JPH05221940A - サリチロイル−カルニチンおよびその製造方法 - Google Patents
サリチロイル−カルニチンおよびその製造方法Info
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- JPH05221940A JPH05221940A JP2409592A JP2409592A JPH05221940A JP H05221940 A JPH05221940 A JP H05221940A JP 2409592 A JP2409592 A JP 2409592A JP 2409592 A JP2409592 A JP 2409592A JP H05221940 A JPH05221940 A JP H05221940A
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- trimethylammonio
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 カルニチンのサリチル酸エステル（３−（２
−ヒドロキシベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルア
ンモニオ）−酪酸ベタイン）を開示する。この化合物は
カルニチン塩酸塩および塩化ｏ−メトキシベンゾイルか
ら３段階で製造できる。 【効果】 この化合物は鎮痛作用があり、アセチルサリ
チル酸と比較して、水溶性が高く、毒性が低く、胃に対
する適合性がよいのが特徴である。
−ヒドロキシベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルア
ンモニオ）−酪酸ベタイン）を開示する。この化合物は
カルニチン塩酸塩および塩化ｏ−メトキシベンゾイルか
ら３段階で製造できる。 【効果】 この化合物は鎮痛作用があり、アセチルサリ
チル酸と比較して、水溶性が高く、毒性が低く、胃に対
する適合性がよいのが特徴である。
Description
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化４】
【０００３】の、ラセミ形および光学活性形の３−（２
−ヒドロキシベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルア
ンモニオ）−酪酸ベタイン、その医薬品として使用でき
る塩、ならびにその製造方法に関する。 ３−（２−ヒ
ドロキシベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモ
ニオ）−酪酸ベタインは、サリチル酸とカルニチンとの
エステル（サリチロイル−カルニチン）として、有望な
治療特性を備えたサリチル酸誘導体である。
−ヒドロキシベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルア
ンモニオ）−酪酸ベタイン、その医薬品として使用でき
る塩、ならびにその製造方法に関する。 ３−（２−ヒ
ドロキシベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモ
ニオ）−酪酸ベタインは、サリチル酸とカルニチンとの
エステル（サリチロイル−カルニチン）として、有望な
治療特性を備えたサリチル酸誘導体である。
【０００４】サリチル酸は、そのアセチル誘導体の形
で、鎮痛剤として大量に使用されている。 このアセチ
ル誘導体（とりわけアスピリンとして知られている）は
本来、すでに以前から知られていたサリチル酸の有害な
副作用を少なくするために開発されたものであるが、そ
れでもそのいくつかの特性のために応用可能性が制限さ
れている。 これらの不利な特性としては、とりわけ、
その水に対する溶解度が、とくに酸性環境において、た
とえば胃液中で低いことである。 溶解度が低いため
に、水溶液を経口投与した場合に有効成分が胃の中で沈
殿することがある。この作用は、胃粘膜が敏感な、また
はすでに損傷している人には重大な副作用が起きること
があるので好ましくないばかりか、ごく一般的に吸収が
遅くなるので、それによって鎮痛効果が現われるのが遅
くなる。 その上、アセチルサリチル酸は実用上、経口
投与のみで、腸管外、たとえば静脈内または腹腔内、あ
るいは局所投与できない。 しかし、効果の現われるの
が速いこと、および(または）胃腸管保護のために、腸
管外投与が望ましい場合が多い。
