JP2005529935A - カンプトテシンの２０位のエステル - Google Patents
カンプトテシンの２０位のエステル Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005529935A JP2005529935A JP2004509687A JP2004509687A JP2005529935A JP 2005529935 A JP2005529935 A JP 2005529935A JP 2004509687 A JP2004509687 A JP 2004509687A JP 2004509687 A JP2004509687 A JP 2004509687A JP 2005529935 A JP2005529935 A JP 2005529935A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- branched
- linear
- group
- camptothecin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
式(I)の化合物[式中、各基は明細書中の定義の通り]、ラセミ混合物、各エナンチオマー、各ジアステレオマー、それらの混合物、および医薬的に許容されるそれらの塩を記載する。該化合物はトポイソメラーゼIインヒビターである。
【化１】
【化１】
Description
本明細書に記載の本発明は、医薬として有用な化合物、特に、20位におけるカンプトテシンエステルの誘導体に関し、それらの作成方法に関し、トポイソメラーゼI阻害作用を有する有効成分としてのそれらの使用に関し、そして有効成分としてそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明の背景
カンプトテシンは、最初、Wall et al. (J. Am. Chem. Soc., 88, 3888-3890 (1966))によって、Nyssaceaeファミリーに属する中国原産の木Camptotheca acuminataから単離されたアルカロイドである。
カンプトテシンは、最初、Wall et al. (J. Am. Chem. Soc., 88, 3888-3890 (1966))によって、Nyssaceaeファミリーに属する中国原産の木Camptotheca acuminataから単離されたアルカロイドである。
該分子は、細胞毒性に必須の、E環にラクトンを有する五環系構造からなる。
カンプトテシン、および医薬としてのその使用に関連する問題、ならびにそのような多くの問題の解決の概説として、本出願人の名義で出願されたEP 1044977を参照。この近年の特許に記載の好ましい化合物のうち、我々は7-tert-ブトキシイミノメチル-カンプトテシンについて述べる。それは経口的に作用する。実質的に作用を供与する、該化合物は、水性液体組成物中で、特に注射可能な投与経路に適する組成物中で製剤化することができない。カンプトテシンの溶解性は当分野の専門家にはよく知られた問題である。
ラクトン環のヒドロキシルに直接結合するアミノ酸がカンプトテシンの20位に供された溶解性カンプトテシンプロドラックが、１９９０年７月２４日に公開の米国特許US 4,943,579に開示されている。この引用文献で考察されるように、カンプトテシンおよびその水溶性誘導体を作成する上での問題は、治療作用を喪失させることなくラクトン環を変化させることができないという事実により、より困難を極める。同時に、カンプトテシンの典型的な毒性、特に腸での毒性が低下するという問題が少なくとも存在する。１９９７年８月７日公開のWO 97/21865(The Stehlin Foundation)は、ラクトン環の安定性の促進を目的するプロドラックを提供するが、それは、インビボで加水分解され、不活性毒性代謝産物を生ずる。この目的のために、ラクトン環のヒドロキシ基は、種々の長さのカルボン酸でエステル化され、所望により、鎖中にエポキシドを生ずる。この引用文献に記載の化合物はより脂溶性であり、それ故、本発明とは異なる目的を有するものである。Conover C.D., et al., Anti-Cancer Drug Design (1999), 14, 499-506は、カンプトテシン-ポリエチレングリコール水溶性高分子輸送系を記載し、その系においては、アミノ酸特性を有する種々のスペーサーは、その薬物動力学的および抗癌作用的な特徴に影響を与える。２０００年２月１７日公開のWO 00/08033(The University of Kansas)は、立体障害となるヒドロキシ基を有する水溶性プロドラックを記載し、そのプロドラックはホスホノ-オキシメチル基でエステル化されている。Singer J.W., et al., Journal of Controlled Release, 74 (2001), 243-247は、カンプトテシンとポリグルタミン酸-グリシンとの水溶性結合体を記載する。Matsumoto H., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001), 605-609は、HIVウイルスプロテアーゼインヒビター(カンプトテシンの分子構造とは相当に異なる、ジペプチドの特性を有する分子)の水溶性プロドラックを記載し、その目的のために、スペーサー部分および可溶性部分により形成される部分によってヒドロキシル基が官能化される。該スペーサー部分はビカルボン酸により提供され、一方、可溶性部分はジアミンにより提供される。２００１年２月８日公開のWO 01/09139(The Stehlin Foundation)はカンプトテシンの20位のエステルを記載するが、水溶性の問題に取り組んでいるわけではなく、むしろラクトン環の安定性促進および毒性について取り組んでいる。
しかしながら、新薬の設計においては、製剤化に関して、血漿中の該分子の安定性または水溶性などの物理化学的性質について多くの問題が生じ、よりよい治療指数を得るための継続的な研究がなされている。
本発明の要約
上記欧州特許EP 1044977に記載のような、カンプトテシンの20位のエステル、特に7位にオキシム基を生ずるカンプトテシンに、実質的な抗癌作用が供与されることを驚くべきことにこの度発見した。これらの化合物はよりよい治療指数を有する。
上記欧州特許EP 1044977に記載のような、カンプトテシンの20位のエステル、特に7位にオキシム基を生ずるカンプトテシンに、実質的な抗癌作用が供与されることを驚くべきことにこの度発見した。これらの化合物はよりよい治療指数を有する。
それ故、本発明の目的は、一般式(I)
[式中、
Aは、飽和または不飽和の直鎖状または分枝状のC1-C8 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、直鎖状または分枝状のC3-C10シクロアルキル-C1-C8 アルキルである、
nおよびmが1であるとき、Yは、NR12R13またはN+R12R13R14(R12、R13およびR14は同一でも異なっていてもよく、水素または直鎖状もしくは分枝状のC1-C4 アルキルである)で置換された飽和または不飽和の直鎖状または分枝状のC1-C8アルキルである、またはYはBCOOX(Bはアミノ酸残基であり、XはH、または可能な位置においてC1-C4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキルから選択される少なくとも１つの基で置換された直鎖状または分枝状のC1-C4 アルキル、ベンジルまたはフェニルである)である、または
nおよびmは両方0ならば、
Yは4-トリメチルアンモニウム-3-ヒドロキシブタノイルであるか(分子内塩型および医薬的に許容される酸の陰イオンとで形成される塩型の両方となる)、またはYは上記のようなN+R12R13R14である、
R1は水素または-C(R5)=N-O-R4基である、ここでR4は水素または直鎖状または分枝状のC1-C5アルキルまたはC1-C5アルケニル基、またはC3-C10シクロアルキル基、または直鎖状または分枝状の(C3-C10)シクロアルキル-(C1-C5)アルキル基、またはC6-C14アリール基、または直鎖状または分枝状の(C6-C14)アリール-(C1-C5)アルキル基、または複素環基または直鎖状または分枝状のヘテロシクロ-(C1-C5)アルキル基である、該複素環基は窒素原子(所望により(C1-C5)アルキル基で置換されている)、および／または酸素原子および／または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール-アルキル、複素環またはヘテロシクロ-アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR6R7基(R6およびR7は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状の(C1-C5)アルキル、-COOH基またはその医薬的に許容されるエステルのうちの１つである)、または-CONR8R9基(R8およびR9は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状の(C1-C5)アルキルである)から選択される１以上の基で置換されていてもよい、またはR4は(C6-C10)アロイルまたは(C6-C10)アリールスルホニル残基であり、該残基は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状または分枝状のC1-C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1-C5アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR10R11(R10およびR11は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状のC1-C5アルキルである)から選択される１以上の基で置換されていてもよい、またはR4はポリアミノアルキル残基である、またはR4はグリコシル残基である、R5は水素、直鎖状または分枝状のC1-C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1-C5アルケニル、C3-C10シクロアルキル、直鎖状または分枝状の(C3-C10)シクロアルキル-(C1-C5)アルキル、C6-C14アリール、直鎖状または分枝状の(C6-C14)アリール-(C1-C5)アルキルである、R2およびR3は同一でも異なっていてもよく、水素、ヒドロキシル、直鎖状または分枝状のC1-C5アルコキシである]
の化合物、そのN1-オキシド、ラセミ混合物、各エナンチオマー、各ジアステレオマー、それらの混合物、およびそれらの医薬的に許容される塩を含む。
Aは、飽和または不飽和の直鎖状または分枝状のC1-C8 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、直鎖状または分枝状のC3-C10シクロアルキル-C1-C8 アルキルである、
nおよびmが1であるとき、Yは、NR12R13またはN+R12R13R14(R12、R13およびR14は同一でも異なっていてもよく、水素または直鎖状もしくは分枝状のC1-C4 アルキルである)で置換された飽和または不飽和の直鎖状または分枝状のC1-C8アルキルである、またはYはBCOOX(Bはアミノ酸残基であり、XはH、または可能な位置においてC1-C4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキルから選択される少なくとも１つの基で置換された直鎖状または分枝状のC1-C4 アルキル、ベンジルまたはフェニルである)である、または
nおよびmは両方0ならば、
Yは4-トリメチルアンモニウム-3-ヒドロキシブタノイルであるか(分子内塩型および医薬的に許容される酸の陰イオンとで形成される塩型の両方となる)、またはYは上記のようなN+R12R13R14である、
R1は水素または-C(R5)=N-O-R4基である、ここでR4は水素または直鎖状または分枝状のC1-C5アルキルまたはC1-C5アルケニル基、またはC3-C10シクロアルキル基、または直鎖状または分枝状の(C3-C10)シクロアルキル-(C1-C5)アルキル基、またはC6-C14アリール基、または直鎖状または分枝状の(C6-C14)アリール-(C1-C5)アルキル基、または複素環基または直鎖状または分枝状のヘテロシクロ-(C1-C5)アルキル基である、該複素環基は窒素原子(所望により(C1-C5)アルキル基で置換されている)、および／または酸素原子および／または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール-アルキル、複素環またはヘテロシクロ-アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR6R7基(R6およびR7は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状の(C1-C5)アルキル、-COOH基またはその医薬的に許容されるエステルのうちの１つである)、または-CONR8R9基(R8およびR9は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状の(C1-C5)アルキルである)から選択される１以上の基で置換されていてもよい、またはR4は(C6-C10)アロイルまたは(C6-C10)アリールスルホニル残基であり、該残基は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状または分枝状のC1-C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1-C5アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR10R11(R10およびR11は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状のC1-C5アルキルである)から選択される１以上の基で置換されていてもよい、またはR4はポリアミノアルキル残基である、またはR4はグリコシル残基である、R5は水素、直鎖状または分枝状のC1-C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1-C5アルケニル、C3-C10シクロアルキル、直鎖状または分枝状の(C3-C10)シクロアルキル-(C1-C5)アルキル、C6-C14アリール、直鎖状または分枝状の(C6-C14)アリール-(C1-C5)アルキルである、R2およびR3は同一でも異なっていてもよく、水素、ヒドロキシル、直鎖状または分枝状のC1-C5アルコキシである]
