KR101000963B1 - 캄토테신의 20 번 위치의 에스테르 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 그의 라세미 혼합물, 개별적인 거울상 이성질체, 개별적인 부분 입체 이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다:
화학식 I
Figure 112004047798711-pct00017
상기 식에서,
그룹들은 본 원 명세서에 정의한 바와 같다.
상기 화합물은 국소이성화효소 I 억제제이다.
화학식 I의 화합물, 국소이성화효소 I 억제제

Description

캄토테신의 20 번 위치의 에스테르{ESTERS IN POSITION 20 OF CAMPTOTHECINS}
본 발명은 약제로서 유용한 화합물, 및 특히 20 번 위치의 캄토테신 에스테르의 유도체, 그의 제조 방법, 국소이성화효소 I 억제 활성을 갖는 유효 성분으로서 그의 용도, 및 유효 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
캄토테신은 나이사세아에(Nyssaceae) 과에 속하는, 중국 원산의 식물인 캄토테카 아큐미나타(Camptotheca acuminata) 나무에서 처음으로 월(Wall) 등(J. Am. Chem. Soc., 88, 3888-3890(1966))에 의해 단리된 알칼로이드이다.
상기 분자는 세포독성에 필수적인 E 고리에 락톤을 갖는 펜타사이클릭 구조로 이루어진다.
캄토테신, 및 약제로서 그의 용도와 관련된 문제 뿐만 아니라, 다수의 상기와 같은 문제들의 해법에 대한 고찰을 위해서 본 출원인의 이름으로 출원된 유럽 특허 EP 1044977을 참조하시오. 본 출원인은 상기 특허의 바람직한 화합물들 중 에서 경구적으로 활성인 7-3 급-부톡시이미노메틸-캄토테신을 언급할 것이다. 상당한 활성이 부여된 상기 화합물을 수성 액체 조성물, 특히 주입 가능한 투여 경로에 적합한 조성물로 제형화할 수 없다. 상기 캄토테신의 용해도 문제는 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다.
가용성 캄토테신 전구약물들이 1990년 7월 24일자로 공개된 미국 특허 제 4,943,579 호에 개시되어 있으며, 락톤 고리의 하이드록실에 직접 결합된 아미노산을 갖는 캄토테신의 20 번 위치의 에스테르를 제공한다. 상기 참고문헌에 논의된 바와 같이, 캄토테신 및 그의 수용성 유도체의 제조 문제는 치료 활성의 손실 없이는 락톤 고리를 변경시킬 수 없다는 사실에 의해 더욱 어려워진다. 동시에, 어쨌든 특히 장 수준에서 캄토테신의 전형적인 독성을 감소시키는 문제가 존재한다. 1997년 8월 7일자로 공개된 더 스텔린 파운데이션(The Stehlin Foundation)의 WO 97/21865는 생체 내에서 가수분해되어 불활성 독성 대사산물을 생성시키는 락톤 고리의 안정성을 연장시키기 위한 캄토테신 전구약물을 제공한다. 상기 목적을 위해서, 상기 락톤 고리의 하이드록시 그룹을 쇄 중에 에폭사이드 그룹을 임의로 갖는, 가변 길이의 카복실산으로 에스테르화시킨다. 상기 참고문헌에 개시된 화합물들은 보다 지용성이며 따라서 본 발명과 다른 방향이다. 문헌[Conover C.D., et al., Anti-Cancer Drug Design(1999), 14, 499-506]에는 아미노산 성질의 다양한 이격자들이 그의 약동학 및 항암 활성 특징에 영향을 미치는 캄토테신-폴리에틸렌 글리콜 수용성 거대분자 운반 시스템이 개시되어 있다. 2000년 2월 17일자로 공개된, 캔자스 대학의 WO 00/08033에는 포스포노-옥시메틸 그룹에 의해 에스테르 화되는 입체 장애 하이드록시 그룹을 갖는 수용성 전구약물이 개시되어 있다. 문헌[Singer J.W., et al., Journal of Controlled Release, 74(2001), 243-247]에는 폴리글루탐산-글리신과 캄토테신의 수용성 공액물이 개시되어 있다. 문헌[Matsumoto H., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11(2001), 605-609]에는 HIV 바이러스 프로테아제 억제제의 수용성 전구약물(캄토테신의 분자 구조와 대단히 상이한, 디펩티드 성질의 분자), 및 이 때문에 상기 이격자 부분 및 용해 부분에 의해 형성된 부분에 의해 하이드록실 그룹이 작용화됨이 개시되어 있다. 상기 이격자 부분은 비카복실산에 의해 제공되는 반면, 상기 용해 부분은 디아민에 의해 제공된다. 2001년 2월 8일자로 공개된 더 스텔린 파운데이션의 WO 01/09139에는 20 번 위치의 캄토테신의 아릴 에스테르가 개시되어 있으나, 이 문헌은 수용해도 문제를 다루는 것이 아니라 오히려 락톤 고리의 독성 문제와 연장된 안정성 문제를 다루고 있다.
그러나, 새로운 약물의 고안에서 물리화학적 성질, 예를 들어 혈장에 대한 상기 분자의 안정성 또는 제형화를 위한 그의 수 용해도와 같은 많은 다양한 문제들에 부닥치고 있으며, 보다 양호한 치료 지수를 위한 부단한 연구가 존재한다.
발명의 요약
놀랍게도 본 발명에 이르러 상기 언급한 유럽 특허 EP 1044977에 개시된 바와 같이, 캄토테신, 특히 7 번 위치에 옥심 그룹을 갖는 캄토테신의 20 번 위치의 에스테르가 상당한 항암 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물들은 보다 양호한 치료 지수를 갖는다.
