BG99212A - Диаминосоли на клавуланова киселина - Google Patents
Диаминосоли на клавуланова киселина Download PDFInfo
- Publication number
- BG99212A BG99212A BG99212A BG9921294A BG99212A BG 99212 A BG99212 A BG 99212A BG 99212 A BG99212 A BG 99212A BG 9921294 A BG9921294 A BG 9921294A BG 99212 A BG99212 A BG 99212A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- pharmaceutically acceptable
- preparation
- tetramethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D503/10—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D503/12—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6
- C07D503/14—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, other than a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, attached in position 3
- C07D503/16—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical
- C07D503/18—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до получаването на нови диаминосоли на клавуланова киселина и на фармацевтични състави, които ги съдържат. Изобретението се отнася още до метод за приложението на диаминосолите за получаване на клавуланова киселина и нейни соли и естери.
Description
ДИАМИНОСОЛИ НА КЛАВУЛАНОВА КИСЕЛИНА
Настоящото изобретение се отнася до нови диаминосоли на клавуланова киселина, до фармацевтични състави с тях и до употреба на тези соли за получаване на клавуланова киселина и нейни соли и естери.
В GB патент № 1508977 е описано, че клавуланова <**' киселина с формула (I)
и нейни фармацевтичноприемливи соли и естери са антибактериални средства, способни да повишават ефективността на пеницилини и цефалоспорини срещу мно··-' бактерии продуциращи β-лактамаза.
В САЩ патент № 4 650 795 е описана група първични аминосоли на клавуланова киселина, които дават стабилни • · ·
фармацевтични състави.
В ЕР 26044 е описана употребата на трет.бутиламиносол полезна като междинен продукт за получаване на клавуланова киселина.
В Европейска патентна заявка № 562583 е описана употребата на ди Ν,Ν-диизопропилетилендиамониева сол на клавуланова клавуланова киселина и ди Ν,Ν-диетилетилендиамониева сол на киселина и двете вторичен тип, за получаване на клавуланова киселина.
Неочаквано сега е намерено, че третични, третични диаминосоли на клавуланова киселина имат подобрени свойства в сравнение с трет.бутиламиносолта на клавуланова киселина спомената по-горе. Например, големи кристали от моно Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клавуланова киселина могат лесно да се утаят в чиста форма. Поради това солта е много полезно междинно съединение за получаване на клавуланова киселина.
Съобразно с това, настоящото изобретение се отнася до третични, третични диаминомоносоли с формула (Па)
-r4 (На) и третични, третични диаминодисоли с формула (ПЬ)
X
(ПЬ) в която Rj и R2 всеки означава (1-8С)алкилна, (3-8С)циклоалкилна или (3-8С) циклоалкил( 1-8С) алкилна група, в даден случай с един или повече инертни заместители или са вътрешносвързани като образуват пръстен с 4-7 пръстенни атоми, R3 и R4 всеки означава (1-8С)алкилна, (3-8С)циклоалкилна или (38С) циклоалкил( 1-8С) алкилна група, в даден случай с един или повече инертни заместители или са вътрешносвързани като образуват пръстен с 4-7 пръстенни атоми, X означава водород или група образуваща водороден мост и η и m независимо един от друг са числата 0-5.
Алкилната група може да бъде с права или разклонена верига.
С| до Сд алкилната група за предпочитане е С| до Сдалкилна група, например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, втор.бутил или трет.бутил,по-специално метилна група С3 дс Сд циклоалкилната група за предпочитане е С5 до С7 циклоалкилна група, например циклопентилна, циклохексилна или циклохептилна група.
За предпочитане X е водород, хидрокси или халоген, • · · · · · · например бром или хлор. Най-предпочитан е X като водород или хидроксигрупа.
За предпочитане η означава числата 0 до 3 означава числата 0 до 3, най-вече когато X означава водород или хидрокси група.
Особено се предпочита η да бъде водород или η е 1, m е 1 и X е хидрокси.
Подходящи инертни заместители са халоген, хидрокси, Cf до С4 алкил, Cj до С4алкоксил, Cj до
С4 ацилоксил и С| до С4 естерифициран карбоксил.
Халогенният аатом е например бром, хлор или флуор, за предпочитане бром или хлор.
ДО
С4 алкил за предпочитане е метил или етил.
