TW211562B - - Google Patents

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TW211562B TW081110045A TW81110045A TW211562B TW 211562 B TW211562 B TW 211562B TW 081110045 A TW081110045 A TW 081110045A TW 81110045 A TW81110045 A TW 81110045A TW 211562 B TW211562 B TW 211562B
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Description

A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) _本發明是有關某些伸苯基二烷酸芳酯類，其可充作人 類嗜中性彈性蛋白酶（HNE)抑制劑或同等的人類白血 球彈性蛋白酶（HLE)。 相關申請案 本發明和下列有關：美國專利案N 〇 . 07/528，967 (公告於 1990 年 5 月 22 日） ;No. 07/610, 207 (公告於 1990 年 11 月7日）；及No. 07/692, 322 (公告於 1991年5月2日），其内容納為本案參考。 發明背景 - HNE是一種降解性酵素，涉及於許多的人類疾病狀 況中，如成人呼吸痛苦症候群（ARDS)、肺氣腫、發 炎性腸疾、絶血性再輸注傷害（心肌梗塞）、牙周病、皮 慮炎、牛皮癖、纖維性囊腫、慢性支氣管炎、動脈硬化、 阿滋海黙爾氏病及關節炎。此中極需充作治療及預防劑之 HNE有效的抑制劑，以治療及/或預防由彈性蛋白酶所 調介之難處。處理彈性蛋白酶抑制作用的典型先前努力掲 示於如美國專利案No. 4, 683, 241及 4, 801, 610之文獻中。 (請先閲15^面之注意事項再塡寫本頁) .丨裝 訂· 丨線_ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公发^ ~ 4 ~ A6 B6 五、發明説明（2 ) 發明要點 本發明的主要目的是提出某些可充作人類嘻中性彈性 蛋白酶之新穎化合物。這些化合物之特擞在於具相當低之 分子量，高效力及就HNE而言高的選擇性。其可有效地 用於預防，舒缓或者治療其特徵為結締組織因人類之蛋白 酶而降解之疾病狀態。 本發明的新穎化合物，可以下化式就結構上說明（I -III): (請先閲讀背面之注意事項再構寫本頁)
R2 Rs
、(X r4
(II)，
Re 經濟部中央標準房员工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公货） A6 B6 五、發明説明（3 )
(請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 其中： R:, R2, R3及R4,可相同或相異，選自下列包括 氫、Ci-β烷基、C3-e環烷基、C2-e烯基，或一起代表 亞甲基一 （CH2) 其中η是1至6之整數，但Ri 及R 2或R 3及R 4不可均為氫； 尺5及尺6可相同或钥異，選自下列包括氫、鹵（F、 Cl、Br)、硝基或一 S (0) „R7,其中 η 是 0, 1 或2 ,且R 7是視所需經取代之G烷基包括如： 低碩烷基攜有一個羧基圍如：一 CH2C〇2H, 一 C (CH3) 2C〇2H，或尤其是 —CH2C (CH3) 2C〇2H或相當之酯基，即 -C Η 2 C 0 2 R β , - C ( C H 3) 2C 0 2R β,或 一 CH2C (CH3) 2C〇2R«，其中R6是低碩烷基，如 甲基、乙基、丙基或丁基；且 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 二個Ar取代基可為視所需經取代之雜芳族環，或一 個Ar是視所需經取代之雜芳族環，且另一値是視所需經 取代之苯基，Ar之取代作用有：鹵、硝基、或 _S(〇)nR7,其中η及R?·具上示之意義。
D 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 要了解，當1^及尺2相異及/或1^3及114相異，生成 的化合物必定呈對映體對型式。當1^5或1^ 6是 —S (〇) R7，生成的亞碉也可呈對映體對型式。進一 步要了解，對本發明化合物而言許多非對映立體異構物是 可能的，其中含一個以上之對掌性中心。本發明包括這些 非對映立體異構物之混合，以及這些混合物値別之組份， 及分別（+及一）的對映體，加上其外消旋混合物（+ / —)〇 如式（I I I)所示，式（I)及（I I)中一或二 個只5及Re-苯基可以用經視所需取代之雜芳族環（Ar )取代，如式（I I I )所示。此A r取代作用包括吡啶 基或嘧啶基，如6 — ( (2-甲基魏基）一1, 3-喃啶 基）或相當之吡啶基。 於式（I I I )化合物中的二個A r取代作用可相同 或相異。
