KR900007625B1 - 아미노아실라브단 및 이의 제조방법 - Google Patents

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KR900007625B1
KR900007625B1 KR1019850009388A KR850009388A KR900007625B1 KR 900007625 B1 KR900007625 B1 KR 900007625B1 KR 1019850009388 A KR1019850009388 A KR 1019850009388A KR 850009388 A KR850009388 A KR 850009388A KR 900007625 B1 KR900007625 B1 KR 900007625B1
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더블류. 코즐리 2세 레이몬드
제이. 체릴 로버트
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훽스트 루셀 파마슈티칼스 인코포레이티드
마크 에드워드 로거트
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Abstract

내용 없음.

Description

아미노아실라브단 및 이의 제조방법
본 발명은 안(眼)내압 감소제로서 유용한 다음 일반식(I)의 이미노아실라브단, 이의 광학 이성체 및 기하이성체, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 R2R3NCHR4CO그룹[여기서, R2는 수소, 저급알킬 또는 벤질이고, R3는 수소 또는 저급 알킬이며, R4는 수소, 저급알킬 또는 벤질이거나 또는 R2와 R3는 질소원자와 함께 결합되어
Figure kpo00002
그룹{여기서, X는 CO,O,S,SO,SO2이거나, CHR9그룹(여기서, R9는 수소, 저급알킬 또는 OR10그룹(여기서, R10은 수소 또는 COR11이며, R11은 저급 알킬이다)이다), 또는 NR12그룹(여기서, R12는 저급 알킬이다)이고; n은 0 또는 1이다}을 형성다]이고; R6는 수소 또는 R5CO그룹(여기서, R5는 수소 또는 저급알킬이다)이며; R7은 수소 또는 R8CO그룹(여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이다)이거나; 또는 R6와 R7은 CO 또는 SO 그룹을 형성한다.
본 발명은 또한 본 발명의 아미노아실라브단의 제조시 중간체로서 유용한 다음 일반식(II)의 화합물, 또는 이의 광학이성체 및 기하이성체에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기식에서, R4는 수소, 저급 알킬 또는 벤질이고; R6는 수소 또는 R5CO그룹(여기서, R5는 수소 또는저급 알킬이다)이며; R7은 수소 또는 R8CO그룹(여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이다)이고; Hal은 클로로 또는 브로모이다.
Hal이 브로모인 일반식(II)의 화합물이 바람직하다. 본 명세서에서, "알킬"이라 함은 불포화 결합을 함유하지 않는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸프로필, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-헥실, 4-헵틸, 2-옥틸 등이 있다; "알칸올"이라 함은 알킬그룹과 하이드록시 라디칼의 조합으로 형성되는 화합물을 의미한다. 알칸올의 예로는, 메탄올, 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 1,2-디메틸-에탄올, 헥산올, 옥탄올 등이 있다. "알카노산"이라 함은 카복실그룹과 수소 또는 알킬그룹의 조합으로 형성된 화합물을 의미한다. 알카노산의 예로는 포름산, 아세트산, 프로파노산, 2,2-디메틸아세트산,옥타노산 등이 있다. "할로겐"이라 함은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"알카노일"이라 함은 알카노산에서 하이드록실기를 제거하여 형성시킨 라디칼을 의미한다. 알카노일 그룹의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 2,2-디메틸아세틸, 헥사노일, 옥타노일 등이 있다. 상기한 그룹들에 있어서 "저급"이라함은 최대 6개까지의 탄소를 함유하는 탄소골격을 갖는 그룹을 의미한다.
본 명세서에 기록된 일반식에 있어서, 라드단핵에 결합된 여러가지 치환체들은 두가지 표시중의 하나로 표시되어 있다: 즉, 실선(-)은 치환체의 β-배향(즉, 분자평면의 위쪽)을 나타내며, 점선(---)은 치환체의 α-배향(분자평면의 아래쪽)을 나타낸다. 일반식들은 절대입체 배위의 화합물을 도시하고 있다. 라브단핵을 함유하는 출발물질이 천연물질로서부터 유도된 경우, 출발물질 및 최종생성물은 본 명세서에 도시한 단일의 절대배위로 존재하는 라브단핵을 갖는다. 그러나 본 발명의 제조방법은 라세미 계열 라브단의 합성에도 적용되도록 의도된 것이다.
라브단 핵의 광학 중심 이외에, 이러한 핵상의 치환체들도 또한 본 발명 화합물의 광학적 특성에 기여하며, 통상적인 방법(예 : 광학적으로 활성인 산을 사용)으로 분할하는 방법을 제공하는 키랄 중심을 함유할수 있다. 본 발명은 라브단 핵의 광학중심 이외의 키랄 중심을 함유하는, 본 발명 화합물의 모든 광학 이성체 및 라세미 형태를 포함한다.
