NO171064B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av aminoacyllabdaner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av aminoacyllabdaner Download PDFInfo
- Publication number
- NO171064B NO171064B NO855026A NO855026A NO171064B NO 171064 B NO171064 B NO 171064B NO 855026 A NO855026 A NO 855026A NO 855026 A NO855026 A NO 855026A NO 171064 B NO171064 B NO 171064B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solution
- oil
- ethyl acetate
- formula
- stirred
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 193
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 24
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- -1 aminoacyl labdanes Chemical class 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229930002697 labdane diterpene Natural products 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 150000001761 labdane diterpenoid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXLFVNGTPQFEJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl bromide Chemical compound BrCCC(Br)=O FRXLFVNGTPQFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminoacyllabdaner.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen fremstilling av aminoacyllabdaner med den generelle formel (I)
der Ri er R2R3NCHR4CO,
R2 er hydrogen eller C^- C^ alkyl,
R3 er hydrogen eller C^- C^ alkyl,
R4 er hydrogen eller C^- Cq alkyl, eller
R2 og R3 sammen med nitrogenatomet danner pyrrolidin, morfolin, tiomorfolin, piperidin, 4-hydroksypiperidin eller 4-metylpiperazin,
R7 er en gruppe med formelen RgCO, der Rg er hydrogen eller C^- C^ alkyl;
optiske og geometriske stereoisomerer og racemiske blandinger derav.
I formelen som er vist er de forskjellige substituentene bundet til labdankjernen på to forskjellige måter: en hel-trukken linje ( ) indikerer en substituent som befinner seg i p-orientering (det vil si over molekylplanet), og en stiplet linje (|| || || || ) indikerer en substituent som befinner seg i a-orientering (det vil si under molekylplanet). Alle formlene er tegnet slik at de viser forbindelsene i den absolutte stereokjemiske konfigurasjon. Da utgangs-materialene som har en labdankjerne, forekommer naturlig eller er avledet fra naturlig forekommende materialer, har både de og også sluttproduktene en labdankjerne som eksiste-rer i den enkelte absolutte konfigurasjon som er vist. Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse gjelder imidlertid også for syntesen av labdaner i racemiske serier.
I tillegg til de optiske sentrene på labdankjernen kan substituentene på denne også inneholde chiralsentere som bidrar til de optiske egenskapene for forbindelsene, og som tilveie-bringer en mulighet for oppløsning av forbindelsene ved kon-vensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved anvendelsen av optisk aktive syrer. Foreliggende oppfinnelse er ment å om-fatte alle optiske isomerer og racemiske former av forbindelsene i de tilfeller hvor slike forbindelser har chirale sentere i tillegg til de i labdankjernen.
De nye aminoacyllabdanene kan fremstilles ved fremgangsmåter som omfatter:
a) omsetning av en forbindelse av formel (II)
hvor R7 er som beskrevet ovenfor med en forbindelse av
formel (III)
HalCHR4COHal (III)
hvor R4 er som beskrevet ovenfor og Hal er brom eller klor i nærvær av et tertiært amin for å tilveiebringe en forbindelse med formel (IV)
hvor R^ er HalCHR^O hvor R4 og Hal er som definert ovenfor; og
b) omsetning av forbindelsen med formel IV som oppnådd i trinn a) med en forbindelse med formelen R2R3NH hvor R2 og R3
er som definert ovenfor, slik at det oppnås en forbindelse med formel I, hvor R-^ og R7 er som definert ovenfor.
Labdanutgangsmaterialene for fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel labdaner av formel (II) hvor R7 er en gruppe med formelen RgCO hvor Rg er hydrogen eller C1-C4-alkyl, er beskrevet i US-PS 4.134.986.
Aminoacyllabdanene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige ved behandlingen av forhøyede intra-okkulartrykk på grunn av forbindelsenes evne til å redusere intraokkulartrykket bestemt ved fremgangsmåten ifølge J. Caprioli et al., "Invest, Ophthalmol, Vis. Sei.", 25, 268
(1984). Resultatene av undersøkelsen uttrykt som 56 reduksjon av utstrømmingstrykk er gjengitt i tabellen. Reduksjon av intraokulartrykket oppnås når foreliggende aminoacyllabdaner administreres til et behandlingsobjekt som trenger slik behandling, som en effektiv topisk dose av en 0,01-3,0$ oppløsning eller suspensjon. En spesielt effektiv mengde er ca. 3 dråper av et 156 preparat pr. dag. Det skal imidlertid bemerkes at for et hvilket som helst spesielt behandlingsobjekt bør de spesielle doseområdene reguleres i overensstemmelse med de individuelle behov og den profesjo-nelle bedømmelsen av personen som administrerer eller over-våker administreringen av den nevnte forbindelsen. Det skal videre bemerkes at dosene som her er angitt, er eksempler og at de ikke på noen måte begrenser omfanget eller utførelsen av oppfinnelsen.
Aminoacyllabdanene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige ved behandlingen av hypertensjon, kongestiv hjertefeil, bronkial astma og psoriasis.