Ri, R2, 113及1^之代表性烷基包括如：甲基、乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基、丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基或己基。環 烷基包括如：環丙基、環丁基、環戊基及環己基，而代表 性之烯基取代基為乙烯基、丙烯基、丁烯基及其他。 也包括欲求化合物之無毒性藥學上可接受之塩。此包 括如：鹼金屬塩及低磺烷基酯。 吁 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 如似 Λ6 Β6 五、發明説明（5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 發函之較佳具體實例 針對本發明目的的特別有益者為其中只7, r2, r3 及相同且為甲基，或其中只/及1^2合起來且尺3及只4 合起來代表亞甲基一 （CH2) 其中n = 3之式（I) 及（I I )化合物。 頃發現，其中R 5及為 一 SCH2C (CH3) 2C〇2H2化合物也特別有用。這 些化合物可於活體内由氧化劑氧化生成較強力之亞砚類， 其中 R5 及 為 S (0) CH2C (CH3) 2C〇2H,及 最終之硪類，其中R 5及4 6是 S (0) 2CH2C (CH3) 2C〇2H。本發明化合物對 Η N E之強度依下列而增加：-硫化物<亞碩<硪 結果，Η Ν Ε抑制劑可呈硫化物型式投予，且由位於 ΗΝΕ—調介之傷害處之活體内氣化劑再轉化成更強力之 亞硕及/或硪類。 依據本發明，化合物之代表性實例示於下文表I - I I I 中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -8 - 1,'clb ό 1 X2
ABI 五、發明説明（6 )
* 表 I 此表示例式（I)化合物，其中Rh Ri, Rh ,只5及只《具所示定義
CMPD # 1 R 2 -R 4 -C:H 5 R 5 ~R tf ""SCH 3 2 Ri-R5-H R2 ""R 4 ~C 2 H 5 h-s(o)ch3 3 Ri-R3»H ί?2·ί?4"ΌΗ5 R5-R<;-S(0)2CHj 4 Ri-Rj-H R2-R4-C2H5 R5-Re-SCH2C(CH3)2C〇2H 5 R^R3-H R 2 ~R # "C2 H 5 Rs-R^-SiOJCHiCiCHaJ^CO^H 6 Ri-Rj-H R 2"R 4 ~C j H 5 R5-Rc-S(0)5CH2C(CH5)2C02H 7 Ri-Rj-H Ri-R^^CiHs R5-R6-SC(CH5)2C02H 8 R·?- r5-iu-s(o)c(ch 山 co2h 9 R2-R3-H R 2 "R4 **C2 H 5 Ra-Re-S(0)iC(CH3)2C02H 10 -CHj R5-R〇-SC\\2C(C]\3) 2C02}\ 11 Ri-R^-Ra-R^ -ch3 R5-Re-S(0)CH2C(CH3)2C02H 12 Rz"R2"R^"R4 -ch3 R5-Re-S(0)2CH2C(CH3)2C〇2H 13 Ri-R2-Rj"R^ CHj R5-R<j-SCH2C〇2H 14 Ri-R2-Rj-R4-CH3 R5-Re-S(0)CH2C〇2H 15 R^-Rj-R^-R^ -CH3 R5-R^-S(0)2CH2C〇2H 16 Ri ,R2--(CH2 )3- Rj.R^ —(CH2) 3 -Ri-R.j-SCHiCiCH^iCO^H 17 R, .R2 —(CH2) j- R3 .R^ —(CH,), -R5-Rc-S(0)CH2C(CH山CO2H 18 R, .R?—(CH2) j- R3.R, —(CH2), -R5-Rc-S(0)2CH2C(CH3)2C〇2H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（7 ) " 表II 此表示例式（I I)化合物，其中Ri, R2, R3, R, ,R s及R β具所示定義 CMPD # 19 Ri-Ra-H R2-R4-C2H5 Rs-Rc-SCHiCCCH^^COiH 20 Ri-Rj-H R2-R4~CiH5 R5-R6-S(0)CH2C(CHj)2C〇2H 21 R2-R4-CaH5 R5-Rc-S(0)iCHaC(CH3)2C0jH 22 R/-R^-R j-R^-CHa r R5-Rc-SCH2C(CH3)2C〇2H 23 Ri-R2-Rj-R4-CH3 Rs-Rc-S(0)CH2C(CHj)2C02H 24 R^R^-SiOJ^CHiCCCH^^CO^H 25 R,-R?-(CH2) j- Rj.R,-(0Η2),- R5-R6-SCH2C(CHj)2C〇2H 26 H--(CH2)3- R3,R广（CH2)3- R5-Re-S(0)2CH5C(CH3)2C〇2H 27 Ri .R2*--(CH2)3- Rj,R^-(CH2)3- R5-Rc-S(0)2CH2C(CHj)2co2h (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝- 、11 —線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 附件1Aj^第-8111⑽4各 82. 5. 2-9 11 衣年月曰 號專利申請案中文説明書修正f 民國82年5月修正 五、發明説明（8 )
- 表 III 此表示例式（I I I)化合物，其中Ri, Ri, Rh 及A r具所示定義
(請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 丨裝. .^. 線· 绖濟部中央標準局員工消费合"-, -
9J A6 B6
五、發明説明（9 )' 本發明産物可以精藝者已知之步驟製備。代表性之 合成步驟可由以下反應流程A-D明示：反應流稈A
EtO
1) 2 equiv LDA THF, -78°C
►
IV l| U 2) 2 equiv EtI 〇Et 3)aqNaOH,A ^ 4)aqHCi
c2〇2Cl^ or SOCI?
