánsav-metil-észtert [az la) példa szerinti termék] argon-atmoszférában és keverés közben 0-5 ’C-on 14,4 g 97 %-os nátrium-hidrid 750 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához csepegtetünk. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd -12 ’C-ra hűtjük. 370 ml 1,56 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk egy óra alatt -12 ’C és -10 ’C közötti hőmérsékleten hozzá. Az elegyet további egy órán át -12 ’C-on keverjük. A kapott oldathoz 92,2 g laurinaldehidet csepegtetünk -10 ’Con. A reakcióelegyet egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 5 perc alatt keverés közben 600 ml vízhez adjuk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük és 100 ml 37%-os sósavval semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk, majd 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és a szárítószert leszűrjük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó terméket hexánnal elkeverjük. A kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. 130,61 g (74,1%) racém-5,6dihidro-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-2H-pirán-2-ont kapunk, op.: 121,5-122,5 °C.
b) 50 g, az a) bekezdés szerint előállított dihidropiront 1000 ml etil-acetátban oldunk és 12,5 g Raney-nikkelt adunk hozzá. A hidrogénezést keverés közben 30 ’C-on 17 órán át folytatjuk, majd a katalizátort leszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet bepároljuk és -10 ’C-on keverjük. A kristályokat leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 45,4 g (90,3%) racém-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-ö-valeriolaktont kapunk, op.: 98,5-99,5 ’C. A termék az le) példa szerint előállított vegyülettel azonos.
10. példa
a) 117 g Meldrumsav és 131 ml piridin 1,5 liter metilén-kloriddal képezett oldatához 270 ml sztearinsav-kloridot csepegtetünk 15 ’C-nál nem magasabb hőmérsékleten. A reakcióelegyet keverés után 4 n sósavval mossuk, a vizes fázist metilén-kloriddal utánextraháljuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolban felvesszük és visszafo10
HU 208 686 Β lyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük, metilén-kloridban oldjuk, kovasavgélen kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. 175 g metil-3-oxo-eikozanoátot kapunk, op.: 52-54 °C.
b) 9,1 mg [(R)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-6,6’-dimetil-bifenil]-ruténium-diacetát és 20 ml metilén-klorid oldatához 1,84 g acetil-klorid 1,84 ml metanollal képezett oldatát adjuk. A kapott oldatot 39,8 g, az a) bekezdés szerint előállított ketoészterrel együtt 170 ml metanolban 35 bar nyomáson 60 ’C-on hidrogénezzük. Az elegyhez metilén-kloridot adunk, majd szárazra pároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás, éteres eluálás és n-hexános átkristályosítás után 35,7 g (R)-3hidroxi-eiközánsav-metil-észtert kapunk, op.: 6464,5 ’C.
c) A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-3-hidroxi-eikozánsav-metil-észterből az (R)-3hidroxi-eikozánsavon keresztül (op.: 89 ’C) (R)-5,6dihidro-6-heptadecil-2H-pirán-2,4(3H)-diont állítunk elő. Op.: 97 ’C.
A 3f) és g) példában ismertetett eljárással analóg módon a fenti pirándiont acetaldehiddel reagáltatjuk és az (R)-3 -etil-5,6-dihidro-6-heptadecil-4-hidroxi-2H-pirán-2-onon keresztül (op.: 110,5-112,5 ’C) a (2S,3S,5R)-2-etil-5-heptadecil-3-hidroxi-5-valeriolaktont állítjuk elő, [a]b = -39,8’ (c = 1, kloroform).
A fenti piranont a 2h)—2k) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S,6R)-4-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-3-etil-3,4,5,6-tetrahidro-6-heptadecil-2Hpirán-2-onon, (2S,3S,5R)-3-(tercier butil-dimetil-szililoxi)-2-etil-5-hidroxi-dokozánsav-benzil-észteren és a (2S,3S,5R)-5-benziloxi-3-(tercier butil-dimetil-szililoxi)-2-etil-dokozánsav-benzil-észteren keresztül (2S,3S,5R)-5-benziloxi-3-hidroxi-2-etil-dokozánsav benzil-amin sójává alakítjuk. A termék a 6h) példa szerint előállított vegyülettel azonos.
77. példa
a) Az lb) példában ismertetett eljárással analóg módon 2-acetil-oktánsav-metil-észtert [la) példa] hexánsavmetil-észterrel reagáltatunk. A kapott 3-hexil-4-hidroxi6-pentil-2H-pirán-2-on olvadáspontja: 110,8-111,7 ’C.
b) A 9a) példában ismertetett eljárással analóg módon 2-acetil-oktánsav-metil-észtert hexanállal reagáltatunk. A kapott racém-5,6-dihidro-3-hexil-4-hidroxi6-pentil-2H-pirán-2-on 137-139 ’C-on olvad.
c) Az a) vagy b) bekezdés szerint előállított piranont az le) példában ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezzük. A kapott racém-(2RS,3RS,5SR)-2hexil-3-hidroxi-5-pentil-6-valeriolakton 117-118 ’Con olvad.
d) A 11c) példa szerint előállított laktont az ld)-lk) példában ismertetett eljárással analóg módon racém-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoiloxi-2-hexil-5-pentilδ-valeriolaktonon, racém-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoiloxi-2-hexil-5-hidroxidekánsav-metil-észteren, racém-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoiloxi-5-benziloxi-2-hexil-dekánsav-metil-észteren, racém-(2RS,3RS,5SR)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxidekánsav-metil-észteren, (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxi-dekánsav(S)-a-metil-benzil-amin-són (op.: 116-117 ’C), (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxi-dekánsavon, [a]§ = -31,5’ (c = 0,635, kloroform) és (35.45) -4-[(R)-2-benzil-oxi-heptil]-3-hexil-2-oxetanonon, [α]β = -63,1' (c = 1, kloroform) keresztül (35.45) -3-hexil-4-[(R)-2-hidroxi-heptil]-2-oxetanonná alakítunk, [a]§ = -51,9° (c = 1, kloroform).
e) A fenti vegyületet a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon N-formil-L-valin-(S)-l-[[(2S,3S)3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-hexil-észterré (Valilakton), op.: 57,0-57,3 ’C;, illetve
N-formil-L-leucin-(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2oxetanil]-metil]-hexil-észterré, op.: 50-50,5 ’C alakítjuk.
12. példa
a) 3,55 g racém-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-ö-valeriolakton [le) példa], 30 ml tercier butil-metil-éter, 12,6 g piridínium-p-toluolszulfonát és 2,66 g 95%-os 3,4-dihidro-2H-pirán elegyét 50 ’C-on 20 órán át keverünk. Az oldatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása és szárítása után 4,41 g (100,5%) (2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)-5-undecil-ö-valeriolaktont kapunk, op.: 3941 ’C.
b) 4,41 g, az a) bekezdés szerint előállított éter és ml tercier butil-metil-éter oldatához 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet 20 órán át keverjük. A vizes fázis elválasztása után 10 ml 10%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és a szerves fázist 55 ’C-on bepároljuk. A maradékot 30 ml tercier butil-metil-éterben oldjuk és az oldószert ismét eltávolítjuk. A maradék 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát bepároljuk, majd szárítjuk. 4,81 g (100,5%) (2RS,3RS,5SR)-2-hexil-5-hidroxi-3(tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-hexadekánsav-nátriumsót kapunk.
c) 4,80 g, a b) bekezdés szerint előállított nátriumsót argon-atmoszférában 50 ml tetrahidrofuránnal,
2,57 g benzil-bromiddal és 0,495 g nátrium-hidriddel elegyítünk és 50 ’C-on 24 órán át keverjük. A szuszpenziót 10 ml 2 n sósavval pH - 0 értékre állítjuk be, 2 órán át 50 ’C-on keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist bepároljuk. 5,42 g racém(2RS,3RS,5SR)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxi-hexadekánsavat kapunk. A termék az lg) példa szerinti vegyülettel azonos és az lh) példában leírt módon antipódjaira választjuk szét.