で、鎮痛剤として大量に使用されている。 このアセチ
ル誘導体（とりわけアスピリンとして知られている）は
本来、すでに以前から知られていたサリチル酸の有害な
副作用を少なくするために開発されたものであるが、そ
れでもそのいくつかの特性のために応用可能性が制限さ
れている。 これらの不利な特性としては、とりわけ、
その水に対する溶解度が、とくに酸性環境において、た
とえば胃液中で低いことである。 溶解度が低いため
に、水溶液を経口投与した場合に有効成分が胃の中で沈
殿することがある。この作用は、胃粘膜が敏感な、また
はすでに損傷している人には重大な副作用が起きること
があるので好ましくないばかりか、ごく一般的に吸収が
遅くなるので、それによって鎮痛効果が現われるのが遅
くなる。 その上、アセチルサリチル酸は実用上、経口
投与のみで、腸管外、たとえば静脈内または腹腔内、あ
るいは局所投与できない。 しかし、効果の現われるの
が速いこと、および(または）胃腸管保護のために、腸
管外投与が望ましい場合が多い。
【０００５】そこで、本発明の目的は、酸性領域でも水
によく溶解し、容易に吸収され、毒性ができるだけ低
く、経腸でも腸管外または局所的にも投与することがで
き、すべての服用形態で鎮痛効果を迅速に発揮するサリ
チル酸誘導体を提供することである。
によく溶解し、容易に吸収され、毒性ができるだけ低
く、経腸でも腸管外または局所的にも投与することがで
き、すべての服用形態で鎮痛効果を迅速に発揮するサリ
チル酸誘導体を提供することである。
【０００６】この目的は、本発明に従って、請求項１に
記載の３−（２−ヒドロキシベンゾイルオキシ）−４−
（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタインにより達成さ
れる。この化合物は不整炭素原子を有し、したがって２
個の鏡像的光学活性形として、またラセミ混合物として
存在し得る。 その際、天然のＬ−カルニチンから派生
する、（Ｒ）−配置をとるエナンチオマーが好ましい。
記載の３−（２−ヒドロキシベンゾイルオキシ）−４−
（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタインにより達成さ
れる。この化合物は不整炭素原子を有し、したがって２
個の鏡像的光学活性形として、またラセミ混合物として
存在し得る。 その際、天然のＬ−カルニチンから派生
する、（Ｒ）−配置をとるエナンチオマーが好ましい。
【０００７】高い水溶性および溶液の有利なｐＨ値のよ
うな有利な物理的−化学的特性は、たしかに（Ｓ）−エ
ナンチオマーおよびラセミ化合物でも達成される。 し
かし、Ｌ−カルニチンは脂肪物質交代におけるアシル基
輸送体として知られている。Ｌ−カルニチンは親和性の
高い輸送機構により体のほとんどの器官に活発に受け入
れられ、アンチポート輸送体により細胞状小器官（ミト
コンドリア、等）に受け入れられる。 サリチロイル−
Ｌ−カルニチンもまたこれらの輸送機構により細胞およ
び小器官に達し、それによって効果の発生がさらに加速
されると考えられる。
うな有利な物理的−化学的特性は、たしかに（Ｓ）−エ
ナンチオマーおよびラセミ化合物でも達成される。 し
かし、Ｌ−カルニチンは脂肪物質交代におけるアシル基
輸送体として知られている。Ｌ−カルニチンは親和性の
高い輸送機構により体のほとんどの器官に活発に受け入
れられ、アンチポート輸送体により細胞状小器官（ミト
コンドリア、等）に受け入れられる。 サリチロイル−
Ｌ−カルニチンもまたこれらの輸送機構により細胞およ
び小器官に達し、それによって効果の発生がさらに加速
されると考えられる。
【０００８】さらに、アシル−Ｌ−カルニチンは細胞独
自の酵素により容易に分解されるので、サリチル酸エス
テル基が迅速に遊離することも考慮すべきである。
自の酵素により容易に分解されるので、サリチル酸エス
テル基が迅速に遊離することも考慮すべきである。
【０００９】ラットに対する試験から、すでにサリチロ
イル−Ｌ−カルニチンの急性毒性は著しく低いことがわ
かっている。 １０００ｍｇ／Ｋｇ体重までの量を一挙
に経口投与することができ、治療に必要な量の静脈内お
よび腹腔内投与でも、有害な副作用は観察されていな
い。
イル−Ｌ−カルニチンの急性毒性は著しく低いことがわ
かっている。 １０００ｍｇ／Ｋｇ体重までの量を一挙
に経口投与することができ、治療に必要な量の静脈内お
よび腹腔内投与でも、有害な副作用は観察されていな
い。
【００１０】最初の研究で、サリチロイル−Ｌ−カルニ
チンの鎮痛効果を、ラットに対する腹腔内および静脈内
投与により、アスピリンと比較した。
チンの鎮痛効果を、ラットに対する腹腔内および静脈内
投与により、アスピリンと比較した。
【００１１】経口投与では、サリチロイル−Ｌ−カルニ
チンはアセチルサリチル酸に対して１．５時間遅延する
効果を示し、腹腔内および静脈内投与では１０〜１５分
後にはすでに現われる、明らかな鎮痛効果を示してい
る。
チンはアセチルサリチル酸に対して１．５時間遅延する
効果を示し、腹腔内および静脈内投与では１０〜１５分
後にはすでに現われる、明らかな鎮痛効果を示してい
る。
【００１２】無論、サリチロイル−カルニチンと医薬品
に使用できる酸との塩を形成し、この化合物をこの形で
使用することも本発明の範囲内に入る。
に使用できる酸との塩を形成し、この化合物をこの形で
使用することも本発明の範囲内に入る。
【００１３】サリチロイル−カルニチンは、本発明によ
り、カルニチン−ハロゲン化水素酸塩、好ましくは塩酸
塩を、まずハロゲン化２−メトキシベンゾイル（ハロゲ
ン化ｏ−アニソイル）、好ましくは酸クロライドと、相
当する３−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−４−
（トリメチルアンモニオ）酪酸ベタイン−ハロゲン化水
素酸塩（ｏ−アニソイルカルニチン−ハロゲン化水素酸
塩）にエステル化することにより製造する。
り、カルニチン−ハロゲン化水素酸塩、好ましくは塩酸
塩を、まずハロゲン化２−メトキシベンゾイル（ハロゲ
ン化ｏ−アニソイル）、好ましくは酸クロライドと、相
当する３−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−４−
（トリメチルアンモニオ）酪酸ベタイン−ハロゲン化水
素酸塩（ｏ−アニソイルカルニチン−ハロゲン化水素酸
塩）にエステル化することにより製造する。
【００１４】溶剤としては、好ましくは塩酸に対して不
活性な、極性のプロトン性溶剤を使用する。 これに
は、酢酸またはギ酸のような低級カルボン酸を使用する
のが有利であり、トリクロロ酢酸がとくに好ましい。
この溶剤中では、反応温度は５０〜９０℃、反応時間は
１〜４時間が好ましい。
活性な、極性のプロトン性溶剤を使用する。 これに
は、酢酸またはギ酸のような低級カルボン酸を使用する
のが有利であり、トリクロロ酢酸がとくに好ましい。
この溶剤中では、反応温度は５０〜９０℃、反応時間は
１〜４時間が好ましい。
【００１５】次いで、氷酢酸中で過剰量の臭化水素で処
理することにより、メトキシ基をヒドロキシ基に変換す
ることができる。 この臭化水素による変換は、２０〜
８０℃で行なうのが有利である。 その際、過剰量の臭
化水素を使用することにより、目的の化合物が臭化水素
酸塩の形で得られ、それを結晶の形で分離することがで
きる。
理することにより、メトキシ基をヒドロキシ基に変換す
ることができる。 この臭化水素による変換は、２０〜
８０℃で行なうのが有利である。 その際、過剰量の臭
化水素を使用することにより、目的の化合物が臭化水素
酸塩の形で得られ、それを結晶の形で分離することがで
きる。
【００１６】医薬を対象として使用するには、この臭化
水素酸塩を塩基で遊離ベタインに変換するのが有利であ
る。 これは、溶解性の理由から、弱塩基性アニオン交
換樹脂で処理することにより行なうのが有利である。
原理的には同様に可能である溶解塩基を使用する場合
は、主としてベタインと類似の溶解性を示す塩が生じ、
したがって容易に分離できなくなるであろう。 官能基
として第一、第二または第三アミノ基を有する弱塩基性
アニオン交換樹脂には、生成物のエステル基を加水分解
することも、生成物を弱酸性のフェノール基を介して結
合することもない、という利点がある。
水素酸塩を塩基で遊離ベタインに変換するのが有利であ
る。 これは、溶解性の理由から、弱塩基性アニオン交
換樹脂で処理することにより行なうのが有利である。
原理的には同様に可能である溶解塩基を使用する場合
は、主としてベタインと類似の溶解性を示す塩が生じ、
したがって容易に分離できなくなるであろう。 官能基
として第一、第二または第三アミノ基を有する弱塩基性
アニオン交換樹脂には、生成物のエステル基を加水分解
することも、生成物を弱酸性のフェノール基を介して結
合することもない、という利点がある。
【００１７】上記の方法は、無論、原料に応じて、同様
にラセミ体ならびに光学活性サリチロイル−カルニチン
の製造にも好適である。
にラセミ体ならびに光学活性サリチロイル−カルニチン
の製造にも好適である。
【００１８】同様に、続いてベタインを、医薬品に使用
できる酸を加えることにより、相当する塩に変換するこ
ともまた、本発明に従う方法の範囲内に入る。
できる酸を加えることにより、相当する塩に変換するこ
ともまた、本発明に従う方法の範囲内に入る。
【００１９】以下に、実施例により本発明に従う製造方
法の実施を説明する。
法の実施を説明する。
【００２０】
【実施例１】（Ｒ）−（−）−３−（２−メトキシベン
ゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸
ベタイン−塩酸塩（ｏ−アニソイル−Ｌ−カルニチン−
塩酸塩） １５２．０ｇのトリクロロ酢酸に、８０℃
で、６１．８ｇのＬ−カルニチン−塩酸塩を溶解した。
８０℃で、３０分間以内に８０．０ｇの塩化２−メト
キシベンゾイルを滴下して加えた。 この反応混合物を
同じ温度でさらに９０分間撹拌し、３０℃に冷却し、撹
拌しながら５００ｍｌのジエチルエーテルおよび２００
ｍｌの酢酸エチルを加えた。 この混合物を３０分間還
流加熱したが、その際、生成物が結晶化した。 この粗
製物を濾別し、乾燥し（粗製物の収量は１１２．６
ｇ）、続いて２００ｍｌのイソプロパノール中に８０℃
で分散させ、濾過し、濾過器上で各５０ｍｌのイソプロ
パノールで洗浄した。
ゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸
ベタイン−塩酸塩（ｏ−アニソイル−Ｌ−カルニチン−
塩酸塩） １５２．０ｇのトリクロロ酢酸に、８０℃
で、６１．８ｇのＬ−カルニチン−塩酸塩を溶解した。
８０℃で、３０分間以内に８０．０ｇの塩化２−メト
キシベンゾイルを滴下して加えた。 この反応混合物を
同じ温度でさらに９０分間撹拌し、３０℃に冷却し、撹
拌しながら５００ｍｌのジエチルエーテルおよび２００
ｍｌの酢酸エチルを加えた。 この混合物を３０分間還
流加熱したが、その際、生成物が結晶化した。 この粗
製物を濾別し、乾燥し（粗製物の収量は１１２．６
ｇ）、続いて２００ｍｌのイソプロパノール中に８０℃
で分散させ、濾過し、濾過器上で各５０ｍｌのイソプロ
パノールで洗浄した。
【００２１】収量： ７５．７ｇ（７３．０％）無色結
晶 融点： １８６〜１９０℃ 〔α〕Ｄ ２０＝−２８．８゜（ｃ＝１、水）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ） δ ７．０２〜７．７５（ｍ，４Ｈ） ５．６７〜５．７５（ｍ，１Ｈ） ３．７８〜４．０２（ｍ，２Ｈ） ３．８４（ｓ，３Ｈ） ３．２２（ｓ，９Ｈ） ２．８０〜２．９０（ｍ，２Ｈ）
晶 融点： １８６〜１９０℃ 〔α〕Ｄ ２０＝−２８．８゜（ｃ＝１、水）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ） δ ７．０２〜７．７５（ｍ，４Ｈ） ５．６７〜５．７５（ｍ，１Ｈ） ３．７８〜４．０２（ｍ，２Ｈ） ３．８４（ｓ，３Ｈ） ３．２２（ｓ，９Ｈ） ２．８０〜２．９０（ｍ，２Ｈ）
【００２２】
【実施例２】（Ｒ）−（−）−３−（２−ヒドロキシベ
ンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪
酸ベタイン−臭化水素酸塩（サリチロイル−Ｌ−カルニ
チン臭化水素酸塩）２００ｍｌの３０％臭化水素の氷酢
酸溶液に、２４．０ｇのｏ−アニソイル−Ｌ−カルニチ
ン−塩酸塩（実施例１で調製）を溶解し、６０℃で、６
時間撹拌した。 続いてこの反応混合物を真空中で蒸発
させ、残留物を２００ｍｌのジエチルエーテル中に分散
させ、濾過した。 結晶性の粗製物を各１１０ｍｌの熱
イソプロパノールから２回再結晶させた。
ンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪
酸ベタイン−臭化水素酸塩（サリチロイル−Ｌ−カルニ
チン臭化水素酸塩）２００ｍｌの３０％臭化水素の氷酢
酸溶液に、２４．０ｇのｏ−アニソイル−Ｌ−カルニチ
ン−塩酸塩（実施例１で調製）を溶解し、６０℃で、６
時間撹拌した。 続いてこの反応混合物を真空中で蒸発
させ、残留物を２００ｍｌのジエチルエーテル中に分散
させ、濾過した。 結晶性の粗製物を各１１０ｍｌの熱
イソプロパノールから２回再結晶させた。
【００２３】収量： １４．０ｇ（５０．２％）無色結
晶 融点： １７３〜１７５℃ 〔α〕D 20＝−２７．２゜（ｃ＝１、水）
晶 融点： １７３〜１７５℃ 〔α〕D 20＝−２７．２゜（ｃ＝１、水）
【００２４】
【実施例３】（Ｒ）−（−）−３−（２−ヒドロキシベ
ンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪
酸ベタイン（サリチロイル−Ｌ−カルニチン）１３０ｍ
ｌの水に、１３．０ｇのサリチロイル−Ｌ−カルニチン
臭化水素酸塩（実施例２で調製）を溶解した。 この溶
液を、５８ｇの弱塩基性アニオン交換樹脂（「アンバー
ライト」 ＩＲＡ−９３）を充填したカラムで濾過し、
真空中で濃縮した。 ６０ｍｌのアセトンを加えて生成
物を沈殿させた。 結晶性生成物を濾別し、４０℃で乾
燥させた。
ンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪
酸ベタイン（サリチロイル−Ｌ−カルニチン）１３０ｍ
ｌの水に、１３．０ｇのサリチロイル−Ｌ−カルニチン
臭化水素酸塩（実施例２で調製）を溶解した。 この溶
液を、５８ｇの弱塩基性アニオン交換樹脂（「アンバー
ライト」 ＩＲＡ−９３）を充填したカラムで濾過し、
真空中で濃縮した。 ６０ｍｌのアセトンを加えて生成
物を沈殿させた。 結晶性生成物を濾別し、４０℃で乾
燥させた。
【００２５】収量： １０．０ｇ（定量）無色結晶 融点： １２０〜１２２℃ 〔α〕D 20＝−２５．０゜（ｃ＝１、水） 元素分析： 計算値 Ｃ ５９．５，Ｈ ６．９，Ｎ ４．９，Ｂｒ
−，Ｃｌ − 実測値 Ｃ ５９．８，Ｈ ６．８，Ｎ ５．０，Ｂｒ
＜０．１，Ｃｌ＜０．１ラットにおける胃に対する適合性（潰瘍インデックス） （Ｒ）−（−）−３−（２−ヒドロキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン・
ＨＣｌ（サリチロイル−Ｌ−カルニチン・ＨＣｌ＝Ｓ
Ｃ）をアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）との比較で、雄の
ラットに対して、オカベら、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．１９７４，２４，３６３頁以降、の方法に
より、胃粘膜変化を誘発させて試験した。 供試物質は
１％カルボキシメチルセルロース分散液（１％ＣＭＣ）
で試験ラットに経口投与した。 胃粘膜変化は、Ｃｈａ
ｕｍｏｎｔｅｔら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓ
ｃｈｕｎｇ（アルツナイミッテルフォーシュンク） １
９７８，２８，２０４７〜２１７８に記載されている潰
瘍インデックスにより測定した。 その結果を表１に示
す。
−，Ｃｌ − 実測値 Ｃ ５９．８，Ｈ ６．８，Ｎ ５．０，Ｂｒ
＜０．１，Ｃｌ＜０．１ラットにおける胃に対する適合性（潰瘍インデックス） （Ｒ）−（−）−３−（２−ヒドロキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン・
ＨＣｌ（サリチロイル−Ｌ−カルニチン・ＨＣｌ＝Ｓ
Ｃ）をアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）との比較で、雄の
ラットに対して、オカベら、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．１９７４，２４，３６３頁以降、の方法に
より、胃粘膜変化を誘発させて試験した。 供試物質は
１％カルボキシメチルセルロース分散液（１％ＣＭＣ）
で試験ラットに経口投与した。 胃粘膜変化は、Ｃｈａ
ｕｍｏｎｔｅｔら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓ
ｃｈｕｎｇ（アルツナイミッテルフォーシュンク） １
９７８，２８，２０４７〜２１７８に記載されている潰
瘍インデックスにより測定した。 その結果を表１に示
す。
【００２６】 〔表１〕 物質 潰瘍インデックス ラット数 （Ｕ．Ｉ．） 比較１％ＣＭＣ １ｍｌ／２５０ｇ ６３．００ １０ 比較ＡＳＡ ２００ｍｇ／ｋｇ ３００．００ ２０ 本発明ＳＣ ２００ｍｇ／ｋｇ １４４．００ １０ 本発明ＳＣ ５００ｍｇ／ｋｇ ２００．００ １０本発明ＳＣ １０００ｍｇ／ｋｇ ２００．００ １０ ＣＭＣ＝カルボキシメチルセルロース ＡＳＡ＝アセチルサリチル酸 ＳＣ＝サリチロイル−Ｌ−カルニチン・ＨＣｌ
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年２月１８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】収量： １０．０ｇ（定量）無色結晶 融点： １２０〜１２２℃ 〔α〕D 20＝−２５．０゜（ｃ＝１、水） 元素分析： 計算値 Ｃ ５９．５，Ｈ ６．９，Ｎ ４．９，Ｂｒ
−，Ｃｌ − 実測値 Ｃ ５９．８，Ｈ ６．８，Ｎ ５．０，Ｂｒ
＜０．１，Ｃｌ＜０．１ラットにおける胃に対する適合性（潰瘍インデックス） （Ｒ）−（−）−３−（２−ヒドロキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン
（サリチロイル−Ｌ−カルニチン＝ＳＣ）をアセチルサ
リチル酸（ＡＳＡ）との比較で、雄のラットに対して、
オカベら、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９
７４，２４，３６３頁以降、の方法により、胃粘膜変化
を誘発させて試験した。 供試物質は１％カルボキシメ
チルセルロース分散液（１％ＣＭＣ）で試験ラットに経
口投与した。 胃粘膜変化は、Ｃｈａｕｍｏｎｔｅｔ
ら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（ア
ルツナイミッテルフォーシュンク） １９７８，２８，
２０４７〜２１７８に記載されている潰瘍インデックス
により測定した。 その結果を表１に示す。
−，Ｃｌ − 実測値 Ｃ ５９．８，Ｈ ６．８，Ｎ ５．０，Ｂｒ
＜０．１，Ｃｌ＜０．１ラットにおける胃に対する適合性（潰瘍インデックス） （Ｒ）−（−）−３−（２−ヒドロキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン
（サリチロイル−Ｌ−カルニチン＝ＳＣ）をアセチルサ
リチル酸（ＡＳＡ）との比較で、雄のラットに対して、
オカベら、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９
７４，２４，３６３頁以降、の方法により、胃粘膜変化
を誘発させて試験した。 供試物質は１％カルボキシメ
チルセルロース分散液（１％ＣＭＣ）で試験ラットに経
口投与した。 胃粘膜変化は、Ｃｈａｕｍｏｎｔｅｔ
ら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（ア
ルツナイミッテルフォーシュンク） １９７８，２８，
２０４７〜２１７８に記載されている潰瘍インデックス
により測定した。 その結果を表１に示す。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】 〔表１〕 物質 潰瘍インデックス ラット数 （Ｕ．Ｉ．） 比較１％ＣＭＣ １ｍｌ／２５０ｇ ６３．００ １０ 比較ＡＳＡ ２００ｍｇ／ｋｇ ３００．００ ２０ 本発明ＳＣ ２００ｍｇ／ｋｇ １４４．００ １０ 本発明ＳＣ ５００ｍｇ／ｋｇ ２００．００ １０本発明ＳＣ １０００ｍｇ／ｋｇ ２００．００ １０ ＣＭＣ＝カルボキシメチルセルロース ＡＳＡ＝アセチルサリチル酸 ＳＣ＝サリチロイル−Ｌ−カルニチン ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年４月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】収量： １０．０ｇ（定量）無色結晶 融点： １２０〜１２２℃ 〔α〕D 20＝−２５．０゜（ｃ＝１、水） 元素分析： 計算値 Ｃ ５９．５，Ｈ ６．９，Ｎ ４．９，Ｂｒ
−，Ｃｌ − 実測値 Ｃ ５９．８，Ｈ ６．８，Ｎ ５．０，Ｂｒ
＜０．１，Ｃｌ＜０．１ラットにおける胃に対する適合性（潰瘍インデックス） （Ｒ）−（−）−３−（２−ヒドロキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン
（サリチロイル−Ｌ−カルニチン＝ＳＣ）をアセチルサ
リチル酸（ＡＳＡ）との比較で、雄のラットに対して、
オカベら、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９
７４，２４，３６３頁以降、の方法により、胃粘膜変化
を誘発させて試験した。 供試物質は１％カルボキシメ
チルセルロース分散液（１％ＣＭＣ）で試験ラットに経
口投与した。 胃粘膜変化は、Ｍ．Ｃｈａｕｍｏｎｔｅ
ｔら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ
（アルツナイミッテルフォーシュンク） １９７８，２
８（ＩＩ），１１号，２１１９〜２１２１に記載されて
いる潰瘍インデックスにより測定した。 その結果を表
１に示す。
−，Ｃｌ − 実測値 Ｃ ５９．８，Ｈ ６．８，Ｎ ５．０，Ｂｒ
＜０．１，Ｃｌ＜０．１ラットにおける胃に対する適合性（潰瘍インデックス） （Ｒ）−（−）−３−（２−ヒドロキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン
（サリチロイル−Ｌ−カルニチン＝ＳＣ）をアセチルサ
リチル酸（ＡＳＡ）との比較で、雄のラットに対して、
オカベら、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９
７４，２４，３６３頁以降、の方法により、胃粘膜変化
を誘発させて試験した。 供試物質は１％カルボキシメ
チルセルロース分散液（１％ＣＭＣ）で試験ラットに経
口投与した。 胃粘膜変化は、Ｍ．Ｃｈａｕｍｏｎｔｅ
ｔら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ
（アルツナイミッテルフォーシュンク） １９７８，２
８（ＩＩ），１１号，２１１９〜２１２１に記載されて
いる潰瘍インデックスにより測定した。 その結果を表
１に示す。
Claims (17)
- 【請求項１】 ３−（２−ヒドロキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン 【化１】 およびその医薬品として使用できる塩。 - 【請求項２】 請求項１の化合物としての、（Ｒ）−
（−）−３−（２−ヒドロキシベンゾイルオキシ）−４
−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン 【化２】 およびその医薬品として使用できる塩。 - 【請求項３】 請求項１の化合物としての、（Ｓ）−
（＋）−３−（２−ヒドロキシベンゾイルオキシ）−４
−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン 【化３】 およびその医薬品として使用できる塩。 - 【請求項４】 ３−（２−ヒドロキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタインお
よびその塩の治療用有効成分としての使用。 - 【請求項５】 （Ｒ）−（−）−３−（２−ヒドロキシ
ベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−
酪酸ベタインおよびその塩の治療用有効成分としての使
用。 - 【請求項６】 （Ｓ）−（＋）−３−（２−ヒドロキシ
ベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−
酪酸ベタインおよびその塩の治療用有効成分としての使
用。 - 【請求項７】 ３−（２−ヒドロキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタインお
よびその塩の、胃粘膜を痛めない鎮痛剤としての使用。 - 【請求項８】 （Ｒ）−（−）−３−（２−ヒドロキシ
ベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−
酪酸ベタインおよびその塩の、胃粘膜を痛めない鎮痛剤
としての使用。 - 【請求項９】 （Ｓ）−（＋）−３−（２−ヒドロキシ
ベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−
酪酸ベタインおよびその塩の、胃粘膜を痛めない鎮痛剤
としての使用。 - 【請求項１０】 ３−（２−メトキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタインお
よびその塩。 - 【請求項１１】 （Ｒ）−（−）−３−（２−メトキシ
ベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−
酪酸ベタインおよびその塩。 - 【請求項１２】 （Ｓ）−（＋）−３−（２−メトキシ
ベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−