Cl VI (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
1) NaH, Mel ^ THF 〇Me2)aqNaOHfA 3)aq HCI
HO
OH
C2〇2C^ or SOCU
/\ Cl
VII
VIII
IX
EtO
o II
o II
1) 2 equiv LDA THF, -78°C 〇Et
2) 2 equiv EtI 3) aqNaOH,A 4) aq HCI
〇 今 II HO 〇
X
d,l + meso XI
C2〇2Clj OH or SOCU
Cl
dfl -f meso XII 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'取 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 二 12 -
Cl 五、發明説明（10
Cl
反應流程B ONa 0°C Cl Toluene A6 B6
HO
•SH ► )—K2CO3 ; DMF, Δ
XIII
XVI
HO -o
〇
NaOH (or) NaOMe
XV
NaO
XVI ------------------------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6
五、發明説明（11 )反應流稈C 0
XVI TFA 1X THF CH2CI2 0 〇〇 〇 S 0 s〇H (10) --------------I----------裝------訂----y~線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -14 - 五、發明説明（12 ο λ
NaO ~cy
S XVI THF A6 B6
-►
TFA ch2ci2
反應流稈D 〇 HO-
〇>-°V〇
〇
OH (4) excess H2O2 HOAc 0 〇 HO- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 equiv H2〇2 HOAc 〇 Λ 〇
-〇-°V〇-<；0-〇5 s _</ 、〉- 0 II 〇 〇 o HO^X^
OH (6)
O 〇
〇
OH (5) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 15 2 H G r’、* A6 B6 五、發明説明（13 )
(10) excess H2〇2 HOAc
2 equiv H2〇2 〇-
HOAc (11)
--------------；—^-------裝------訂----< -線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印s衣
(5) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297公釐） -16 - 經濟部中央標準局OK工消费合作社印製 五、發明説明（14) _可買到的1, 3 —伸苯基二醋酸及1，4 一伸苯基二 醋酸可以標準方法酯化，以生成各別的二酯（IV)。二 乙基衍生物（IV)可烷化，即以二異丙基胺鋰（LDA )處理，之後是利用碘乙烷，接下來水解成二酸（V), 其俗d,1及内消旋化合物。以亞硫醯二氯或草醯氯處理 (V),可生成二氣化物之非對映立體異構物（VI)。 類似地，1, 3 -二酯（X)可轉化作二丁酸（XI)再 進一步至二氣化物（XI I)。二甲基酯（VI I)可在 氫化鈉及碘甲烷存在下接受充份甲基化作用，繼而水解生 成二酸（VI I I)。$氣化物（IX)之獲得可令二酸 (VIII)與亞硫醯二氯或草醯氯反應。 酚衍生物（X V)之合成示於流程B。買得到的3 — 氯三甲基乙醯基氣及第三丁氧化鈉，令於01C之甲苯中反 應。接下來氯酯（XIV)與買來的4 一羥基硫酚在碩酸 鉀/DMF存在下反應，以生成高産率的酚。若必要時， 酚（XV)可經由氫氧化鈉或甲氣化鈉處理而轉化成鈉塩 (XVI)。流程B之合成序列是大體上的，且可用來合 成於本發明化合物合成中所需的所有酚化合物。 依流程A合成之二氯化物及利用流程B合成之酚化合 物，可混合以生成本發明之芳族二酯，如流程C中所示。 二氣化物（V I )與酚酸酯（X V I ) / T H F反應，於 以三氟醋酸（TFA)去保護作用後可生成芳族二酯（4 A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂. •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Α6 Β6 五、發明説明（15 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) )司使用相同的序列以合成如（10)及（19)之任何 二酯。另外，來自流程A之二氣化物可以酚（XV)於有 機鹸（如三乙胺）存在下處理。接下來以三氟醋酸去保護 ，可生成欲求之芳族二酯。 硫化物如化合物（4 )、 （ 1 ◦)及（1 9 )可氧化 成亞砚（5) 、 （11)及（20),將分別以二當量的 過氧化氫/醋酸處理而成，如D流程中所示。進一步氣化 成個別的硯（6)、 （12)及（21),可在過量的過 氧化氫/醋酸存在下歴1一2天而完成。這些氧化反應是 大體的，且可用來合成本發明所述的所有亞砚及硯。 要了解，合成本發明化合物有額外的方法，且為精藝 者可採用的。 以下實例說明本發明特異化合物之製備。 啻例1 化合物1之合成 A ) 2. — (1. 4 —伸茉基）二丁酸（V) 1, 4 一伸苯基二醋酸二乙酯（9. 50克， 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 0. 033莫耳）於2 ◦毫升無水THF中，加至 —78¾下於200毫升THF之50. 6毫升1. 5M LDA溶液（己烷）中（氮氣下）。生成之橘色溶液在 一 78*0下攪拌1小時，經吸量管一次加入碘乙烷（ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） iioi ^ A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16) 6 • 〇 8毫 升 t 0 . 0 7 6 其耳） 。經一 7 8 V 下再攢拌 2 小 時後， 反 應 加溫 至室 溫 再處理 :一夜。 反 應混 合物加水 中 止再分相 ο 有 機相以1 〇 %檸檬 :酸、水洗 滌， 再濃 縮成 呈 油狀 之粗 製 的 二酯 〇 二 酯 水解， 係於在 2 ◦毫 升 Η 2〇 及 2 0 毫 升乙 醇 中 之Ν a 0 Η 溶液（ 3 . 