の化合物、そのN1-オキシド、ラセミ混合物、各エナンチオマー、各ジアステレオマー、それらの混合物、およびそれらの医薬的に許容される塩を含む。
本発明は、医薬、特にトポイソメラーゼIインヒビターとして有用である医薬の有効成分としての上記式(I)化合物の使用を含む。トポイソメラーゼI阻害作用により生ずる治療適用のうち、腫瘍および寄生虫性またはウイルス性感染について述べる。
本発明は、医薬的に許容されるビヒクルおよび賦形剤との混合物である、有効成分として式(I)化合物を含む医薬組成物を含む。
本発明はまた、式(I)化合物の作成方法を含む。
本発明の詳細な説明
本発明において、直鎖状または分枝状のC1-C8アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルならびに例えばイソプロピル、イソブチルおよびter-ブチルのような可能性あるそれらの異性体が含まれると理解される。
本発明において、直鎖状または分枝状のC1-C8アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルならびに例えばイソプロピル、イソブチルおよびter-ブチルのような可能性あるそれらの異性体が含まれると理解される。
直鎖状または分枝状のC1-C5アルケニル基の例は、メチリデン、エチリデン、ビニル、アリル、プロパルギル、ブチレンおよびペンチレンである、ここで、炭素-炭素二重結合は、アルキレン鎖の様々な可能性ある位置にあり、許容される異性体(isomery)を形成するような分枝状であってもよい。
C3-C10シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、および例えばアダマンチルのような多環基である。
直鎖状または分枝状の(C3-C10)シクロアルキル-(C1-C5)アルキル基の例は、シクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロプロピルエチル、3-シクロプロピルプロピル、2-シクロプロピルプロピル、1-シクロプロピルプロピル、シクロブチル-メチル、2-シクロブチルエチル、1-シクロブチルエチル、3-シクロブチルプロピル、2-シクロブチルプロピル、1-シクロブチルプロピル、シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキシル-エチル、1-シクロヘキシルエチル、3-シクロヘキシルプロピル、2-シクロヘキシルプロピル、1-シクロヘキシルプロピル、5-シクロヘキシルペンチル、3-シクロヘキシルペンチル、3-メチル-2-シクロヘキシルブチル、1-アダマンチルエチル、2-アダマンチルエチル、およびアダマンチル-メチルである。
直鎖状または分枝状の(C6-C14)アリールまたは(C6-C14)アリール-(C1-C5)アルキル基の例は、フェニル、1-または2-ナフチル、アントラセニル、ベンジル、2-フェニルエチル 1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-アントラセニルプロピル、1-アントラセニルプロピル、ナフチルメチル、2-ナフチルエチル、1-ナフチルエチル、3-ナフチルプロピル、2-ナフチルプロピル、1-ナフチルプロピル、シクロヘキシル-メチル、5-フェニルペンチル、3-フェニルペンチル、3-メチル-2-フェニルブチルである。
直鎖状または分枝状の複素環またはヘテロシクロ-(C1-C5)アルキル基の例は、チエニル、キノリル、ピリジル、N-メチルピペリジニル、5-テトラゾリル、2-(4,5-ジヒドロキサゾリル)、1,2,4-オキサジアゾリジン-3-イル-5-オン、プリンおよびピリミジン塩基、例えばウラシルであり、所望により、上記の一般的な定義で示したように置換されている。
(C6-C10)アロイル基の例は、ベンゾイルおよびナフトイルである。
(C6-C10)アリールスルホニル基の例は、トシルおよびベンゾイル-スルホニルである。
ハロゲンが意味するものは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
置換基の例は、ペンタフルオロフェニル、4-フェニル-ベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、4-アミノブチル、4-ヒドロキシブチル、ジメチル-アミノエチル、p-ニトロベンゾイル、およびp-シアノベンゾイルである。
ポリアミノアルキル残基の例は-(CH2)m-NR15-(CH2)p-NR16-(CH2)q-NH2である、ここでm、pおよびqは2から6の自然数であり、R15 およびR16は直鎖状または分枝状の(C1-C5)アルキル基であり、例えば4-アミノブチル-2-アミノエチル、3-アミノプロピル-4-アミノブチル、または3-アミノプロピル-4-アミノブチル-3-アミノプロピルである。
グリコシル残基の例は6-D-ガラクトシルおよび6-D-グルコシルである。
アミノ酸が意味するのは、一般的な定義では、少なくとも１つのカルボキシル残基および少なくとも１つのアミン残基を生ずる有機化合物である。アミノ酸残基の例は、可能性あるエナンチオマー型の天然アミノ酸であり、これらのうち、好ましいものはグリシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、チロシン、およびγ-アミノ酪酸であり、該アミノ酸はすべて、必要ならば、該遊離カルボキシルにおいて、および／または該遊離塩基において、医薬的に許容される塩基または酸と共に塩化され得る。
医薬的に許容される塩の例は、塩基性の窒素原子の場合、医薬的に許容される酸、例えば、塩酸、硫酸、酢酸のような無機酸および有機酸、両方との塩であるか、またはカルボキシルのような酸性基の場合、医薬的に許容される塩基、例えば、アルカリおよびアルカリ-土類ヒドロキシド、アンモニウムヒドロキシド、および複素環アミンを含むアミンのような有機塩基および無機塩基、両方との塩である。Yが4-トリメチル-アンモニウム-3-ヒドロキシ-ブタノイルである場合、医薬的に許容される塩は既知であり、例えば、WO 00/06134に詳しく記載されている。
好ましい化合物の第一の群には、nおよびmが1である、式(I)化合物が含まれる。
好ましい化合物の第二の群には、nおよびmの両方が0である、式(I)化合物が含まれる。
上記２つの好ましい群に関して、R4は水素ではなく、特に直鎖状または分枝状のC1-C5アルキルまたはC1-C5アルケニル基またはC3-C10シクロアルキル基、または直鎖状または分枝状の(C3-C10)シクロアルキル-(C1-C5)アルキル基、またはC6-C14アリール基、または直鎖状または分枝状の(C6-C14)アリール-(C1-C5)アルキル基、または直鎖状または分枝状の複素環またはヘテロシクロ-(C1-C5)アルキル基である、該複素環基は窒素原子(所望により(C1-C5)アルキル基で置換されている)、および／または酸素原子および／または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール-アルキル、複素環またはヘテロシクロ-アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR6R7基(R6およびR7は同一でも異なっていてもよく、直鎖状または分枝状の(C1-C5)アルキル、-COOH基または医薬的に許容されるエステルのうちの１つである)、または-CONR8R9基(R8およびR9は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状の(C1-C5)アルキルである)から選択される１以上の基で置換されていてもよい、式(I)化合物が上に例示したものからすると好ましい。
特に好ましい化合物の１群には、
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-トリメチル-アンモニウム-3-ヒドロキシ)ブタノイル-カンプトテシンブロミド (ST2204);
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-トリメチル-アンモニウム)ブタノイル-カンプトテシンブロミド (ST2200);
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-ヘミスクシニル-カンプトテシン;
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-[2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ] スクシニル-カンプトテシンヒドロクロリド (ST1657);
20-O-(ベンジルグリシル)スクシニル-カンプトテシン (ST1451);
20-O-(tert-ブチルグリシル)スクシニル-カンプトテシンブロミド (ST1453);
7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(tert-ブチルグリシル)スクシニル-カンプトテシン (ST1616);
20-O-(グリシル)スクシニル-カンプトテシン (ST1452);
20-O-(2-メトキシフェニルグリシル)スクシニル-カンプトテシン (ST1454);
7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(2-メトキシフェニルグリシル)スクシニル-カンプトテシン (ST1617)
が含まれる。
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-トリメチル-アンモニウム-3-ヒドロキシ)ブタノイル-カンプトテシンブロミド (ST2204);
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-トリメチル-アンモニウム)ブタノイル-カンプトテシンブロミド (ST2200);
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-ヘミスクシニル-カンプトテシン;
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-[2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ] スクシニル-カンプトテシンヒドロクロリド (ST1657);
20-O-(ベンジルグリシル)スクシニル-カンプトテシン (ST1451);
20-O-(tert-ブチルグリシル)スクシニル-カンプトテシンブロミド (ST1453);
7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(tert-ブチルグリシル)スクシニル-カンプトテシン (ST1616);
20-O-(グリシル)スクシニル-カンプトテシン (ST1452);
20-O-(2-メトキシフェニルグリシル)スクシニル-カンプトテシン (ST1454);
7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(2-メトキシフェニルグリシル)スクシニル-カンプトテシン (ST1617)
が含まれる。
式(I)化合物は下記の方法で作成され得、本発明の好ましい化合物として例示され得る。
上記方法スキームは式(I)に含まれる化合物すべてに適用されることは、当業者には明白である。なぜならば、該出発化合物を得る方法が上記特許EP 1044997に十分に記載されているからである。
概ね、nおよびmが0である式(I)化合物は、
a)所望により、上記のR1、R2およびR3基で置換されていてもよいカンプトテシンとカルボン酸との反応、20位にエステルが得られωに脱離基を生じる、
b)該離脱基と該Y基との置換
を含む、
方法によって得られる。
a)所望により、上記のR1、R2およびR3基で置換されていてもよいカンプトテシンとカルボン酸との反応、20位にエステルが得られωに脱離基を生じる、
b)該離脱基と該Y基との置換
を含む、
方法によって得られる。
概ね、nおよびmが1である式(I)化合物は、
a)所望により、上記のR1、R2およびR3基で置換されていてもよいカンプトテシンと、3から11炭素原子を有するカルボン酸との反応、20位にヘミエステルが得られる、
b)該ヘミエステルの遊離カルボキシル基の、アミド-NH-Yへの変換
からなる、
方法によって得られる。
a)所望により、上記のR1、R2およびR3基で置換されていてもよいカンプトテシンと、3から11炭素原子を有するカルボン酸との反応、20位にヘミエステルが得られる、
b)該ヘミエステルの遊離カルボキシル基の、アミド-NH-Yへの変換
からなる、
方法によって得られる。
一般的方法
中間生成物2a,bの作成
合成スキームに記載した生成物は、種々の活性化カルボン酸を2から30当量加え、三価アミンまたはK2CO3のような非水性有機または無機塩基の存在下で例えばDMFのような非プロトン性溶媒またはハロゲン化もしくはエーテル溶媒の混合物に溶解するか、または塩基のみの存在下(これらの場合、反応温度、-10と+80℃との間の温度では、後者は液体である)のカンプトテシン 1a,bとの反応により得られる(全て、ωにおいてOTs、Cl、Br、またはIのような脱離基を生ずる)。
中間生成物2a,bの作成