따라서 본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 N1-산화물, 라세미 혼합물, 개별적인 거울상 이성질체, 개별적인 부분 입체 이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
Figure 112004047798711-pct00001
상기 식에서,
A는 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 직쇄 또는 분지된 C3-C10 사이클로알킬-C1-C8 알킬이고;
n 및 m이 1일 때, Y는 NR12R13 또는 N+R12R13R 14로 치환된 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬(여기에서 R12, R13 및 R 14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬이다)이거나, 또는 Y는 BCOOX(여기에서 B는 아미노산의 잔기이고, X는 H, 이용 가능한 위치가 C1-C4 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, C1-C4 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 직쇄 또는 분 지된 C1-C4 알킬, 벤질 또는 페닐이다)이거나, 또는
n 및 m이 모두 0인 경우, Y는 약학적으로 허용 가능한 산의 음이온을 갖는 염 형태 및 내염 형태의 4-트리메틸암모늄-3-하이드록시부타노일이거나, 또는 Y는 N+R12R13R14(상기 정의한 바와 같다)이고;
R1은 수소 또는 -C(R5)=N-O-R4 그룹이고, 여기에서 R4는 수소 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알케닐 그룹, 또는 C3 -C10 사이클로알킬 그룹, 또는 직쇄 또는 분지된(C3-C10)사이클로알킬-(C1-C5)알킬 그룹, 또는 C6-C14 아릴 그룹, 또는 직쇄 또는 분지된(C6-C14)아릴-(C1-C5)알킬 그룹, 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 직쇄 또는 분지된 헤테로사이클로-(C1-C5)알킬 그룹이며, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 (C1-C5)알킬 그룹으로 임의로 치환된, 질소 원자, 및/또는 산소 및/또는 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로-알킬 그룹은 할로겐, 하이드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR6R7(여기에서 R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 직쇄 또는 분지된(C1-C5)알킬이다); -COOH 그룹 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르들 중 하나; 및 -CONR8R9(여기에서 R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 직쇄 또는 분지된(C1-C5)알킬이다) 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R4는 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 분지된 C1-C5 알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C5 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR10R11(여기에서 R 10 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 직쇄 또는 분지된 C1-C5 알킬이다) 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 (C6-C10)아로일 또는 (C6-C10)아릴설포닐 잔기이거나; 또는
R4는 폴리아미노알킬 잔기이거나; 또는
R4는 글리코실 잔기이고;
R5는 수소, 직쇄 또는 분지된 C1-C5 알킬, 직쇄 또는 분지된 C1 -C5 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 직쇄 또는 분지된 (C3-C10)사이클로알킬-(C 1-C5)알킬, C6-C14 아릴, 직쇄 또는 분지된(C6-C14)아릴-(C1-C5)알킬이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 하이드록시, 직쇄 또는 분지된 C1-C5 알콕시이다.
본 발명은 약제, 특히 국소이성화효소 I 억제제로서 유용한 약제를 위한, 유효 성분으로서 상기 언급한 화학식 I 화합물의 용도를 포함한다. 국소이성화효소 I 억제 활성으로부터 유도되는 치료 용도들 중에서 종양 및 기생충 또는 바이러스 감염의 치료를 언급할 것이다.
본 발명은 유효 성분으로서 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 부형제와의 혼합물로 함유하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I 화합물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 틀 내에서, 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸, 및 이들의 가능한 이성체, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸 및 3 급-부틸이 포함되는 것으로 이해된다.
직쇄 또는 분지된 C1-C5 알케닐 그룹의 예로는 메틸리덴, 에틸리덴, 비닐, 알릴, 프로파길, 부틸렌 및 펜틸렌이 있으며, 여기에서 탄소-탄소 이중 결합은 알킬렌 쇄의 다양한 가능한 위치들에 존재할 수 있고, 이들은 또한 허용되는 이성체와 관련하여 분지될 수도 있다.
C3-C10 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 및 폴리사이클릭 그룹, 예를 들어 아다만틸이 있다.
직쇄 또는 분지된 (C3-C10)사이클로알킬-(C1-C5)알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필메틸, 2-사이클로프로필에틸, 1-사이클로프로필에틸, 3-사이클로프로필프로 필, 2-사이클로프로필프로필, 1-사이클로프로필프로필, 사이클로부틸메틸, 2-사이클로부틸에틸, 1-사이클로부틸에틸, 3-사이클로부틸프로필, 2-사이클로부틸프로필, 1-사이클로부틸프로필, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 1-사이클로헥실에틸, 3-사이클로헥실프로필, 2-사이클로헥실프로필, 1-사이클로헥실프로필, 5-사이클로헥실펜틸, 3-사이클로헥실펜틸, 3-메틸-2-사이클로헥실부틸, 1-아다만틸에틸, 2-아다만틸에틸, 아다만틸-메틸이 있다.
직쇄 또는 분지된 (C6-C14)아릴 또는 (C6-C14)아릴-(C 1-C5)알킬 그룹의 예로는 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 안트라세닐, 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-안트라세닐프로필, 1-안트라세닐프로필, 나프틸메틸, 2-나프틸에틸, 1-나프틸에틸, 3-나프틸-프로필, 2-나프틸프로필, 1-나프틸프로필, 사이클로헥실-메틸, 5-페닐펜틸, 3-페닐펜틸, 3-메틸-2-페닐부틸이 있다.
직쇄 또는 분지된 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로-(C1-C5)알킬 그룹의 예로는 티에닐, 퀴놀릴, 피리딜, N-메틸피페리디닐, 5-테트라졸릴, 2-(4,5-디하이드록사졸릴), 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일-5-온, 퓨린 및 피리미딘 염기, 예를 들어 우라실이 있으며, 이들은 상기 일반적인 정의에 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다.
(C6-C10)아로일 그룹의 예는 벤조일 및 나프토일이다.
(C6-C10)아릴설포닐 그룹의 예는 토실 및 벤조일설포닐이다.
할로겐이 의미하는 것은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
치환된 그룹의 예는 펜타플루오로페닐, 4-페닐벤질, 2,4-디플루오로벤질, 4-아미노부틸, 4-하이드록시부틸, 디메틸아미노에틸, p-니트로벤조일, p-시아노벤조일이다.