6 克 ,0 0 9莫 耳 ) 加 熱， 4 小時後 ，揮 發 物質真 空移去 t 殘留物以 濃塩 酸 酸 化 至P Η 1 〇沈 澱的固 體過滤 ，風乾 t 白T Η F /己 烷 中再結晶以 生 成4 .0 克 (42 %)欲求之二 酸 〇 m p 1 9 0 -2 〇 2 t：； N M R (C D C ^ 3) δ 〇 • 8 3 - 1 * 〇( m 6 Η ), 1 . 5 3 -1 • 8 3 ( m 2 Η ) 9 1 .9 3 - 2 .18 (m , 2 Η ) 3 • 3 3 - 3 • 4 6 (m 9 2 Η ·) ,7 . 1 3 - 7 • 4 3 ( A Γ Η , 4 Η ) 〇 B ) 2 ( 1 ,4 一伸 苯 某）二 丁醅咢 (4 _ 甲 華 颚華 茱基） 酯 ( 1 ) 過 量的 草 醯 氯加 至於 C H 2 C 1 2中之 2 ,2 - 一 (1 t 4 — 伸苯基） 二丁 酸中 (876 毫克， 3 .5 毫 莫 耳） 0 反 應 t±r» «Λ. 7ϋ ± 後 ， 揮發 性物 質 移去， 且二氣 化 物（ V I )加 至 於 T Η F 中 之 4 - 甲基 m 基酚（ 1 . 3 2 克， 9 • 4毫 莫 耳 ) 及1 • 4 毫升 三乙 胺 。反應 後接以 T L C 直 至 完全 0 加入 甲苯 > 且 混合物相 繼 以水、 5 %氫 氧 化鈉 水 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂· -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 17 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ lb %檸檬酸及水洗滌。經Mg SO <上乾燥後，溶液濃 縮，且殘留物自CH2C 1 己烷中再經晶以生成呈白色 固髏之産物。mp45 — 48*0 ; 1 H NMR (CDCJ?3) δ 1· 00 ( t , 6 Η , J = 7 . 4 Η ζ ) , 1. 8 1-1. 98 (m, 2Η)，2. 15-2. 32 (m, 2Η ),2.45 (s, 6 Η ) , 3. 7 0 ( t , 2 Η , J = 7. 4Ηζ) , 6. 94 ( d , 4 Η , J = 8 . 4 Η ζ ) ，7. 23 ( d , 4 Η , J = 8 . 7 Η ζ ) , 7. 39 ( s, 4Η) i 13C Ν Μ R ( C D C 1 3) 511.91 ，16. 23, 26. 55, 52. 96, 122.0, 128. 1，128. 5，13 5. 8，137· 9, 148. 7，172. 9; IR (NaCl,膜） 2365, 2922, 2875, 1754,1750, 1489，1202，1167, 1140, 1088, 1 0 1 4公分μ。 富例2 中間物X V之合成 A )合成3 —氣三甲棊乙酴笛=丁甚两旨 於8 0 0毫升無水甲苯中之第三丁氧化鈉淤漿（ 195. 3克，2，〇3莫耳）於冰浴中冷卻至〇1〇。對 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· *11. 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4 χ 2町公釐） ___B6_ 五、發明説明（18 ) 此摟拌淤漿中逐滴加入3 —氣三甲基乙醛基氣（XI I I )(300.0克，1.94莫耳），其速率足以維持反 應溫度在10C以下。一旦完全加完，反應混合物加熱至 室溫再攪拌一夜。反應加水中止，混合物以乙醚萃取，且 醚層以水及飽和的NaHCO 3洗滌。經於Mg SO 4上乾 燥後，溶液過濾及濃縮以生成呈琥珀色油狀之産物。 J H NMR (CDCj?3) δ 1.24(s，6H),1.46(s,9H), 3.57(s,2H),23C NMR ( C D C 1 3) δ 22. 96，27. 7Q, 44. 80, 53. 32, 80.87，174. 5〇 B )合成3 — （4 e —锊茱基）镟某三甲某？>，酴笛=丁甚 B旨（X V ) 對4 一羥基硫酚（259. 4克，2. 06莫耳）及 碩酸鉀（284. 2克，2. 06莫耳）於50◦毫升 DMF之0 C之淤漿中逐滴加入3 —氯三甲基乙酸第三丁 基酯（373. 8克，1. 94莫耳）歴2小時。經室溫 經濟部中央標準局興工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) _裝_ 下攪拌一夜後，反應加熱至1 1 歴3小時。令反應冷 卻至室溫，加水及乙醚。分層且有機層以水及5% NaOH洗滌，於MgS〇4上乾燥再濃縮。生成的油自 1 : 3CH2C 12/石油醚中再結晶，以生成328. 0 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（19 ) 克 (6 〇 % ) 欲求 産物 0 m 2 Η N M R (C D C ^ 1 3 ) 1 ♦ 2 2 ( S i 6 Η ) 1 3 « 0 7 ( S 9 3 Η ) > 5 〇 Η ) f 6 • 7 7 (d > 2 13 C N Μ R ( C DC 1 3 ) i 4 4 * 5 8 9 4 6 . 8 6 1 2 7 • 7 > 1 3 3 . 5 > I R (κ Β Γ » 膜）3 3 6 1 6 9 3 t 1 6 〇 0 , 1, 5 1 3 6 6 ί 1 3 2 0， 1 2 8 3 5 f 8 1 7 公分— 〇 宵 例 3 合成化合物 1 0 A ) 合成 2 2 〆 -( 3 ..» 2 t 2 - — ( 1 , 4 7 9 • 〇 克 9 0 • 3 5 莫 耳 1 * 7 8 莫 耳 ) 於 3 0 0 毫 分 鐘 逐 滴 加 至 氫 化 鈉（ 4 2 5 0 0 毫 升 Τ Η F 之淤漿 中 流 加 熱 2 小 時 〇 反 應冷卻 至 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂. • I I 1 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