合成スキームに記載した生成物は、種々の活性化カルボン酸を2から30当量加え、三価アミンまたはK2CO3のような非水性有機または無機塩基の存在下で例えばDMFのような非プロトン性溶媒またはハロゲン化もしくはエーテル溶媒の混合物に溶解するか、または塩基のみの存在下(これらの場合、反応温度、-10と+80℃との間の温度では、後者は液体である)のカンプトテシン 1a,bとの反応により得られる(全て、ωにおいてOTs、Cl、Br、またはIのような脱離基を生ずる)。
中間生成物3a,bの作成
三価アミンまたはK2CO3のような非水性有機または無機塩基の存在下で例えばDMFのような非プロトン性溶媒またはハロゲン化もしくはエーテル溶媒の混合物に溶解するか、または塩基のみの存在下(これらの場合、反応温度、-10と+80℃との間の温度では、後者は液体である)のカンプトテシン 1a,bの混合物に、2から30当量の、ハロゲン化アシルとしてまたは無水物もしくは混合無水物もしくはイミダゾリドとして活性化したカルボン酸を加える。
三価アミンまたはK2CO3のような非水性有機または無機塩基の存在下で例えばDMFのような非プロトン性溶媒またはハロゲン化もしくはエーテル溶媒の混合物に溶解するか、または塩基のみの存在下(これらの場合、反応温度、-10と+80℃との間の温度では、後者は液体である)のカンプトテシン 1a,bの混合物に、2から30当量の、ハロゲン化アシルとしてまたは無水物もしくは混合無水物もしくはイミダゾリドとして活性化したカルボン酸を加える。
該溶媒を真空で除き、該生成物をクロマトグラフィーで精製する。
中間生成物4a,bおよび5a,bの作成
三価アミンまたはK2CO3のような非水性有機または無機塩基の存在下で例えばDMFまたはTHFのような非プロトン性溶媒またはハロゲン化もしくはエーテル溶媒の混合物に溶解するか、または塩基のみの存在下(これらの場合、反応温度、+20と+80℃との間の温度では、後者は液体である)の中間生成物 2a,bに、2から30当量の、適当に置換されたカルボン酸アルキルまたは適当に置換されたNR12R13R14アミンを加える。反応は、15から36時間の間、続ける。
三価アミンまたはK2CO3のような非水性有機または無機塩基の存在下で例えばDMFまたはTHFのような非プロトン性溶媒またはハロゲン化もしくはエーテル溶媒の混合物に溶解するか、または塩基のみの存在下(これらの場合、反応温度、+20と+80℃との間の温度では、後者は液体である)の中間生成物 2a,bに、2から30当量の、適当に置換されたカルボン酸アルキルまたは適当に置換されたNR12R13R14アミンを加える。反応は、15から36時間の間、続ける。
該溶媒を真空で除き、該生成物をクロマトグラフィーまたは結晶化により精製する。
中間生成物 6a,bの作成
三価アミンまたはK2CO3のような非水性有機または無機塩基の存在下で例えばDMFまたはTHFのような非プロトン性溶媒またはハロゲン化もしくはエーテル溶媒の混合物に溶解するか、または塩基のみの存在下(これらの場合、反応温度、+20と+80℃との間の温度では後者は液体である)の、ハロゲン化アシルとしてまたは無水物もしくは混合無水物もしくはイミダゾリドとして活性化した中間生成物 3a,bに、適当に置換されたアルキルアミンを2から30当量加える。反応は、15から36時間の間、続ける。
三価アミンまたはK2CO3のような非水性有機または無機塩基の存在下で例えばDMFまたはTHFのような非プロトン性溶媒またはハロゲン化もしくはエーテル溶媒の混合物に溶解するか、または塩基のみの存在下(これらの場合、反応温度、+20と+80℃との間の温度では後者は液体である)の、ハロゲン化アシルとしてまたは無水物もしくは混合無水物もしくはイミダゾリドとして活性化した中間生成物 3a,bに、適当に置換されたアルキルアミンを2から30当量加える。反応は、15から36時間の間、続ける。
該溶媒を真空で除き、該生成物をクロマトグラフィーまたは結晶化により精製する。
中間生成物 7a,bの作成
三価アミンまたはK2CO3のような非水性有機または無機塩基の存在下で例えばDMFまたはTHFのような非プロトン性溶媒またはハロゲン化もしくはエーテル溶媒の混合物に溶解するか、または塩基のみの存在下(これらの場合、反応温度、+20と+80℃との間の温度では後者は液体である)の、ハロゲン化アシルとしてまたは無水物としてまたは混合無水物またはイミダゾリドとして活性化した中間生成物 3a,bに、アミノ酸を2から30当量加える。反応は、15から36時間の間、続ける。該溶媒を真空で除き、該生成物をクロマトグラフィーまたは結晶化で精製する。
三価アミンまたはK2CO3のような非水性有機または無機塩基の存在下で例えばDMFまたはTHFのような非プロトン性溶媒またはハロゲン化もしくはエーテル溶媒の混合物に溶解するか、または塩基のみの存在下(これらの場合、反応温度、+20と+80℃との間の温度では後者は液体である)の、ハロゲン化アシルとしてまたは無水物としてまたは混合無水物またはイミダゾリドとして活性化した中間生成物 3a,bに、アミノ酸を2から30当量加える。反応は、15から36時間の間、続ける。該溶媒を真空で除き、該生成物をクロマトグラフィーまたは結晶化で精製する。
8a,bの作成
中間生成物 7a,bを、例えばDMFのような非プロトン性溶媒、ハロゲン化溶媒またはエーテル溶媒に溶解する。そのようにして得られた溶液に、脂肪族または芳香族アルコールを2から20当量、塩基を2から10当量、および例えばDCCまたはEDCのような縮合剤を2から10当量以上加える。反応は、4から24時間の間、25から50℃の範囲に維持して行う。生成物はクロマトグラフィーで精製する。生成物 8a,bはまた、エステル化アミノ酸を用い3a,bから直接得られる。
中間生成物 7a,bを、例えばDMFのような非プロトン性溶媒、ハロゲン化溶媒またはエーテル溶媒に溶解する。そのようにして得られた溶液に、脂肪族または芳香族アルコールを2から20当量、塩基を2から10当量、および例えばDCCまたはEDCのような縮合剤を2から10当量以上加える。反応は、4から24時間の間、25から50℃の範囲に維持して行う。生成物はクロマトグラフィーで精製する。生成物 8a,bはまた、エステル化アミノ酸を用い3a,bから直接得られる。
医薬的に許容される塩は、文献に報告されている通常の方法により得られ、更なる詳細は全く必要とはされない。
本発明に記載の化合物はトポイソメラーゼIインヒビターであり、それ故、医薬、特に、該トポイソメラーゼの抑制により利益が得られる疾患の治療のための医薬として有用である。特に、本発明の化合物には、増殖抑制作用があり、その治療作用のために有用であり、医薬組成物中へ製剤するために適当な物理化学的性質を有している。
医薬組成物には、有効成分としての少なくとも１つの式(I)化合物の顕著な治療効果を生ずるような量が含まれる。本発明によりカバーされる組成物は常套のものであり、医薬産業界では一般的な方法で得られる。決定した投与経路により、該組成物は、経口、非経口または静脈注射投与に適当な固体型または液体型となる。本発明の組成物には、有効成分と共に、少なくとも１つの医薬的に許容されるビヒクルまたは賦形剤が含まれる。特に有用なのは、例えば、溶解化剤、分散剤、懸濁剤(suspension agents)および乳化剤のような製剤補助剤であり得る。水性組成物が提示される。
式(I)化合物はまた、例えば、他の抗癌薬物または抗寄生虫性作用または抗ウイルス作用を有する他の薬物のような他の有効成分と組み合わせて、別々の投与形態および一度の投与形態の両方で使用し得る。
本発明の化合物は、例えば、非小細胞性肺癌(non-microcytoma lung cancer)のような肺癌、または結腸直腸または前立腺の腫瘍または神経膠腫で、抗癌作用を有する医薬として有用である。
本発明の化合物の細胞毒性作用を、細胞毒性の可能性を評価する方法として増殖抑制作用試験を用い、ヒト腫瘍細胞の細胞系(cell system)にてアッセイした。
使用する細胞系統(cell line)は、NCI H460と呼ばれる非小細胞性肺癌(non-microcytoma pulmonary adenocarcinoma)であり、NSCLC (非小細胞肺癌(non small cell lung cancer))クラスに属する。
抗癌作用
本発明の化合物の作用を評価するため、非小細胞性肺癌細胞系統(non-microcytoma lung cancer cell line) (NCI-H460)に対する該化合物の細胞毒性を評価した。American Type Culture Collection (ATCC)から入手した細胞を、10%ウシ胎児血清および50 μg/ml濃度の硫酸ゲンタマイシンを含むRPMI 1640 (GIBCO)の培地で保持した。
本発明の化合物の作用を評価するため、非小細胞性肺癌細胞系統(non-microcytoma lung cancer cell line) (NCI-H460)に対する該化合物の細胞毒性を評価した。American Type Culture Collection (ATCC)から入手した細胞を、10%ウシ胎児血清および50 μg/ml濃度の硫酸ゲンタマイシンを含むRPMI 1640 (GIBCO)の培地で保持した。
該細胞を、96ウェルプレートにおいて体積250 μl中に接種し、24時間37℃でインキュベーションした。翌日、被検化合物を1 μMから0.004 μMの濃度で添加し、該細胞を、5% CO2を含む湿潤環境下で更に2時間37℃でインキュベーションした。該プレートを3回ひっくり返しPBSを加えることにより該細胞を3回洗浄した。10% FCSを含むRPMI 1640培地を200 μl/ウェルで加え、該プレートを更に72時間37℃でインキュベーションした。５日目、該プレートをひっくり返して増殖培地を取り除き、PBSを200 μl/ウェルおよび80%冷TCAを50 μl加えた。次いで、該プレートを少なくとも1時間、氷中でインキュベーションした。ひっくり返して該TCAを除き、該プレートを3回蒸留水に浸すことにより洗浄し、最初にブロッティングペーパー上で乾燥させ、次いで熱風下で乾燥させた。1% 酢酸中の0.4%スルホローダミンB 200 μlを全てのウェルに加えた。該プレートを更に30分間室温でインキュベーションした。ひっくり返してスルホローダミンBを除き、3回1% 酢酸に浸すことにより該プレートを洗浄し、次いで、最初にブロッティングペーパー上で乾燥させ、次いで熱風下で乾燥させた。Trisベース10 mM 200 μlを全てのウェルに加え、少なくとも20分間、該プレートを撹拌した。540 nmの吸光度を、Multiskan分光光度計を用い測定した。
表１はIC50値を示すが、それは、各被検化合物についての、細胞生存を50%阻害することができる濃度であり、ALLFITソフトウェアで処理して得たものである。
表１
表１
以下の実施例では、上記スキームを参照しつつ、更に本発明を説明する。
実施例１
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-ブロモ)-ブチリル-カンプトテシン (2a) (ST2599)
遮光したフラスコに、7-tert-ブトキシイミノメチル-カンプトテシン (1a) 2 g (4.5 mmol)およびピリジン 25 mLを負荷し、混合物を氷浴中で冷却し、4-ブロモブチリル クロリド 4.5 mL (38.9 mmol、8.6 当量)を滴下した。3時間後、反応混合物を乾燥させ、次いでカラムのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン 98:2)により精製し、生成物(Tdec = 212℃) 1.26 g (2.1 mmol、46.7%)を得た。
Rf = 0.61 (CH2Cl2/ジオキサン 95:5).
MS (IS): [MH]+ = 596.2, 598.2; [M+Na]+ = 618.2, 620.2; [M-1]- = 594.0, 596.0
元素分析: 計算値: C 58.29, H 5.19, N 7.04; 実測値: C 58.25, H 5.18, N 7.03.
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.95-1.00 (t, 3H, CH3), 1.50 (s, 9H, t-Bu), 1.95-2.20 (m, 4H, 2xCH2), 2.65-2.75 (t, 2H, CH2), 3.50-3.60 (t, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, CH), 7.65-7.75 (t, 1H, CH), 7.85-7.95 (t, 1H, CH), 8.10-8.20 (d, 1H, CH), 8.50-8.60 (d, 1H, CH), 9.20 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.1; 28.4; 28.2; 28.1; 31.0; 31.5; 33.8; 34.2; 45.9; 53.6; 65.4; 77.8; 82.1; 96.4; 120.4; 125.8, 126.5; 129.8; 130.4; 131.2; 133.0; 144.5; 146.3; 147.7; 149.4; 153.8; 157.0; 168.0; 172.5.
H460細胞での細胞毒性試験: IC50 = 42 nM ± 6
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-ブロモ)-ブチリル-カンプトテシン (2a) (ST2599)
遮光したフラスコに、7-tert-ブトキシイミノメチル-カンプトテシン (1a) 2 g (4.5 mmol)およびピリジン 25 mLを負荷し、混合物を氷浴中で冷却し、4-ブロモブチリル クロリド 4.5 mL (38.9 mmol、8.6 当量)を滴下した。3時間後、反応混合物を乾燥させ、次いでカラムのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン 98:2)により精製し、生成物(Tdec = 212℃) 1.26 g (2.1 mmol、46.7%)を得た。
Rf = 0.61 (CH2Cl2/ジオキサン 95:5).