Foretrukne farmasøytisk akseptable addisjonssalter er salter av mineralsyrer, for eksempel saltsyre, svovelsyre, salpeter-syre og lignende, salter av monobasiske karboksylsyrer som eddiksyre, propionsyre og lignende, salter av de basiske karboksylsyrer som maleinsyre, fumarsyre og lignende, og salter av tribasiske karboksylsyrer som sitronsyre.
Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved de følgende eksempler .
Alle temperaturene som angis, er gitt i °C.
Eksempel i
7B- acetoksy- 8 . 13- epoksy- la-( dietylaminoacetoksy)- 6g- 9a-dlhvdroksylabd- 14- en- ll- on- hydrogenklorid
Til 200 g 7p<->acetoksy-8,13-epoksy-la,63-9o<-trihydroksy.-labd-14-en-ll-on ble det satt en oppløsning av 0,70 ml N,N-dimetylanilin i 1 ml tørr (3Å molekylsikt) diklormetan. Opp-løsningen ble under nitrogen avkjølt i et isbad. Til oppløs-ningen ble det sakte dråpevis satt en oppløsning av 0,050 ml bromacetylbromid. Blandingen ble omrørt 2 timer ved isbadtemperatur og 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med natriumbikarbonat-oppløs-ning og vann, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering, fulgt av inndamping av oppløsningsmiddelet, ga en olje. Oljen ble oppløst i 3 ml etylacetat. -"Til oppløsningen ble det satt 0,068 mg natriumbikarbonat og en oppløsning av 0,050 ml dietylamin i 1 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt 0,5 timer ved 80°C, avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering fulgt av inndamping av oppløsnings-middelet ga en olje. Oljen ble oppløst i et minimalt volum av 70:30 heksan:etylacetat og kromatografert på 50 g silikagel (230-400 mesh, nitrogentrykk, elueringsmiddel: 30 x 15 ml 70:30 heksan:etylacetat). Egnede fraksjoner ble konsentrert og oppløsningsmiddelet inndampet slik at man fikk 129 mg (50,5$) av produktet som en olje. Hydrogenkloridet ble utfelt/krystallisert fra eter, slik at man fikk produktet i form av hydrogenkloridet, smp. 160-165°C.
Elementanalyse for C28<H>45N08HC1:
Beregnet: 60,04$ C; 8,28 $H; 2,50$ N Funnet: 59,79$ C; 7,93 $H; 2,44$ N.
Eksempel 2
7p- acetoksy- 8. 13- epoksy- la-( dimetvlamlnoacetoksv )- 6e- 9a- di-hydroksylabd- 14- en- ll- on- hydrogenklorld
Til 100 g av 7p<->acetoksy-8,13-epoksy-la,63-9a-trihydroksylabd-14-en-ll-on ble det satt en oppløsning av 0,035 ml N,N-dimetylanilin i 1 ml tørr diklormetan. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad. Til oppløsningen ble det langsomt dråpevis satt en oppløsning av 0,025 ml bromacetylbromid i 1 ml tørr diklormetan. Blandingen ble omrørt i 1 time ved isbadtemperatur og ble oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med natriumbikarbonat-oppløsning, vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndamping av oppløsningsmiddelet ga en olje. Oljen ble oppløst i 2 ml etylacetat. Til oppløs-ningen ble satt 1 ml etylacetat som var mettet med dimetyl-amin (gass). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, fortynnet med etylacetat, vasket med natrium-bikarbonatoppløsning, mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndamping av oppløsningsmiddelet ga en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel (20 g, 230-400 mesh); elueringsmiddel: 50 x 15 70:30 heksan:etylacetat). Inndamping av de egnede fraksjonene ga 93 mg (76,6$) av produktet i form av en olje, som ved tilsetningen av eterholdig hydrogenklorid ble utfelt som hydrogenkloridet, smp. 156-182°C.
Analyse for C26<H>4iN08HCl:
Beregnet: 58,69$ C; 7,96$ H; 2,63 $N
Funnet: 58,55$ C; 8,06$ H; 2,56$ N
Eksempel 3
7p- acetoksv- 8. 13- epoksy- la- f( pyrrol idin- 1- yl) acetoksvl- 6g- 9a-di- hydroksylabd- 14- en- ll- on- hydrogenklorid
Til en omrørt oppløsning av 100 g 7g<->acetoksy-8,13-epoksy-la ,6e-9a-trihydroksylabd-14-en-ll-on i 1 ml tørr diklormetan og 0,035 ml N,N-dimetylanilin ved 0°C ble det under nitrogen dråpevis satt en oppløsning av 0,025 ml bromacetylbromid i 1 ml tørr diklormetan. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, vasket med natrium-bikarbonatoppløsning, vann, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningen ble filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i 3 ml etylacetat og satt til en omrørt oppløsning av 0,1 g pyrrolidin i 1 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt 0,5 timer ved romtempreratur, fortynnet med etylacetat, ekstrahert 2 ganger med etylacetat, vasket 3 ganger med vann, 1 gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmiddelet inndampet slik at man fikk en olje. Oljen ble oppløst i et minimalt volum av 70$ etylacetat/heksan, og flammekronratogra-fert på 50 ml silikagel (230-400 mesh; 75 x 15 ml). Konsentrasjonen av de aktuelle fraksjonene ga en olje. Oljen ble oppløst i vannfri eter og hydrogenkloridet utfelt, slik at man fikk 50,5 mg (37,1$) produkt, smp. 148-158.