PlOO-lOO. 5t：； δ .4 4 ( s , 9 Η ), .42 ( b r s , 1 Η — Η , J = 8 . 7 Η ζ ), 5 2 4. 62, 27. 73 ,81.00, 116.2, 1 5 5. 4 , 1 7 6. 7 ： 2,2971, 1 7 2 0, 83, 1 4 9 5, 1 4 7 2, 2 3, 1 1 5 0 ( s ), 4一伸荣甚）二里丁酴二甲酷 伸苯基）二醋酸二甲酯（ )及碘甲烷（252克， 升無水THF之溶液，以30 .6克，1. 78莫耳）於 。完全加完後，反應混合物迺 室溫，經Celite過滤並濃縮。 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 2 2 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A6 B6 五、發明説明（20 ) 殘昝物溶於E t2〇,以水洗再於Mg S〇4上乾燥。溶劑 蒸發可生成90. 0克（91%)的欲求産物。 'H NMR (CDCJ23) δ 1.56(s,12H),3.65(s,6H), 7 . 2 7 ( s , 4 Η ) 〇 B )合成2, - （1. 4 一伸荣甚）二里丁酴（ (V I T T ) 2, 2-— （1, 4一伸苯基）二異丁酸二甲酯及1 ：1 E t 0 Η / 5 N a Ο Η ( 1 . 1 當量）的混合物 迴流加熱4小時。E t ◦ Η真空下蒸餾，殘留溶液以濃 HC 1酸化至ΡΗ2,且過濾沈澱之固體。白色固體（ 70%産率）風乾，且勿需純化卽可使用。mp268 — 270^;2Η NMR (DMS〇-de) δ 1.56(s，12H),7.50(s，4H), 12. 3 ( b r s,2H,-C〇2H): IR (KBr) 1687 公分-:。 C)合成2, (1. 4—伸笨基）二異丁醅基二氛 (IX) 2，2>— （1, 4一伸苯基）二異丁酸（121克 ,0♦ 48莫耳）及亞硫醯二氯（144克， 本紙張尺度通用中國國家標準.（CNS)甲4規格（210 X； 297公楚） 2 1莫 -23 - -裝------·玎----1 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印5衣 本紙張A度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） *% A6 1 i 〇 ^ f'' B6 五、發明説明?1 ) 耳y於500毫升甲苯之混合物迴流加熱1 6小時。揮發 性物質真空移去，殘留物蒸餾（bp 130*0, 〇. 6毫 米Hg)以生成94克（68%)呈固體之産物。mp 114-116t：lr (kBR) 1787 公分… -C ( O ) C 1 - ) 〇 D )会成2. 2^- (1. 4 —伸茱基）二異丁酴雙（辽 一 （2/—碩一第三丁氣基一2甲基丙某皸甚1芏其
L_SL 甲氧化鈉溶液（3 1 . 6克，◦ . 5 8莫耳）加至於 2〇〇毫升甲醇中之3— （4>一羥基酚）巯基三甲基乙 酸第三丁基酯（XV)中（16 5. 2克，0. 58莫耳 ),且生成的溶液攪拌1小時。溶液於真空下濃縮，殘留 的甲醇與甲苯共沸蒸餾除去。粗製的鈉塩真空下乾燥i 6 小時，並勿需純化即可使用。經乾燥之鈉塩溶於800毫 升無水THF中，加入40毫升三乙胺，再逐滴加入於 2〇◦毫升THF之2，2"* — （1，4 一伸苯基）二異 丁醯基二氣（IX)溶液194克，0. 33莫耳）。完 全加完後，反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應加1 升H2〇中止，再加水。分出有機相，以水、稀 NaHCO 3洗滌，再通過矽膠盤。溶液蒸發且殘留物自 己烷中再結晶以生成142克（56%)呈白色固體之産 24--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂· i線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明) 物：NMR (CDC^a) δ 1.22(s，12H)，1.43(s，18H)， 1.71(s，12H)，3.10(s，4H)， 6. 89 ( d , J = 8. 6Hz，4H)，7.40 (d ，J = 8 . 6Hz, 4 H )，7, 44 ( s , 4 H ) 〇 E .合成2, 2 e — （1. 4 一伸苯基）二M 丁酸辱（4 一 （2 z —羧基一 2 / —申某丙某赖甚）荣某酷（1 m 三氟醋酸（5 ◦毫升）加至2，2 - — （ 1 , 4 _伸 苯基）二異丁酸雙—4^· (2 / —碩一第三丁氯基一 2 / 一甲基丙基魏基）苯基）酯（142克，182毫莫耳） 於1升二氯甲烷之攪拌溶液中。經1 6小時後，加入5 0 毫升三氟醋酸，且令反應再繼缠另1 6小時。加入二氣甲 烷（500毫升）及水（1升），且分層。有機層以水洗 ，加入1升己烷，且生成的溶液置冰箱中6小時。固體過 濾，於真空烘箱中乾燥16小時以生成100克（81% )欲求産物。mp.173—174υ; 2 H NMR (CDCj?^) δ 1.26(s，12H)，1.71(s，12H), 3. 1 5 ( s , 4 H ) ， 6. 88 ( d , J = 8 . 7 H z ,4 H ) , 7. 35 (d, J = 8 . 7 H z , 4 H ), 7 . 4 4 ( s , 4 H ) 〇 ------------------------裝------訂------.^ - ί (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） r-\ JX .* ，‘· A6 B6 五、發明説明?3 ) 窨例4· 製備 2，5，8, 11，14，17, 20，23 及 26 之雙（亞硕類）之一般步驟 雙（硫化物）二酯衍生物樣品（〜◦. 3克）溶於醋 酸中，再加30%過氧化氫（2當量）。反應以TLC追 踪，且當所有的起始物已消耗時判斷完全（2 - 3小時） 。溶劑蒸發且産物於真空下乾燥。 實例5 , 製備3， 6， 9， 12， 15， 18， 21， 24及27 雙（砚類）的一般步驟 雙（硫化物）二酯衍生物（1, 4, 7, 10, 13 ,16, 19, 22或25)的樣品溶於醋酸中（需加熱 ,並加入3 0%過氧化氫（10當量H2〇2/莫耳二酯） 。反應混合物攪拌24 — 4 8小時，且溶劑真空下移去。 産物依所需層析或再結晶純化。 化合物 3:mpl64-166t：(THF /己烷）； 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· .線· J H NMR (CDC^a) δ 1.01(t,6H),2.23_1.95 (m,4H),3.75(t,2H), 7. 24 ( d , J = 9 H z , 4 H ): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _82.5·^_B6_ _82.5·^_B6_ 經濟部中央標準扃貝工消费合作社印製 五、發明説明（2今 1只（1^1"，膜）2967,2930,2877，1754,1589,-1487, 1460 ,1408,1314,1293 ,1205 公分 _1。 