폴리아미노알킬 잔기의 예는 -(CH2)m-NR15-(CH2)p -NR16-(CH2)q-NH2(여기에서 m, p 및 q는 2 내지 6의 정수이고, R15 및 R16은 직쇄 또는 분지된 (C1-C 5)알킬 그룹이다), 예를 들어 4-아미노부틸-2-아미노에틸, 3-아미노-프로필-4-아미노부틸, 3-아미노프로필-4-아미노부틸-3-아미노프로필이다.
글리코실 잔기의 예는 6-D-갈락토실 및 6-D-글루코실이다.
아미노산이 의미하는 것은 하나 이상의 카복실 잔기와 하나 이상의 아민 잔기를 갖는 유기 화합물의 일반적인 정의이다. 아미노산 잔기의 예는 가능한 거울상 이성체 형태의 천연 아미노산이며; 이들 중에서 바람직한 것은 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 티로신 및 γ-아미노부티르산이고; 상기 모든 아미노산을 경우에 따라 약학적으로 허용 가능한 염기 또는 산으로 유리 카복실산 및/또는 유리 염기 그룹 상에서 염화시킬 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 염기 성질의 질소 원자의 경우에 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기산, 예를 들어 염산, 황산, 아세트산과의 염, 또는 산 그룹, 예를 들어 카복실의 경우에, 약학적으로 허용 가능한 염기, 예를 들어 알칼리 및 알칼리토 수산화물, 수산화 암모늄 및 아민, 예를 들어 헤테로사이클릭 아민과의 염이 있다. Y가 4-트리메틸암모늄-3-하이드록시-부타노일인 경우에, 약학적으로 허용 가능한 염들이 공지되어 있으며 예를 들어 WO 00/06134에 충분히 개시되어 있다.
바람직한 화합물의 첫 번째 그룹은 n 및 m이 1인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
바람직한 화합물의 두 번째 그룹은 m 및 n이 모두 0인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상기 언급한 2 개의 바람직한 그룹과 관련하여, R4가 수소와 상이하고, 특히 직쇄 또는 분지된 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알케닐 그룹 또는 C3-C10 사이클로알킬 그룹, 또는 직쇄 또는 분지된(C3-C10)사이클로알킬-(C1-C5)알킬 그룹, 또는 C6-C14 아릴 그룹, 또는 직쇄 또는 분지된(C6-C14)아릴-(C1-C5)알킬 그룹, 또는 직쇄 또는 분지된 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로-(C1-C5)알킬 그룹이고, 상기 헤테로사이클릭 그룹이, (C1-C5)알킬 그룹으로 임의로 치환된, 질소 및/또는 산소 및/또는 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클로-알킬 그룹이 할로겐, 하이드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR6R7(여기에서 R6 및 R7이 동일하거나 상이할 수 있으며, 직쇄 또는 분지된 (C1-C5)알킬이다); -COOH 그룹 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르들 중 하나; 및 -CONR8R9(여기에서 R8 및 R9가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 직쇄 또는 분지된 (C1 -C5)알킬이다) 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수도 있는, 상기 예로서 개략된 정의에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
특히 바람직한 화합물의 한 그룹은 하기를 포함한다:
(E)-7-3급-부톡시이미노메틸-20-O-(4-트리메틸-암모늄-3-하이드록시)부타노일-캄토테신 브로마이드(ST2204);
(E)-7-3급-부톡시이미노메틸-20-O-(4-트리메틸-암모늄)부타노일-캄토테신 브로마이드(ST2200);
(E)-7-3급-부톡시이미노메틸-20-O-헤미숙시닐-캄토테신;
(E)-7-3급-부톡시이미노메틸-20-O-[2-(디메틸아미노)에틸아미노]-숙시닐-캄토테신 하이드로클로라이드(ST1657);
20-O-(벤질글리실)숙시닐-캄토테신(ST1451);
20-O-(3 급-부틸글리실)숙시닐-캄토테신 브로마이드(ST1453);
7-3급-부톡시이미노메틸-20-O-(3 급-부틸글리실)숙시닐-캄토테신(ST1616);
20-O-(글리실)숙시닐-캄토테신(ST1452);
20-O-(2-메톡시페닐글리실)숙시닐-캄토테신(ST1454);
7-3급-부톡시이미노메틸-20-O-(2-메톡시페닐글리실)숙시닐-캄토테신(ST1617)
화학식 I의 화합물을 하기 개시된 방법으로 제조할 수 있으며, 본 발명에 따 른 바람직한 화합물들을 예시할 수 있다.
Figure 112004047798711-pct00002
상기 출발 화합물들을 수득하기 위한 방법이 상기 언급한 특허 EP 1044997에 충분히 개시되어 있으므로, 상기 반응식을 화학식 I에 포함되는 모든 화합물들에 적용함은 당해 분야의 통상의 숙련가에게 매우 명백하다.
일반적으로, n 및 m이 0인 화학식 I의 화합물을 하기를 포함하는 방법에 의해 수득한다:
a) 상기 정의한 바와 같은 R1, R2 및 R3 그룹으로 임의로 치환된 캄토테신을 ω에 이탈 그룹을 갖는 카복실산과 반응시켜 20 번 위치에서 각각의 에스테르를 수득하고;
b) 상기 이탈 그룹을 Y 그룹으로 치환시킨다.
일반적으로, n 및 m이 1인 화학식 I의 화합물을 하기로 이루어진 방법에 의해 수득한다:
a) 상기 정의한 바와 같은 R1, R2 및 R3 그룹으로 임의로 치환된 캄토테신을 탄소수 3 내지 11의 비카복실산과 반응시켜 20 번 위치에서 각각의 헤미에스테르를 수득하고;
b) 상기 헤미에스테르의 유리 카복실 그룹을 각각의 아미드 -NH-Y로 전환시킨다.