MS (IS): [MH]+ = 596.2, 598.2; [M+Na]+ = 618.2, 620.2; [M-1]- = 594.0, 596.0
元素分析: 計算値: C 58.29, H 5.19, N 7.04; 実測値: C 58.25, H 5.18, N 7.03.
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.95-1.00 (t, 3H, CH3), 1.50 (s, 9H, t-Bu), 1.95-2.20 (m, 4H, 2xCH2), 2.65-2.75 (t, 2H, CH2), 3.50-3.60 (t, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, CH), 7.65-7.75 (t, 1H, CH), 7.85-7.95 (t, 1H, CH), 8.10-8.20 (d, 1H, CH), 8.50-8.60 (d, 1H, CH), 9.20 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.1; 28.4; 28.2; 28.1; 31.0; 31.5; 33.8; 34.2; 45.9; 53.6; 65.4; 77.8; 82.1; 96.4; 120.4; 125.8, 126.5; 129.8; 130.4; 131.2; 133.0; 144.5; 146.3; 147.7; 149.4; 153.8; 157.0; 168.0; 172.5.
H460細胞での細胞毒性試験: IC50 = 42 nM ± 6
実施例２
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-トリメチル-アンモニウム-3-ヒドロキシ)ブタノイル-カンプトテシンブロミド (4a) (ST2204)
無水DMF 10 mL中の(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-ブロモ)-ブチリル-カンプトテシン (2a) 510 mg (0.86 mmol)の溶液に、L-カルニチン分子内塩(carnitine inner salt) 906 mg (5.6 mmol、6.5 当量)を加えた。それによって得られた混合物を室温で撹拌し、遮光した。16時間後、反応物では40%が変化し、L-カルニチン分子内塩 600 mg (3.7 mmol、4.3 当量)を加えた。更に20時間後、混合物をCH2Cl2 15 mLで希釈した後に過剰のカルニチンを水性洗浄液(aqueous washing)(4 mL)により取り除いた。生じた有機相をH2O 10 mLと共に撹拌し、生成物を抽出し、CH2Cl2中の脂肪親和性の不純物を除いた。黄色固体物 161 mg (0.21 mmol、24%)が得られた(Tdec. = 189℃)。
Rf = 0.38 (CH2Cl2/CH3OH 7:3).
MS (IS): M+ = 677.4
元素分析: 計算値: C 57.02, H 5.93, N 7.39; 実測値: C 56.98, H 5.92, N 7.38. (2%H2O).
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.90-1.00 (t, 3H, CH3), 1.50 (s, 9H, t-Bu), 1.80-1.95 (五重項, 2H, CH2), 2.10-2.20 (q, 2H, CH2), 2.60-2.70 (t, 2H, CH2), 3.10 (s, 9H, NMe3), 3.20-3.40 (t, 4H, 2x CH2), 4.05-4.15 (t, 2H, CH2), 4.35-4.45 (m, 1H, CH), 5.30 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, CH), 7.70-7.80 (t, 1H, CH), 7.85-7.95 (t, 1H, CH), 8.15-8.20 (d, 1H, CH), 8.55-8.65 (d, 1H, CH), 9.30 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.2; 24.4; 28.0; 28.2; 30.5; 31.0; 53.3; 54.1; 62.9; 63.7; 67.0; 69.9; 76.6; 81.3; 95.3; 119.7, 125.0; 125.8; 127.3; 129.0; 130.4; 131.2; 132.6; 144.3; 146.0; 146.0; 149.4; 153.0; 157.1; 168.0; 170.7; 172.3.
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-トリメチル-アンモニウム-3-ヒドロキシ)ブタノイル-カンプトテシンブロミド (4a) (ST2204)
無水DMF 10 mL中の(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-ブロモ)-ブチリル-カンプトテシン (2a) 510 mg (0.86 mmol)の溶液に、L-カルニチン分子内塩(carnitine inner salt) 906 mg (5.6 mmol、6.5 当量)を加えた。それによって得られた混合物を室温で撹拌し、遮光した。16時間後、反応物では40%が変化し、L-カルニチン分子内塩 600 mg (3.7 mmol、4.3 当量)を加えた。更に20時間後、混合物をCH2Cl2 15 mLで希釈した後に過剰のカルニチンを水性洗浄液(aqueous washing)(4 mL)により取り除いた。生じた有機相をH2O 10 mLと共に撹拌し、生成物を抽出し、CH2Cl2中の脂肪親和性の不純物を除いた。黄色固体物 161 mg (0.21 mmol、24%)が得られた(Tdec. = 189℃)。
Rf = 0.38 (CH2Cl2/CH3OH 7:3).
MS (IS): M+ = 677.4
元素分析: 計算値: C 57.02, H 5.93, N 7.39; 実測値: C 56.98, H 5.92, N 7.38. (2%H2O).
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.90-1.00 (t, 3H, CH3), 1.50 (s, 9H, t-Bu), 1.80-1.95 (五重項, 2H, CH2), 2.10-2.20 (q, 2H, CH2), 2.60-2.70 (t, 2H, CH2), 3.10 (s, 9H, NMe3), 3.20-3.40 (t, 4H, 2x CH2), 4.05-4.15 (t, 2H, CH2), 4.35-4.45 (m, 1H, CH), 5.30 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, CH), 7.70-7.80 (t, 1H, CH), 7.85-7.95 (t, 1H, CH), 8.15-8.20 (d, 1H, CH), 8.55-8.65 (d, 1H, CH), 9.30 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.2; 24.4; 28.0; 28.2; 30.5; 31.0; 53.3; 54.1; 62.9; 63.7; 67.0; 69.9; 76.6; 81.3; 95.3; 119.7, 125.0; 125.8; 127.3; 129.0; 130.4; 131.2; 132.6; 144.3; 146.0; 146.0; 149.4; 153.0; 157.1; 168.0; 170.7; 172.3.
実施例３
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-トリメチルアンモニウム)-ブタノイル-カンプトテシンブロミド (5a) (ST2200)
THF 10 mL中の(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-ブロモ)-ブチリル-カンプトテシン (2a) 500 mg (0.84 mmol)の溶液に、気体のトリメチルアミンを室温で15時間バブルし、遮光した。次いで、該THFを蒸発により除去し、メタノール溶液からエチルエーテルで再沈殿することにより生成物を精製した。生成物 300 mg (0.46 mmol、54.7%)が黄色固体物として得られた(Tdec = 212℃)。
Rf = 0.38 (CH2Cl2/CH3OH 7:3).
MS (IS): M+ = 575,4.
元素分析: 計算値: C 58.57, H 5.95, N 8.54; 実測値: C 58.53, H 5.94, N 8.53. (1%H2O).
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.95-1.00 (t, 3H, CH3), 1.50 (s, 9H, t-Bu), 1.90-2.00 (m, 2H, CH2), 2.15-2.25 (q, 2H, CH2), 2.60-2.80 (m, 2H, CH2), 3.00 (s, 9H, NMe3), 3.25 (m, 2H, CH2), 5.40 (s, 2H, CH2), 5.50-6.00 (d, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, CH), 7.70-7.80 (t, 1H, CH), 7.85-7.95 (t, 1H, CH), 8.10-8.20 (d, 1H, CH), 8.55-8.65 (d, 1H, CH), 9.30 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.1; 18.4; 28.6; 20.2; 21.3; 53.6; 54.8; 65.4; 67.2; 77.3; 79.0; 82.1; 96.5; 120.2, 125.8; 126.0; 128.0; 129.5; 130.1; 133.2; 144.2; 146.1; 147.0; 149.5; 153.0; 157.9; 168.0; 172.9.
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-トリメチルアンモニウム)-ブタノイル-カンプトテシンブロミド (5a) (ST2200)
THF 10 mL中の(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-ブロモ)-ブチリル-カンプトテシン (2a) 500 mg (0.84 mmol)の溶液に、気体のトリメチルアミンを室温で15時間バブルし、遮光した。次いで、該THFを蒸発により除去し、メタノール溶液からエチルエーテルで再沈殿することにより生成物を精製した。生成物 300 mg (0.46 mmol、54.7%)が黄色固体物として得られた(Tdec = 212℃)。
Rf = 0.38 (CH2Cl2/CH3OH 7:3).
MS (IS): M+ = 575,4.
元素分析: 計算値: C 58.57, H 5.95, N 8.54; 実測値: C 58.53, H 5.94, N 8.53. (1%H2O).
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.95-1.00 (t, 3H, CH3), 1.50 (s, 9H, t-Bu), 1.90-2.00 (m, 2H, CH2), 2.15-2.25 (q, 2H, CH2), 2.60-2.80 (m, 2H, CH2), 3.00 (s, 9H, NMe3), 3.25 (m, 2H, CH2), 5.40 (s, 2H, CH2), 5.50-6.00 (d, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, CH), 7.70-7.80 (t, 1H, CH), 7.85-7.95 (t, 1H, CH), 8.10-8.20 (d, 1H, CH), 8.55-8.65 (d, 1H, CH), 9.30 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.1; 18.4; 28.6; 20.2; 21.3; 53.6; 54.8; 65.4; 67.2; 77.3; 79.0; 82.1; 96.5; 120.2, 125.8; 126.0; 128.0; 129.5; 130.1; 133.2; 144.2; 146.1; 147.0; 149.5; 153.0; 157.9; 168.0; 172.9.
実施例４
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-ヘミスクシニル-カンプトテシン (3a)
遮光したフラスコ中において、無水ピリジン 60 mL中に7-tert-ブトキシイミノメチル-カンプトテシン (1a) 6 g (13.4 mmol)、無水コハク酸 26.82 g (268 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン 600 mg (4.9 mol)を溶解した; それによって得られた混合物をT = 60℃で撹拌した。22時間後、溶媒を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2で抽出した。有機相をHCl 0.5% (2x20 mL)と共に撹拌し、無水Na2SO4で乾燥させた。
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-ヘミスクシニル-カンプトテシン (3a)
遮光したフラスコ中において、無水ピリジン 60 mL中に7-tert-ブトキシイミノメチル-カンプトテシン (1a) 6 g (13.4 mmol)、無水コハク酸 26.82 g (268 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン 600 mg (4.9 mol)を溶解した; それによって得られた混合物をT = 60℃で撹拌した。22時間後、溶媒を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2で抽出した。有機相をHCl 0.5% (2x20 mL)と共に撹拌し、無水Na2SO4で乾燥させた。
粗反応生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにおいてCH2Cl2/CH3OH 95:5 → 9:1で精製し、生成物5.3 g (9.7 mmol、72.4%)を得た。
MS (IS): [M+H]+ = 548.3.
元素分析: 計算値: C 63.62, H 5.30, N 7.68; 実測値: C 63.59, H 5.29, N 7.67.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0.95-1.05 (t, 3H, CH3), 1.50 (s, 9H, t-Bu), 2.10-2.30 (m, 4H, 2x CH2), 2.90-3.10 (m, 2H, CH2), 5.35-5.45 (d, 2H, CH2), 5.70-5.80 (d, 2H, CH2), 7.40 (s, 1H, CH), 7.65-7.75 (d, 2H, 2xCH), 8.10-8.20 (d, 2H, 2xCH), 8.90 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.1; 28.0; 30.2; 32.0; 52.1; 67.0; 82.4; 120.6, 122.1; 124.7; 125.5; 128.2; 129.1; 142.7; 144.0; 146.4; 147.3; 151.5; 156.8; 172.9; 174.4.