Analyse beregnet for C28<H>43N08IIC1:
Beregnet: 60,25$ C; 7,95$ H; 2,51$ N Funnet: 60,64$ C; 9,29$ H; 2,50 $N
Eksempel 4
7cx- acetoksy- 8 . 13- epoksy- la- r( ororfolin- 4- yl ) acetoksy" l- 6g- 9a-dihydroksylabd- 14- en- ll- on- hydrogenklorid
Til en omrørt oppløsning av 109 mg 7e-acetoksy-8,13-epoksy-la-6p<->9a-trihydroksylabd-14-en-ll-on i 1 ml tørr diklormetan som inneholdt 0,038 ml dimetylanil in i et isbad, ble det dråpevis satt en oppløsning av 0,029 ml bromacetylbromid i 1 ml tørr diklormetan. Blandingen ble omrørt ved isbadtemperatur i 1 time, fortynnet med etylacetat, vasket med vann, mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndamping av oppløsningsmiddelet ga en olje som ble oppløst i 2 ml tørr diklormetan og satt til en oppløsning av 0,1 g morfolin i 2 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt i -1 time ved romtemperatur, fortynnet med etylacetat, vasket med vann, mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningen ble filtrert og konsentrert i en olje. Oljen ble oppløst i et minimalt volum 1:1 etylacetat:-heksan og flammekromatografert på silikagel (230-400 mesh)
(elueringsmiddel: 20 x 15 ml av 1:1 etylacetat :heksan). De aktuelle fraksjonene ble kombinert og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i eter og utfelt med eterholdig saltsyre, slik at man fikk 67,3 mg (61,7$) av produktet som hydrogenkloridet, smp. 153-163°C.
Analyse for C25<H>43NO9HCI:
Beregnet: 58,57$ C; 7,73$ H; 2,44$ N Funnet: 58,99$ C; 7,69$ H; 2,14$ N.
Eksempel 5
7p- acet ok sy- 8. 13- epoksy- la - f ( di- n- propyl am ino) ac et ok sv" l-6p. 9a- dihydroksylal3d- 14- en- ll- on- hydrogenklorid
Til en omrørt oppløsning av 108 mg 7e-acetoksy-8,13-epoksy-la ,6p-9a-trihydroksylabd-14-en-ll-on i en oppløsning av 1 ml tørr diklormetan som inneholdt 0,038 ml dimetylanilin, ble det i et isbad og under nitrogen sakte og dråpevis satt en oppløsning av 0,027 ml bromacetylbromid i 1 ml tørr diklormetan. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, vasket med kaldt vann, mettet natriumbikarbonatoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndamping av oppløsningsmiddelet ga en olje. Oljen ble oppløst i 1 ml diklormetan og satt til en omrørt oppløsning av 0,1 g di-n-propylamin i 1 ml etylacetat. Oppløsningen ble omrørt 1 time ved romtemperatur og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket 2 ganger med vann, 1 gang med mettet natriumklorid-oppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndampning av oppløsningsmiddelet ga en olje. Oljen ble oppløst i et minimalt volum av 20$ etylacetat iheksan og flammekromatografert på 25 g silikagel (230-400 mesh) (elueringsmiddel: 25 x 10 ml 20$ etylacetat:heksan). Konsentrasjonen av de aktuelle fraksjonene ga en olje. Tilsetning av eterholdig saltsyre til en eteroppløsning av oljen ga 59,9 mg (38,8$) av produktet som hydrogenkloridet, smp. 199-202°C.
Analyse for C30<H>49NO8HCI:
Beregnet: 62,26$ C; 8,57$ H; 2,38$ N Funnet: 61,08$ C; 8,46$ H; 2,26$ N
Eksempel 6
76- acetoksy- 8. 13- epoksy- la- 63. 9a- trihydroksylabd- 14- en- ll- on-hvdrogenklorld
En oppløsning av 200 mg 73-acetoksy-8,13-epoksy-la,63, 9a-trihydroksylabd-14-en-ll-on i 10 ml av en mettet kalium-karbonatoppløsning i 20$ vandig metanol, ble omrørt i 2 timer ved 25-28°C. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket 2 ganger med vann, 1 gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert slik at man fikk 157 ml 8,13-epoksy-la,63,73,9a-tetra-hydroksylabd-14-en-ll-on som en olje.