일반적인 과정
중간체 생성물 2a,b의 제조
상기 반응식에 개시된 생성물들을 -10 내지 +80 ℃의 온도에서 비 수성 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 3 급 아민 또는 K2CO3의 존재 하에, 또는 염기가 반응 온도에서 액체인 경우 오직 상기 염기의 존재 하에서 비양성자성 용매, 예를 들어 DMF 또는 할로겐화 또는 에테르 용매의 혼합물 중에 용해된 캄토테신 1a,b와, 첨가된 2 내지 30 당량의 다양하게 활성화된 카복실산(모두 ω에 OTs, Cl, Br 또는 I와 같은 이탈 그룹을 갖는다)과의 반응에 의해 수득한다.
중간체 생성물 3a,b의 제조
-10 내지 +80 ℃의 온도에서 비 수성 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 3 급 아민 또는 K2CO3의 존재 하에, 또는 염기가 반응 온도에서 액체인 경우 오직 상기 염기의 존재 하에서 비양성자성 용매, 예를 들어 DMF 또는 할로겐화 또는 에테르 용매의 혼합물 중에 용해된 캄토테신 1a,b의 혼합물에 아실 할로겐화물 또는 무수물 또는 혼합된 무수물 또는 이미다졸리드로서 활성화된 2 내지 30 당량의 카복실산을 첨가한다.
상기 용매를 진공 하에서 제거하고 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.
중간체 생성물 4a,b 및 5a,b의 제조
+20 내지 +80 ℃의 온도에서 비 수성 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 3 급 아민 또는 K2CO3의 존재 하에, 또는 염기가 반응 온도에서 액체인 경우 오직 상기 염기의 존재 하에서 비양성자성 용매, 예를 들어 DMF 또는 THF 또는 할로겐화 또는 에테르 용매의 혼합물 중에 용해된 중간체 생성물 2a,b에 2 내지 30 당량의 적합하게 치환된 알킬 카복실레이트 또는 적합하게 치환된 NR12R13R14 아민을 가하고 상기 반응을 15 내지 36 시간 범위의 기간 동안 지속시킨다.
상기 용매를 진공 하에서 제거하고 생성물을 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제시킨다.
중간체 생성물 6a,b의 제조
+20 내지 +80 ℃의 온도에서 비 수성 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 3 급 아민 또는 K2CO3의 존재 하에, 또는 염기가 반응 온도에서 액체인 경우 오직 상기 염기의 존재 하에서 비양성자성 용매, 예를 들어 DMF 또는 THF 또는 할로겐화 또는 에테르 용매의 혼합물 중에 용해된, 아실 할로겐화물 또는 무수물 또는 혼합된 무수물 또는 이미다졸리드로서 활성화된 중간체 생성물 3a,b에 2 내지 30 당량의 적합하게 치환된 알킬 아민을 가하고 상기 반응을 15 내지 36 시간 범위의 기간 동안 지속시킨다.
상기 용매를 진공 하에서 제거하고 생성물을 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제시킨다.
중간체 생성물 7a,b의 제조
+20 내지 +80 ℃의 온도에서 비 수성 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 3 급 아민 또는 K2CO3의 존재 하에, 또는 염기가 반응 온도에서 액체인 경우 오직 상기 염기의 존재 하에서 비양성자성 용매, 예를 들어 DMF 또는 THF 또는 할로겐화 또는 에테르 용매의 혼합물 중에 용해된, 아실 할로겐화물 또는 무수물 또는 혼합된 무수물 또는 이미다졸리드로서 활성화된 중간체 생성물 3a,b에 2 내지 30 당량의 아미노산을 가하고 상기 반응을 15 내지 36 시간 범위의 기간 동안 지속시킨다. 상기 용매를 진공 하에서 제거하고 생성물을 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제시킨다.
중간체 생성물 8a,b의 제조
중간체 생성물 7a,b를 비양성자성 용매, 예를 들어 DMF, 할로겐화된 용매 또는 에테르 용매에 용해시킨다. 상기와 같이 수득된 용액에 2 내지 20 당량의 지방족 또는 방향족 알콜, 2 내지 10 당량의 염기 및 과잉의 2 내지 10 당량의 축합제, 예를 들어 DCC 또는 EDC를 가한다. 상기 반응을 4 내지 24 시간 범위의 기간 동안 25 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 유지시킨다. 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 생성물 8a,b를 또한 에스테르화된 아미노산을 사용하여 3a,b로부터 직접 수득한다.
약학적으로 허용 가능한 염을 문헌에 보고된 통상적인 방법에 의해 수득하며 임의의 추가적인 개시를 요하지 않는다.
본 발명에 개시된 화합물은 국소이성화효소 I 억제제이며 따라서 특히 상기 국소이성화효소의 억제가 유리한 질환의 치료를 위한 약제로서 유용하다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 증식억제 활성을 나타내고 따라서 상기 화합물의 치료 활성을 근거로 사용되며, 이들 화합물을 약학 조성물로 제형화하는데 적합하게 만드는 물리화학적 성질을 갖는다.
약학 조성물은 유효 성분으로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 중대한 치료 효과를 생성시키는 것과 같은 양으로 함유한다. 본 발명에 포함되는 상기 조성물은 전적으로 통상적인 것이며 제약 산업에 통상적으로 수행되는 방법에 의해 수득된다. 선택된 투여 경로에 따라 상기 조성물은 경구, 비 경구 또는 정맥 내 투여에 적합한 고체 또는 액체 형태일 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 상기 유효 성분과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 비히클 또는 부형제를 함유한다. 특히 유용한 것은 제형 보조 보강제, 예를 들어 가용화제, 분산제, 현탁제 및 유화제일 수 있다. 수성 조성물이 지시된다.
화학식 I의 화합물을 또한 다른 유효 성분들, 예를 들어 다른 항암 약물 또는 기생충 억제 또는 바이러스 억제 활성을 갖는 다른 약물과 함께, 별도로 또는 단일 투여 형으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 폐암, 예를 들어 비-미세 세포종 폐암, 또는 결장직장 또는 전립선 종양 또는 신경아교종에 대해 항암 활성을 갖는 약제로서 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 세포독성 활성을, 인간 종양 세포의 세포계에서 세포독성 잠재성을 평가하는 방법으로서 증식 억제 활성 시험을 사용하여 분석하였다.