窗例6 合成2，2 (1，4_伸苯基）二異丁酸雙（4一（ 2羧基一2/—甲基丙基磺醯基）苯基酯 對裝置有溫度計的1升三頸燒瓶中加入1 5，0 0克 (0 . 0225 莫耳）2，2 一 一（1，6 —伸苯基）二 異丁酸雙（4_ ( 2 > —羧基一 2 甲基丙基巯基）苯 基）酯（1 0 )及3 7 5毫升冰醋酸。此懸浮液加熱至 9 0°C，以生成均勻溶液，再於2至3分鐘內加入 20.4毫升過氧化氫（30¾)。反應後以1H NMR觀察- SCH2訊號 (3.16ppm)之消失，且最後出現的- S〇2CH2訊號（3.63 ppm)爲欲求產物之特色。化合物11，即亞碾（ -S0CH2)衍生物，於反應過程中呈中間物型式形成，且可 如此被分離。 化合物# 1 1 aH MR(DMS0-d6)1.30(s,6H)，1.36(s,6HM.68(s,12H), 2.92(d,J=13.6Hz,2H))3.09(d,J=13.6Hz,2H),7.30(d,J= 8.6Hz，4H),7.52(s,4H),7.70(d,J=8.6Hz，4H)。 —旦完全反應，生成的澄清，無色溶液在25°C下冷卻， 產物呈白色、棉狀固體沈澱，其過濾，以水洗及5 0°C眞 空乾燥，於NaOH存在下歷48小時以生成14.65克（8 9 % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ 訂. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规恪（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 -Lli - 經濟部中央標準曷員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（25) )乏欲求産物（12) 〇ιηρ162—164υ; 1 H NMR (DMS〇 — de) δ 1 • 2 3 ( s 9 1 2 H ) f 1 • 6 8 ( s 9 1 2 H ) t 3 • 6 3 ( s 9 4 H ) t 7 • 3 7 (d 9 J = 8 • 7 Hz f 4 Η ) y 7 • 9 2 ( d 1 J = 8 .7 H Z > 4 H ) f 1 2 • 4 6 一 1 2 « 6 4 ( b r s , 2 H ) ♦ t 13 C N Μ R ( D M S 0 — d 6 ) δ ί 2 4 . 8 4, 2 4 « 9 1 2 6 • 1 8 f 4 〇 • 5 1 t 4 6 • 3 8 t 6 3 ♦ 1 1 * 1 2 2 • 6 t 1 2 5 .9 f 1 2 9 • 2 9 1 3 8 • 6 1 4 2 3 i 1 5 4 .3 9 1 7 4 2 9 17 6. l〇 如先所示的，本發明化合物可抑制H LE活性，其顯 示這些化合物可用於治療如肺氣囊、關節炎、動脈粥樣硬 化等。基於此種用途，化合物可以一般的路徑投予，如口 服、靜脈内、皮下、腹膜内或肌内。於肺氣腫，化合物可 以治療有效劑量投予，通常口服或經直腸，或呈氣霧狀供 支氣管吸入。 本發明化合物治療各種疾病的效力，可以技藝中已知 之科學方法決定。以下為此方面之實例： (a)於急性呼吸痛苦症候群，使用依據人類嗜中性彈性 蛋白酶（HNE)模式一AARD, 1990 ; 141 : 227 — 677,及内毒素誘生之急性肺傷害模式一於迷 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -28 - --------------"----------裝-------玎----「線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（26) 你堯-ARRD，1990 : 142 : 782-788 ; 之方法； (b)於絶血/再輸注方面，使用依據再輸注傷害之犬模 式，T，Clin.In vest. ,1 988’ 8 1 : 624-629 Ο 用來抑制HLE之化合物劑量，依涉及狀況之本質及 程度而變化。希望，如含有〇. 05—20%活性化合物 ，劑量為每劑量單位2—10◦毫克，一天數次之氣霧劑 ,是對肺氣腫治療的有效劑量。另一方面，於靜脈内投藥 時，可使用一天數次的1—200毫克/公斤體重，或連 續i . v.輸注。可決定投藥大子之變化及調整，以提供 欲求之H L E抑制作用。 含有本發明活性化合物之藥學組成物可包括錠劑、膠 囊劑、溶液劑或懸液劑，加有習知之無毒性藥用載體。這 些組成物包括一般型式之添加物，如崩散劑或助懸劑等。 用於靜脈内之化合物應可溶於水溶液中，而如用於口服調 和物者則勿需可溶。典型的調和也可用於治療如皮廉癌及 痤瘡。 本發明化合物為嗜中性彈性蛋白酶之極強力及高選擇 性之抑制劑。化合物似乎也示出適度的血清穩定性。化合 物之水溶性不同，且要了解各化合物最終之投藥型式，依 據所涉及化合物之溶解度而定，至少某程度。 -裝------訂----「-線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 9 A6 B6 五、發明説明（2} 不欲爲任何操作或功能理論所縛，但似乎本發明化合 物可結合至嗜中性彈性蛋白酶之活性位置。更特別地，醯 基似乎結合至S受質位置：即，結合袋之纈胺酸或原纈胺 酸區域，及伸展至S >位置之離去基團。 本發明代表性化合物，已依其對人類嗜中性彈性蛋白 酶（Η N E )之I C 5。强度而比較。以下爲所得之結果（ 表 I V)。 (請先閱讀背面之注意事項再域寫本頁) 經濟部中央樑準局WX消費合作社印製 CMPD # IC50 (μΜ) 1 8.44 2 0.224 3 0.062 4 0.-120 5 - 0.040 6 0.023 8 0.074 9 0.037 10 0.253 11 0.023 12 0.018 13 0.835 15 0.077 19 0.198 21 0.036 23 k 0.064 _裝· 訂· 82.3. 40,000 本紙张尺犬这甲中國围家標準（C>:S)甲4规格（210 X 297公釐） A6 __B6_____ 五、發明説明（28 ) 便用以下試驗以決定本發明化合物之活性如表iv所示： 強度（I C 5。決定） 試割： Α) Ο. 075M磷酸鈉，20%二甲亞碩（ DMSO) , pH7. 7=受質及抑制劑缓衝溶液 B) 0. 075M磷酸鈉，無DMSO, pH7. 7 =抑制劑缓衝溶液