13C NMR (75.4 MHz, CDCl3, δ): 8.1; 28.0; 30.2; 32.0; 52.1; 67.0; 82.4; 120.6; 122.1; 124.7; 125.5; 128.2; 129.1; 142.7; 144.0; 146.4; 147.3; 151.5; 156.8; 167.2; 172.9; 174.4.
MS (IS): [M+H]+ = 548.3.
元素分析: 計算値: C 63.62, H 5.30, N 7.68; 実測値: C 63.59, H 5.29, N 7.67.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0.95-1.05 (t, 3H, CH3), 1.50 (s, 9H, t-Bu), 2.10-2.30 (m, 4H, 2x CH2), 2.90-3.10 (m, 2H, CH2), 5.35-5.45 (d, 2H, CH2), 5.70-5.80 (d, 2H, CH2), 7.40 (s, 1H, CH), 7.65-7.75 (d, 2H, 2xCH), 8.10-8.20 (d, 2H, 2xCH), 8.90 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.1; 28.0; 30.2; 32.0; 52.1; 67.0; 82.4; 120.6, 122.1; 124.7; 125.5; 128.2; 129.1; 142.7; 144.0; 146.4; 147.3; 151.5; 156.8; 172.9; 174.4.
13C NMR (75.4 MHz, CDCl3, δ): 8.1; 28.0; 30.2; 32.0; 52.1; 67.0; 82.4; 120.6; 122.1; 124.7; 125.5; 128.2; 129.1; 142.7; 144.0; 146.4; 147.3; 151.5; 156.8; 167.2; 172.9; 174.4.
実施例５
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-[2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ] スクシニル-カンプトテシン ヒドロクロリド (6a) (ST1657)
中間生成物3a (3 g、5.48 mmol)を無水CH2Cl2 (60 ml) 60 mlに溶解した。氷浴中で冷却した溶液に、塩化オキサリル 22 mlを加えた。添加の完了時に冷却浴を除き、反応物を室温に8時間静置させた。この後、該反応物は、該溶媒および過剰の塩化オキサリルを除去し、そして無水CH2Cl2の添加および蒸発を繰り返すことにより処理した(残っている蓚酸を完全に分解する)。
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-[2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ] スクシニル-カンプトテシン ヒドロクロリド (6a) (ST1657)
中間生成物3a (3 g、5.48 mmol)を無水CH2Cl2 (60 ml) 60 mlに溶解した。氷浴中で冷却した溶液に、塩化オキサリル 22 mlを加えた。添加の完了時に冷却浴を除き、反応物を室温に8時間静置させた。この後、該反応物は、該溶媒および過剰の塩化オキサリルを除去し、そして無水CH2Cl2の添加および蒸発を繰り返すことにより処理した(残っている蓚酸を完全に分解する)。
粗反応生成物(赤色固体物)(3.1 g)を、更なる精製を全くすることなく、次の反応に使用した。
ドリップ漏斗(drip funnel)を装備したフラスコ中で、上記粗酸塩化物3.4 g (6 mmol)を無水CH2Cl2 80 mlに溶解させた。生じた溶液に、0℃に維持しつつ、CH2Cl2 10 ml中のN,N-ジメチル-エチレンジアミン 1 mlおよびTEA 1.25 mlの溶液を滴下した。添加２時間後、反応物をチェックした。該反応物は、CH2Cl2のアリコートを更に添加し、次いで幾分かの水と共に撹拌することにより処理した。生じた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると赤色固体物4.6 gが得られ、それを精製した。CH2Cl2に再溶解した固体に、THFに溶解した気体HClを加えた。10分間の撹拌の後、全ての溶媒および過剰の塩酸が無くなるまでRotavaporで濃縮した。粗反応生成物を最少量のCH2Cl2に溶解し、濾過し、分散した固体を完全に除いた。
アセトンを加えることにより、溶液からST1657を沈殿させた(粗生成物1.5 gから沈殿固体物1 gを生ずる)。3aからのST1657の総収率は25%であった。
Rf = 0.2 (CH2Cl2/CH3OH 8:2).
Tdec = 230℃
MS (IS): [M ion] + = 618.
元素分析: 計算値: C 60.60, H 6.12, N 10.71; 実測値: C 60.56, H 6.11, N 10.70.(2%H2O).
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.90-1.00 (t, 3H, CH3), 1.50 (s, 9H, tBu), 2.05-2.20 (q, 2H, CH2), 2.40-2.50 (q, 2H, CH2), 2.60-2.70 (s, 6H, 2xCH3), 2.70-2.90 (m, 4H, 2xCH2), 3.00-3.10 (q, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, CH), 7.70-7.80 (t, 1H, CH), 7.85-7,95 (t, 1H, CH), 8,15-8,20 (d, 1H, CH), 8,20-8,30 (t, 1H, NH), 8.55-8.60 (d, 1H, CH), 9.30 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.3; 27.9; 29.4; 30.4; 31.0; 34.6; 42.9; 53.2; 56.6; 66.9; 71.0; 76.6; 81.3; 95;7;119.6; 124.9; 125.7; 127.7; 128.9; 130.4; 131.2; 132.5; 144.3; 146.4; 149.4; 153.1; 157.0; 168.0; 171.8; 172.2.
Rf = 0.2 (CH2Cl2/CH3OH 8:2).
Tdec = 230℃
MS (IS): [M ion] + = 618.
元素分析: 計算値: C 60.60, H 6.12, N 10.71; 実測値: C 60.56, H 6.11, N 10.70.(2%H2O).
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.90-1.00 (t, 3H, CH3), 1.50 (s, 9H, tBu), 2.05-2.20 (q, 2H, CH2), 2.40-2.50 (q, 2H, CH2), 2.60-2.70 (s, 6H, 2xCH3), 2.70-2.90 (m, 4H, 2xCH2), 3.00-3.10 (q, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, CH), 7.70-7.80 (t, 1H, CH), 7.85-7,95 (t, 1H, CH), 8,15-8,20 (d, 1H, CH), 8,20-8,30 (t, 1H, NH), 8.55-8.60 (d, 1H, CH), 9.30 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.3; 27.9; 29.4; 30.4; 31.0; 34.6; 42.9; 53.2; 56.6; 66.9; 71.0; 76.6; 81.3; 95;7;119.6; 124.9; 125.7; 127.7; 128.9; 130.4; 131.2; 132.5; 144.3; 146.4; 149.4; 153.1; 157.0; 168.0; 171.8; 172.2.
実施例６
20-O-(ベンジルグリシル)スクシニル-カンプトテシン (7b) (ST1451)
カンプトテシン (1b) 500 mg (1.44 mmol)、無水コハク酸 4 g (40 mmol; 28 当量)および触媒量のジメチルアミノピリジンをピリジン 5 mlに懸濁した; 混合物を50℃で48時間撹拌した。反応の完了時に、HCl 6N 50 mLを添加し、それによって得られた固体をMeOHで再結晶化し、CH2Cl2/MeOH 95:5中でRf = 0.2である生成物452 mg (1 mmol; 70%)を生じた。
20-O-(ベンジルグリシル)スクシニル-カンプトテシン (7b) (ST1451)
カンプトテシン (1b) 500 mg (1.44 mmol)、無水コハク酸 4 g (40 mmol; 28 当量)および触媒量のジメチルアミノピリジンをピリジン 5 mlに懸濁した; 混合物を50℃で48時間撹拌した。反応の完了時に、HCl 6N 50 mLを添加し、それによって得られた固体をMeOHで再結晶化し、CH2Cl2/MeOH 95:5中でRf = 0.2である生成物452 mg (1 mmol; 70%)を生じた。
それによって得られた酸 1 mmolの、無水CH2Cl2 10 mL中の懸濁物に、T = 0℃に冷却しつつ、塩化オキサリル1.27 g (10 mmol; 10 当量)を加えた。酸塩化物が完全に形成されるまで、混合物を3時間撹拌し続けた; 反応生成物を乾燥した後、無水CH2Cl2 10 mLで抽出し、グリシン-ベンジル-エステル 1.65 g (10 mmol; 10 当量)およびトリエチルアミン 1.5 mL (15 mmol; 15 当量)を加えた。3時間後、混合物を乾燥させ、残渣はCH2Cl2で抽出し、それによって得られた有機相をHCl 1Nで洗浄し、次いでH2Oで洗浄した。それによって得られた粗生成物は、SiO2カラムのクロマトグラフィーによりCH2Cl2/MeOH 95:5で精製し、望ましい生成物400 mg (0.67 mmol; 67%)を得た。CH2Cl2 92:8中でRf = 0.38。
M.P. = 189℃.
αD = -5.2° (c = 0,44 in CHCl3/MeOH 8:2).
MS (IS): [M+1]+ = 597.
元素分析: 計算値: C 66.55, H 4.87, N 7.06; 実測値: C 66.52, H 4.86, N 7.05.
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.95-1.00 (t, 3H, CH3), 2.10-2.20 (q, 2H, CH2), 2.40-2.60 (m, 2H, CH2), 2.65-2.85 (m, 2H, CH2), 3.90-4.10 (m, 2H, CH2), 5.00 (s, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, CH), 7.25-7.35 (m, 5H, Ph), 7.65-7.80 (m, 2H, 2CH), 8.10-8.20 (q, 2H, 2CH), 8.40-8.50 (t, 1H, NH), 8.70 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 7.5; 28.8; 29.4; 30.2; 40.6; 40.7; 50.0; 65.7; 66.1; 75.8; 95;3;118.6; 127.5; 127.7; 127.8; 127.9; 128.2; 128.4; 128.9; 129.6; 130.2; 131.4; 135.7; 145.4; 145.7; 147.8; 152.3; 156.4; 167.1; 169.7; 170.9; 171.1.
M.P. = 189℃.
αD = -5.2° (c = 0,44 in CHCl3/MeOH 8:2).
MS (IS): [M+1]+ = 597.
元素分析: 計算値: C 66.55, H 4.87, N 7.06; 実測値: C 66.52, H 4.86, N 7.05.
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.95-1.00 (t, 3H, CH3), 2.10-2.20 (q, 2H, CH2), 2.40-2.60 (m, 2H, CH2), 2.65-2.85 (m, 2H, CH2), 3.90-4.10 (m, 2H, CH2), 5.00 (s, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, CH), 7.25-7.35 (m, 5H, Ph), 7.65-7.80 (m, 2H, 2CH), 8.10-8.20 (q, 2H, 2CH), 8.40-8.50 (t, 1H, NH), 8.70 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 7.5; 28.8; 29.4; 30.2; 40.6; 40.7; 50.0; 65.7; 66.1; 75.8; 95;3;118.6; 127.5; 127.7; 127.8; 127.9; 128.2; 128.4; 128.9; 129.6; 130.2; 131.4; 135.7; 145.4; 145.7; 147.8; 152.3; 156.4; 167.1; 169.7; 170.9; 171.1.