사용된 세포 주는 NSCLC(비 소 세포 폐암) 군에 속하는 NCI H460이라 칭하는 비-미세 세포종 폐 선암종이다.
항암 활성
본 발명에 따른 화합물의 효과를 평가하기 위해서, 비-미세 세포종 폐암 세포 주(NCI-H460)에 대한 상기 화합물의 세포독성을 평가하였다. 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)으로부터의 세포를 10% 송아지 태아 혈청 및 젠타마이신 설페이트를 50 ㎍/㎖의 농도로 함유하는 RPMI 1640(GIBCO) 배양액에서 유지시켰다.
상기 세포를 96-웰 플레이트에서 250 ㎕의 부피로 시딩시키고 37 ℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 다음날 상기 연구 화합물을 1 μM 내지 0.004 μM의 스칼라 농도로 가하고 세포를 5% CO2를 함유하는 가습 분위기 하에 37 ℃에서 추가로 2 시간 동안 배양시켰다. 상기 세포를, 상기 플레이트를 매번 뒤집고 PBS를 가하면서 3 회 세척하였다. 10% FCS를 함유하는 RPMI 1640 배지 200 ㎕/웰을 가하고 플레이트를 37 ℃에서 추가로 72 시간 동안 배양시켰다. 5 일 째에, 생육 배지를 플레이트를 뒤집어 제거하고, PBS 200 ㎕/웰 및 80% 냉 TCA 50 ㎕를 가하였다. 이어서 상기 플레이트를 얼음 중에서 1 시간 이상 배양시켰다. TCA를 뒤집어 제 거하고; 플레이트를 증류수에 담가 3 회 세척하고 먼저 블럿팅 페이퍼 상에서 건조시키고 이어서 고온 공기 제트 하에서 건조시켰다. 1% 아세트산 중의 0.4% 설포로다민 B 200 ㎕를 모든 웰에 가하였다. 플레이트를 실온에서 추가로 30 분 동안 배양시켰다. 상기 설포로다민 B를 뒤집어 제거하고; 플레이트를 1% 아세트산 중에 담가 3 회 세척하고, 이어서 먼저 블럿팅 페이퍼 상에서 건조시키고 이어서 고온 공기 제트 하에서 건조시켰다. 10 mM 트리스 염기 200 ㎕를 모든 웰에 가하고 플레이트를 20 분 이상 교반시켰다. 광학 밀도를 540 ㎚에서 멀티스캔 분광광도계를 사용하여 측정하였다.
표 1은 ALLFIT 소프트웨어를 사용하여 처리된, 검사된 각 화합물에 대한 IC50 값, 즉 세포 생존율의 50%를 억제시킬 수 있는 농도를 제공한다.
생성물 NCI-H460
IC50(μM)
ST1451 0.15
ST1452 1.6
ST1453 0.26
ST1454 0.16
ST1616 0.004
ST1617 0.029
ST1657 0.012
ST2200 0.017
ST2204 0.041
하기의 실시예들은 상기 나타낸 반응식과 관련하여, 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예 1
(E)-7-3 급-부톡시이미노메틸-20-O-(4-브로모)-부티릴-캄토테신(2a)(ST2599)
빛을 차단시켜 유지시킨 플라스크에, 7-3 급-부톡시이미노메틸-캄토테신(1a) 2 g(4.5 밀리몰) 및 피리딘 25 ㎖을 가하고; 상기 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시키고 4-브로모부티릴 클로라이드 4.5 ㎖(38.9 밀리몰, 8.6 당량)을 적가하였다. 3 시간 후에 반응 혼합물을 건조시키고 이어서 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤 98:2)에 의해 정제시켜 생성물 1.26 g(2.1 밀리몰, 46.7 %)(T 분해 = 212 ℃)을 수득하였다.
Rf = 0.61(CH2Cl2/디옥산 95:5).
MS(IS): [MH]+ = 596.2, 598.2; [M+Na]+ = 618.2, 620.2; [M-1]- = 594.0, 596.0.
원소 분석: 계산치: C 58.29, H 5.19, N 7.04; 실측치: C 58.25, H 5.18, N 7.03.
Figure 112004047798711-pct00003
H460 세포에 대한 세포독성 시험: IC50 = 42 nM ± 6.
실시예 2
(E)-7-3 급-부톡시이미노메틸-20-O-(4-트리메틸-암모늄-3-하이드록시)부타노일-캄토테신 브로마이드(4a)(ST2204)
무수 DMF 10 ㎖ 중의 (E)-7-3 급-부톡시이미노메틸-20-O-(4-브로모)-부티릴-캄토테신(2a) 510 ㎎(0.86 밀리몰) 용액에 L-카르니틴 내염 906 ㎎(5.6 밀리몰, 6.5 당량)을 가하였다. 상기와 같이 수득된 혼합물을 실온에서 교반하고 빛을 차단시켰다. 16 시간 후에, 반응은 40% 전환을 나타내었으며 이어서 L-카르니틴 내염 600 ㎎(3.7 밀리몰, 4.3 당량)을 가하였다. 추가로 20 시간 후에 과잉의 카르니틴을 제거하고 그 후에 혼합물을 수성 세척(4 ㎖)과 함께 CH2Cl2 15 ㎖로 희석하였다. 생성된 유기 상을 H2O 10 ㎖로 진탕시켜 생성물을 추출하고 CH2Cl2 중의 친지성 불순물을 제거하였다. 황색 고체 161 ㎎(0.21 밀리몰, 24%)(T분해 = 189 ℃)을 수득하였다.
Rf = 0.38(CH2Cl2/CH3OH 7:3).
MS(IS): M+ = 677.4.
원소 분석: 계산치: C 57.02, H 5.93, N 7.39; 실측치: C 56.98, H 5.92, N 7.38(2% H2O).