酪酸ベタインおよびその塩。 - 【請求項１３】 ３−（２−ヒドロキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタインの
製造方法において、３−ヒドロキシ−４−（トリメチル
アンモニオ）−酪酸ベタイン−ハロゲン化水素酸塩を、
第一工程でハロゲン化２−メトキシベンゾイルにより３
−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−４−（トリメチ
ルアンモニオ）酪酸ベタイン−ハロゲン化水素酸塩にエ
ステル化し、これを氷酢酸中で臭化水素により３−（２
−ヒドロキシベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルア
ンモニオ）酪酸ベタイン−臭化水素酸塩に脱メチル化
し、塩基によりベタインに脱プロトン化することを特徴
とする方法。 - 【請求項１４】 ３−ヒドロキシ−４−（トリメチルア
ンモニオ）酪酸ベタイン−ハロゲン化水素酸塩として、
塩酸塩を使用することを特徴とする請求項１３の方法。 - 【請求項１５】 ハロゲン化２−メトキシベンゾイルと
して酸クロライドを使用することを特徴とする請求項１
３または１４の方法。 - 【請求項１６】 塩基として弱塩基性アニオン交換体を
使用することを特徴とする請求項１３〜１５のいずれか
の方法。 - 【請求項１７】 原料として（Ｒ）−２−ヒドロキシ−
４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン−ハロゲ
ン化水素酸塩（Ｌ−カルニチン−ハロゲン化水素酸塩）
を使用することを特徴とする請求項１３〜１６のいずれ
かの方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02409592A JP3186166B2 (ja) | 1992-02-10 | 1992-02-10 | サリチロイル−カルニチンおよびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02409592A JP3186166B2 (ja) | 1992-02-10 | 1992-02-10 | サリチロイル−カルニチンおよびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05221940A true JPH05221940A (ja) | 1993-08-31 |
| JP3186166B2 JP3186166B2 (ja) | 2001-07-11 |
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ID=12128820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02409592A Expired - Fee Related JP3186166B2 (ja) | 1992-02-10 | 1992-02-10 | サリチロイル−カルニチンおよびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3186166B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005529935A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-10-06 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | カンプトテシンの２０位のエステル |
-
1992
- 1992-02-10 JP JP02409592A patent/JP3186166B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005529935A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-10-06 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | カンプトテシンの２０位のエステル |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3186166B2 (ja) | 2001-07-11 |
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