実施例７
20-O-(テルブチルグリシル)スクシニル-カンプトテシンブロミド (8b) (ST1453)
カンプトテシン (1b) 500 mg (1.44 mmol)、無水コハク酸 4 g (40 mmol; 28 当量)および触媒量のジメチルアミノピリジンをピリジン5 ml中に懸濁した; 混合物を50℃で48時間撹拌した。反応の完了時に、HCl 6N 50 mLを加え、それによって得られた固体物をMeOHにより再結晶化し、CH2Cl2/MeOH 95:5中でRf = 0.2である生成物 452 mg (1 mmol; 70%)を得た。
20-O-(テルブチルグリシル)スクシニル-カンプトテシンブロミド (8b) (ST1453)
カンプトテシン (1b) 500 mg (1.44 mmol)、無水コハク酸 4 g (40 mmol; 28 当量)および触媒量のジメチルアミノピリジンをピリジン5 ml中に懸濁した; 混合物を50℃で48時間撹拌した。反応の完了時に、HCl 6N 50 mLを加え、それによって得られた固体物をMeOHにより再結晶化し、CH2Cl2/MeOH 95:5中でRf = 0.2である生成物 452 mg (1 mmol; 70%)を得た。
それによって得られた酸 1 mmolの、無水CH2Cl2 10 mL中の懸濁物に、T = 0℃に冷却しつつ、塩化オキサリル1.27 g (10 mmol; 10 当量)を添加した。酸塩化物が完全に形成されるまで、混合物を3時間撹拌し続けた; 反応生成物を乾燥した後、無水CH2Cl2 10 mLで抽出し、グリシン-tert-ブチル-エステル 1.31 g (10 mmol; 10 当量)およびトリエチルアミン 1.5 mL (15 mmol; 15 当量)を加えた。3時間後、混合物を乾燥させ、残渣はCH2Cl2で抽出し、それによって得られた有機相をHCl 1Nで洗浄し、次いでH2Oで洗浄した。それによって得られた粗生成物は、SiO2カラムのクロマトグラフィーによりCH2Cl2/MeOH 95:5で精製し、望ましい生成物390 mg (0.7 mmol; 70%)を生じた。CH2Cl2 92:8中でRf = 0.4。
Tdec = 213℃.
αD = -52.1° (c = 0.41 in CHCl3/MeOH 8:2).
MS (IS): [M+1]+ = 562; M + Na+ =584; [M-1]- = 560.
元素分析: 計算値: C 64.17, H 5.53, N 7.49; 実測値: C 64.12, H 5.51, N 7.46.
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.90-1.00 (t, 3H, CH3), 1.40 (s, 9H, tBu), 2.10-2.20 (q, 2H, CH2), 2.35-2.55 (m, 2H, CH2), 2.60-2.85 (m, 2H, CH2), 3.75-4.00 (m, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 7.20 (s, 1H, CH), 7.70-7.80 (t, 1H, CH), 7.85-7.95 (t, 1H, CH), 8.10-8.15 (d, 1H, CH), 8.20-8.25 (d, 1H, CH), 8.30-8.35 (t, 1H, NH), 8.70 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 7.5; 27.5; 28.9; 29.4; 30.2; 40.3; 41.2; 50.0; 66.1; 75.8; 80.4; 95;4;118.6; 127.6; 127.9; 128.4; 128.9; 129.7; 130.2; 131.4; 145.4; 145.7; 147.8; 152.3; 156.5; 167.1; 169.0; 170.7; 171.2.
Tdec = 213℃.
αD = -52.1° (c = 0.41 in CHCl3/MeOH 8:2).
MS (IS): [M+1]+ = 562; M + Na+ =584; [M-1]- = 560.
元素分析: 計算値: C 64.17, H 5.53, N 7.49; 実測値: C 64.12, H 5.51, N 7.46.
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.90-1.00 (t, 3H, CH3), 1.40 (s, 9H, tBu), 2.10-2.20 (q, 2H, CH2), 2.35-2.55 (m, 2H, CH2), 2.60-2.85 (m, 2H, CH2), 3.75-4.00 (m, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 7.20 (s, 1H, CH), 7.70-7.80 (t, 1H, CH), 7.85-7.95 (t, 1H, CH), 8.10-8.15 (d, 1H, CH), 8.20-8.25 (d, 1H, CH), 8.30-8.35 (t, 1H, NH), 8.70 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 7.5; 27.5; 28.9; 29.4; 30.2; 40.3; 41.2; 50.0; 66.1; 75.8; 80.4; 95;4;118.6; 127.6; 127.9; 128.4; 128.9; 129.7; 130.2; 131.4; 145.4; 145.7; 147.8; 152.3; 156.5; 167.1; 169.0; 170.7; 171.2.
実施例８
7-ter-ブトキシイミノメチル-20-O-(テルブチルグリシル)スクシニル-カンプトテシン (8a) (ST1616)
3a 387 mg (0.71 mmol)を無水CH2Cl2 100 mLに溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、次いで、塩化オキサリル 3 mLを加えた。添加の完了時に冷却浴を除き、反応物を室温に6時間静置させた。反応の完了時に、混合物を乾燥させ、CH2Cl2で数回洗浄した。それによって得られた酸塩化物に、CH2Cl2中のグリシンtert-ブチルエステルの溶液(対応する塩酸塩のNaOH 2N 1.6 g (9.6 mmol; 出発3aに対して13 当量)、およびトリエチルアミン 1.6 mLで遊離することにより得た)を加えた。3時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、HCl 1N、NaOH 2NおよびNaClsatで洗浄した。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、準備したカラム(CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製し、最終生成物360 mg (0.54 mmol; 76%)を得た。
Rf = 0.47 in CH2Cl2/MeOH 95:5.
M.P. = 190℃.
[M-1]- = 659.
元素分析: 計算値: C 63.64, H 6.06, N 8.48; 実測値: C 63.67, H 6.09, N 8.51.
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.95-1.00 (t, 3H, CH3), 1.40 (s, 9H, tBu), 1.50 (s, 9H, tBu), 2.10-2.30 (q, 2H, CH2), 2.40-2.60 (m, 2H, CH2), 2.70-2.90 (m, 2H, CH2), 3.70-4.00 (m, 2H, CH2), 5.40 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 7.20 (s, 1H, CH), 7.70-7.80 (t, 1H, CH), 7.90-8.00 (t, 1H, CH), 8.20-8.25 (d, 1H, CH), 8.30-8.40 (t, 1H, NH), 8.60-8.65 (d, 1H, CH), 9.30 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.3; 28.0; 28.3; 29.6; 30.1; 31.0; 42.0; 53.1; 66.9; 76.6; 81.2; 81;3; 96.0; 119.5; 124.9; 125.7; 127.2; 128.9; 130.5; 131.0; 132.4; 144.3; 146.1; 146.2; 149.4; 153.1; 157.0; 167.9; 171.5; 171.2.
7-ter-ブトキシイミノメチル-20-O-(テルブチルグリシル)スクシニル-カンプトテシン (8a) (ST1616)
3a 387 mg (0.71 mmol)を無水CH2Cl2 100 mLに溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、次いで、塩化オキサリル 3 mLを加えた。添加の完了時に冷却浴を除き、反応物を室温に6時間静置させた。反応の完了時に、混合物を乾燥させ、CH2Cl2で数回洗浄した。それによって得られた酸塩化物に、CH2Cl2中のグリシンtert-ブチルエステルの溶液(対応する塩酸塩のNaOH 2N 1.6 g (9.6 mmol; 出発3aに対して13 当量)、およびトリエチルアミン 1.6 mLで遊離することにより得た)を加えた。3時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、HCl 1N、NaOH 2NおよびNaClsatで洗浄した。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、準備したカラム(CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製し、最終生成物360 mg (0.54 mmol; 76%)を得た。
Rf = 0.47 in CH2Cl2/MeOH 95:5.
M.P. = 190℃.
[M-1]- = 659.
元素分析: 計算値: C 63.64, H 6.06, N 8.48; 実測値: C 63.67, H 6.09, N 8.51.
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.95-1.00 (t, 3H, CH3), 1.40 (s, 9H, tBu), 1.50 (s, 9H, tBu), 2.10-2.30 (q, 2H, CH2), 2.40-2.60 (m, 2H, CH2), 2.70-2.90 (m, 2H, CH2), 3.70-4.00 (m, 2H, CH2), 5.40 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 7.20 (s, 1H, CH), 7.70-7.80 (t, 1H, CH), 7.90-8.00 (t, 1H, CH), 8.20-8.25 (d, 1H, CH), 8.30-8.40 (t, 1H, NH), 8.60-8.65 (d, 1H, CH), 9.30 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.3; 28.0; 28.3; 29.6; 30.1; 31.0; 42.0; 53.1; 66.9; 76.6; 81.2; 81;3; 96.0; 119.5; 124.9; 125.7; 127.2; 128.9; 130.5; 131.0; 132.4; 144.3; 146.1; 146.2; 149.4; 153.1; 157.0; 167.9; 171.5; 171.2.
実施例９
20-O-(グリシル)スクシニル-カンプトテシン (7b) (ST1452)
ST1451 200 mg (0.34 mmol)をDMF/EtOH 1:1の混合物3 mLに溶解した; 溶液にPd-BaSO4触媒を加え、60 psiで水素化した。1時間後、反応は完了し、CH2Cl2/MeOH 8:2中でRf = 0.2である生成物を形成した。該生成物は、SiO2カラムにおいてCH2Cl2/MeOH 7:3で精製し、予想生成物157 mg (0.31 mmol; 90%)を得た。
Tdec = 255℃.
αD = -62° (c = 0.4 in CHCl3/MeOH 8:2)
MS (IS): [M-1]- = 504.
元素分析: 計算値: C 61.78, H 4.87, N 7.06; 実測値: C 61.74, H 4.82, N 7.10.
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.90-1.00 (t, 3H, CH3), 2.10-2.20 (q, 2H, CH2), 2.35-2.55 (m, 2H, CH2), 2.65-2.85 (m, 2H, CH2), 3.75-3.90 (m, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 7.20 (s, 1H, CH), 7.70-7.80 (t, 1H, CH), 7.85-7.95 (t, 1H, CH), 8.10-8.15 (d, 1H, CH), 8.20-8.25 (d, 1H, CH), 8.25-8.30 (t, 1H, NH), 8.70 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.5; 29.9; 30.4; 31.3; 51.1; 67.2; 76.8; 96.3; 119.7; 128.6; 128.9; 129.4; 130.0; 130.7; 131.2; 132.4; 146.8; 149.9; 153.3; 157.7; 168.1; 171.6; 172.2.
20-O-(グリシル)スクシニル-カンプトテシン (7b) (ST1452)
ST1451 200 mg (0.34 mmol)をDMF/EtOH 1:1の混合物3 mLに溶解した; 溶液にPd-BaSO4触媒を加え、60 psiで水素化した。1時間後、反応は完了し、CH2Cl2/MeOH 8:2中でRf = 0.2である生成物を形成した。該生成物は、SiO2カラムにおいてCH2Cl2/MeOH 7:3で精製し、予想生成物157 mg (0.31 mmol; 90%)を得た。
Tdec = 255℃.
αD = -62° (c = 0.4 in CHCl3/MeOH 8:2)
MS (IS): [M-1]- = 504.
元素分析: 計算値: C 61.78, H 4.87, N 7.06; 実測値: C 61.74, H 4.82, N 7.10.
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.90-1.00 (t, 3H, CH3), 2.10-2.20 (q, 2H, CH2), 2.35-2.55 (m, 2H, CH2), 2.65-2.85 (m, 2H, CH2), 3.75-3.90 (m, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 7.20 (s, 1H, CH), 7.70-7.80 (t, 1H, CH), 7.85-7.95 (t, 1H, CH), 8.10-8.15 (d, 1H, CH), 8.20-8.25 (d, 1H, CH), 8.25-8.30 (t, 1H, NH), 8.70 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.5; 29.9; 30.4; 31.3; 51.1; 67.2; 76.8; 96.3; 119.7; 128.6; 128.9; 129.4; 130.0; 130.7; 131.2; 132.4; 146.8; 149.9; 153.3; 157.7; 168.1; 171.6; 172.2.