Figure 112004047798711-pct00004

실시예 3
(E)-7-3 급-부톡시이미노메틸-20-O-(4-트리메틸-암모늄)부타노일-캄토테신 브로마이드(5a)(ST2200)
THF 10 ㎖ 중의 (E)-7-3 급-부톡시이미노메틸-20-O-(4-브로모)-부티릴-캄토테신(2a) 500 ㎎(0.84 밀리몰) 용액에 기상 트리메틸아민을 실온에서 15 시간 동안 발포시키고 빛을 차단시켰다. 이어서 THF를 증발에 의해 제거하고 생성물을 메탄올 용액으로부터 에틸 에테르로 재 침전에 의해 정제시켰다. 생성물 300 ㎎(0.46 밀리몰, 54.7%)을 황색 고체로서 수득하였다(T분해 = 212 ℃).
Rf = 0.38(CH2Cl2/CH3OH 7:3).
MS(IS): M+ = 575.4.
원소 분석: 계산치: C 58.57, H 5.95, N 8.54; 실측치: C 58.53, H 5.94, N 8.53(1% H2O).
Figure 112004047798711-pct00005
Figure 112004047798711-pct00006

실시예 4
(E)-7-3 급-부톡시이미노메틸-20-O-헤미숙시닐-캄토테신(3a)
빛을 차단한 채 유지시킨 플라스크에서 무수 피리딘 60 ㎖에 7-3 급-부톡시이미노메틸-캄토테신(1a) 6 g(13.4 밀리몰), 숙신산 무수물 26.82 g(268 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 600 ㎎(4.9 몰)을 용해시키고; 상기와 같이 수득된 혼합물을 T = 60 ℃에서 교반하였다. 22 시간 후에, 용매를 증발에 의해 제거하고 잔사를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 0.5% HCl(2 x 20 ㎖)로 진탕시키고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다.
조 반응 생성물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2/CH3OH 95:5 → 9:1로 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 5.3 g(9.7 밀리몰, 72.4%)을 수득하였다.
MS(IS): [M+H]+ = 548.3.
원소 분석: 계산치: C 63.62, H 5.30, N 7.68; 실측치: C 63.59, H 5.29, N 7.67.
Figure 112004047798711-pct00007
Figure 112004047798711-pct00008

실시예 5
(E)-7-3 급-부톡시이미노메틸-20-O-[2-(디메틸아미노)에틸아미노]숙시닐-캄토테신 하이드로클로라이드(6a)(ST1657)
중간체 생성물 3a(3 g, 5.48 밀리몰)를 무수 CH2Cl2(60 ㎖)에 용해시켰다. 빙 욕에서 냉각시킨 상기 용액에 염화 옥살릴 22 ㎖을 가하였다. 첨가의 완료 시에, 냉각 욕을 제거하고 반응물을 실온에서 8 시간 동안 방치시켰다. 그 후에, 용매 및 과잉의 염화 옥살릴을 제거하고 세척하고, 무수 CH2Cl2를 반복해서 첨가하고 증발시켜 반응을 진행시켰다(남아있는 임의의 옥살산이 분해된다).
조 반응 생성물(적색 고체)(3.1 g)을 다음 반응에서 임의의 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
적가 깔때기가 장착된 플라스크에서 무수 CH2Cl2 80 ㎖에 앞서 개시된 조 산 염화물 3.4 g(6 밀리몰)을 용해시켰다. 0 ℃에서 유지시킨 생성 용액에 CH2Cl2 10 ㎖ 중의 N,N-디메틸-에틸렌디아민 1 ㎖ 및 TEA 1.25 ㎖ 용액을 적가하였다. 첨가 후 2 시간째에, 반응을 검사하였다. 추가 분액의 CH2Cl2를 가하고 이어서 이를 수 회 분취량의 물과 함께 진탕시켜 반응을 진행시켰다. 생성된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 적색 고체 4.6 g을 수득하고 이어서 이를 정제시켰다. CH2Cl2 중에 재 용해된 고체에 THF 중에 용해된 기상 HCl을 가하였다. 10 분 교반 후에 상기 용액을 모든 용매 및 과잉의 염산이 제거될 때까지 로타배이퍼(Rotavapor) 상에서 농축시켰다. 조 반응 생성물을 최소량의 CH2Cl2에 용해시키고 여과하여 임의의 분산된 고체를 제거하였다.
ST1657을 아세톤의 첨가에 의해 상기 용액으로부터 침전시켰다(조 생성물 1.5 g은 침전된 고체 1 g을 생성시켰다). 3a로부터 ST1657의 총 수율은 25%였다.
Rf = 0.2(CH2Cl2/CH3OH 8:2).
T분해 = 230 ℃.
MS(IS): [M이온]+ = 618.
원소 분석: 계산치: C 60.60, H 6.12, N 10.71; 실측치: C 60.56, H 6.11, N 10.70(2% H2O).
Figure 112004047798711-pct00009

실시예 6
20-O-(벤질글리실)숙시닐-캄토테신(7b)(ST1451)
캄토테신(1b) 500 ㎎(1.44 밀리몰), 숙신산 무수물 4 g(40 밀리몰; 28 당량) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 피리딘 5 ㎖에 현탁시키고; 혼합물을 50 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 시에, 6N HCl 50 ㎖을 가하고 상기와 같이 수득된 고체를 MeOH에 의해 재 결정시켜 생성물 452 ㎎(1 밀리몰; 70%)을 수득하였다(Rf = 0.2, CH2Cl2/MeOH 95:5).