13. példa
a) 177,3 g racém-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-ö-valeriolakton [le) példa], 750 ml tercier butil-metil-éter, 66,7 g 97%-os 3,4-dihidro-2H-pirán és 0,314 g piridínium-p-toluolszulfonát elegyét 20 órán át 50 ’C-on keverjük. A reakció-oldathoz 500 ml 2 n
HU 208 686 Β nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 2,5 órán át 50 °C-on keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves réteget 500 ml 10%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk.
b) Vízelválasztón végzett 24 órás főzés után a nátriumsót tartalmazó szuszpenziót lehűtjük, argon-atmoszférában egymás után 152,7 g benzil-bromiddal és
99,1 g nátrium-tercier butiláttal elegyítjük és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 750 ml 2 n sósavat adunk hozzá és 22 órán át 50 °C-on keverjük, majd lehűtjük. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves réteget nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szűrjük. Az oldószer eltávolítása után 349,8 g racém(2RS,3RS,5SR)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxi-dekánsavat kapunk. A termék az lg) és 12c) példa szerint előállított vegyülettel azonos.
c) A b) bekezdés szerinti eljárás változataként az a) bekezdés szerint előállított terméket vízelválasztón 17 órán át melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk. Szárítás után 253,4 g (2RS,3RS,5SR)-2-hexil-5-hidroxi-3(tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-hexadekánsav-nátriumsót kapunk.
d) A c) bekezdés szerint előállított termék 2 liter tetrahidrofuránnal képezett oldatát 24,7 g 97%-os nátrium-hidrid, 500 ml tetrahidrofurán és 131 g benzilbromid szuszpenziójához adjuk 50 °C-on keverés közben. A reakcióelegyet 22 órán át keverjük, majd 500 ml 2 n sósavat adunk hozzá. A vizes fázist lehűlés után elválasztjuk, és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A racém (2RS,3RS,5SR)-5-benziloxi-2-hexil-3-hidroxi-dekánsav [13b) példa] kapott oldatát rezolváláshoz [lh) példa] használjuk fel.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű oxetanonok [mely képletben
    R'ésR2az a- vagy β-helyzettől eltérő helyzetben adott esetben egy oxigénatommal megszakított, legfeljebb 17 szénatomos alkilcsoport; vagy adott esetben a gyűrűben egy-három 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített benzilcsoport;
    X jelentése hidrogénatom vagy (R3,R4)NCH(R5)(CH2)n-CO- általános képletű csoport; ahol
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkanoilcsoport; és
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és
    R5 jelentése hidrogénatom, Ar-csoport vagy Ar-(13 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben Y által megszakított és adott esetben Z csoport által helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R4 és R5 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-6-tagú telített gyűrűt képeznek;
    Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -N(R6)-,
    -C(O)N(R6)- vagy -N(R6)C(O)- képletű csoport;
    Z jelentése -(O vagy S)-R7, -N(R7,R8),
    -C(O)N(R7,R8) vagy -N(R7)C(O)R8 képletű csoport;
    n értéke 1 vagy 0, mimellett amennyiben n értéke 1, úgy R5 hidrogénatomot képvisel;
    Árjelentése egy-három R9 vagy OR9 csoporttal helyettesített fenilcsoport és
    R6-R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport] és az X helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyenge savakkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű β-ΜόΓοχί-δ-^ίοΜ éretezünk;
    b) a kapott (III) általános képletű étert (mely képletben T jelentése könnyen lehasítható étercsoport) valamely bázissal felnyitjuk;
    c) a kapott (IV) általános képletű sót (mely képletben M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom) tetszés szerinti sorrendben valamely aril-metil-halogeniddel és bázissal kezeljük;
    d) a kapott (V) általános képletű diétert valamely savval szelektíven hasítjuk;
    e) a kapott (VI) általános képletű β-hidroxi-savat adott esetben enantiomerjeire történő szétválasztás után - ciklizáljuk;
    f) a kapott (VII) általános képletű β-lakton-étert hasítjuk; és
    g) a kapott, X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű β-lakton-alkoholt adott esetben az X csoport bevitelére képes szerrel észterezzük·, és
    h) a kapott észtert adott esetben gyenge savval képezett sója alakjában izoláljuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 12. 12.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépésnél bázisként alkálifém-hidridet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 23.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (VI) általános képletű β-hidroxi-savakat alkalmazunk, amelyeket oly módon állítunk elő, hogy
    a) valamely, az 1. igénypont szerinti (IV) általános képletű sót egy R’°-Hal általános képletű halogeniddel [mely képletben R10 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport] észterezünk;
    b) a kapott (IV-A) általános képletű észtert éterezzük; és
    c) a kapott (V-A) általános képletű diétert tetszés szerinti sorrendben elszappanosítjuk és a β-helyzetben hasítjuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 12. 12.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (VI) általános képletű β-hidroxi-savakat alkalmazunk, amelyeket oly módon állítunk elő, hogy
    a) valamely (II) általános képletű 3-hidroxi-ö-laktont észterezünk;
    HU 208 686 Β
    b) a kapott (IIP) általános képletű észtert (mely képletben T’ jelentése aroilcsoport) valamely R'°-OH általános képletű alkohol jelenlétében végrehajtott, savval katalizált gyűrűnyitással egy (IV-B) általános képletű észtemé alakítunk;
    c) a (IV-B) általános képletű észtert éterezzük;
    d) a kapott (V-B) általános képletű éter-diésztert kétszeresen elszappanosítjuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 12. 12.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű P-hidroxi-5-laktonokat alkalmazunk, amelyeket oly módon állítunk elő, hogy
    a) valamely (VIII) általános képletű β-hidroxi-észtert elszappanosítunk (mely képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport);
    b) a kapott (IX) általános képletű β-hidroxi imidazolidját valamely (X) általános képletű malonsavészter-származék magnéziumsójával reagáltatjuk;
    c) a kapott (XI) általános képletű ö-hidroxi-P-ketoésztert ciklizáljuk; és
    d) a kapott (XII) általános képletű P-keto-5-laktont katalitikusán hidrogénezzük.