C) 10mM人類_中性彈性蛋白酶（HLE)受質 =N —甲氣基號ί白醒基一a 1 a — a 1 a — pro — va 1— pNA 於 DMSO D) 0. 〇1醋酸鈉，pH5. 5二酵素缓衝溶液（ 貯存） - E) HNE (1毫克）溶於1毫升E試劑以於一20 °C下貯存 步驟 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) .丨裝. -線- 製成抑制劑於DMSO之10mM貯液。稀釋1份（ 10微升）至1. 0毫升於試劑A中（lOOwM)。將 lOOvM之100徹升連續稀釋於試劑A中。頃加經稀 釋物質100微升至96孔洞盤之孔洞内。試劑F以1: 15 ◦稀釋於試劑D中，填加5 0微升至所示孔洞，並在 室溫下培育7分鐘。 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -31 - A6 B6 五、發明説明（29 ) '製成HNE受質溶液，係取10◦徹升試劑C至 500微升試劑A及400撤升試劑B中。經過7分鐘 培育，受質（50徹升）填至各孔洞。再於405毫微米 波長下，以 EL I SA 讀盤機（UVMAX, Molecnlar Devices)分光光度地追踪由HNE所催化之反應，其中 並以在其内之動力學程式處理原始數據。酵素活性對不同 的抑制劑濃度作圖，再利用配合曲線之軟體程式決定 I C 5。值。一旦所 '"篩選的〃 I C 5。趨近大約值，則檢査 此值四週之抑制劑濃度可得更精確的I C 5。值。 要了解，於此中所述發明中，只要不偏離如下申請專 利範圍所定義之精義及範圍，也有許多變化： ------------------------裝------.玎------.^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. α7 B7 :cTi I D7 i 六、申請專利範圍 附件二（A )： 第8 11 1 Ο Ο 4 5號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國82年5月修正 1 · 一種如下式化合物 小6 (I) (II) Re 或 (Ill) 其中： Rt，R2，R3及R4，可相同或不同，選自下列包括 氫、Cl-6烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基，或一起代表 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -1 - -------------------------裝------訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印s衣 〇 Γ A
    Γ A 〇 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 〜（CH2)n—，其中η是2至6的整數，但尺1及1?2不 @均爲氫，且R3及R4不可均爲氫： R 5及R 6可相同或相異，係選自下列包括鹵素、硝基 或〜S (0)nR7，其中η是〇 ，1或2 ，且R7是 Ci-12烷基，並視所需要爲一 C〇2H基或- C〇2R6基 所取代，其中R 6是C T-6烷基； A r爲視所需經S ( 0 ) nR7取代之喃u定基，其中η 如上示之定義。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中是 攜有一個羧酸或酯基之低碳烷基。 3 ·根據申請專利範圍第2__項之化合物，其中R 7是 -CH2C〇2H、— C (CH3) 2(：〇21^或 -CHzC (CH3)2C〇2H或其低碳烷基酯。 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri R2，1^3及1?4各自爲甲基。 5 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri及 R2，一起表示—（CH2) ，且R3及R4—起表示 —(CH2) η-，其中 η 是 3。 6 ·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物 ，其中 R5 及 R6 均爲一SCH2C (CH3)2C〇2H。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri、 -R2、R3及R4爲甲基，且尺5及1?6均爲 -S C H 2 C ( C Η 3 ) 2 C Ο 2 Η ° 8 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ra、 本紙張尺及適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再瑀寫本頁) *-0 T 經濟部中央標準局8工消費合作社印κ Α7 Β7 C7 D7_ 六、申請專利範園 Rz、1?3及1?4各自爲甲基，且R5及Re均爲 -S (0) C Η 2 C ( C Η 3 ) 2 C 0 2 Η 〇 9 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri， R2，R3及R4各自爲甲基，且1?5及1?6均爲 一 S ( 0 ) 2 C Η 2 C ( C Η 3 ) 2 C 0 2 Η 〇 1 〇 · —種用於抑制人類嗜中性彈性蛋白酶之藥學組 成物，其包括根據申請專利範圍第1項之化合物及其藥學 上可接受之載體。 1 1 · 一種用於治療急性呼吸疾病之藥學組成物，其 包括根據申請專利範圍第1項之化合物及其藥學上可接受 之載體。 一 1 2 · —種治療絕血/再輸注之藥學組成物，其包括 根據申請專利範圍第1項之化合物及其藥學上可接受之載 體。 1 3 · —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物@ 方法，此方法包括： a)令下式適當的二氯化物 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) i裝· 訂. 線- 經濟部中央標準局R工消費合作社印製
    或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 2町公货） 六、申請專利範圍
    I ο
    其中 Ri，R2，R3及r4如申請專利範圍第1項中所定義 與過量的式XV適當的酚，或 當其中尺5及尺6不相同時，接續與各一當量的式XV適當 化合物反應， (請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) -裝·