T = 0 ℃로 냉각된, 무수 CH2Cl2 10 ㎖ 중의 상기와 같이 수득된 산 1 밀리몰의 현탁액에 염화 옥살릴 1.27 g(10 밀리몰; 10 당량)을 가하였다. 상기 혼합 물을 산 염화물이 완전히 형성될 때까지 3 시간 동안 교반하고; 반응 생성물을 건조시킨 후에, 무수 CH2Cl2 10 ㎖로 추출시키고 글리신-벤질-에스테르 1.65 g(10 밀리몰; 10 당량) 및 트리에틸아민 1.5 ㎖(15 밀리몰; 15 당량)을 가하였다. 3 시간 후에 혼합물을 건조시키고, 잔사를 CH2Cl2로 추출하고 상기와 같이 수득된 유기 상을 1N HCl로 세척하고 이어서 H2O로 세척하였다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH(95:5)로 SiO2 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물 400 ㎎(0.67 밀리몰; 67%)을 수득하였다. Rf = 0.38(CH2Cl2 92:8).
융점 = 189 ℃.
αD = -5.2°(c = 0.44, CHCl3/MeOH 8:2).
MS(IS): [M+1]+ = 597.
원소 분석: 계산치: C 66.55, H 4.87, N 7.06; 실측치: C 66.52, H 4.86, N 7.05.
Figure 112004047798711-pct00010

실시예 7
20-O-(3 급부틸글리실)숙시닐-캄토테신 브로마이드(8b)(ST1453)
캄토테신(1b) 500 ㎎(1.44 밀리몰), 숙신산 무수물 4 g(40 밀리몰; 28 당량) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 피리딘 5 ㎖에 현탁시키고; 혼합물을 50 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 시에, 6N HCl 50 ㎖을 가하고 상기와 같이 수득된 고체를 MeOH에 의해 재 결정시켜 생성물 452 ㎎(1 밀리몰; 70%)을 수득하였다(Rf = 0.2, CH2Cl2/MeOH 95:5).
T = 0 ℃로 냉각된, 무수 CH2Cl2 10 ㎖ 중의 상기와 같이 수득된 산 1 밀리몰의 현탁액에 염화 옥살릴 1.27 g(10 밀리몰; 10 당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 산 염화물이 완전히 형성될 때까지 3 시간 동안 교반하고; 반응 생성물을 건조시킨 후에, 무수 CH2Cl2 10 ㎖로 추출시키고 글리신-3 급-부틸-에스테르 1.31 g(10 밀리몰; 10 당량) 및 트리에틸아민 1.5 ㎖(15 밀리몰; 15 당량)을 가하였다. 3 시간 후에 혼합물을 건조시키고, 잔사를 CH2Cl2로 추출하고 상기와 같이 수득된 유기 상을 1N HCl로 세척하고 이어서 H2O로 세척하였다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH(95:5)로 SiO2 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물 390 ㎎(0.7 밀리몰; 70%)을 수득하였다. Rf = 0.4(CH2Cl2 92:8).
융점 = 213 ℃.
αD = -52.1°(c = 0.41, CHCl3/MeOH 8:2).
MS(IS): [M+1]+ = 562; M+Na+ = 584; [M-1]- = 560.
원소 분석: 계산치: C 64.17, H 5.53, N 7.49; 실측치: C 64.12, H 5.51, N 7.46.
Figure 112004047798711-pct00011

실시예 8
7-3 급-부톡시이미노메틸-20-O-(3 급부틸글리실)숙시닐-캄토테신(8a)(ST1616)
3a 387 ㎎(0.71 밀리몰)을 무수 CH2Cl2 100 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 빙 욕에서 냉각시키고 이어서 염화 옥살릴 3 ㎖을 가하였다. 첨가의 완료 시에 빙 욕을 제거하고 반응물을 실온에서 6 시간 동안 방치시켰다. 반응의 완료 시에, 혼합물을 건조시키고 CH2Cl2로 수 회 세척하였다. 상기와 같이 수득된 산 염화물에, 2N NaOH로 이탈시킴으로써 수득된, CH2Cl2 중의 글리신 3 급-부틸 에스테 르, 상응하는 하이드로클로라이드 1.6 g(9.6 밀리몰; 출발 3a에 대해 13 당량) 및 트리에틸아민 1.6 ㎖의 용액을 가하였다. 3 시간 후에 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 1N HCl, 2N NaOH 및 NaCl포화로 세척하였다. 이어서 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 예비 컬럼(CH2Cl2/MeOH 9:1) 상에서 정제시켜 최종 생성물 360 ㎎(0.54 밀리몰; 76%)을 수득하였다.
Rf = 0.47(CH2Cl2/MeOH 95:5).
융점 = 190 ℃.
[M-1]- = 659.
원소 분석: 계산치: C 63.64, H 6.06, N 8.48; 실측치: C 63.67, H 6.09, N 8.51.
Figure 112004047798711-pct00012

실시예 9
20-O-(글리실)숙시닐-캄토테신(7b)(ST1452)
ST1451 200 ㎎(0.34 밀리몰)을 DMF/EtOH(1:1) 혼합물 3 ㎖에 용해시키고; 상기 용액에 촉매량의 Pd-BaSO4를 가하고 60 psi에서 수소화시켰다. 1 시간 후에 반응이 완료되어 생성물이 형성되었다(Rf = 0.2, CH2Cl2/MeOH 8:2). 생성물을 CH2Cl2/MeOH(7:3)로 SiO2 컬럼 상에서 정제시켜 예상 생성물 157 ㎎(0.31 밀리몰; 90%)을 수득하였다.
T분해 = 255 ℃.
αD = -62°(c = 0.4, CHCl3/MeOH 8:2).
MS(IS): [M-1]- = 504.
원소 분석: 계산치: C 61.78, H 4.87, N 7.06; 실측치: C 61.74, H 4.82, N 7.10.
Figure 112004047798711-pct00013

실시예 10
20-O-(2-메톡시페닐글리실)숙시닐-캄토테신(8b)(ST1454)
CH2Cl2 3 ㎖에 용해된 7b(ST1452) 55 ㎎에 디메틸아미노피리딘 27 ㎎(0.22 밀리몰; 1.8 당량), 구아이아콜 150 ㎎(1.2 밀리몰; 10 당량) 및 DCC 150 ㎎(0.73 밀리몰; 7 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 10 ㎖로 희석하고, 1N HCl로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 예비 컬럼 상에서 CH2Cl2/MeOH(98/2)로 정제시켰다. 생성물 49 ㎎(0.08 밀리몰; 67%)을 수득하였다.