Til en omrørt oppløsning av 157 mg 8,13-epoksy-la,63,73,9a-tetrahydroksylabd-14-en-ll-on, 0,0593 ml N.N-dimetylanilin og 1 ml tørr diklormetan på et isbad, ble det under nitrogen dråpevis satt en oppløsning av 0,0421 ml bromacetylbromid i 1 ml tørr diklormetan. Blandingen ble omrørt 1 time ved 0°C, helt i isvann/etylacetat, vasket med kald, mettet natrium-bikarbonatoppløsning, vann, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndamping av oppløsningsmiddelet ga en olje. Oljen ble oppløst i 1 ml tørr diklormetan og satt til en omrørt oppløsning av 0,1 g dietylamin i 1 ml etylacetat. Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, mettet natriumklorid-oppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndampning ga en olje. Oljen ble oppløst i et minimalt volum av 1:1 etylacetat:heksan og flammekromatografert på 20 g silikagel (230-400 mesh), (elueringsmiddel: 25 x 10 ml 1:1 etylacetat:heksan). Konsentrasjonen av de aktuelle fraksjonene ga en olje, hvorav hydrogenkloridet ble utfelt fra eter, slik at man fikk 90,2 mg (42,4$) av produktet, smp. 127-157°C.
Analyse for C26H43N07HC1:
Beregnet: 60,27$ C; 8,56$ H; 2,70$ N Funnet: 65,99$ C; 8,74$ H; 2,58 $N.
Eksempel 7
7e- acetoksy- 8. 13- epoksy- la- r( 4- hydroksypiperi din- 1- vi)-acetoksvl- 6e. 9a- dihydroksylabd- 14- en- ll- on- hydroklorid
Til en omrørt oppløsning av 106 mg 7p<->acetoksy-8,13-epoksy-la ,63,9a-trihydroksylabd-14-en-ll-on i 1 ml tørr diklormetan som inneholdt 0,038 ml dimetylanilin holdt i et isbad, ble det dråpevis satt en oppløsning av 0,027 ml bromacetylbromid i 1 ml tørr diklormetan. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, oppvarmet til romtemperatur, heltpå is/natrium-bikarbonat/etylacetat, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndamping av oppløsningsmiddelet ga en olje som ble oppløst i 1 ml diklormetan og satt til en omrørt
oppløsning av 0,10 g 4-hydroksypiperidin i 1 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt 1 time ved romtemperatur, helt i is/vann/etylacetat, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndamping av opp-løsningsmiddelet ga en olje. Oljen ble oppløst i et minimalt volum 30$ etylacetat:heksan, og flammekromatografert på 25 g silikagel (230-400 mesh). Konsentrasjon av de aktuelle fraksjonene ga en olje. Behandlingen av oljen med eterholdig hydrogenklorid ga 0,109 g (76,4$) av produktet som hydrogenkloridet, smp. 166-189°C.
Eksempel 8
7p- acetoksv- 8, 13- epoksy- la f( tiomorfolin- 4- vl) acetoksv1- 6p . 9a-dihydroksylabd- 14- en- ll- on
Til en omrørt oppløsning av 104 mg 7p-acetoksy-8,13-epoksy-la ,6e,9a-trihydroksylabd-14-en-ll-on inneholdende 0,037 ml N,N-dimetylanilin i 1 ml tørr diklormetan ved 0°C og under nitrogen ble det dråpevis satt en oppløsning av 0,025 ml bromacetylbromid. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C, oppvarmet til romtemperatur, helt i is, ekstrahert med etylacetat, vasket med vannfritt natriumsulfat, filtrert, og filtratet konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i 1 ml diklormetan, og oppløsningen ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 0,1 g tiomorfolin i 1 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer, helt på is, fortynnet med etylacetat, vasket med vann, mettet natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndamping av oppløsningsmiddelet og rensing ved flammekromatografi ga en olje. Oljen ble oppløst i eter, og eterholdig hydrogenklorid ble tilsatt slik at man fikk 69,1 mg (47,8$) av produktet i form av hydrogenkloridet, smp. 161-171°C.
Eksempel 9
7p- acetoksy- 8 , 13- epoksy- l- f ( piperidin- l- yl ) acetoksy] - 6p . 9a-dihydroksylabd- 14- en- ll- on- hydrogenklorid
Til en omrørt oppløsning av 104 mg 7e-acetoksy-8,13-epoksy-la ,6e-9a-trihydroksylabd-14-en-ll-on i 1 ml tørr diklormetan som inneholdt 0,037 ml dimetylanilin i et isbad, ble det sakte dråpevis satt til en oppløsning av 0,026 ml bromacetylbromid i 1 ml tørr diklormetan. Blandingen ble omrørt i 1 time ved isbadtemperatur, oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, helt i is/vann, ekstrahert med etylacetat, vasket med kald, mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndampning av oppløsningsmiddelet ga en olje som ble oppløst i 1,5 ml diklormetan og tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 0,1 g piperidin i 1 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt i 1,5 ml timer ved romtemperatur. Opp-løsningen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndamping av opp-løsningsmiddelet ga en olje. Oljen ble renset ved flammekromatografi på silikagel (230-400 mesh; elueringsmiddel: 30$ etylacetatrheksan). Inndamping av oppløsningsmiddelet ga en olje som ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid slik at man fikk 34,8 mg (23,9$) av produktet som hydrogenkloridet, smp. 160-184°C.
Analyse for C28<H>45N08HC1:
Beregnet: 60,88$ C; 8,10$ H; 2,45$ N Funnet: 60,29$ C; 7,93$ H; 2,24$ N.
Eksempel 10
7g- acetoksv- 8. 13- epoksy- l-( isopropylaminoacetoksy)- 6g. 9a-dihydroksylabd- 14- en- ll- on- hvdrogenklorid
Til en omrørt oppløsning av 0,0301 g 7g<->acetoksy-8,13-epoksy-la , 6e, 9cx-trihydroksylabd-14-en-ll-on i en omrørt oppløsning av 3 ml tørr diklormetan som inneholdt 0,106 ml dimetylanilin, ble det ved 0°C under nitrogen dråpevis satt anilin, ble det ved 0°C under nitrogen dråpevis satt en oppløsning av 0,075 ml bromacetylbromid i 3 ml tørr diklormetan. Blandingen ble omrørt 1 time ved 0°C, helt i isvann, vasket med iskald, mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndamping av oppløsningsmiddelet ga en olje. Oljen ble oppløst i 3 ml tørr diklormetan og dråpevis satt til en omrørt opp-løsning av 0,300 g isopropylamin i 3 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt 2,5 timer ved romtemperatur, helt i isvann, ektrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumklorid-oppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering ga en olje som ble flammekromatografert på 20 g silikagel (230-400 mesh) (elueringsmiddel: 70$ etylacetatrheksan 0,1$ ammoniumhydroksyd). Konsentrasjon av de aktuelle fraksjonene ga en olje. Behandlingen av oljen med eterholdig hydrogenklorid ga 0,245 g (61,3$) av produktet som hydrogenkloridet, smp. 154-174°C.
Analyse for C27<H>43NO7HCI:
Beregnet: 59,38$ C; 8,12$ H; 2,57$ N Funnet: 58,82$ C; 8,05$ H; 2,74$ N.
Eksempel 11
7g- acetoksy- 8, 13- epoksy- la-( t- butylamino) acetoksy- 6g. 9a-dihydroksylabd- 14- en- ll- on- hydrogenklorid
Til en omrørt oppløsning av 106 mg 7e-acetoksy-8,13-epoksy-la , 6g,9a-trihydroksylabd-14-en-ll-on og 0,036 ml dimetylanilin i 1 ml tørr diklormetan i et isbad ble det dråpevis satt en oppløsning av 0,025 ml bromacetylbromid i 1 ml tørr diklormetan. Blandingen ble omrørt 1 time ved isbadtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, helt på is/vann, ekstrahert med etylacetat, vasket med kald, mettet natriumbikarbonatoppløs-ning, vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndamping av oppløsningsmiddelet ga en olje.- Oljen ble oppløst i 1 ml diklormetan og satt dråpevis til en oppløsning av 0,105 g t-butylamin i 1 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer, fortynnet med etylacetat, vasket med vann, mettet natriumkloridoppløs-ning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndamping av oppløsningsmiddelet ga en olje. Oljen ble renset ved flammekronratografi (230-400 mesh silikagel; elueringsmiddel: 30 etylacetat:heksan). Konsentrasjon av de aktuelle fraksjonene ga en olje, som ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid, slik at man fikk 69,9 mg (49,3$) av produktet, som hydrogenkloridet, smp. 165-179°C.
Analyse for C2H45N08HC1:
Bergenet: 60,04$ C; 8,28$ H; 2,50$ N: 59,73$ C; 8,22$ H; 2,26$ N.
Eksempel 12
7p- acetoksv- 8. 13- epoksv- la- r2-( etylamino ) propionyloksvl - 6p-9a- dlhydroksylabd- 14- en- ll- on- hydrogenklorid
Til en omrørt oppløsning av 1,0 g 7g<->acetoksy-8,13-epoksy-la ,6P,9a-trihydroksylabd-14-en-ll-on i 10 ml diklormetan ble det tilsatt 0,35 ml N,N-dimetylani1 in. Til blandingen ble det langsomt ved hjelp av en sprøyte satt en oppløsning av 0,30 ml (0,618 g) av brompropionylbromid i 10 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt 1 time ved romtemperatur, avkjølt i et isbad, helt i is/vann/natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i 10 ml diklormetan og ved hjelp av en sprøyte satt til en omrørt oppløsning av et overskudd av monoetylamin i 10 ml etylacetat på et isbad. Oppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Oppløs-ningen ble helt i is/vann/etylacetat og ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Ekstraktene ble vasket 2 ganger med vann, med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtrering etterfulgt av inndampning av oppløsningsmiddelet ga en olje. Oljen ble opp-løst i et minimalt volum 2$ silikagel (230-400 mesh). Kolon-nen ble eluert som følger: 1 x 400 ml 2$ metanol: diklormetan, 1 x 200 ml 2% metanol: diklormetan, 3 x 100 ml 4$ metanol:diklormetan, 10 x 50 ml 4$ metanol:diklormetan. En diastereomer fantes i de første to 4$ metanol:diklormetan-fraksjonene. En blanding av diastereomerer fantes i den tredje 4$ metanol:diklormetanfraksjonen. En andre diastereomer fantes i fraksjonene 4-6. Diastereomerene ble isolert. Diastereomerene ble deretter kombinert, konsentrert til en olje, oppløst i vannfri eter og utfelt med eterholdig hydrogenklorid, slik at man fikk 0,354 g (26,6$) av produktet, smp. 150-174°C.
Analyse for C27<H>43NO8.HC1:
Beregnet: 59,38$ C; 8,12$ H; 2,57$ N Funnet: 59,00$ C; 7,94 $ H; 2,39$ N.
Eksempel 13
7g- acetoksv- 8. 13- epoksy- la- X2 -( morfol in- 4- yl) propionvloksvl-6g. 9a- dihydroksylabd- 14- en- ll- on- hydrogenklorid
Til en omrørt oppløsning av 7g<->acetoksy-8,13-epoksy-la,6P-9a-trihydroksylabd-14-en-ll-on i 3 ml diklormetan under nitrogen ble det tilsatt 0,106 ml dimetylanilin. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C, og en oppløsning av 0,090 ml 2-brom- • propionylbromid i 3 ml diklormetan ble dråpevis tilsatt. Oppløsningen ble omrørt 1 time ved 0°C, helt i is/natrium-bikarbonat/etylacetat, og blandingen ble ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtrering etterfulgt av inndamping av oppløsningsmiddelet ga en olje. Oljen ble oppløst i 3 ml diklormetan og satt til en omrørt oppløsning av 0,3 g morfolin i 3 ml etylacetat.
Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, helt i vann/is/etylacetat, og blandingen ble ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Ekstraktene ble vasket 2 ganger med vann og 1 gang med natriumkloridoppløsning. Oppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i et minimalt volum av 40$ etylacetat: heksan, og flammekromatografert på 150 g silikagel. Elueringsmiddel: 10 x 50 ml 40$ etylacetat:heksan. Individuelle fraksjoner ble konsentrert, og de to diastereoisomerene ble isolert. Fraksjonene som inneholdt diastereoisomerer, ble så kombinert, og oppløsningsmiddelet ble inndampet. Den resulterende oljen ble oppløst i eter og utfelt med eterholdig hydrogenklorid, slik at man etter tørking fikk 0,121 g (28$) av produktet, smp. 160-170°C.
Analyse for C29H45NO9.HC1:
Beregnet: 59,22$ C; 7,88$ H; 2,38$ N Funnet: 59,53$ C; 7,93$ H; 2,17$ N
Eksempel 14
7e- acetoksv- 8. 13- epoksy- la-( 4- metyIpiperazin- l- yl ) acetoksy-6e. 9a- dihydroksylabd- 14- en- ll- on- hydrogenklorid
Til en omrørt oppløsning av 300 ml 7e-acetoksy-8,13-epoksy-la ,6e,9a-trihydroksylabd-14-en-ll-on i 3 ml diklormetan inneholdende 0,106 ml dimetylanilin ved 0°C, ble det dråpevis satt en oppløsning av 0,075 ml (0,175 g) bromacetylbromid i 3 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C, helt i is/mettet natriumbikarbonatoppløsning/etylacetat, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtrering etterfulgt av inndamping av oppløsningsmiddelet ga en olje. Oljen ble oppløst i diklormetan og satt til en opp-løsning av 0,3 g N-metylpiperazin i 3 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt 2 timer ved romtemperatur, helt i is/vannetylacetat, og lagene ble separert. Ekstraktene ble vasket med vann, mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering etterfulgt av inndamping av oppløsningsmiddelet ga en olje. Oljen ble oppløst i et minimalt volum på 7$ metanol:diklormetan:0,1$ ammoniumhydroksyd og flammekromatografert på silikagel (230-400 mesh), elueringsmiddel: 7$ metanol:diklormetan:0,1$ ammoniumhydroksyd, etterfulgt av 10$ metanol:diklormetan:0,1$ ammoniumhydroksyd. Inndamping av oppløsningsmiddelet fra de aktuelle fraksjonene ga en olje, som ble oppløst i 5$ etylacetat:eter og utfelt med eterholdig hydrogenklorid, slik at man fikk 0,242 g (56,3$) av produktet, smp. 189-196°C, dekomponering.
Analyse for C2<g>H46<N>208.HC1
Beregnet: 59,32$ C; 8,07$ H; 4,88$ N Funnet: 59,12$ C; 8,02$ H; 4,77$ N.
Claims (2)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I)
der Ei er R2R3NCHR4CO,
R2 er hydrogen eller C1-C4 alkyl,
R3 er hydrogen eller C1-C4 alkyl,
R4 er hydrogen eller C1-C3 alkyl, eller R2 og R3 sammen med nitrogenatomet danner pyrrolidin, morfolin, tiomorfolin, piperidin, 4-hydroksypiperidin eller 4-metylpiperazin,
R7 er en gruppe med formelen RgCO, der Rg er hydrogen eller Ci~C4 alkyl;
optiske og geometriske stereoisomerer og racemiske blandinger derav,
karakterisert ved at den innbefatter a) omsetning av en forbindelse av formel (II)
hvor R7 er som beskrevet ovenfor med en forbindelse av formel (III)
hvor R4 er som beskrevet ovenfor og Hal er brom eller klor i nærvær av et tertiært amin for å tilveiebringe en forbindelse med formel (IV)
hvor R' er HalCHR4C0 hvor R4 og Hal er som definert ovenfor; og b) omsetning av forbindelsen med formel IV som oppnådd i trinn a) med en forbindelse med formelen R2R3NH hvor R2 og R3 er som definert ovenfor, slik at det oppnås en forbindelse med formel I, hvor R^ og R7 er som definert ovenfor.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7p-acetoksy-8,13-epoksy-la-(di etylaminoacetoksy)-6p-9a-di-hydroksylabd-14-en-ll-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at til-svarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68177984A | 1984-12-14 | 1984-12-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO855026L NO855026L (no) | 1986-06-16 |
| NO171064B true NO171064B (no) | 1992-10-12 |
| NO171064C NO171064C (no) | 1993-01-20 |
Family
ID=24736768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO855026A NO171064C (no) | 1984-12-14 | 1985-12-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av aminoacyllabdaner |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0191166B1 (no) |
| JP (1) | JPS61145178A (no) |
| KR (1) | KR900007625B1 (no) |
| AR (1) | AR243877A1 (no) |
| AT (1) | ATE60767T1 (no) |
| AU (2) | AU577912B2 (no) |
| CA (1) | CA1307529C (no) |
| DE (1) | DE3581725D1 (no) |
| DK (1) | DK167218B1 (no) |
| ES (1) | ES8703460A1 (no) |
| FI (1) | FI87208C (no) |
| GR (1) | GR852981B (no) |
| HU (1) | HU201043B (no) |
| IE (1) | IE58698B1 (no) |
| NO (1) | NO171064C (no) |
| NZ (1) | NZ214532A (no) |
| PH (1) | PH24599A (no) |
| PT (1) | PT81659B (no) |
| ZA (1) | ZA859556B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3678736D1 (de) * | 1985-03-01 | 1991-05-23 | Hoechst Roussel Pharma | Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel. |
| IN163242B (no) * | 1985-05-03 | 1988-08-27 | Hoechst India | |
| JPS6310783A (ja) * | 1985-11-15 | 1988-01-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規フオルスコリン誘導体 |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| US4734513A (en) * | 1986-03-31 | 1988-03-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method of synthesizing forskolin from 9-deoxyforskolin |
| US5247097A (en) * | 1986-08-28 | 1993-09-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Oxolabdanes |
| US4740522A (en) * | 1986-08-28 | 1988-04-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Oxolabdanes useful as pharmaceuticals for reducing intraocular pressure |
| US4920146A (en) * | 1986-12-29 | 1990-04-24 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbamoyloxylabdane compounds useful in reducing intraocular pressure |
| US5646175A (en) * | 1987-12-28 | 1997-07-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Carbamoyloxylabdane compounds |
| FI875699A (fi) * | 1986-12-29 | 1988-06-30 | Hoechst Roussel Pharma | Nya karbamoyloxilabdaner, mellanprodukter och foerfaranden foer deras framstaellning samt deras anvaendning saosom laekemedel. |
| US5302730A (en) * | 1987-06-29 | 1994-04-12 | Nippon Kayaku Kk | Process for the preparation of 6,7-diacyl-7-deacetylforskolin derivatives |
| US4916204A (en) * | 1987-07-31 | 1990-04-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Pure polyanhydride from dicarboxylic acid and coupling agent |
| US4902696A (en) * | 1987-10-08 | 1990-02-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Synergistic intraocular pressure lowering combinations |
| US5846992A (en) * | 1987-10-08 | 1998-12-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Synergistic intraocular pressure lowering combinations |
| US4883793A (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure |
| US5051132A (en) * | 1989-06-15 | 1991-09-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Lyophilized preparation of 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2654796A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Polyoxygenierte labdan-derivate |
| IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3678736D1 (de) * | 1985-03-01 | 1991-05-23 | Hoechst Roussel Pharma | Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel. |
-
1985