    其中， R選自下列包括鹵素、硝基或一S R^，其中R?’如 申請專利範圍第1項中之R 7所定義，除了若欲求的R 7基 團含有一個_C〇2H基團，此種—C〇2H基被適當的保 護之，且反應係於氫氧化鈉、甲氧化鈉或有機鹼存在下進 行， (b )其中欲求的Rs或R6含有一個一S (0) nR7’， 其中η是1或2 ，則以過氧化氫/醋酸氧化其中R是 一 S 基之化合物， (c )其中欲求的尺5或尺6含有具—C〇2H基之R7基團 ，則將經保護之一 c〇2H基去保護之’及 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ’線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 — A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 (d )分離欲求的化合物，其可視所需呈藥學上可接受之 塩型式。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂. .線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5795890A (en) * 1995-09-27 1998-08-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
KR20000022532A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아릴(설파이드, 설폭시드 및 설폰)유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약물
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU3864000A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of herpes viruses
AU3731400A (en) 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis
US6849605B1 (en) * 1999-03-05 2005-02-01 The Trustees Of University Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of viral infections
US6489308B1 (en) 1999-03-05 2002-12-03 Trustees Of University Of Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric-oxide-induced clinical conditions
IL148924A (en) * 2002-03-26 2015-06-30 Mor Research Applic Ltd Use of substances that inhibit intracellular elastase activity in the preparation of a drug for the treatment and / or prevention of necrosis of cells and related diseases
US20040220242A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Leland Shapiro Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide induced clinical conditions
US7850970B2 (en) 2003-08-26 2010-12-14 The Regents Of The University Of Colorado Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections
WO2012178102A2 (en) 2011-06-24 2012-12-27 The Regents Of The Unversity Of Colorado, A Body Corporate Compositions, methods and uses for alpha-1 antitrypsin fusion molecules
JP2015504675A (ja) 2012-01-10 2015-02-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイトＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＣＯＬＯＲＡＤＯ，ａ ｂｏｄｙ ｃｏｒｐｏｒａｔｅ アルファ−１アンチトリプシン融合分子の組成物、方法、及び使用
BR112022004861A2 (pt) 2019-09-17 2022-06-07 Univ Duke Alvelestat para uso no tratamento de rejeição de transplante, síndrome de bronquiolite obliterante e doença de transplante versus hospedeiro
IL297211A (en) 2020-04-16 2022-12-01 Mereo Biopharma 4 Ltd Methods involving the neutrophil elastase inhibitor albalstat for the treatment of respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency
TW202325294A (zh) 2021-10-20 2023-07-01 英商梅瑞奧生物製藥４有限公司 用於治療纖維化之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683241A (en) * 1984-05-21 1987-07-28 G. D. Searle & Co. Phenolic ester derivatives as elastase inhibitors
US5214191A (en) * 1990-05-22 1993-05-25 Cortech, Inc. Oxidant sensitive and insensitive aromatic esters as inhibitors of human neutrophil elastase

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Publication number Publication date
MX9207428A (es) 1993-06-01
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US5216022A (en) 1993-06-01
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