До с4 алкоксил за предпочитане е метоксил или етоксил.
До ацилоксил за предпочитане е
С] до с2 ацилоксил.
ДО с4 естерифицираният карбоксил е за предпочитане С или С2 естерифициран карбоксил.
Общо
Rj, R2, Из, и R4 имат три заместителя или помалко, за предпочитане два заместителя или по-малко.
Особено се предпочита Rj, R2, R3 и
R4 да имат един заместител или да са незаместени.
Когато Rj, R2 или
R3 и
R4 са вътрешносвързани като образуват пръстен с 4 до 7 атоми, пръстенът се състои за предпочитане от въглеродни атоми и особено се предпочита наситен. Особено се предпочита метил като значение на Rj,
R2, R3 и R4
Нормално аминът с формула (III) • · · · · · ·
N - (CH2)n -C -(CH2)m-N^R4
X (III) от който се получават солите с формула (Па) и (ПЬ) е фармацевтичноприемлив амин.
За предпочитане солите с формула (Па) и (НЬ) се получават от Ν,Ν,Ν',N'-тетраметил-1,2-диаминоетан, у 1,3-бис(диметиламино)-2- пропанол, Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил1,4-диаминобутан, Ν,Ν,Ν', Ν'-тетраметил-!,6-диаминохексан,
1,2-дипиперидиноетан и дипиперидинометан.
Настоящото изобретение се отнася също така до метод за получаване на сол с формула (Па) или (ПЬ), който се състои във взаимодействие на клавуланова киселина с диамин с формула (III)
/Ν - (CH2)n -С -(CH^nr-N^ r 2 χ (III) в която Rj, R2, R3, R4, X, m и η са дефинирани по-горе.
Диаминомоносол на клавулановата киселина се образува, когато количеството на диамина е относително високо в сравнение с това на клавулановата киселина, а диаминодисол на клавулановата киселина се образува, когато количеството на диамина е относително ниско в сравнение с това на клавулановата киселина или се образува смес от същите при междинна концентрация.
Условията, при които ще се образуват моно- или диаминосоли на клавулановата киселина или ще се образува смес от тях не са изследвани за всеки амин, но за специалиста е ясно, че те ще варират в зависимот от използваания диамин.
Концентрацията на диамина в реакционната смес ще варира, например, в зависимост от промяната на pH. При относително високо pH (зависещо от амина и използвания разтворител) ще се получи повече монопротониран диамин с формула (П1а)
RiН 1\ +I
Η—N— (СН2)п —С -(CH2)m—N /I RzX
Лз
-r4 (1Па) и поради това ще се утаи повече моносол, а при относително ниско pH ще се получи повече дипротониран диамин с формула (ШЬ) R4 +
H-N-(CH2)n
R2
Η + Лз
-C-(CH2)m-N-H 1 ^4
X и поради (ШЬ) това ще се утаи повече дисол.
Настоящото изобретение се ттна-я и до употреба на диаминосолите на клавулановата киселина както са дефинирани по-горе като междинни съединения за получаване на клавуланова киселина и нейни фармацевтичноприемлива сол или естер.
• · • ·
Освен това настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на клавуланова киселина или нейни фармацевтичноприемлива сол или естер, който се състои в превръщане на диаминосол на клавулановата киселина както е дефинирана по-горе в клавуланова киселина, главно чрез подкисляване или в нейни фармацевтичноприемлива сол или естер, главно чрез прибавяне на източник образуващ съответната сол или естер.
Настоящото изобретение се отнася също така до метод за пречистване на клавуланова киселина или нейни фармацевтичноприемлива сол или естер, който се състои в:
1) взаимодействие на онечистена клавуланова киселина в органичен разтворител с диамин, за да се образува сол,
2) изолиране на получената в етап а) сол и
3) превръщане на изолираната сол в клавуланова киселина главно чрез подкисляване или в нейни фармацевтичноприемливи сол или естер, главно чрез прибавяне на източник образуващ съответната сол или естер. Например, калиева сол на клавулановата киселина се образува чрез прибавяне на калиев ацетат или калиев етилхексаноат.
Особено подходящо е получаването на диаминосоли на клавулановата киселина да се извърши в органичен разтворител. Подходящи разтворители са нехидроксилни разтворители като, например, тетрахидрофуран, диоксан.
етилацетат, метилацетат, ацетон, мметилетилкетон и други подобни или техни смеси.
Взаимодействието може да се проведе при от около 50°С до 40°С и за предпочитане от около 0°С до 15°С.
Настоящото изобретение се отнася също така до фармацевтични състави, които съдържат сол с формула (Па) и/или (ПЬ) и фармацевтичноприемлив носител
Подходящи форми на съставите съгласно настоящото изобретение са таблети, капсули, сложни прахове и стерилни форми подходящи за инжектиране или инфузия. Такива състави могат да съдържат обичайните фармацевтично приемливи материали като разредители, свързващи вещества, оцветители, вкусови вещества, консервираащи и дезинтегри ращи вещества.
Инжекционните или инфузионните състави на солите с формули (Па) и (ПЬ) са особено подходящи за високо ниво на клавулановата киселина в тъканите, което се открива след прилагане чрез инжектиране или инфузия. Така предпочитан състав съгласно настоящото изобретение съдържа соли с формули (Па) и (ПЬ) в стерилна форма.
Друг предпочитан състав съгласно настоящото изобретение е дозирана единица съдържаща сол с формула (II) пригодена за орално прилагане.
Следващите.примери илюстрират изобретението.
Споменатите pH стойности са измерени с електрод на Ingold, тип U402-S7/120, в използвания разтворител.
Примери за изпълнение на изобретението
ПРИМЕР 1
Сравнение на кристализацията на различни диаминосоли
Разтвор на калиева сол на клавуланова киселина в ледено охладена вода се разбърква с етилацетат при охлаждане с лед-вода. С разтвор от около 10 тегловни % сярна киселина, • ·
- 9 pH се довежда до около 2, водният слой се отделя и се екстрахира двукратно с етилацетат. Обединените екстракти се сушат с магнезиев сулфат, филтрират се и се промиват с етилацетат, като се получава разтвор на клавуланова киселина от около 2 тегловни %. Клавулановата киселина се разрежда с равен обем ацетон и се прибавя диаминът.
Резултатите са сумирани на таблица I.
Съотношението мол диамин/мол клавуланова киселина е отбелязано в последната колонка. Третичните, третичен тип диаминосоли на клавуланова киселина се получават само в кристална форма, а не под форма на масло.
| Диамин | Тип 1 | ТАБЛИЦА Крис- | I Масло | Диамин | |
| Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил- | т,т | тали + | 1,90 | ||
| 1,2-диаминоетан Ν,Ν,Ν’,Ν'-тетраметил- | т,т | + | 0,68 | ||
| 1,2-ддиаминоетан Ν,Ν,Ν' ,Ν'-тетраметил- | т,т | + | - | 1,89 | |
| 1.3- диаминопропан 1.3- бис (дим етила ми но) - | т,т | + | - | 1,74 | |
| 2-пропанол Ν,Ν,Ν’,Ν'-тетраметил- | т,т | + | - | 1,34 | |
| 1,4- диаминобчтан Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил- | т,т | + | - | 1,84 | |
| 1,6-диаминохексан 1,2-дипиперидиноетан | т,т | + | - | 2,70 | |
| 1,2-диаминоетан | п,п | + | 4- | 3,98 |
• ·
| ТАБЛИЦА | I (продължение) | |||
| Диамин | Тип 1 | Крис- | Масло | Диамин |
| тали | ||||
| 1,3-диаминопропан | п,п | + | + | 1,69 |
| 1,6-диаминохексан | п,п | - | + | 1,69 |
| 1,10-диаминодекан | п,п | - | + | 1,46 |
| 1Ч-метил-1,3-диами- | п,в | - | + | 1,69 |
| нопропан | ||||
| Ν,Ν-диметил- 1,3- | п,т | - | + | 1,86 |
| диаминопропан | ||||
| Ν,Ν-диметил-1,2- | п,т | - | 4- | 1,69 |
| диаминоетан | ||||
| пиперазин | в,в | - | 4- | 1,20 |
| N-метилпиперазин | в,т | - | + | 1,20 |
| N,N-диетил-1,2- | п,т | - | - | 0,81 |
| диаминоетан | ||||
| Ν- 2-аминоетил)- | п,т | - | - | 1,20 |
| морфолин | ||||
| дипиперидинометан | т,т | + | - | 14,92 |
п: първичен, в вторичен, т: третичен
ПРИМЕР 2
Получаване на моно Ν,Ν,Ν’,Ν'-тетраметил-1,2диаминоетанова сол на клавуланова киселина от разтвор на етилацетат/ацетон
Екстракт на клавуланова киселина в сух етилацет (828 g съдържащ 18 g клавуланова киселина/kg получен съгласно пример 1) се прибавя в проължение на 20 минути към • ··· литър ацтон при охлаждане (8°С) и поддържане на pH при стойност 9 с Ν,Ν,N',Ν1 -тетраметил-1,2-диаминоетан (19,18 д, моларно съотношение 2,2 спрямо клавулановата киселина). Разбъркването проължава при 10°С в продължение на 1 час. Утайката се филтрира и се провима с 100 ml ацетон и се суши под вакуум при 35°С като се получава 20,09 g моно Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметил-! ,2-диаминоетанова сол на клавулановата киселина (големи кристали). Матерният разтвор (1642 д) съържа около 1,12 д клавуланова киселина.