- 1985-12-04 EP EP85115383A patent/EP0191166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-04 DE DE8585115383T patent/DE3581725D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-04 AT AT85115383T patent/ATE60767T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 HU HU854740A patent/HU201043B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 FI FI854919A patent/FI87208C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 AR AR85302563A patent/AR243877A1/es active
- 1985-12-12 GR GR852981A patent/GR852981B/el unknown
- 1985-12-12 ES ES549860A patent/ES8703460A1/es not_active Expired
- 1985-12-12 PH PH33164A patent/PH24599A/en unknown
- 1985-12-12 NZ NZ214532A patent/NZ214532A/xx unknown
- 1985-12-12 PT PT81659A patent/PT81659B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 ZA ZA859556A patent/ZA859556B/xx unknown
- 1985-12-13 KR KR1019850009388A patent/KR900007625B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 JP JP60279417A patent/JPS61145178A/ja active Pending
- 1985-12-13 NO NO855026A patent/NO171064C/no unknown
- 1985-12-13 DK DK578585A patent/DK167218B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 AU AU51316/85A patent/AU577912B2/en not_active Ceased
- 1985-12-13 CA CA000497652A patent/CA1307529C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-13 IE IE316085A patent/IE58698B1/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-14 AU AU38132/89A patent/AU620421B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA859556B (en) | 1986-08-27 |
| FI854919A (fi) | 1986-06-15 |
| IE853160L (en) | 1986-06-14 |
| ES549860A0 (es) | 1987-02-16 |
| FI87208B (fi) | 1992-08-31 |
| KR860004915A (ko) | 1986-07-16 |
| HU201043B (en) | 1990-09-28 |
| HUT40636A (en) | 1987-01-28 |
| CA1307529C (en) | 1992-09-15 |
| DK578585D0 (da) | 1985-12-13 |
| DK578585A (da) | 1986-06-15 |
| EP0191166B1 (en) | 1991-02-06 |
| JPS61145178A (ja) | 1986-07-02 |
| ATE60767T1 (de) | 1991-02-15 |
| DK167218B1 (da) | 1993-09-20 |
| PT81659A (en) | 1986-01-01 |
| DE3581725D1 (de) | 1991-03-14 |
| PT81659B (pt) | 1988-04-21 |
| NO171064C (no) | 1993-01-20 |
| AR243877A1 (es) | 1993-09-30 |
| AU620421B2 (en) | 1992-02-20 |
| NZ214532A (en) | 1989-05-29 |
| GR852981B (no) | 1986-04-08 |
| FI854919A0 (fi) | 1985-12-12 |
| EP0191166A3 (en) | 1988-03-02 |
| FI87208C (fi) | 1992-12-10 |
| AU577912B2 (en) | 1988-10-06 |
| PH24599A (en) | 1990-08-17 |
| ES8703460A1 (es) | 1987-02-16 |
| IE58698B1 (en) | 1993-11-03 |
| KR900007625B1 (ko) | 1990-10-17 |
| AU3813289A (en) | 1989-10-26 |
| NO855026L (no) | 1986-06-16 |
| AU5131685A (en) | 1986-07-17 |
| EP0191166A2 (en) | 1986-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO171064B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av aminoacyllabdaner | |
| US4639446A (en) | Aminoacyllabdanes, pharmaceutical compositions and use | |
| DE69122466T2 (de) | S-(niedere fettsäuren)-substituierte glutathionderivate | |
| JPS6323878A (ja) | ７−アシルオキシ−６−アミノアシルオキシポリオキシラブダンおよびその製法 | |
| IL28647A (en) | 2-cycloalkylamino-oxazolines and their production | |
| US4478837A (en) | 3-Hydrazino cycloalkyl[c]pyridazines as antihypertensive agents | |
| US4795752A (en) | Amide derivatives and antiallergic agents containing the same | |
| DK156643B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af naphthalensulfonamidderivater | |
| US4443459A (en) | α-Tocopheryl ester of 5-substituted picolinic acid and hypotensive composition containing it | |
| NO171905B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive eicosatriynsyre-5,8,11-forbindelser | |
| DD279674A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hydrierten 1-benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsaeureverbindungen | |
| JPS6178778A (ja) | ４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐２‐〔（２‐ｔｒａｎｓ‐フエニルシクロプロピル）アミノ〕‐３‐フランカルボン酸とその誘導体 | |
| US4241076A (en) | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids | |
| NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
| US4673752A (en) | Aminoacyllabdanes | |
| US4666904A (en) | Aminoacyllabdanes, pharmacuetical compositions and use | |
| JPH02189A (ja) | １‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物 | |
| US4672115A (en) | Process for preparing aminoacyllabdanes | |
| US3466372A (en) | Treatment of inflammation with 4-phenyl - alpha - methyl - phenyl acetic acid,its salts,esters or amide derivatives | |
| US4622430A (en) | Derivatives of pentacyclo undecanes, processes for preparing these compounds, and pharmaceutical compositions thereof | |
| NO812527L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tiazolo-(3,2-a)pyrimidin. | |
| US4511566A (en) | 2-N-Cycloalkylmethyl 3-oxo 5,6-diaryl-as-triazines | |
| US3935221A (en) | Substituted fusaric acid derivatives | |
| JPS60185766A (ja) | 新規なアザビシクロ化合物及びその製造方法 | |
| US4126616A (en) | N-propylnorapomorphine diesters |