    (Elsőbbsége: 1990. 12. 12.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű P-hidroxi-ő-laktonokat alkalmazunk, amelyeket oly módon állítunk elő, hogy
    a) valamely (XIII) általános képletű β-keto-észtert valamely (XIV) általános képletű észterrel reagáltatunk;
    b) a kapott (XV) általános képletű diketoésztert ciklizáljuk; és
    c) a kapott (XVI) általános képletű piront katalitikusán hidrogénezzük.
    (Elsőbbsége: 1990. 12. 12.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (XII) általános képletű p-keto-5-laktonokat alkalmazunk, amelyeket oly módon állítunk elő, hogy
    a) valamely (XIII) általános képletű β-keto-észtert valamely (XVII) általános képletű aldehiddel reagáltatunk; és
    b) a kapott (XI) általános képletű 8-hidroxi-P-ketoésztert ciklizáljuk.
    (Elsőbbsége: 1990.12.12.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (XII) általános képletű P-keto-5-laktonokat alkalmazunk, amelyeket oly módon állítunk elő, hogy
    a) valamely (VIII) általános képletű β-hidroxi-észtert éterezünk;
    b) a kapott (XVIII) általános képletű étert elszappanosítjuk;
    c) a kapott (XIX) általános képletű éter-savat halogénezzük;
    d) a kapott savhalogenidet Meldrumsavval reagáltatjuk;
    e) a kapott (XX) általános képletű vegyületet hidrogénül izál juk és egy (XXI) általános képletű βketo-8-laktonná ciklizáljuk; és
    f) a (XXI) általános képletű β^εΙο-δ-υΜοηΙ az R1, illetve -CH2-R11 általános képletű csoport bevitelére képes (XXII) általános képletű aldehiddel (mely képletben R a metiléncsoporttal együtt R1 csoportot képez) történő reagáltatással a kívánt (XII) általános képletű βΛεω-δ-υ^οηηέ alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 12. 12.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (XXI) általános képletű β-keto-δ-laktonokat alkalmazunk, amelyeket oly módon állítunk elő, hogy
    a) valamely (IX) általános képletű β-hidroxisav imidazolidját valamely malonsav-mono-(kis szénatomszámú alkil)-észter magnéziumsójával reagáltatjuk; és
    b) a kapott (XXIII) általános képletű δ-ΙιίδΓοχί-βketo-észtert a kívánt (XXI) általános képletű βketo-8-laktonná ciklizáljuk.
    (Elsőbbsége: 1990.12. 12.)
  10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű észterek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XIII) általános képletű β-keto-észtert valamely (XVII) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, a kapott (XI) általános képletű 8-hidroxi^-keto-észtert a megfelelő (XII) általános képletű βΰίεΙο-δ-ΝΜοηηέ ciklizáljuk, a kapott vegyületet katalitikusán hidrogénezzük és a kapott (II) általános képletű β-hidroxiδ-laktont az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárással, a (III)—(VII) általános képletű vegyületeken keresztül a kívánt (I) általános képletű észterré alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 02. 23.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 helyén n-hexil-csoportot és R2 helyén undecil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk.
HU91559A 1990-02-23 1991-02-20 Process for producing oxetanones HU208686B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH58990 1990-02-23
CH392590 1990-12-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT56558A HUT56558A (en) 1991-09-30
HU208686B true HU208686B (en) 1993-12-28

Family

ID=25685045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91559A HU208686B (en) 1990-02-23 1991-02-20 Process for producing oxetanones

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5245056A (hu)
EP (1) EP0443449B1 (hu)
JP (1) JP2912463B2 (hu)
KR (2) KR0183034B1 (hu)
AT (1) ATE153332T1 (hu)
AU (1) AU644846B2 (hu)
CA (1) CA2035972C (hu)
DE (1) DE59108707D1 (hu)
DK (1) DK0443449T3 (hu)
ES (1) ES2103751T3 (hu)
FI (1) FI115458B (hu)
GR (1) GR3024420T3 (hu)
HU (1) HU208686B (hu)
IE (1) IE910608A1 (hu)
NO (1) NO178764C (hu)
NZ (1) NZ237132A (hu)
PT (1) PT96857B (hu)
ZA (1) ZA911153B (hu)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274143A (en) * 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
AT398579B (de) * 1992-07-06 1994-12-27 Chemie Linz Gmbh Enzymatisches verfahren zur trennung racemischer gemische von delta-valerolactonen
DE4225817A1 (de) * 1992-08-05 1994-02-10 Chemie Linz Deutschland Enzymatisches Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von delta-Valerolactonen
US5481008A (en) * 1993-09-13 1996-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of optically active compounds
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
DE19703713A1 (de) * 1997-01-23 1998-07-30 Hans Prof Dr Schick Verfahren für die Herstellung von Oxetan-2-onen und Zwischenprodukte
PL191222B1 (pl) * 1997-02-05 2006-03-31 Hoffmann La Roche Zastosowanie tetrahydrolipstatyny do wytwarzania doustnego farmaceutycznego preparatu do leczenia cukrzycy typu II
WO1999014210A1 (en) * 1997-09-15 1999-03-25 Warner-Lambert Company Process for the preparation of substituted 5,6-dihydro-2h-pyran-2-ones
US7124221B1 (en) 1999-10-19 2006-10-17 Rambus Inc. Low latency multi-level communication interface
US6545165B1 (en) * 2000-02-04 2003-04-08 Roche Colorado Corporation Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one
US6552204B1 (en) * 2000-02-04 2003-04-22 Roche Colorado Corporation Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
BR0112800A (pt) 2000-07-28 2003-07-01 Hoffmann La Roche Utilização de um inibidor de lìpases e de um sequestrante de ácido de bìlis farmaceuticamente aceitáveis e processo para a prevenção e tratamento de enfermidades associadas com altos nìveis de colesterol de plasma
CN1323661C (zh) 2000-08-09 2007-07-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 脂酶抑制剂的用途
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
KR100545435B1 (ko) 2000-10-16 2006-01-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌린 유도체 및 5-ｈｔ2 수용체 리간드로서의 이들의 용도
GB0030710D0 (en) * 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
KR100539143B1 (ko) 2000-12-27 2005-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌 유도체 및 그의 5-ｈｔ2ｂ 및 5-ｈｔ2ｃ 수용체리간드로서의 용도
GB0106177D0 (en) 2001-03-13 2001-05-02 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US20030027786A1 (en) 2001-06-06 2003-02-06 Karsten Maeder Lipase inhibiting composition
US6730319B2 (en) 2001-06-06 2004-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions having depressed melting points
US6787558B2 (en) 2001-09-28 2004-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
AU2002347539A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-23 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline cefdinir potassium dihydrate
GB0202015D0 (en) * 2002-01-29 2002-03-13 Hoffmann La Roche Piperazine Derivatives
ATE392897T1 (de) 2002-02-04 2008-05-15 Hoffmann La Roche Chinolinderivate als npy antagonisten
CN100363362C (zh) 2002-02-28 2008-01-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作npy受体拮抗剂的噻唑衍生物
WO2003088975A1 (en) * 2002-04-17 2003-10-30 The Burnham Institute Inhibition of fatty acid synthase by beta-lactones and other compounds for inhibition of cellular proliferation
US7728153B2 (en) 2002-04-17 2010-06-01 The Burnham Institute For Medical Research Method for the asymmetric synthesis of beta-lactone compounds
JP2005535648A (ja) 2002-07-05 2005-11-24 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー キナゾリン誘導体
US8861667B1 (en) 2002-07-12 2014-10-14 Rambus Inc. Clock data recovery circuit with equalizer clock calibration
MXPA05001328A (es) 2002-08-07 2005-04-28 Hoffmann La Roche Derivados de tiazol.
PL375878A1 (en) 2002-09-12 2005-12-12 F.Hoffmann-La Roche Ag N-substituted-1h-indol-5-propionic acid compounds as ppar agonists useful for the treatment of diabetes
US20040092735A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium
MXPA05005445A (es) 2002-11-25 2005-08-26 Hoffmann La Roche Derivados de indolilo.
GB0314967D0 (en) * 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
RU2006107444A (ru) * 2003-08-12 2007-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) 2-амино-5-бензоилтиазолы в качестве антагонистов npy
EP1656374B1 (en) * 2003-08-12 2009-03-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives as npy antagonists
US7074822B2 (en) 2004-02-23 2006-07-11 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Alkyl carbamate-substituted β-lactones, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
KR100895758B1 (ko) * 2005-05-03 2009-04-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ2 리간드로서 테트라사이클릭 아자피라지노인돌린
MX2008002061A (es) 2005-08-18 2008-04-16 Hoffmann La Roche Derivados de tiazolil piperidina utiles como moduladores del receptor h3.
ES2362929T3 (es) 2005-11-30 2011-07-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 1,1-dioxo-tiomorfolinil-indolil-metanona para uso como moduladores de h3.
KR20080076987A (ko) 2005-11-30 2008-08-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-치환된 인돌-2-카복스아미드 유도체
CA2630314A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,5-substituted indol-2-yl amide derivatives
ATE448230T1 (de) 2005-12-09 2009-11-15 Hoffmann La Roche Für die behandlung von obesitas geeignete tricyclische amidderivate
ATE449776T1 (de) 2005-12-15 2009-12-15 Hoffmann La Roche Pyrroloä2,3-cüpyridinderivate
ATE467632T1 (de) 2005-12-16 2010-05-15 Hoffmann La Roche Pyrroloä2,3-büpyridinderivate als modulatoren des h3-rezeptors
RU2008132966A (ru) * 2006-01-13 2010-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные циклогексилпиперазинилметанона и их применение в качестве модуляторов гистамин н3 рецептора
AU2007206997B2 (en) * 2006-01-23 2011-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexyl sulfonamide derivatives having H3 receptor activity
US7432255B2 (en) 2006-05-16 2008-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
CA2652158A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Matthias Heinrich Nettekoven Piperidinyl pyrimidine derivatives
US7514433B2 (en) 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
US20080146559A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Li Chen 4,5,6,7-Tetrahydro-Thieno [2,3-C] Pyridine Derivatives
CN101348475B (zh) * 2007-07-20 2011-03-30 重庆人本药物研究院 一种奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法
JP2010534217A (ja) * 2007-07-25 2010-11-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ベンゾフラン−及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド誘導体ならびにヒスタミン３受容体モジュレータとしてのその使用
KR101076680B1 (ko) * 2007-11-01 2011-10-26 한미홀딩스 주식회사 (6ｒ)-3-헥실-4-히드록시-6-운데실-5,6-다이히드로피란-2-온의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR101126084B1 (ko) * 2008-11-04 2012-03-29 한미홀딩스 주식회사 (3ｓ,4ｓ)-4-((ｒ)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
WO2012075147A2 (en) * 2010-11-30 2012-06-07 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Stable helical ionic polypeptides
CN103588735A (zh) * 2013-11-13 2014-02-19 大连九信生物化工科技有限公司 一种奥利司他的结晶提纯方法
FR3017878B1 (fr) * 2014-02-27 2017-12-08 Charabot Procede de production de lactones a partir d'une souche d'aureobasidium pullulans
US11225507B2 (en) 2017-01-25 2022-01-18 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Conformation switchable antimicrobial peptides and methods of using the same
CN112625009A (zh) * 2020-12-18 2021-04-09 植恩生物技术股份有限公司 一种奥利司他关键中间体的精制方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3457193A (en) * 1965-06-30 1969-07-22 Union Carbide Corp Epoxyoxacyclobutanes and polymers thereof
DE2400429A1 (de) * 1974-01-05 1975-07-17 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 4-ketotetrahydro-alpha-pyronen
US4395561A (en) * 1982-05-14 1983-07-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of 3-hydroxyoxetane
CA1270837A (en) * 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA1328881C (en) * 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
EP0365539A4 (en) * 1987-06-17 1990-12-05 Australian Commercial Research & Development Limited Human leucocyte elastase inhibitor compounds
HU202851B (en) * 1988-04-04 1991-04-29 Sandoz Ag Herbicidal or acaricidal compositions and process for producing the active ingredient aryldione derivatives
US5149835A (en) * 1989-04-27 1992-09-22 University Of New Mexico Substituted mevalonolactones, and methods for stereoselective preparation thereof and desmethyl homologues thereof
US5036008A (en) * 1989-07-12 1991-07-30 Bristol-Myers Company Antitumor antibiotic BU-3285T
US5110825A (en) * 1989-12-28 1992-05-05 Shionogi & Co., Ltd. Benzofuran derivative
IL97148A (en) * 1990-02-26 1996-11-14 Hoffmann La Roche Oxtanones, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
GR3024420T3 (en) 1997-11-28
DE59108707D1 (de) 1997-06-26
NZ237132A (en) 1993-04-28
NO910712D0 (no) 1991-02-22
US5399720A (en) 1995-03-21
JPH04211675A (ja) 1992-08-03
KR0183034B1 (ko) 1999-05-01
CA2035972A1 (en) 1991-08-24
AU7116691A (en) 1991-08-29
FI910857A0 (fi) 1991-02-22
KR910021393A (ko) 1991-12-20
NO910712L (no) 1991-08-26
NO178764C (no) 1996-05-29
NO178764B (no) 1996-02-19
US5245056A (en) 1993-09-14
ATE153332T1 (de) 1997-06-15
FI910857A (fi) 1991-08-24
HUT56558A (en) 1991-09-30
EP0443449A3 (en) 1991-12-04
KR100191365B1 (ko) 1999-06-15
ES2103751T3 (es) 1997-10-01
FI115458B (fi) 2005-05-13
IE910608A1 (en) 1991-08-28
DK0443449T3 (da) 1997-11-24
PT96857B (pt) 1998-07-31
EP0443449A2 (de) 1991-08-28
EP0443449B1 (de) 1997-05-21
CA2035972C (en) 2006-07-11
ZA911153B (en) 1991-11-27
AU644846B2 (en) 1993-12-23
JP2912463B2 (ja) 1999-06-28
PT96857A (pt) 1991-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208686B (en) Process for producing oxetanones
US4983746A (en) Oxetanones and process for their production
US5175186A (en) Oxetanones
US5246960A (en) Oxetanones
HU207045B (en) Process for producing optically active 3-demethylmevalonic acid derivatives
US4611068A (en) Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
KR950008310B1 (ko) 옥세타논의 제조방법
EP0585104B1 (en) A method of preparing a saturated monocyclic hydrocarbon compound and an intermediate therefor
JP3286645B2 (ja) 光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法
HU197755B (en) Process for producing 3-alkoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-one or 3-alkoxy-18-methyl-3,5,15-estratrien-17-one derivatives
Pelyvás et al. En route to thromboxane compounds from carbohydrates, I. Synthesis of the unsaturated sugar precursors
US4277401A (en) Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl)-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid
US4018797A (en) Intermediates for prostaglandins
RU2127735C1 (ru) Способ получения 4-метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло- (7.2.0.03,8)-ундека-2-ен карбоновой кислоты или ее солей, 4-третбутилбензил- (4s, 8s, 9r, 10s, 12r)-4-метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло- (7.2.0.03,8)-ундека-2-ен-2-карбоксилат
US4925956A (en) Novel process for manufacturing optically active carbacyclin intermediates
KR810001248B1 (ko) 시클로펜탄올의 락톤유도체의 제조방법
JP2952487B2 (ja) 光学活性オレフインラクトン誘導体及びその製造方法
JPH0427980B2 (hu)
US4307019A (en) Total synthesis of 1RS,4SR,5RS,-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid
CA1060031A (en) Intermediates for prostaglandins
JP2838430B2 (ja) ４―ヒドロキシテトラヒドロピラン―２―オン誘導体
JP2893473B2 (ja) （＋）―エキレニンの製造法および中間体
JPH04300878A (ja) ベンゼンジオール誘導体
JPH07101905A (ja) カルボン酸エステル誘導体の製造方法
JPH0665151A (ja) ジヒドロエピジャスミン酸メチルの製造方法