ЯМР спектър (DMSO-d6): 2,37 ppm, N-CH3 (s, 12H),
2,70 ppm, N-CH2 (s,4H), 2,95 ppm, Сб-βΗ (d,lH), 3,49 ppm, C6aH (dd, 1H), 3,99 ppm, CH2OH (m, 2H), 4,60 ppm, C3-H (s, 1H), 4,66 ppm, =C-H (tr, 1H), 5,58 ppm, C5-H (d, 1H).
Към 1 g от моно N, N, N', N'-тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на на клавулановата киселина се прибавя 200 ml смес от етилацетат/ацетон (1/1 v/v) съдържаща 1 ml Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-!,2-диаминоетан. След разбъркване в проължение на еин час при стайна температура и филтриране на разтвора, филтратът се изпарява бавно, като се получават w- големи кристали.
Всички параметри са получени от най-малките квадрати от 2 0 стойности за отраженията измерени на дифрактометър при следните опитни условия:
- CAD 4 Rf Nonius
- Θ = 30°
- Μο-Κα радиация
- λ = 0,70145 A
- Солта (C14H25N3O5, група 1 CgHgNOs и група CgH]gN2, Mw = 315,37) кристализира в орторомбична видова • ·
- 12 група Р212121 с а = 8,268(1), Ь = 9,929(7) и с = 20,221(2) А. ос, β и γ = 90°.
- R = 0,206 отражения
- Ζ = 4
- Молекулите са свързани посредством силна водородна връзка (2,65(1) А) между N (2) и 0(3). С(6)-О(2) и С(6)-О(3) разстоянията са 1,20(1) и 1,275(9)А, съответно, показвайки характер на непълна проста връзка между С(6)-О(3).
Атомните координати са показани на таблица II
ТАБЛИЦА II
| х/а | у/Ь | z/c | sigx | sigy | sigz | |
| С1 | 0,73451 | 0,61 143 | 0,51083 | 0,00109 | 0,00094 | 0,00039 |
| С2 | 0,72822 | 0,73554 | 0,46864 | 0,00099 | 0,00085 | 0,00037 |
| сз | 0,77712 | 0,80814 | 0,53160 | 0,00099 | 0,00091 | 0,00038 |
| С4 | 0,62466 | 0,80092 | 0,62729 | 0,00091 | 0,00081 | 0,00035 |
| С5 | 0,74057 | 0,68316 | 0,63023 | 0,00092 | 0,00079 | 0,00033 |
| С6 | 0,87476 | 0,71031 | 0,68279 | 0,00092 | 0,00083 | 0,00034 |
| С7 | 0,51426 | 0,83929 | 0,67005 | 0,00099 | 0,00089 | 0,00039 |
| С8 | 0,40390 | 0,95903 | 0,66482 | 0,00104 | 0,00092 | 0,00040 |
| С9 | 0,94385 | 0,09742 | 0,62131 | 0,00161 | 0,001 19 | 0,00049 |
| С10 | 0,77651 | 0,20910 | 0,70628 | 0,001 15 | 0,00169 | 0,00053 |
| СИ | 1,36988 | 0,31842 | 0,57368 | 0,00165 | 0,00182 | 0,00077 |
| С12 | 1,28231 | 0,42860 | 0,66215 | 0,00211 | 0,00137 | 0,00068 |
| С13 | 1,07802 | 0,36142 | 0,57942 | 0,00185 | 0,00171 | 0,00077 |
| С14 | 0,92742 | 0,34721 | 0,63555 | 0,00146 | 0,00127 | 0,00064 |
| N2 | 0,92914 | 0,21251 | 0,66938 | 0,00078 | 0,00080 | 0,00031 |
| N3 | 1,22359 | 0,33641 | 0,61693 | 0,00091 | 0,00091 | 0,00037 |
• · · · · · ·
- 13 ······ · * • · · · · · ·
ТАБЛИЦА II (проължение)
| х/а | y/b | z/c | sighx | sighy sighz | ||
| 01 | 0,69320 | 0,49552 | 0,50870 | 0,00079 | 0,00072 | 0,00030 |
| 02 | 0,98843 | 0,77785 | 0,66617 | 0,00065 | 0,00064 | 0,00027 |
| 03 | 0,84583 | 0,65805 | 0,73917 | 0,00070 | 0,00070 | 0,00025 |
| 04 | 0,64046 | 0,86534 | 0,56720 | 0,00068 | 0,00060 | 0,00026 |
| 05 | 0,42783 | 1,04139 | 0,72369 | 0,00074 | 0,00075 | 0,00031 |
| N1 | 0,80549 | 0,68028 | 0,56442 | 0,00069 | 0,00067 | 0,00028 |
| Н21 | 0,82775 | 0,76503 | 0,43642 | 0,00679 | 0,00618 | 0,00278 |
| Н22 | 0,60667 | 0,74308 | 0,44395 | 0,00696 | 0,00637 | 0,00278 |
| Н31 | 0,87967 | 0,86532 | 0,53289 | 0,00739 | 0,00655 | 0,00279 |
| Н51 | 0,69414 | 0,59219 | 0,64269 | 0,00759 | 0,00616 | 0,00283 |
| Н71 | 0,51235 | 0,78215 | 0,69945 | 0,00721 | 0,00654 | 0,00273 |
ПРИМЕР 3
Получаване на моно Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-1,2диаминоетанова сол на клавуланова киселина от етилацетатен разтвор
Разтвор на клавуланова киселина в етилацетат (75 д, съддържащ около 20 g клавуланова киселина/kg) се прибавя в продължение на 10 минути към 75 ml етилацетат при 8°С, при разбъркване и поддържане на pH стойността между 8 и 9 с Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-1,2-диаминоетан (5,11 д, моларно съотношение 8 спрямо клавулановата киселина). Разбъркването продължава 0,5 час и утайката се филтрира, промива се с етилапетат и се суши под вакуум при 35°С като се получава 2,62 g моно Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клавулановата киселина (големи кристали). Матерният разтвор (155 д) съдържа 0,03 g клавуланова киселина.
ЯМР спектър (DMSO-dg): 2,38 ppm, N-CH3 (s, 12Н), • · • · · ·
2,70 ppm, N-CH2 ( s,4H), 2,93 ppm, Сб-βΗ (d, 1H), 3,48 ppm, C6-ocH (dd,lH), 3,98 ppm, CH2OH (m, 2H), 4,58, C3-H (s, 1H),
4,65 ppm, = C-H (tr, 1H), 5,58 ppm, C5-H (d, 1H).
ПРИМЕР 4
Получаване на ди Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-1,2диаминоетанова сол на клавуланова киселина от разтвор на етилацетат/ацетон
Разтвор на клавуланова киселина в етилацетат (200 ml съдържащ 1,1 g клавуланова киселина) се прибавя в продължение на 10 минути към 200 ml студен ацетон (10°С), при разбъркване и поддържане на pH стойността между 7,5 и 8 с Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил- 1,2-диаминоетан (0,64 д, моларно съотношение 1,45 спрямо клавулановата киселина) Разбъркването продължава 0,5 час и утайката се филтрира, промива се с ацетон и се суши под вакуум при 35°С като се получава 1,24 g ди Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клавулановата киселина (кристали в игловидна форма). Матерният разтвор (337 д) съдържа 0,11 g клавуланова киселина.
w ЯМР спектър ((DMSO-dg): 2,45 ρ,ρτη, N-CH3 (s, 12Н),
2,80 ppm, N-CH2 (s, 4H), 2,99 ppm, Сб-βΗ (d, 2H), 3,53 ppm, C6-aH (dd,2H), 3,99 ppm, CH2OH (m, 4H), 4,69 ppm, =C-H (tr, 2H), 4,76 C3-H (s, 2H), 5,61 ppm, C5-H (d, 2H).