본 발명의 신규한 아미노아실라브단은 하기 반응도식에서 예시한 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
R7이 알카노일인 일반식(IV)의 아미노실라브단을 제조하기 위하여, R7이 알키노일인 일반식(III)의 1-하이드록시라브단을 일반식(VIII)의 할로알킬카보닐 할라이드로 아실화하여 일반식(II)의 1-할로알카노일-옥시라브단을 수득한 다음, 이것을 일반식(IX)의 아민과 축합시켜 일반식(IV)의 화합물을 제조한다.
HlCHR4COHal (VIII)
R2R3NH (IX)
상기식에서, R2,R3,R4및 Hal은 상기에서 정의한 바와같다.
일반식(III)의 하이드록시라브단은 3급 아민의 존재하에 할로겐화 탄화수소 중에서 일반식(VIII)의 할로 저급 알킬카보닐 할라이드(예 : 브로모-저급 알킬 카보닐 브로마이드, 클로로-저급 알킬카보닐 클로라이드), 바람직하게는 브로모알킬 카보닐 브로마이드로 처리하여 쉽게 아실화할 수 있다. 언급할 수 있는 할로겐화탄화수소의 예로는 디클로로메탄, 트리클로메탄, 1,1-및 1,2-디클로로메탄 및 1,1-및 1,2-디클로로에탄이 있으며, 그 중에서 디클로로메탄이 바람직하다. 언급할 수 있는 3급 아민의 예로는 4-디메틸아미노피리딘 및 N,N-디메틸아닐린이 있으며, N,N-디메틸아닐린이 바람직하다. 아실화 반응온도는 좁은 범위내로 한정되어 있는 것은 아니지만, 약 0 내지 50℃에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 특히 0 내지 25℃에서 아실화 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
축합 반응은 일반식(II)의 할로-저급 알카노일-옥시라브단을 저급알킬 알카노에이트 또는 할로겐화 탄화수소, 또는 이들의 혼합물속에서 일반식(IX)의 1급 또는 2급-아민으로 처리하여 수행한다. 저급 알킬 알카노에이트에는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 에틸 프로파노에이트가 포합된다. 할로겐화 탄화수소에는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 1,1-및 1,2-디클로로메탄이 포함된다. 에틸 아세테이트와 디클로로메탄이 용매로서 바람직하다. 축합반응은 첨가된 염기의 부재하에 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 중탄산리튬, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속 중탄산염을 사용할 수 있다. 축합 온도는 한정적인 것이 아니다. 전환반응은 약 0 내지 50℃에서 쉽게 일어난다. 반응온도는 약 25℃인 것이 바람직하다.
R6이 알카노일인 일반식(V)의 아미노아실라브단을 제조하기 위하여, 일반식(IV)의 아미노아실라브단을 예를들어, 에테르성 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중, 약 0℃에서 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라지드로 처리하여 전위반응을 수행할 수 있다.
유리 6β,7β-하이드록시그룹을 함유하는 일반식(VI)의 아미노아실라브단을 제조하기 위하여, R7이 저급알카노일인 일반식(IV)의 트리하이드록시라브단을 R7이 저급 알카노일인 일반식(IV)의 아미노아실라브단으로 전환시키기 위해 이용한 조건과 거의 유사한 반응조건하에 R7이 수소인 일반식(III)의 1α,6β,7β,9α-테트라하이드록시라브단을 일반식(VIII)의 할로알킬카보닐 할라이드로 처리할 수 있다.
R6및 R7이 저급 알카노일인 일반식(VIII)의 아미노아실라브단을 제조하기 위하여, 일반식(V)의 아미노아실라브단을 일반식(X)의 알카노산, 일반식(XI)로 표시되는 이의 무수물, 또는 이들의 혼합물, 또는 일반식(XII)로 표시되는 이의 할라이드로 아실화할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, R5,R8및 Hal은 상기에서 정의한 바와 같다. 아실화 반응은 약 0 내지 25℃의 저온에서 염기성 촉매(예 : 피리딘, 루티딘 또는 콜리딘)의 존재하에 수행할 수 있다. 일반식(X)의 카복실산을 아실화반응에 사용하는 경우, 카보디이미드(예 : 디사이클로헥실카보디이미드)를 사용할 수 있다.
Y가 CO 또는 SO인 일반식(VII)의 아미노아실라브단은 약 -10 내지 10℃의 저온에서 방향족 아민(예 : 피리딘, 루티딘 또는 S-콜리딘)의 존재하에 일반식(VI)의 디하이드록시라브단을 일반식(VIII)의 화합물로 처리하여 제조할 수 있다.
Hal-Y-Hal (XIII)
상기식에서, Y는 CO 또는 SO이고; Hal은 상기에서 정의한 바와같다.
본 발명에 따른 공정의 라브단 출발물질인, R7이 수소 또는 R8CO그룹(여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이다)인 일반식(III)의 라브단은 미합중국 특허 제4,134,986호(B,S,Bajwa등,1979.1.16)에 기술되어 있다.
본 발명의 아미노아실라브단은 하기의 참조문헌에 기술된 방법에 따라 측정한 결과, 안내압을 감소시키는 능력이 있으므로, 안내압 상승증상을 치료하는데에 유용하다[참조:J.Caprioli 등, Invest, Ophthalmol, visSci.,25,268 (1984)]. 유출 압력의 감소율(%)로 표시된 측정치는 하기표에 나타나 있다.