Tf = 180 ℃.
αD = -41.1°(c = 0.41, CHCl3/MeOH 8:2).
MS(IS): [M+1]+ = 612; M+Na+ = 634; M+K+ = 650.
원소 분석: 계산치: C 64.81, H 4.75, N 6.87; 실측치: C 64.87, H 4.79, N 6.83.
Figure 112004047798711-pct00014

실시예 11
7-3 급-부톡시이미노메틸-20-O-(2-메톡시-페닐-글리실)숙시닐-캄토테신(8a)(ST1617)
ST1616 180 ㎎(0.27 밀리몰)을 무수 CH2Cl2 3 ㎖에 용해시키고 트리플루오로아세트산 1.5 ㎖을 상기 용액에 가하였다. 실온에서 3 시간 후에 반응을 완료시키고 혼합물을 건조시키고 상기와 같이 수득된 잔사를 수회 세척하여 과잉의 트리플루오로아세트산을 제거하였다.
이어서 상기 생성물을 무수 CH2Cl2 6 ㎖에 용해시키고 구아이아콜 0.82 ㎖(7.5 밀리몰; 28 당량), 디메틸아미노피리딘 80 ㎎(0.65 밀리몰; 2.4 당량) 및 DCC 410 ㎎(2 밀리몰; 7.4 당량)을 상기 용액에 가하였다. 24 시간 후에 반응 혼합물 을 셀라이트를 통해 여과하고 조 생성물을 SiO2 컬럼 상에서 CH2Cl2/MeOH(92:8)로 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체 85 ㎎(0.12 밀리몰; 44%)을 수득하였다. Rf = 0.24(CH2Cl2/MeOH 95:5).
T분해 = 170 ℃.
[M+1]+ = 711; M+Na+ = 733.
원소 분석: 계산치: C 64.23, H 5.35, N 7.89; 실측치: C 64.29, H 5.39, 7.84.
Figure 112004047798711-pct00015

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 개별적인 거울상 이성질체, 개별적인 부분 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112010044523711-pct00016
    상기식에서,
    A는 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬, C 3-C10 사이클로알킬, 직쇄 또는 분지된 C3-C10 사이클로알킬-C1-C8 알킬이고;
    n 및 m이 1일 때, Y는 NR12R13 또는 N+R12R13R14로 치환된 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지된 C1-C8 알킬(여기에서 R12, R13 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬이다)이거나, 또는 Y는 BCOOX(여기에서 B는 아미노산의 잔기이고, X는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬, 벤질 또는 이용 가능한 위치가 C1 -C4 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 C1-C4 알킬 중에서 선택된 적어도 하나 이상의 그룹으로 치환된 페닐이다)이거나, 또는
    n 및 m이 모두 0인 경우, Y는 약학적으로 허용 가능한 산의 음이온을 갖는 염 형태 및 내염 형태의 4-트리메틸암모늄-3-하이드록시부타노일이거나, 또는 Y는 N+R 12R13R14(상기 정의한 바와 같다)이고;
    R1은 -C(R5)=N-O-R4 그룹이고, 여기에서 R4는 수소 또는 직쇄 또는 분지 된 C1-C5 알킬 또는 C2-C5 알케닐 그룹, 또는 C 3-C10 사이클로알킬 그룹, 또는 직쇄 또는 분지된(C6-C14)아릴-(C1-C5)알 킬 그룹, 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 직쇄 또는 분지된 헤테로사이클로-(C1-C5 )알킬 그룹이며,
    R4는 폴리아미노알킬 잔기이거나; 또는
    R4는 글리코실 잔기이고;
    R5는 수소, 직쇄 또는 분지된 C1-C5 알킬이고,
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 하이드록시, 직쇄 또는 분지된 C1-C5 알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에서 n 및 m이 1인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에서 n 및 m이 0인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    (E)-7-3급-부톡시이미노메틸-20-O-(4-트리메틸-암모늄)부타노일-캄토테신 브로마이드;
    (E)-7-3급-부톡시이미노메틸-20-O-[2-(디메틸아미노)에 틸아미노]-숙시닐-캄토테신 하이드로클로라이드;
    20-O-(2-메톡시페닐글리실)숙시닐-캄토테신;
    7-3급-부톡시이 미노메틸-20-O-(2-메톡시페닐글리실)숙시닐-캄토테신.
  5. (2S)-4-[4-({(4S)-11-[(E)-(3급-부톡시이미노)메틸]-4-에틸-3,14-다이옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일}옥시)-4-옥소부톡시]-2-하이드록시-N,N,N-트리메틸-4-옥소-1-부탄아미늄 브로마이드 화합물.
  6. 제 3 항에 따른 화합물의 제조 방법으로,
    a) 청구항 1항에서 정의한 바와 같은 R1, R 2 및 R3 그룹으로 임의로 치환된 캄토테신을 ω에 이탈 그룹을 갖는 카복실산과 반응시켜 20 번 위치에서 각각의 에스테르를 수득하고;
    b) 상기 이탈 그룹을 Y 그룹으로 치환시킴
    을 포함하는 방법.
  7. 제 2 항에 따른 화합물의 제조 방법으로,
    a) 청구항1항에서 정의한 바와 같은 R1, R2 및 R 3 그룹으로 임의로 치환된 캄토테신을 탄소수 3 내지 11의 카복실산과 반응시켜 20 번 위치에서 각각의 헤미에스테르를 수득하고;
    b) 상기 헤미에스테르의 유리 카복실 그룹을 각각의 아미드 -NH-Y로 전환 시킴
    을 포함하는 방법.
  8. 약제로서 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
  9. 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에 따른 적어도 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 부형제와의 혼합물로 함유하는 암 치료에 사용되는 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 다른 유효 성분으로 항암제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 국소이성화효소 I 억제 활성을 갖는 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 화합물은 종양의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물
  13. 삭제
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