ПРИМЕР 5
Получаван? на моно 1,3-бис(диметиламино)-2пропанолова сол на клавуланова киселина
Разтвор на клавуланова киселина в етилацетат (100
д), съдържащ 20 g клавуланова киселина/kg) се прибавя за период от 10 минути към 100 ml ацетон, при разбъркване при • . .....
. ·· · · · е·····» . · · · · · ······· · · · · · · · · *
- 15 8°С и поддържане на pH стойността между 8,5 и 8,7 с 1,3бис (дим етиламино) - 2-пр опанол (2,54 д, моларно съотношение 1,74 спрямо клавулановата киселина). Разбъркването продължава 0,25 час и утайката се филтрира и промива с 50 ml 1/1 смес от ацетон и етилацетат и с ацетон. След сушене под вакуум при стайна температура се получааава 1,82 g моно 1,3бис(диметиламино)-2-пропанолова сол на клавуланова киселина с чистота 25,6% като свободна киселина.
ЯМР спектър (DMSO-dg) М 2,41 ppm, N-CH3 (s, 12Н), 2,50 ppm, N-CH2 (dABq, 4H,J 12,6 Hz, J 4,8 Hz), 2,61 ppm, NCH2 (dABq, 4H,J 12,6 Hz, J 4,8 Hz), 2,94 ppm, Сб-βΗ (d, 1H, J
16,5 Hz), 3,49 ppm, Сб-αΗ (dd, 1H, J 16,5 Hz, J 2,7 Hz), 3,96 ppm CH2OH, CHOH (m, 3H), 4,58 ppm, C3-H (s, 1H), 4,64 ppm =C-H (tr, 1H, J 6,8 Hz), 5,57 ppm, C5-H (dd, 1H, J 2,6 Hz).
ПРИМЕР 6
Превръщане на моно N, N, N' ,Ν'-тетраметил-1,2диаминоетанова сол на клавуланова киселина в калиева сол на клавуланова киселина ml 0,35 М разтвор на калиев ацетат (разтворител ' изопропилов алкохол и 1% iw/v) вода) се прибавя на капки към суспензия от 2 g моно Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клавуланова киселина (съдържание 68,6%) в 50 ml изопропанол. След 0,75 часа разбъркване при стайна температура утайката се филтрира, промива се с 10 ml изопропанол и се суши под вакуум при 35°С като се получава 1,44 g кристална калиева сол на клавуланова киселина със съдържание 87% (клавуланова киселина) и около 1,5% калиев ацетат (HPLC анализ). Матерният разтвор съдържа около 0,06 g клавуланова киселина.
• ·
ПРИМЕР 7
Превръщане на ди Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клавуланова киселина в калиева сол на клавуланова киселина
4.5 ml 2М разтвор на калиева сол на 2-етил-хексаноена киселина в изопропанол се прибавя към разбъркван разтвор от 2 g ди Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клавуланова киселина (чистота 75,8% изчислени като свободна киселина) в 20 ml изопропанол и 2 ml вода при стайна температура. След разбъркване в продължение на 0,25 часа утайката се филтрира и промива с 5 ml изопропанол. След сушене под вакуум при стайна температура се получава 0,30 g калиева сол на клавуланова киселина с чистота 83,6% изчислено като свободна киселина.
Към матерния разтвор се прибавя още 2,5 ml 2М разтвор на калиева сол на 2-етил-хексаноена киселина в изопропанол и разбъркването продължава. Утайката се филтрира, промива се с 5 ml изопропанол и се суши като се получава 0,68 g калиева сол на клавуланова киселина с чистота 82,3% изчислено като свободна киселина.
ПРИМЕР 8
Превръщане на моно 1,3-бис(диметиламино)-2-пропанолова сол на клавуланова киселина в калиева сол на клавуланова киселина
1.6 ml 2М разтвор на калиева сол на ?-гтилхексаноена киселина в изопропанол се прибавя към разбъркван разтвор от 1 g моно 1,3-бис(диметиламино)-2-пропанолова сол на клавуланова киселина в 19 ml изопропанол и 1 ml вода при стайна температура. След разбъркване в продължение на 0,25
-4 ··········
I е···»*······· ·*···· ······· · · · ··· ·· *
- 17 часа утайката се филтрира и се промива с 15 ml изопропанол.
След сушене под вакуум при стайна температура се получава
0,38 g калиева сол на клавуланова киселина с чистота 80% като свободна киселина.
Claims (16)
1) онечистена клавуланова киселина взаимодейства в органичен разтворител с диамин, за да се образува сол,
1 или 2, характеризираща се с това, че X означава водород, η е числото 1 и m е 1.
1, характеризираща се с това, че Rj, R2, R3 и R4 означават метилна група.
1, Сол на клавуланова киселина с формула (Па) или (ПЬ)
Н2ОН R\ +
H-N-(CH2)n
R2
I
-C -(CH2)m-N
Лз ^4 (Па) където Tj и R-2 всеки означава (1-8С)алкилна, (3-8С)циклоалкилна или (3-8С)циклоалкил( 1-8С)алкилна група, в даден случай с един или повече инертни заместители или са вътрешносвързани като образуват пръстен с 4-7 пръстенни атоми, R3 и
R4 всеки означава (1-8С)алкилна, (3-8С)циклоал-килна или (38С)циклоалкил( 1-8С)алкилна група, в даден случай с един или повече инертни заместители или са вътрешносвързани като образуват пръстен с 4-7 пръстенни атоми, X означава водород или група образуваща водороден мост и η и m независимо един от друг са числата 0-5.
2) изолира се получената в етап а) сол и
2, 3 или 4, характеризиращ се с това, че клавуланова киселина взаимоддействува с диамин с формула (III)
N — (СН?)п —С -(СН2)пг-N^r
I 1X4 i
X в която R], R2, R3, R4, X, m и η имат ефинираните в претенция
2. Сол на клавуланова киселина съгласно претенция
3) изолираната сол в клавуланова киселина се превръща в нейни фармацевтичноприемливи сол или естер.
- 3 1, 3 или 4 значения, в органичен разтворител.
3. Сол на клавуланова киселина съгласно претенция 1 или 2, характеризираща се с това, че X означава водород, η е числото 1 и m е 0.
4. Сол на клавуланова киселина съгласно претенция
5. Моносол на клавуланова киселина с формула Па съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че R], R2, R3 и R4 означават метилна група, X означава водород, η е числото 1 и m е 0.
6. Метод за получаване на сол съгласно претенция 1,
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че моларното количество на диамна е по-голямо от това на клавулановата киселина.
8. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че моларното количество на диамна е по-малко от това на клавулановата киселина.
9. Метод за получаване на сол съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че клавуланова киселина е взаимодействува с Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-1,2-диаминоетан като моларното количество на N, N, N ',N '-тетраметил-1,2диаминоетана е по-голямо от това на клавулановата киселина.
10. Метод за получаване на клавуланова киселина или нейни фармацевтичноприемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че моно- или диамино сол съгласно претенции 1,2,3,4 и 5 се превръща в клавуланова киселина или нейни фармацевтичноприемлива сол или естер.
11. Метод за пречистване на клавуланова киселина или нейни фармацевтичноприемлива сол или естер, ·». характеризиращ се с това, че
12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа сол на клавуланова киселина съгласно претенция 1,2,3,4 или 5 и фармацевтичноприемлив носител или разредител.
• · · · • ······· • · • · ·
13. Употреба на сол съгласно претенция 1,2,3,4 или 5 като междинно съединение за получаване на клавуланова киселина или нейни фармацевтичноприемлива сол или естер.
14. Клавуланова киселина както е описана в някой от примерите 2 до 8.
15. Метод за получаване на диаминосол на клавуланова киселина както е описан в някой от примерите 2,3,4, и 5.
16. Метод за получаване на клавуланова киселина от диаминосол както е описан в някой от примерите 6,7 и 8.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93200872 | 1993-03-26 | ||
| PCT/EP1994/000919 WO1994022873A1 (en) | 1993-03-26 | 1994-03-22 | Diamine salts of clavulanic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99212A true BG99212A (bg) | 1995-12-29 |
| BG61948B1 BG61948B1 (bg) | 1998-10-30 |
Family
ID=8213723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99212A BG61948B1 (bg) | 1993-03-26 | 1994-11-25 | Диаминосоли на клавулановата киселина |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2839955B2 (bg) |
| KR (1) | KR100187333B1 (bg) |
| BG (1) | BG61948B1 (bg) |
| BR (1) | BR9404743A (bg) |
| GR (2) | GR950300030T1 (bg) |
| LV (1) | LV11180B (bg) |
| RU (1) | RU2135502C1 (bg) |
| SI (1) | SI0647229T1 (bg) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1994
- 1994-03-22 SI SI9430013T patent/SI0647229T1/xx unknown
- 1994-03-22 JP JP6521641A patent/JP2839955B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-22 RU RU94046014A patent/RU2135502C1/ru active
- 1994-03-22 BR BR9404743-0A patent/BR9404743A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-22 KR KR1019940704230A patent/KR100187333B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-22 LV LVP-94-220A patent/LV11180B/en unknown
- 1994-11-25 BG BG99212A patent/BG61948B1/bg unknown
-
1995
- 1995-06-30 GR GR950300030T patent/GR950300030T1/el unknown
-
1996
- 1996-10-16 GR GR960402720T patent/GR3021347T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU94046014A (ru) | 1996-10-10 |
| KR950701635A (ko) | 1995-04-28 |
| LV11180B (en) | 1996-08-20 |
| RU2135502C1 (ru) | 1999-08-27 |
| JP2839955B2 (ja) | 1998-12-24 |
| BG61948B1 (bg) | 1998-10-30 |
| GR950300030T1 (en) | 1995-06-30 |
| LV11180A (lv) | 1996-04-20 |
| JPH07507573A (ja) | 1995-08-24 |
| BR9404743A (pt) | 1999-09-28 |
| SI0647229T1 (en) | 1997-10-31 |
| GR3021347T3 (en) | 1997-01-31 |
| KR100187333B1 (ko) | 1999-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT405283B (de) | Neues kristallines 7-(z)-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure dicyclohexylammoniumsalz und verfahren zu dessen herstellung | |
| SU1535379A3 (ru) | Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей | |
| El Faydy et al. | Synthesis and investigation of antibacterial and antioxidants properties of some new 5-subsituted-8-hydroxyquinoline derivatives | |
| EP0647229B1 (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| CA1244411A (en) | Aminodesoxy-1.4;3.6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and pharmaceutical composition | |
| CZ292123B6 (cs) | Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu | |
| US4456753A (en) | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone | |
| CZ266697A3 (en) | Salts of clavulanic acid | |
| BG99212A (bg) | Диаминосоли на клавуланова киселина | |
| HU207087B (en) | Process for producing crystalline acid addition salts of cefemcarboxylic acid | |
| EP0799233B1 (en) | Diclavulanic acid salts with diamino ethers and process for their preparation | |
| US5821364A (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| EP0647644B1 (de) | Aktibakteriell wirksame Pyrido 1,2,3-d,e 1,3,4 Benzoxadiazinderivate | |
| AU632949B2 (en) | 3-{(5-methyl-2-furanyl)methyl}-n-(4-piperidinyl)-3 h-imidazo {4,5-b}-pyridin-2-amine 2-hydroxy-1, 2,3-propanetricarboxylate | |
| SU1322983A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина в виде их аддитивных солей с сол ной кислотой | |
| SU1169541A3 (ru) | Способ получени йодметил 6-/ @ -2-азидо-2-фенилацетамидо/пеницилланоилоксиметил карбоната | |
| US5760218A (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| JPH0140033B2 (bg) | ||
| JPH06122686A (ja) | ラセミ体の光学分割法 | |
| SU1325881A1 (ru) | Производные @ -амира-3-он-12-ен-28-овой кислоты, обладающие антибактериальной активностью по отношению к Вас.SUвRILIS L-2 и Вас.ceReUS(VaR.аNтнRасоIDеS)96 | |
| US5741903A (en) | Diamine salts for purification of clavulanic acid | |
| DE3783697T2 (de) | Antitumor-verbindungen. | |
| CH695217A5 (de) | Verfahren zur Trennung optischer Isomeren von Tetrahydrofolsäureestersalzen und Tetrahydrofolsäure. | |
| EP2516448B1 (en) | Amine salts of cefdinir | |
| AT404726B (de) | Kristalline salze von derivaten der 3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure und verfahren zu deren herstellung |