実施例１０
20-O-(2-メトキシフェニルグリシル)スクシニル-カンプトテシン (8b) (ST1454)
CH2Cl2 3 mLに溶解した(7b) ST1452 55 mgに、ジメチルアミノピリジン27 mg (0.22 mmol; 1.8 当量)、グアヤコール150 mg (1.2 mmol; 10 当量)およびDCC 150 mg (0.73 mmol; 7 当量)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応物をCH2Cl2 10 mlで希釈し、HCl 1Nで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、準備したカラムにおいてCH2Cl2/MeOH 98/2で精製した。生成物49 mg(0.08 mmol; 67 %)を得た。
Tf = 180℃.
αD = -41.1° (c = 0.41 in CHCl3/MeOH 8:2).
MS (IS): [M+1]+ = 612; M + Na+ = 634; M + K+ = 650.
元素分析: 計算値: C 64.81, H 4.75, N 6.87; 実測値: C 64.87, H 4.79, N 6.83.
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.90-1.00 (t, 3H, CH3), 2.10-2.20 (q, 2H, CH2), 2.40-2.60 (m, 2H, CH2), 2.65-2.85 (m, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, CH3), 4.10-4.30 (m, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 6.85-7.00 (m, 2H, 2xCHar), 7.05-7.25 (m, 3H, 2xCHar + CHolef), 7.60-7.70 (t, 1H, CH), 7.75-7.85 (t, 1H, CH), 8.05-8.10 (d, 1H, CH), 8.20-8.25 (d, 1H, CH), 8.45-8.55 (t, 1H, NH), 8.70 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.5; 25.4; 26.3; 29.8; 30.4; 31.2; 34.3; 48.4; 51.1; 52.7; 67.2; 76.8; 96.3; 113.9; 119.7; 121.5; 123.5; 127.9; 128.6; 128.9; 129.4; 130.0; 130.7; 131.2; 132.4; 146.4; 146.8; 148.9; 151.7; 153.4; 157.5; 169.3; 171.9; 172.2.
20-O-(2-メトキシフェニルグリシル)スクシニル-カンプトテシン (8b) (ST1454)
CH2Cl2 3 mLに溶解した(7b) ST1452 55 mgに、ジメチルアミノピリジン27 mg (0.22 mmol; 1.8 当量)、グアヤコール150 mg (1.2 mmol; 10 当量)およびDCC 150 mg (0.73 mmol; 7 当量)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応物をCH2Cl2 10 mlで希釈し、HCl 1Nで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、準備したカラムにおいてCH2Cl2/MeOH 98/2で精製した。生成物49 mg(0.08 mmol; 67 %)を得た。
Tf = 180℃.
αD = -41.1° (c = 0.41 in CHCl3/MeOH 8:2).
MS (IS): [M+1]+ = 612; M + Na+ = 634; M + K+ = 650.
元素分析: 計算値: C 64.81, H 4.75, N 6.87; 実測値: C 64.87, H 4.79, N 6.83.
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.90-1.00 (t, 3H, CH3), 2.10-2.20 (q, 2H, CH2), 2.40-2.60 (m, 2H, CH2), 2.65-2.85 (m, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, CH3), 4.10-4.30 (m, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 5.50 (s, 2H, CH2), 6.85-7.00 (m, 2H, 2xCHar), 7.05-7.25 (m, 3H, 2xCHar + CHolef), 7.60-7.70 (t, 1H, CH), 7.75-7.85 (t, 1H, CH), 8.05-8.10 (d, 1H, CH), 8.20-8.25 (d, 1H, CH), 8.45-8.55 (t, 1H, NH), 8.70 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.5; 25.4; 26.3; 29.8; 30.4; 31.2; 34.3; 48.4; 51.1; 52.7; 67.2; 76.8; 96.3; 113.9; 119.7; 121.5; 123.5; 127.9; 128.6; 128.9; 129.4; 130.0; 130.7; 131.2; 132.4; 146.4; 146.8; 148.9; 151.7; 153.4; 157.5; 169.3; 171.9; 172.2.
実施例１１
7-ter-ブトキシイミノメチル-20-O-(2-メトキシ-フェニル-グリシル)スクシニル-カンプトテシン (8a) (ST1617)
ST1616 180 mg (0.27 mmol)を無水CH2Cl2 3 mLに溶解し、トリフルオロ酢酸 1.5 mLを溶液に加えた。室温で3時間後、反応は完了し、混合物を乾燥させ、それによって得られた残渣を数回洗浄し、過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。
7-ter-ブトキシイミノメチル-20-O-(2-メトキシ-フェニル-グリシル)スクシニル-カンプトテシン (8a) (ST1617)
ST1616 180 mg (0.27 mmol)を無水CH2Cl2 3 mLに溶解し、トリフルオロ酢酸 1.5 mLを溶液に加えた。室温で3時間後、反応は完了し、混合物を乾燥させ、それによって得られた残渣を数回洗浄し、過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。
次いで、生成物を無水CH2Cl2 6 mLに溶解し、グアヤコール0.82 mL (7.5 mmol; 28 当量)、ジメチルアミノピリジン 80 mg (0.65 mmol; 2.4 当量)およびDCC 410 mg (2 mmol; 7.4 当量)を溶液に加えた。24時間後、反応混合物をセライトで濾過し、粗生成物を、SiO2カラムのクロマトグラフィーによりCH2Cl2/MeOH 92:8で精製し、黄色固体物 85 mg (0.12 mmol; 44%)を得た。CH2Cl2/MeOH 95:5中Rf = 0.24。
Tdec = 170℃.
[M+1]+ = 711; M + Na+ = 733;
元素分析: 計算値: C 64.23, H 5.35, N 7.89; 実測値: C 64.29, H 5.39, 7.84.
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.95-1.00 (t, 3H, CH3), 1.50 (s, 9H, tBu), 2.10-2.30 (q, 2H, CH2), 2.40-2.65 (m, 2H, CH2), 2.70-2.95 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, CH3), 4.15-4.35 (m, 2H, CH2), 5.40 (s, 2H, CH2), 5.60 (s, 2H, CH2), 6.90-7.05 (m, 2H, 2xCH), 7.10-7.30 (m, 3H, 2xCHar + CHolef), 7.75-7.80 (t, 1H, CH), 7.85-7.90 (t, 1H, CH), 8.30-8.35 (d, 1H, CH), 8.55-8.70 (m, 2H, CH + NH), 9.30 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.3; 25.1; 26.0; 27.0; 28.7; 29.6; 30.1; 31.0; 34.0; 48.2; 56.4; 76.6; 81.3; 96.0; 113.6; 119.5; 121.2; 123.3; 124.9; 125.7; 127.2; 127.7; 128.9; 130.5; 131.0; 132.4; 144.3; 146.2; 149.4; 151.4; 157.0; 157.3; 167.9; 169.0; 171.7; 172.0.
Tdec = 170℃.
[M+1]+ = 711; M + Na+ = 733;
元素分析: 計算値: C 64.23, H 5.35, N 7.89; 実測値: C 64.29, H 5.39, 7.84.
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 0.95-1.00 (t, 3H, CH3), 1.50 (s, 9H, tBu), 2.10-2.30 (q, 2H, CH2), 2.40-2.65 (m, 2H, CH2), 2.70-2.95 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, CH3), 4.15-4.35 (m, 2H, CH2), 5.40 (s, 2H, CH2), 5.60 (s, 2H, CH2), 6.90-7.05 (m, 2H, 2xCH), 7.10-7.30 (m, 3H, 2xCHar + CHolef), 7.75-7.80 (t, 1H, CH), 7.85-7.90 (t, 1H, CH), 8.30-8.35 (d, 1H, CH), 8.55-8.70 (m, 2H, CH + NH), 9.30 (s, 1H, CH).
13C NMR (75.4 MHz, DMSO, δ): 8.3; 25.1; 26.0; 27.0; 28.7; 29.6; 30.1; 31.0; 34.0; 48.2; 56.4; 76.6; 81.3; 96.0; 113.6; 119.5; 121.2; 123.3; 124.9; 125.7; 127.2; 127.7; 128.9; 130.5; 131.0; 132.4; 144.3; 146.2; 149.4; 151.4; 157.0; 157.3; 167.9; 169.0; 171.7; 172.0.
Claims (13)
- 式(I)の化合物
Aは、飽和または不飽和の直鎖状または分枝状のC1-C8 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、直鎖状または分枝状のC3-C10シクロアルキル-C1-C8 アルキルである、
nおよびmが1であるとき、Yは、NR12R13またはN+R12R13R14(R12、R13およびR14は同一でも異なっていてもよく、水素または直鎖状もしくは分枝状のC1-C4 アルキルである)で置換された飽和または不飽和の直鎖状または分枝状のC1-C8アルキルである、またはYはBCOOX(Bはアミノ酸残基であり、XはH、または可能な位置においてC1-C4 アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1-C4 アルキルから選択される少なくとも１つの基で置換された直鎖状または分枝状のC1-C4 アルキル、ベンジルまたはフェニルである)である、または
nおよびmは両方0ならば、Yは4-トリメチルアンモニウム-3-ヒドロキシブタノイルであるか(分子内塩型および医薬的に許容される酸の陰イオンとで形成される塩型の両方となる)、またはYは上記のようなN+R12R13R14である、
R1は水素または-C(R5)=N-O-R4基である、ここでR4は水素または直鎖状または分枝状のC1-C5アルキルまたはC1-C5アルケニル基、またはC3-C10シクロアルキル基、または直鎖状または分枝状の(C3-C10)シクロアルキル-(C1-C5)アルキル基、またはC6-C14アリール基、または直鎖状または分枝状の(C6-C14)アリール-(C1-C5)アルキル基、または複素環基または直鎖状または分枝状のヘテロシクロ-(C1-C5)アルキル基である、該複素環基は窒素原子(所望により(C1-C5)アルキル基で置換されている)、および／または酸素原子および／または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール-アルキル、複素環またはヘテロシクロ-アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR6R7基(R6およびR7は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状の(C1-C5)アルキル、-COOH基またはその医薬的に許容されるエステルのうちの１つである)、または-CONR8R9基(R8およびR9は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状の(C1-C5)アルキルである)から選択される１以上の基で置換されていてもよい、またはR4は(C6-C10)アロイルまたは(C6-C10)アリールスルホニル残基であり、該残基は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状または分枝状のC1-C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1-C5アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR10R11(R10およびR11は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状のC1-C5アルキルである)から選択される１以上の基で置換されていてもよい、またはR4はポリアミノアルキル残基である、またはR4はグリコシル残基である、R5は水素、直鎖状または分枝状のC1-C5アルキル、直鎖状または分枝状のC1-C5アルケニル、C3-C10シクロアルキル、直鎖状または分枝状の(C3-C10)シクロアルキル-(C1-C5)アルキル、C6-C14アリール、直鎖状または分枝状の(C6-C14)アリール-(C1-C5)アルキルである、R2およびR3は同一でも異なっていてもよく、水素、ヒドロキシル、直鎖状または分枝状のC1-C5アルコキシである]、
そのN1-オキシド、ラセミ混合物、各エナンチオマー、各ジアステレオマー、それらの混合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。 - 式(I)においてnおよびmが1である、請求項１の化合物。
- 式(I)においてnおよびmが0である、請求項１の化合物。
- (E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-トリメチル-アンモニウム-3-ヒドロキシ)ブタノイル-カンプトテシンブロミド;
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-(4-トリメチル-アンモニウム)ブタノイル-カンプトテシンブロミド;
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-ヘミスクシニル-カンプトテシン;
(E)-7-tert-ブトキシイミノメチル-20-O-[2-(ジメチルアミノ)
エチルアミノ]スクシニルカンプトテシンヒドロクロリド;
20-O-(ベンジルグリシル)スクシニル-カンプトテシン;
20-O-(テルブチルグリシル)スクシニル-カンプトテシンブロミド;
7-ter-ブトキシイミノメチル-20-O-(テルブチルグリシル)スクシニル-カンプトテシン;
20-O-(グリシル)スクシニル-カンプトテシン;
20-O-(2-メトキシフェニルグリシル)スクシニル-カンプトテシン;
7-ter-ブトキシイミノメチル-20-O-(2-メトキシ-フェニルグリシル)スクシニル-カンプトテシン
からなる群から選択される、請求項１の化合物。 - nおよびmが0であり、
a)所望により、上記のR1、R2およびR3基で置換されていてもよいカンプトテシンとカルボン酸との反応、20位にエステルが得られωに脱離基を生じる、
b)該離脱基と該Y基との置換
を含む、請求項１の化合物の作成方法。 - nおよびmが1であり、
a)所望により、上記のR1、R2およびR3基で置換されていてもよいカンプトテシンと、3から11炭素原子を有するカルボン酸との反応、20位にヘミエステルが得られる、
b)該ヘミエステルの遊離カルボキシル基の、アミド-NH-Yへの変換
を含む、請求項１の化合物の作成方法。 - 医薬としての請求項1-4の何れかの化合物。
- 請求項1-4のうちの少なくとも１つの化合物の治療有効量を医薬的に許容されるビヒクルおよび賦形剤との混合物として含む医薬組成物。
- 所望により、他の有効成分と組合せてもよい、請求項1-4のうちの少なくとも１つの化合物の治療有効量を医薬的に許容されるビヒクルおよび賦形剤との混合物として含む医薬組成物。
- 該他の有効成分が抗癌剤である、請求項9の医薬組成物。
- トポイソメラーゼI阻害作用を供与する医薬の作成のための、請求項1-4の化合物の使用。
- 腫瘍の治療に有用な医薬の作成のための、請求項11の使用。
- 寄生虫性またはウイルス性感染の治療に有用な医薬の作成のための、請求項11の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2002RM000306A ITRM20020306A1 (it) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Esteri in posizione 20 di camptotecine. |
| PCT/IT2003/000329 WO2003101996A2 (en) | 2002-05-31 | 2003-05-28 | Esters in position 20 of camptothecins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005529935A true JP2005529935A (ja) | 2005-10-06 |
| JP2005529935A5 JP2005529935A5 (ja) | 2006-07-13 |
| JP4593270B2 JP4593270B2 (ja) | 2010-12-08 |
Family
ID=11456339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004509687A Expired - Fee Related JP4593270B2 (ja) | 2002-05-31 | 2003-05-28 | カンプトテシンの２０位のエステル |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7452900B2 (ja) |