[표]
Figure kpo00006
본 발명에 따른 아미노아실라브단의 0.01 내지 3.0%용액 또는 현탁액을 치료를 요하는 대상에 국소적으로 유효량 투여함으로써 안내압을 감소시킬 수 있다. 특히 유효한 양은 1일 1%의 제제를 3방울 투여하는것이다. 그러나 치료 대상의 개별적인 상태와 상기 화합물을 투여하거나 투여를 지시하는 전문인의 판단에 따라 각각의 치료대상에 대한 특정용량이 결정되어야 한다. 또한 본 명세서에서 설명한 용량은 단지 예시적인 것일 뿐이며, 어떠한 의미에서건 본 발명의 범주 또는 실시를 제한하려는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에는 다음과 같은 화합물이 포함된다.
(a) 7β-아세톡시-1α(2-아미노프로피오닐옥시)-8,13-엑폭시-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온; (b) 7β-아세톡시-1α-[2-(N-벤질아미노)-프로피오닐옥시]-8,13-에폭시-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온; (c)7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α-[2-(N-에틸아미노)프로피오닐옥시]-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온; (d) 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α-[2-(N-에틸아미노)-3-페닐프로피오닐옥시]-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온; (e) 6β-아세톡시-8,13-에폭시-7β,9α-디하이드록시-1α-(디메틸아미노아세톡시)라브드-14-엔-11-온; (f) 7β-아세톡시-8,13-에폭시-7β-포르밀옥시-9α-하이드록시-1α-(디메틸아미노아세톡시)라브드-14엔-11-온; (g) 8,13-에폭시-7β-포르밀옥시-6β,9α-디하이드록시-1α-(디메틸아미노아세톡시)라브드-14-엔-11-온; (h) 8,13-에폭시-6β,7β,9α-트리하이드록시-1α-(디메틸아미노아세톡시)라브드-14-엔-11-온 카보네이트; (i) 8,13-에폭시-6β,7β,9α-트리하이드록시-1α-(디메틸아미노아세톡시_라브드-14-엔-11-온 설파이트.
또한 본 발명의 아미노아실라브단은 고혈압, 울혈성 심장마비, 기관지천식 및 건선의 치료에 유용하다.
본 발명 화합물의 유효량을 치료 대상에 여러가지 방법, 예를들어, 캅셀제 또는 정제의 형태로서 경구적으로, 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로서 비경구적으로, 몇몇의 경우에는 멸균용액 또는 현탁액의 형태로서 정맥내로, 용액, 현탁액 또는 연고제의 형태로서 국소적으로, 또는 에어로졸 분무로서 투여할 수 있다. 본 발명의 아미노아실라브단은 그 자체로서 유효하지만 제형화하고, 또한 용해성을 증가시키는 등의 목적을 위해 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 형태로 투여할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 산부가염으로서 바람직한 것에는 무기산(예 : 염산, 황산, 질산등)과의 염, 일염기 카복실산(예 : 아세트산, 프로피온산등)과의 염, 이염기 카복실산(예 : 말레산, 푸마르산등)과의 염, 및 삼염기 카복실산(예 : 시트르산등)과의 염이 포함된다.
본 발명 화합물의 유효량을, 예를들어, 불활성 희석제 또는 담체와 함께 경구적으로 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캅셀에 충진시키거나 정제로 압착할 수 있다. 경구 투여를 위해서는 상기 화합물을 부형제와 혼합하여 정제, 트로키제, 갑셀제, 엘릭서, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 씹는 껌 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 적어도 0.5%의 활성 화합물을 함유하여야하며, 활성 성분의 양은 특정 형태에 따라 변할 수 있으며, 바람직하게는 단위 중량의 약 4 내지 70%일 수 있다. 이러한 조성물중의 활성 화합물의 양은 적절한 용량이 수득되도록 한 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 용량 단위 형태가 0.1내지 30mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조한 것이다.
정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등은 또한 다음과 같은 성분들을 함유할 수 있다 : 결합제(예 : 미세결정 셀룰로오즈, 트라가간스 고무 또는 셀라틴) ; 부형제(예 : 전분 또는 락토오즈) : 붕해제(예 : 알긴산, 옥수수전분 등) : 윤활제(예 : 마그네슘 스테아레이트) ; 활탁제(예 : 콜로이드성 실리콘 디옥사이드) : 감미제(예 : 슈크로오즈, 삭카린) 또는 향미제(예 : 페퍼민드, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향)등을 첨가할 수 있다.
용량 단위 형태가 캅셀제일 경우, 상기에서 언급한 형태의 물질 이외에 지방산 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타의 용량 단위 형태는 용량 단위의 물리적 형태를 한정시키는 각종 물질, 예를들어, 피복제를 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제를 당류, 셀락 또는 기타의 장용피복제로 피복할 수 있다. 시럽제는 활성화합물 이외에 슈크로오즈와 같은 감미제, 특정 보존제, 색소 및 착색제, 및 향이제를 함유할수 있다. 이러한 각종 조성물의 제조시 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하며, 사용된 양으로서 무독한것이여야 한다.
비경구적으로 또는 국소적으로 투여하기 위해서, 본 발명의 활성 화합물은 용액제, 현탁제, 연고제 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 이러한 제제는 적어도 0.01%의 활성 화합물을 합유하여야 하며, 약 0.5 내지 5중량% 범위내에서 변화시킬 수 있다. 이러한 조성물중의 활성 성분의 양은 적절한 용량이 얻어질 수 있는 양이어야 한다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 또는 국소 용량 단위가 O.O1 내지 1Omg의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.
국소 또는 비경구 투여용 용액제 또는 현탁제는 또한 다음과 같은 성분을 함유할 수 있다;멸균 희석제(예 : 주사용수, 생리식염수, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타의 합성용매) : 항균제(예 : 벤질알콜 또는 메틸 파라벤) : 산화방지제(예 : 아스코르브산 또는 중아황산나트륨) ; 킬레이트제(예 : 에틸렌디아민테트라아세트산) : 완충제(예 : 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) : 등장성 조절제(예 : 염화나트륨 또는 덱스트로오스)등을 함유할 수 있다. 비경구용 제제는 앰풀 또는 1회용 시린지에 충진하여 밀봉할 수 있다; 국소용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 배수용량 바이알 또는 점적병에 충진시켜 밀봉할 수 있다. 모든 온도는 섭씨로 주어진다.
실시예 1
7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α-(대에틸아미노아세톡시)-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온-하이드로클로라이드
1ml의 무수(3Å 분자 시이브)디클로로메탄에 0.70ml의 N,N-디메틸아닐린이 용해되어 있는 용액을 200g의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리하이드록시라브드-14-엔-11-온에 가한다. 용액을 질소하에 빙욕중에서 냉각시킨다. 이 용액에 브로모아세틸 브로마이드 0.050ml 용액을 서서히 적가한다. 혼합물을 빙욕온도에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액과 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과한 다음, 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 3ml의 에틸 아세테이트에 오일을 용해시킨다. 에틸 아세테이트 1ml에 디에틸아민 0.050ml가 용해되어 있는 용액과 0.068mg의 중탄산나트륨을 상기의 용액에 가한다. 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 한 다음, 여과한다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 최소부피의 헥산/에틸 아세테이트(70/30)에 용해시키고 50g의 실리카겔상에 크로마토그래피한다(230 내지 400 메쉬, 질소압, 용출제 : 30×15ml의 헥산/에틸 아세테이트(70/30)) 적절한 분획을 농축시키고 용매를 증발시켜 오일로서 129mg(50.5%)의 생성물을 수득한다. 염산염을 에테르로부터 침전/재결정화시켜, 생성물을 염산염(융점 : 160 내지 165℃)으로서 수득한다.
C28H45NO8,HCl에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C;60.04, H;8.28, N;2.50
실측치 : C;59.79, H;7.93, N;2.44
실시예 2
7β-아세톡시-8,13-에폭시 -1α-(디메틸아미노아세톡시)-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
1ml의 무수 디클로로메탄에 0.035ml의 N,N-디메틸아닐린이 용해되어 있는 용액을 100g의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리하이드록시라브드-14-엔-11-온에 가한다. 용액을 빙욕중에서 냉각시킨다. 1ml의 무수 디클로로메탄에 0.025ml의 브로모아세틸 브로마이드가 용해되어 있는 용액을 상기의 용액에 서서히 적가한다. 혼합물을 빙욕온도에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 되도록 가온한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액과 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 2ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이 용액에 디메틸아민(가스)으로 포화된 1ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 중탄산나트륨 용액과 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔상에 크로마토그래피한다(20g,230 내지 400 메쉬, 용출제 : 50×15ml의 헥산/에틸 아세테이트(70/30)). 적절한 분획을 증발시켜 오일로서 93mg(76.6%)의 생성물을 수득하고 여기에 에테르성 염화수소를 가하여 염산염(융점 : 156 내지 182℃)을 침전시킨다.
C26H41NO8,HCl에 대한 원소분석(%):
계산치 : C;58.69, H;7.96, N;2.63
실측치 : C;58.55, H;8.06, N;2.56
실시예 3
7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α-[(피롤리딘-1-일)아세톡시]-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-하이드로클로라이드
1ml의 무수 디클로로메탄에 0.025ml의 브로모아세틸 브로마이드가 용해되어 있는 용액을 1ml의 무수 디클로로메탄 및 0.035ml의 N,N-디메틸아닐린에 100g의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리하이드록시라브드-14-엔-11-온이 용해되어 있는 교반된 용액에 질소하에 0℃에서 적가한다. 혼합물이 실온으로 되도록 가온하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 중탄산나트륨 용액과 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 오일로 농축시킨다. 오일을 3ml이 에틸 아세테이트에 용해시킨다음, 1ml의 에틸 아세테이트에 O.1g의 피롤리딘이 용해되어 있는 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 물로 3회, 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 최소부피의 70% 에틸 아세테이트/헥산에 용해시키고, 50g의 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피한다(230 내지 400 메쉬,75×15ml). 적절한 분획을 농축시켜 오일을 수득한다. 용액을 무수 에테르에 용해시키고, 염산염을 침전시켜 50.5mg(37.1%)의 생성물(융점 : 148 내지 158℃)을 수득한다.
C28H43NO8,HCl에 대한 원소분석(%):
계산치 : C;60.25, H;7.95, N;2.51
실측치 : C;60.64, H;8.29, N;2.50
실시예 4
7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α-[(모르폴린-4-일)아세톡시]-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
1ml의 무수 디클로로메탄에 0.029ml의 브로모아세틸 브로마이드가 용해되어 있는 용액을 0.038ml의 디메틸아닐린을 함유하는 1ml의 무수 디클로로메탄에 109mg의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리하이드록시라브드-14-엔-11-온이 용해되어 있는 교반된 용액에 빙욕중에서 적가한다. 혼합물을 빙욕온도에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물, 중탄산나트륨 포화용액 및 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고, 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 2ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 2ml의 에틸 아세테이트에 0.1g의 모르폴린이 용해되어 있는 용액애 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 최소부피의 에틸 아세테이트/헥산(1/1)에 용해시키고, 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피한다(230 내지 400 메쉬, 용출제 : 20×15ml의 에틸 아세테이트/헥산(1/1)). 적절한 분획을 합하고 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소로 침전시켜 염산염으로서 67.3mg(61.7%)의 생성물(융점:153 내지 163℃)을 수득한다.
C25H43NO9, HCl에 대한 원소분석(%):
계산치 : C;58.57, H;7.73, N;2.44
실측치 : C;58.99, H;7,69. N;2.14
실시예 5
7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α-[(디-n-프로필-아미노)아세톡시]-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온-하이드로클로라이드
무수 디클로로메탄 1ml에 0.027ml의 브로모아세틸 브로마이드가 용해되어 있는 용액을 0.038ml의 디메틸아닐린을 함유하는 1ml의 무수디클로로메탄의 용액에 108mg의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리하이드록시라브드-14-엔-11-온이 용해되어 있는 교반된 용액에 빙욕중에서 질소하에 서서히 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 되도록 가온한 다음, 에틸아세테이트로 희석하고, 냉수와 중탄산나트륨 포화용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증말시켜 오일을 수득한다. 오일을 1ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 에틸 아세테이트 1ml에 디-n-프로필아민 0.1g이 용해되어 있는 교반된 용액에 가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 2회, 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고, 용매를 증발시켜 오일을 수득한다, 오일을 최소부피의 20% 에틸 아세테이트/헥산에 용해시킨 다음, 25g의 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피한다(230 내지 400 메쉬, 용출제 : 25×10ml의 20% 에틸아세테이트/헥산). 적절한 분획을 농축시켜 오일을 수득한다. 오일의 에테르성 용액에 에테르성 염화수소를 첨가하여 염산염으로서 59.9mg(38.8%)의 생성물(융점:199 내지 202℃)을 수득한다.
C30H49NO8, HCl에 대한 원소분석(%):
계산치 : C;61.26, H;8.57, N;2.38
실측치 : C;61.08. H;8,46, N;2.26
실시예 6
7β-에폭시-1α-(디에틸아미노아세톡시)-6β,7β,9α-트리하이드록시라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
20% 수성 메탄올중의 탄산칼륨 포화용액 10ml에 200mg의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리하이드록시라브드-14-엔-11-온이 용해되어 있는 용액을 25 내지 28℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회, 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 농축시켜 157ml의 8,13-에폭시-1α,6β,9α-테트라하이드록시라브드-14-엔-11-온을 오일로서 수득한다. 무수 디클로로메탄 1ml에 0.0421ml의 브로모아세틸 브로마이드가 용해되어 있는 용액을 157mg의 8,13-에폭시-1α,6β,7β,9α-테트라하이드록시라브드-14-엔-11-온, 0.0593ml의 N,N-디메틸아닐린 및 1ml의 무수 디클로로메탄으로 이루어진 교반된 용액에 빙욕중 질소하에서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 빙수/에틸 아세테이트에 따른 다음, 차거운 중탄산나트륨포화용액과 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 1ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 1ml의 에틸 아세테이트에 O.1g의 디에틸아민이 용해되어 있는 교반된 용액에 가한다. 용액을 주위온도에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물과 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 최소부피의 에틸 아세테이트/헥산(1/1)에 용해시킨 다음, 20g의 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피한다(230 내지 400 메쉬, 용출제 : 25×10ml의 에틸 아세테이트/헥산(1/1)). 적절한 분획을 농축시켜 오일을 수득하고, 이의 염산염을 에테르로부터 침전시켜 90.2mg(42.4%)의 생성물(융점 : 127 내지 157℃)을 수득한다.
C26H43NO7, HCl에 대한 원소분석(%):
계산치 : C;60.27, H;8.56, N;2.70
실측치 : C;59.99, H;8.74, N;2.58
실시예 7
7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)아세톡시]-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
무수 디클로로메탄 1ml에 0.027ml의 브로모아세틸 브로마이드가 용해되어 있는 용액을 0.038ml의 디메틸아닐린을 함유하는 1ml의 무수 디클로로메탄에 106mg의 7β-아세톡시 -8,13-에폭시-1α,6β,9α,-트리하이드록시라브드-14-엔-11-온이 용해되어 있는 교반된 용액에 빙욕중에서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 되도록 가온한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한후, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득한 다음, 이것을 1ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 1ml의 에틸 아세테이트에 0.10g의 4-하이드록시피페리딘이 용해되어 있는 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 빙수/에틸 아세테이트에 따른 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 최소부피의 30% 에틸 아세테이트/헥산에 용해시키고, 25g의 실리카겔상에서, 플래시 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 에테르성 염화수소로 처리하여 0.109g(76.4%)의 생성물을 염산염(융점 : 166 내지 189℃)으로서 수득한다.
실시예 8
7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α-[(티오모르폴린-4-일)아세톡시]-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온
1ml의 무수 디클로로메탄에 104mg의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리하이드록시라브드-14-엔-11-온이 용해되어 있는, 0.037ml의 N,N-디메틸아닐린을 함유하는 교반된 용액에 브로모아세틸브로마이드 0.025ml 용액을 0℃에서 질소하에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 되도록 가온한 다음, 얼음에 따르고 에틸 아세테이트로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 세척하고, 여과한다음, 여액을 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 1ml의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 1ml의 에틸 아세테이트에 0.1g의 티오모르폴린이 용해되어 있는 용액에 상기의 용액을 적가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 얼음에 따른 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시킨 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득한다. 오일을 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하여 69.1mg(47.8%)의 생성물을 염산염(융점 : 161 내지 171℃)으로서 수득한다.
실시예 9
7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α-[(피페리딘-1-일)아세톡시]-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
1ml의 무수 디클로로메탄에 0.026ml의 브로모아세틸 브로마이드가 용해되어 있는 용액을 0.037ml의 디메틸아닐린을 함유하는 1ml의 무수 디클로로메탄에 104mg의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리하이드록시라브드-14-엔-11-온이 용해되어 있는 교반된 용액에 빙욕중에서 서서히 적가한다. 혼합물을 빙욕온도에서 1시간 동안 교반하고. 실온으로 되도록 가온한 다음, 에틸 아세테이트로 희석한다. 빙수에 따르고 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 차거운 중탄산나트륨 포화용액과 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다.여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이 오일을 1.5ml의 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 1ml의 에틸 아세테이트에 O.1g의 피페리딘이 용해되어 있는 교반된 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고, 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피하여 오일을 정제한다(230 내지 400 메쉬, 용출제 : 30% 에틸 아세테이트/헥산). 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 에테르성 염화수소로 처리하여 34.8mg(23.9%)의 생성물을 염산염(융점 : 160 내지 184℃)으로서 수득한다.
C28H45NO8, HCl에 대한 원소분석(%):
계산치 : C;60.88, H;8.10, N;2.45
실측치 : C;60.29, H;7.93, N;2.24
실시예 10
7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α-(이소프로필아미노-아세톡시)-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
3ml의 무수 디클로로메탄에 0.075ml의 브로모아세틸 브로마이드가 용해되어 있는 용액을 0.106ml의 디메틸아닐린을 함유하는 3ml의 교반된 무수 디클로로메탄 용액에 0.0301g의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리하이드록시라브드-14-엔-11-온이 용해되어 있는 교반된 용액에 0℃에서 질소하에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음. 빙수에 따르고, 중탄산나트륨의 포화냉용액과 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 3ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 3ml의 에틸아세테이트에 0.300g의 이소프로필아민이 용해되어 있는 교반된 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 빙수에 따른 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이 오일을 20g의 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피한다(230 내지 400 메쉬,용출제 : 70% 에틸 아세테이트/헥산/0.1% 수산화암모늄).적절한 분획을 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 에테르성 염화수소로 처리하여 0.245g(61.3%)의 생성물을 염산염(융점 : 154 내지 174℃)으로서 수득한다.
C27H43NO7, HCl에 대한 원소분석(%):
계산치 : C;59.38, H;8.12, N;2.57
실측치 : C;58.82, H;8.05, N;2.74
실시예 11
7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α-(3급-부틸아미노)-아세톡시-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
1ml의 무수 디클로로메탄에 0.025ml의 브로모아세틸 브로마이드가 용해되어 있는 용액을 1ml의 무수 디클로로메탄에 106mg의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리하이드록시라브드-14-엔-11-온 및 0.036ml의 디메틸아닐린이 용해되어 있는 교반된 용액에 빙욕중에서 적가한다. 혼합물을 빙욕온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응혼합물이 실온으로 되도록 가온하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 얼음/물에 따른다. 에틸 아세테이트로 추출하고 차거운 중탄산나트륨 포화용액과 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 1ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 1ml의 에틸 아세테이트에 0.105g의 3급-부틸아민이 용해되어 있는 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물과 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 플래시 크로마토그래피하여 오일을 정제한다(230 내지 400메쉬 실리카겔, 용출제 : 30% 에틸 아세테이트/헥산). 적절한 분획을 농축시켜 오일을 수득하고, 이것을 에테르성 염화수소로 처리하여 69.9mg(49.3%)의 생성물을 염산염(융점 : 165 내지 179℃)으로서 수득한다.
C29H45NO8HCl에 대한 원소분석(%):
계산치 : C;60.04, H;8.28, N;2.50
실측치 : C;59.73, H;8.22, N;2.26
실시예 12
7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α-[2-(에틸아미노)-프로피오닐옥시]-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
10ml의 디클로로메탄에 1.0g의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리하이드록시라브드-14-엔-l1-온이 용해되어 있는 교반된 용액에 0.35ml의 N,N-디에틸아닐린을 가한다. 10ml의 디클로로메탄에 0.30ml(0.618g)의 브로모프로피오닐 브로마이드가 용해되어 있는 용액을 시린지를 통하여 상기의 혼합물에 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 빙욕중에서 냉각시킨 다음, 얼음/물/중탄산나트륨에 따르고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 오일로 농축시킨다. 오일올 1Oml의 디클로로메탄에 용해시키고, 1Oml의 에틸아세테이트에 과량의 모노에틸아민이 용해되어 있는 교반된 용액에 시린지를 통하여 가한다. 용액이 실온으로 되도록 가온하고, 3시간 동안 교반한다. 용액을 얼음/물/에틸 아세테이트에 따르고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 추출물을 물과 염화나트륨 포화용액으로 2회 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한다. 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득하다. 오일을 최소부피의 2% 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 150g의 실리카겔(230 내지 400메쉬)상에서 플래시 크로마토그래피한다. 칼럼은 다음과 같이 용출시킨다 : 1×400ml의 2% 메탄올/디클로로메탄, 1×200ml 2% 메탄올/디클로로메탄, 3×100ml 4% 메탄올/디클로로에탄, 10×50ml 4% 메탄올/디클로로메탄, 디아스테레오머는 첫번째 2개의 4% 메탄올/디클로로메탄 분획에 함유되어 있다. 디아스테레오머의 혼합물은 세번째의 4% 메탄올/디클로로메탄 분획에 함유되어 있다. 두번째의 디아스테레오머는 4 내지 6번째 분획에 함유되어 있다. 디아스테레오머를 분리한다. 디아스테레오머를 합한 다음 오일로 농축시키고, 무수 에테르에 용해시킨 후 에테르성 염화수소로 침전시켜 0.354g(26.6%)의 생성물(융점 : 160 내지 174℃)을 수득한다.
C27H43NO8, HCl에 대한 원소분석(%):
계산치 : C;59.38, H;8.12, N;2.57
실측치 : C;59.00, H;7.94, N;2.39
실시예 13
7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α-[2-(모르폴린-4-일)-프로피오닐옥시]-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
3ml의 디클로로메탄에 0.3g의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리하이드록시라브드-14-엔-11-온이 용해되어 있는 교반된 용액에 0.106ml의 디메틸아닐린을 질소하에 가한다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3ml의 디클로로메탄에 0.090ml의 2-브로모프로피오닐 브로마이드가 용해되어 있는 용액을 적가한다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 얼음/중탄산나트륨/에틸 아세테이트에 따른 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과한다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 오일을 수득한다. 오일을 3ml의 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 3ml의 에틸아세테이트에 0.3g의 모르폴린이 용해되어 있는 교반된 용액에 가한다.
용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물/얼음/에틸 아세테이트에 따른 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 추출물을 물로 2회, 염화나트륨 용액으로 1회 세척한다. 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 오일로 농축시키다. 오일을 최소부피의 40% 에틸 아세테이트/헥산에 용해시키고, 150g의 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피한다(용출제 : 10x50nn의 40% 에틸 아세테이트/헥산). 개개의 분획을 농축시키고, 두가지 디아스테레오머를 분리한다. 각각의 디아스테레오머를 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시킨다. 생성된 오일을 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소로 침전시킨 다음, 건조시켜 0.121g(28%)의 생성물(융점 : 160 내지 170℃)을 수득한다.
C29H45NO9, HCl에 대한 원소분석(%):
계산치 : C;59.22, H;7.88, N;2.38
실측치 : C;59.53, H;7.93, N;2.17
실시예 14
7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α-(4-메틸피페라진-1-일)아세톡시-6β,9α-디하이드록시라브드-14-엔-11-온 하이드로클로라이드
3ml의 디클로로메탄에 0.075ml(0.175g)의 브로모아세틸 브로마이드가 용해되어 있는 용액을 0.106ml의 디메틸아닐린을 함유하는 3ml의 디클로로메탄에 300ml의 7β-아세톡시-8,13-에폭시-1α,6β,9α-트리하이드록시라브드-14-엔-11-온이 용해되어 있는 교반된 용액에 0℃에서 적가한다, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 얼음/중탄산나트륨 포화용액/에틸 아세테이트에 따른 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과한다. 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득한다.
오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 3ml의 에틸 아세테이트에 0.3g의 N-메틸피페라진이 용해되어 있는 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 얼음/물/에틸 아세테이트에 따른 다음, 층을 분리한다. 추출물을 물과 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 최소부피의 7% 메탄올/디클로로메탄/0.1% 수산화암모늄에 용해시킨 다음, 실리카겔(230 내지 400메쉬)상에서 플래시 크로마토그래피한다(용출제 : 7% 메탄올/디클로로메탄/0.1% 수산화암모늄,10% 메탄올/디클로로메탄/0.1% 수산화암모늄). 적절한 분획으로부터 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 5% 에틸 아세테이트/에테르에 용해시킨 다음, 에테르성 염화수소로 침전시켜 0.242g(56.3%)의 생성물(융점 : 189 내지 196℃, 분해)을 수득한다.
C29H46N2O8, HCl에 대한 원소분석(%):
계산치 : C;59.32, H;8.07, N;4.77
실측치 : C;59.12, H;8.02, N;4.77

Claims (9)

  1. 일반식(III')의 화합물을 3급 아민의 존재하에 일반식(VIII)의 화합물과 반응시켜 일반식(II')의 화합물을 수득한 다음; 수득된 생성물을 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물, 이의 광학 및 기하이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    상기식에서, R1은 R2R3NCHR4CO의 그룹[여기서. R2는 수소, 저급알킬 또는 벤질이고, R3는 수소 또는 저급알킬이며, R4는 수소, 저급알킬 또는 벤질이거나, 또는 R2와 R3는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 일반식
    Figure kpo00009
    의 그룹{여기서, X는 CO,O,S,SO,SO2이거나, 일반식CHR9의 그룹(여기서, R9는 수소, 저급알킬 또는 OR10그룹(여기서, R10은 수소 또는 COR11이며, R11은 저급알킬이다)이다), 또는 일반식 NR12의 그룹(여기서.R12는 저급알킬이다)이고; n은 0 또는 1이다}을 형성한다]이고; R6는 수소 또는 일반식 R5CO의 그룹(여기서, R5는 수소 또는 저급알킬이다)이며; R7은 수소 또는 일반식 R8CO의그룹(여기서, R8은 수소 또는 저급알킬이다)이거나; 또는 R6및 R7는 함께, CO 또는 SO그룹을 형성하며; HaL은 브로모 또는 클로로이다.
  2. 다음 일반식(I)의 화합물, 이의 광학 및 기하이성체, 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
    Figure kpo00010
    상기식에서, R1은 R2R3NCHR4의 그룹[여기서, R2는 수소, 저급알킬 또는 벤질이고, R3는 수소 또는 저급알킬이며, R4는 수소, 저급알킬 또는 벤질이거나, 또는 R2와 R3는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 일반식
    Figure kpo00011
    의 그룹{여기서, X는 CO,O,S,SO, SO2이거나, 일반식 CHR9의 그룹(여기서, R9는 수소,저급알킬 또는 OR10그룹(여기서, R10은 수소 또는 COR11이며, R11은 저급알킬이다)이다). 또는 일반식 NR12의 그룹(여기서, R12는 저급알킬이다)이고; n은 0 또는 1이다}을 형성한다]이고; R6는 수소 또는 일반식 R5CO의 그룹(여기서, R5는 수소 또는 저급알킬이다)이며; R7은 수소 또는 일반식 R8CO의 그룹(여기서, R8은 수소 또는 저급알킬이다)이거나; 또는 R6와 R7은 함께 CO 또는 SO 그룹을 형성한다.
  3. 제2항에 있어서, R2및 R3가모두 저급알킬인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R2와 R3가 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 일반식
    Figure kpo00012
    의 그룹 [여기서, X는 O, S이거나 일반식 CHR9그룹{여기서, R9는 수소, 또는 일반식 OR10의 그룹(여기서, R10은 수소이다)이다}이고; n은 O 또는 1이다]을 형성하는 화합물.
  5. 제3항 또는 4항에 있어서, R4가 수소 또는 저급알킬인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R6이 수소이고 R7이 일반식 R8CO의 그룹(여기서, R8은 수소 또는 저급알킬이다)인 화합물.
  7. 하기 일반식(II)의 화합물, 또는 이의 광학 및 기하이성체.
    Figure kpo00013
    상기식에서, R4는 수소, 저급알킬 또는 벤질이고; R6는 수소 또는 일반식 R6CO의 그룹(여기서, R5는 수소 또는 저급알킬이다)이며; R7은 수소 또는 일반식 R8CO의 그룹(여기서, R8은 수소 또는 저급알킬이다)이고; HaL은 클로로 또는 브로모이다.
  8. 제7항에 있어서, Hal이 브로모인 화합물.
  9. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 활성성분으로서 제6항에 청구된 화합물을 함유함을 특징으로 하는, 안내압 감소제로서 유용한 약제학적 조성물.
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