| EP (2) | EP2112154B1 (ja) |
| JP (1) | JP4593270B2 (ja) |
| KR (1) | KR101000963B1 (ja) |
| CN (1) | CN100376583C (ja) |
| AR (1) | AR040140A1 (ja) |
| AT (1) | ATE439362T1 (ja) |
| AU (1) | AU2003241161C1 (ja) |
| CA (1) | CA2487252C (ja) |
| CY (2) | CY1109581T1 (ja) |
| DE (1) | DE60328777D1 (ja) |
| DK (2) | DK2112154T3 (ja) |
| ES (2) | ES2331569T3 (ja) |
| HK (1) | HK1079206A1 (ja) |
| IT (1) | ITRM20020306A1 (ja) |
| MX (1) | MXPA04011681A (ja) |
| PE (1) | PE20040533A1 (ja) |
| PL (1) | PL374009A1 (ja) |
| PT (2) | PT2112154E (ja) |
| SI (2) | SI1509529T1 (ja) |
| TW (1) | TWI331151B (ja) |
| WO (1) | WO2003101996A2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006523646A (ja) * | 2003-03-18 | 2006-10-19 | アンセルム（アンスティテュ ナシオナル デ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） | 化合物および病気に関連する遺伝子の特異的かつ同時阻害のための化合物の使用、および関連薬物 |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070207149A1 (en) | 2004-04-27 | 2007-09-06 | Wellstat Biologics Corporation | Cancer treatment using viruses and camptothecins |
| ITRM20040242A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | "7-t-butossiimminometilcamptotecina coniugata in posizione 20 con antagonisti delle integrine. |
| CA2612949C (en) | 2005-07-14 | 2015-04-28 | Wellstat Biologics Corporation | Cancer treatment using viruses, fluoropyrimidines and camptothecins |
| CN103864811A (zh) * | 2012-12-13 | 2014-06-18 | 天津科技大学 | 一种新颖的10-羟基喜树碱20位衍生物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用 |
| US9962452B2 (en) * | 2013-02-04 | 2018-05-08 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Soluble complexes of drug analogs and albumin |
| WO2015200837A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Fl Therapeutics Llc | Abiraterone derivatives and non-covalent complexes with albumin |
| WO2016065139A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Fl Therapeutics Llc | 3-substituted piperidine-2, 6-diones and non-covalent complexes with albumin |
| CN108135917B (zh) | 2015-09-25 | 2021-07-09 | Zy医疗 | 基于包含多糖-维生素缀合物的颗粒的药物制剂 |
| CN106279286B (zh) * | 2016-08-12 | 2018-11-30 | 华中科技大学 | 一种喜树碱膦酸酯类化合物、其制备方法及应用 |
| CN110577551A (zh) * | 2018-06-08 | 2019-12-17 | 遵义医学院 | 喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物及其应用 |
| PE20221005A1 (es) | 2019-07-11 | 2022-06-15 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Derivados de la camptotecina |
| CN113788839A (zh) * | 2020-08-21 | 2021-12-14 | 诺茗(北京)生物医药有限公司 | 一种水溶性抗肿瘤前药及其药物组合物和用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01186893A (ja) * | 1987-12-01 | 1989-07-26 | Smithkline Beckman Corp | 水溶性カンプトテシン類似体 |
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
| JPH05221940A (ja) * | 1992-02-10 | 1993-08-31 | Lonza Ag | サリチロイル−カルニチンおよびその製造方法 |
| JPH10506375A (ja) * | 1994-07-20 | 1998-06-23 | リサーチ トライアングル インスティチュート | カンプトセシン化合物の水溶性エステル |
| WO2000053607A1 (en) * | 1999-03-09 | 2000-09-14 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997021865A1 (en) | 1995-12-15 | 1997-06-19 | The Dexter Corporation | Abrasive nonwoven web and method of manufacture |
| WO2000006134A2 (en) | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Use of l-carnitine and its alkanoyl derivatives in the preparation of medicaments with anticancer activity |
| US6204257B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| DE19916945C1 (de) | 1999-04-15 | 2000-10-05 | Clariant Gmbh | Aromatische Aldehydharze und ihre Verwendung als Emulsionsspalter |
| US6228855B1 (en) | 1999-08-03 | 2001-05-08 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Aromatic esters of camptothecins and methods to treat cancers |
| US6288072B1 (en) | 1999-12-29 | 2001-09-11 | Monroe E. Wall | Camptothecin β-alanine esters with topoisomerase I inhibition |
| US6629995B1 (en) | 2000-03-31 | 2003-10-07 | Super Gen, Inc. | Camptothecin conjugates |
-
2002
- 2002-05-31 IT IT2002RM000306A patent/ITRM20020306A1/it unknown
-
2003
- 2003-05-26 TW TW092114165A patent/TWI331151B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-05-28 CA CA2487252A patent/CA2487252C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-28 PT PT91627372T patent/PT2112154E/pt unknown
- 2003-05-28 EP EP09162737.2A patent/EP2112154B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-28 JP JP2004509687A patent/JP4593270B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-28 EP EP03730481A patent/EP1509529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-28 WO PCT/IT2003/000329 patent/WO2003101996A2/en active Application Filing
- 2003-05-28 KR KR1020047016881A patent/KR101000963B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-05-28 ES ES03730481T patent/ES2331569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-28 SI SI200331685T patent/SI1509529T1/sl unknown
- 2003-05-28 DK DK09162737.2T patent/DK2112154T3/da active
- 2003-05-28 AU AU2003241161A patent/AU2003241161C1/en not_active Ceased
- 2003-05-28 DK DK03730481T patent/DK1509529T3/da active
- 2003-05-28 MX MXPA04011681A patent/MXPA04011681A/es active IP Right Grant
- 2003-05-28 DE DE60328777T patent/DE60328777D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-28 AT AT03730481T patent/ATE439362T1/de active
- 2003-05-28 CN CNB038125447A patent/CN100376583C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-28 US US10/512,094 patent/US7452900B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-28 PL PL03374009A patent/PL374009A1/xx unknown
- 2003-05-28 SI SI200332302T patent/SI2112154T1/sl unknown
- 2003-05-28 ES ES09162737T patent/ES2432379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-28 PT PT03730481T patent/PT1509529E/pt unknown
- 2003-05-30 PE PE2003000528A patent/PE20040533A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-30 AR ARP030101916A patent/AR040140A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-12 HK HK05111354A patent/HK1079206A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-10 US US11/783,495 patent/US7498340B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-11-04 CY CY20091101143T patent/CY1109581T1/el unknown
-
2013
- 2013-09-24 CY CY20131100832T patent/CY1114692T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
| JPH01186893A (ja) * | 1987-12-01 | 1989-07-26 | Smithkline Beckman Corp | 水溶性カンプトテシン類似体 |
| JPH05221940A (ja) * | 1992-02-10 | 1993-08-31 | Lonza Ag | サリチロイル−カルニチンおよびその製造方法 |
| JPH10506375A (ja) * | 1994-07-20 | 1998-06-23 | リサーチ トライアングル インスティチュート | カンプトセシン化合物の水溶性エステル |
| WO2000053607A1 (en) * | 1999-03-09 | 2000-09-14 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006523646A (ja) * | 2003-03-18 | 2006-10-19 | アンセルム（アンスティテュ ナシオナル デ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） | 化合物および病気に関連する遺伝子の特異的かつ同時阻害のための化合物の使用、および関連薬物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7498340B2 (en) | Esters in position 20 of camptothecins | |
| US6268375B1 (en) | 10, 11-difluoromethylenedioxycamptothecin compounds with topoisomerase I inhibition | |
| KR100762556B1 (ko) | 토포이소머라제 Ⅰ 억제작용이 있는 캄프토테신 β-알라닌에스테르 | |
| EP0964865B1 (en) | Pharmaceutically active tricyclic amines | |
| WO2020160054A1 (en) | Imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical composition, use thereof | |
| WO1996041806A1 (fr) | Nouveau derive hydrosoluble de la fluoroethylcamptothecine et son procede de production | |
| EP1511752B1 (en) | Camptothecins with a modified lactone ring | |
| ES2373172B1 (es) | Proceso de obtención de derivados solubles en agua de 20 (s) camptotecina como agentes antitumorales. | |
| EP1603919B1 (en) | 7-imino derivatives of camptothecin having antitumor activity | |
| US20040266812A1 (en) | (5R)-5-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinoline-2(1H)-thione | |
| PL188075B1 (pl) | Rozpuszczalne w wodzie C-pierścieniowe analogi 20(S)-kamptotecyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania | |
| JP5863846B2 (ja) | イリノテカンの製造方法 | |
| FR2814166A1 (fr) | Derives 5-phenoxyindole et leurs applications therapeutiques | |
| JPH05208979A (ja) | Ｄｃ１１３誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060526 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060526 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100105 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100402 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100409 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100506 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100513 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100607 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100817 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100915 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130924 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |