JP6216921B2 - アルファ−1抗トリプシン融合分子のための組成物、方法および使用 - Google Patents
アルファ−1抗トリプシン融合分子のための組成物、方法および使用 Download PDFInfo
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Description
このPCT出願は、2011年6月24日に出願された米国仮出願第61/500,795号に対する優先権を主張する。この出願は、全ての目的のためにその全体が参考として本明細書に援用される。
アルファ−1抗トリプシン(AAT)の正常な血漿濃度は、1.3〜3.5mg/mlの範囲にわたる。ある条件下で、AATは、組織空間の中に容易に拡散し、標的プロテアーゼ、主に好中球エラスターゼと1:1複合体を形成する。トリプシン、キモトリプシン、カテプシンG、プラスミン、トロンビン、組織カリクレイン、および第Xa因子などのような他の酵素もまた、基質として果たすことができる。酵素/阻害剤複合体は、次いで、セルピン−酵素複合体(SEC)受容体に結合することによって血液循環から除去され、肝臓および脾臓によって異化される。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
タンパク質のアミノ末端から始まって、(i)アルファ−1抗トリプシンまたはそのカルボキシ末端フラグメントに存在する連続アミノ酸、(ii)ペプチドリンカーに存在する連続アミノ酸、および(iii)免疫フラグメントに存在する連続アミノ酸に対応する連続アミノ酸を含む融合ポリペプチドであって、上記連続アミノ酸(i)が、精製された場合、(iii)に対して結合したままである、融合ポリペプチド。
(項目2)
上記免疫フラグメントが、Fcフラグメントを含む、項目1に記載の融合タンパク質。
(項目3)
上記Fcフラグメントが、IgG2を含む、項目2に記載の融合タンパク質。
(項目4)
アルファ−1抗トリプシン(AAT)またはそのフラグメントもしくはペプチド切断分子をコードする核酸、
リンカー、および
免疫フラグメントをコードする核酸を含む核酸構築物であって、上記免疫フラグメントが免疫グロブリン分子である、核酸構築物。
(項目5)
AATをコードする上記核酸が、天然に存在するAAT(配列番号1)をコードする核酸を含む、項目4に記載の構築物。
(項目6)
上記AATペプチド切断分子をコードする上記核酸が、天然に存在するAATの1つまたはそれより多いカルボキシ末端フラグメントをコードする核酸を含む、項目4に記載の構築物。
(項目7)
カルボキシ末端フラグメントが、配列番号1の最後の80アミノ酸またはその10またはそれより多い連続アミノ酸を含む、項目4に記載の構築物。
(項目8)
上記カルボキシ末端フラグメントが、配列番号34のアミノ酸配列を含む、項目6に記載の構築物。
(項目9)
項目2に記載のポリペプチドをコードする、項目4に記載の構築物。
(項目10)
上記免疫フラグメントが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、またはIgDフラグメントを含む、項目4に記載の構築物。
(項目11)
上記構築物が、上記免疫フラグメントに、AATまたはそのカルボキシ末端フラグメントを、そのN−末端を通して連結することによって、形成される、項目4に記載の構築物。
(項目12)
配列番号48のポリペプチドをコードする、項目4に記載の構築物。
(項目13)
項目4に記載の核酸構築物または項目1に記載の融合ポリペプチドを含む、組換え細胞クローン。
(項目14)
タンパク質またはペプチドの混合物から、項目2に記載の融合ポリペプチドを精製するためのプロセスであって、
a.マトリックスと結合したプロテインAに対して、タンパク質またはペプチドの上記混合物を曝露するステップおよび
b.構築物または融合分子の免疫フラグメントを、上記マトリックスと結合したプロテインAと結合させるステップ、
c.上記混合物のうちの結合していないタンパク質またはペプチドを除去するステップ、ならびに
d.競合的結合分子を使用して、プロテインAから上記タンパク質または上記ペプチドを溶出するステップを含む、プロセス。
(項目15)
上記免疫フラグメントが、上記構築物または上記融合分子から切断される、項目14に記載のプロセス。
(項目16)
上記競合的結合分子が、Fc受容体である、項目14に記載のプロセス。
(項目17)
回収された上記構築物または上記融合分子が、血漿由来のAAT調製物と比較して、少なくとも10%増大した抗炎症活性を有する、項目14に記載のプロセス。
(項目18)
項目1に記載の融合ポリペプチドまたはタンパク質および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
(項目19)
上記融合ポリペプチドが、治療有効量で上記組成物中に存在する、項目18に記載の組成物。
(項目20)
項目4に記載の核酸構築物を含むベクター。
(項目21)
項目20に記載のベクターを含む形質転換細胞。
(項目22)
項目1に記載の融合タンパク質を含む、発現された封入体の単離調製物。
(項目23)
被験体において、状態を治療するための方法であって、治療有効量の項目1に記載の融合ポリペプチドおよび薬学的に許容され得るキャリアまたはその塩の組成物を上記被験体に対して投与するステップを含み、上記投与が、上記被験体において、上記状態を治療する、方法。
(項目24)
上記状態が、I型糖尿病またはII型糖尿病である、項目23に記載の方法。
(項目25)
上記被験体が、器官または非器官移植を受けており、上記治療が、上記被験体において移植拒絶反応を調整する、項目23に記載の方法。
(項目26)
上記状態が、上記被験体におけるAAT欠乏症であり、上記治療が、上記被験体に対してAAT代償療法を提供する、項目23に記載の方法。
(項目27)
上記状態が、痛風であり、上記組成物の上記投与が、上記被験体において、痛風を調整する、項目23に記載の方法。
(項目28)
上記状態が、心臓の状態であり、上記投与が、上記被験体において、上記心臓の状態を調整する、項目23に記載の方法。
(項目29)
上記被験体に対する上記組成物の投与が、上記組成物を有していないコントロール被験体と比較して、心臓のリモデリングを低下させる、項目28に記載の方法。
(項目30)
上記状態が、感染症であり、上記投与が、上記被験体において上記感染症を調整する、項目23に記載の方法。
(項目31)
上記感染症が、ウイルス感染症または細菌性感染症である、項目30に記載の方法。
(項目32)
上記状態が、再建手術または形成外科手術の副作用であり、上記組成物が、上記被験体において炎症を低下させる、項目23に記載の方法。
(項目33)
上記状態が、上記状態に関連する過剰な炎症であり、上記組成物が、上記被験体において炎症を低下させる、項目23に記載の方法。
(項目34)
投与が、静脈内投与、気管内投与、皮内投与、鼻腔内投与、吸入による投与、皮下投与、局所投与、膣投与、または他の様式の投与のうちの1つまたはそれより多くを含む、項目23に記載の方法。
(項目35)
上記状態が、自己免疫性の状態であり、上記組成物が、上記被験体において上記自己免疫性の状態を治療する、項目23に記載の方法。
(項目36)
上記組成物の投与が、月に1回、週に1回、週に2回、または1日1回である、項目23に記載の方法。
(項目37)
被験体における移植のための器官、組織、または細胞を保存するための方法であって、上記方法は、項目1に記載の融合ポリペプチドおよび薬学的に許容され得るキャリアまたはその塩の組成物に対して上記器官、上記組織、または上記細胞を曝露するステップを含み、上記投与が、融合ポリペプチドでないアルファ−1抗トリプシンの投与と比較して、低減され、上記組成物が、移植または保存のために、上記器官、上記組織、または上記細胞を保存するのに有効である、方法。
(項目38)
セリンプロテアーゼ阻害活性が、有意に低下している、反応中心ループ(RCL)に変異を有する変異体AATをコードする核酸、および
免疫グロブリン分子である免疫フラグメントをコードする核酸、
を含む、核酸構築物。
(項目39)
放射線に対して曝露されたことがある被験体を治療するための方法であって、項目1に記載の融合ポリペプチドおよび薬学的に許容され得るキャリアまたはその塩の組成物を上記被験体に対して投与するステップを含み、上記投与が、上記被験体において、放射線の副作用を低下させ、投与される上記組成物が、融合ポリペプチドでないアルファ−1抗トリプシンの投与と比較して、低減される、方法。
(項目40)
上記被験体が、癌療法により放射線に対して曝露される、項目39に記載の方法。
(項目41)
上記被験体が、前立腺癌を有し、上記治療が、放射線療法を受けている上記被験体において、インポテンスまたは勃起障害の発症を低減させる、項目39に記載の方法。
定義
本明細書において使用するとき、「1つの(a)」または「1つの(an)」は、1つのまたは1つを超える要素を意味することができる。
以下のセクションにおいて、様々な例示的な組成物および方法は、本発明の様々な実施形態を詳述するために記載される。様々な実施形態の実行は、本明細書において述べられる特定の細部のすべてまたはいくつかさえ利用することを必要とせず、むしろ、濃度、時間、および他の特定の細部は、ルーチン的な実験作業を通して変更されてもよいことは、当業者にとって明白であろう。ある場合には、よく知られている方法または構成成分は、説明に含まれていない。
本明細書において報告されるいくつかの実施形態は、AAT療法を必要とする被験体を治療するために、組換えAATまたは融合タンパク質またはそのカルボキシ末端フラグメント融合分子を使用することに関する。AAT治療は、アポトーシス関連性の状態、一酸化窒素関連性の状態、虚血再灌流機能不全誘発性の状態、移植片拒絶および細胞性拒絶、糖尿病、気腫、他の肺の状態、細菌性感染症の治療および予防、ウイルス感染症の治療および予防、放射線誘発性の傷害、ならびにその他同種のものを含むが、これらに限定されない様々な状態における使用について報告されてきた。
ある実施形態において、組成物(たとえば構築物組成物)および方法は、被験体に対する放射線の副作用を調整することに関する。いくつかの実施形態において、組成物および方法は、たとえば、癌を有するまたは悪性疾患の発症もしくはコントロール不良の細胞の増殖が疑われる被験体に対して投与される場合に、放射線療法または放射線を有する被験体を治療することに関する。本明細書において開示される他の実施形態は、放射線治療の不利な副作用を低下させるために、たとえば偶然にまたは目的のある行為によって、放射線に対して曝露されたことがある被験体を治療することに関する。
他の実施形態において、本明細書において企図される組換えまたは融合ポリペプチド(たとえばFc−AATまたはFc−AATフラグメント)は、器官または非器官(たとえば細胞の)移植などのような移植を受けている被験体を治療するために使用することができる。ある実施形態において、細胞の移植は、骨髄、島細胞(たとえば島同種移植)、角膜細胞、幹細胞、皮膚(たとえば細胞もしくはそれよりも大きな)、皮膚の一時的な死体からの移植(たとえば軟部組織、顔面、もしくは他)、または移植片対宿主病(GVHD)などのような細胞の移植拒絶反応に関する状態を含むことができる。本発明の実施形態は、移植されたまたはそれを必要とする被験体が経験した症状またはサインを寛解させるための方法を提供する。これらの実施形態に従って、症状またはサインは、移植片対宿主病(GVHD)または移植片拒絶と関連する状態を含んでいてもよい。一実施例において、本明細書において開示される方法が、骨髄移植を受けている被験体を治療するために使用されてもよい。他の実施形態において、本明細書において開示される方法は、幹細胞または他の細胞の移植を受けている被験体を治療するために使用されてもよい。これらの実施形態に従って、被験体が、移植拒絶を低下させる、移植の細胞を保護する、および/または移植された細胞(移植片)生着を延長するために治療されてもよい。他の実施形態は、心臓、肺、腸管、肝臓、膵臓、腎臓、または他の臓器移植などのような臓器移植を受けている被験体を治療することを含むことができる。
そのうえ、本明細書において開示される組成物は、被験体において、疾患を治療するために、糖尿病を有する任意の被験体に対して投与されてもよい。1型または2型糖尿病を有する被験体は、その疾患を治療するまたは疾患症状を治療するために、本明細書において開示される組成物を投与されることができる。これらの治療は、糖尿病について当技術分野において知られている任意の治療と組み合わせることができる。ある実施形態において、本明細書において開示される組成物は、糖尿病を有する被験体を治療するために、現在入手可能な市販の製剤と比較して、レベル(たとえば濃度)を低下させて、被験体に対して投与することができる。これらの実施形態に従って、糖尿病を有する被験体は、たとえば、検出できるc−ペプチドレベルによりおよび/または検出できるインスリン産生によりおよび/または残存している島細胞機能により、5歳以内に診断されるものなどのような、早期発症型の糖尿病1型を有する被験体とすることができる。
本発明のいくつかの実施形態は、心臓の状態を有するまたは心臓病の介入(たとえば外科手術、予防の治療)を受けている被験体を治療することを含む。これらの実施形態に従って、心臓の状態を有する被験体は、以下の状態、心筋梗塞、心筋虚血、慢性全身性動脈性および静脈性高血圧、肺動脈および静脈高血圧、先天性心疾患(心臓内シャンティングを有するおよび有していない)、心臓弁膜症、特発性拡張型心筋症、感染性および非感染性心筋炎、ストレス心筋症(救急疾患(critical care illness)、物理的および情動ストレス、ならびに頭蓋内出血および発作と関連して見られるような)、敗血症性心筋症、心房性および心室性不整脈、心内膜炎、心膜炎、心筋に対する損傷、心臓麻痺、心停止、急性心筋梗塞(AMI)、心筋虚血再灌流傷害、心室リモデリング、求心性肥大、遠心性肥大、ならびに他の知られている心臓の状態を含むが、これらに限定されない、1つまたはそれより多い状態を有していてもよい。
本発明のいくつかの実施形態は、胃腸障害または状態(たとえば間欠性、孤立性、または慢性状態)を有する被験体を治療することを含む。これらの実施形態に従って、胃腸状態を有する被験体は、炎症性腸疾患(たとえばIBSまたはIBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、アレルギー関連性の腸疾患、1型糖尿病に関連性の腸疾患、他の大腸炎のタイプ(たとえばコラーゲン形成大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎(diversion colitis)、未確定の大腸炎)、腸の炎症と関連するベーチェット症候群、および他の腸障害を含むが、これらに限定されない、1つまたはそれより多い状態を有していてもよい。ある実施形態において、腸障害の症状または副作用が、本明細書において開示される組成物によって治療することができる。たとえば、腸障害の副作用は、皮膚症状発現、体重減少、結腸短縮、腸粘膜、腸または腸管の透過性亢進を含むが、これらに限定されない。ある実施形態は、障害を有する被験体において、体重減少を低下させるまたは予防するために、本明細書において開示される組成物により、腸障害を有する被験体を治療することを含むことができる。
本発明のいくつかの実施形態は、細菌性感染症を有する被験体を治療することを含む。他の実施形態は、被験体において、細菌性感染症を予防するために、本明細書において開示される組成物を投与することを含むことができる。本明細書において企図される細菌性感染症は、グラム陰性もしくはグラム陽性細菌またはマイコバクテリウム生物を含むが、これらに限定されない。グラム陰性細菌は、N.gonorrhoeae、N.men ingitidi、M.catarrhalis、H.injiuenzae、大腸菌、すべてのKlebsiela種、すべてのEnterobacter種、すべてのSerratia種、すべてのSalmonella種、Proteus mirabilis、Proteus vulgaris、すべてのProvidencia種、すべてのMorganella種、Pseudomonas aeruginosa、すべてのCitrobacter種、すべてのPasteurella種、すべてのAeromonas種、Pseudomonas cepacia、すべてのShigella種、Stenotrophomonas maltophilia、すべてのAcinetobacter種、すべてのLegionella種、Y.enterocolitica、他のYersinoiiosis、H.ducreyeii、すべてのChlamyidia種、Mycoplasma pneumonia、Mycoplasma hominis、Bacteroides fragilis、P.melaninogenica、すべてのMoraxella種、すべてのBortedella種、およびP.multocidaを含むことができるが、これらに限定されない。
本発明のいくつかの実施形態は、ウイルス感染症を有する被験体を治療することを含む。他の実施形態は、被験体において、ウイルス感染症を予防するまたはウイルス感染症を治療するために、本明細書において開示される組成物を投与することを含むことができる。本明細書において企図されるウイルス感染症は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV) AIDS、インフルエンザウイルス(たとえばA、B、C、インフルエンザA H1N1、H1N2、H3N2、H9N2、H7N2、H10N7型)、帯状疱疹、単純ヘルペス、ヒトパピローマウイルス、大痘瘡ウイルス(痘瘡)、ラッサ熱ウイルス、鳥インフルエンザ、AIDS関連症候群、水痘(水疱瘡)、サイトメガロウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、デング熱、エボラ出血熱、手足口病、肝炎、HPV、感染性単核症、ムンプス、灰白脊髄炎、進行性多巣性白質脳症(Progressive multifocal leukoencephalopathy)、狂犬病、風疹、SARS、ウイルス性脳炎、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性髄膜炎、西ナイル病、黄熱病、マールブルグ出血熱、麻疹、および他のウイルス関連性の障害を含むことができるが、これらに限定されない。
本明細書における実施形態は、組換えAATまたはAATに由来する1つまたはそれより多いカルボキシ末端ペプチド(たとえば、AATの最後の80アミノ酸において見つけられる、AATのカルボキシ末端ペプチド、もしくはAATの最後の36アミノ酸において見つけられる、AATのカルボキシ末端ペプチドなど)を有する組換え体の生成および使用を提供する。これらの実施形態に従って、たとえば、ペプチドの半減期を増大させるおよび/または免疫分子結合を通して融合ポリペプチドをさらに指示するために免疫分子を使用するために免疫分子に連結される融合ポリペプチドを、生成することができる。本明細書において設計される構築物は、市販で入手可能な製剤と同じくらい活性なものとすることができるか、または市販の製剤よりも、特定の活性、たとえば抗炎症活性においてより活性なものとすることができる。
本明細書における実施形態は、インビボにおける医薬投与に適した、生物学的に適合性の形態における被験体に対する組成物の投与を提供する。「インビボにおける投与に適した、生物学的に適合性の形態」によって、活性な作用物質の治療効果がいかなる毒作用にも勝る、投与されることになっている活性な作用物質の形態(たとえば、実施形態の医薬化学物質、タンパク質、遺伝子、抗体など)が意味される。治療上活性な量の治療用組成物の投与は、所望の結果を実現するのに必要である投薬量のおよび期間の有効な量として定義される。たとえば、化合物の治療上活性な量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重ならびに抗体が個体において所望の応答を誘発する能力などのような因子によって異なってもよい。投薬量レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調節されてもよい。
一旦、標的遺伝子または遺伝子の一部分が決定されたら、遺伝子は、適切な発現系の中に挿入することができる。遺伝子は、大量のポリペプチド産物を生成するために、任意の数の様々な組換えDNA発現系において発現することができ、これは、次いで、本明細書において開示される組成物および方法において精製し、使用することができる。
ある実施形態は、単離タンパク質およびその生物学的に活性なペプチドに関する。一実施形態において、天然のポリペプチドは、標準的なタンパク質精製技術を使用して、適切な精製手法によって細胞または組織供給源から単離することができる。ある実施形態において、天然のポリペプチドは、変異させてもよく、または他の場合には、セリンプロテアーゼ阻害剤活性を低下させるもしくは排除するために処理されてもよく、次いで、本明細書において記載される構築物における使用のために単離されてもよい。ある特定の実施形態において、セリンプロテアーゼ阻害剤活性が、低下しており、有意な活性が残らない。他の実施形態において、本明細書において企図されるポリペプチドは、主に、組換えDNA技術によって産生される。組換え発現の代わりに、ポリペプチドは、標準的なペプチド合成技術を使用して、化学的に合成することができる。本明細書において開示される組成物における使用に企図されるペプチドまたはタンパク質分子のいずれも、被験体の必要性または状態を治療するもしくは予防するための使用に依存して、セリンプロテアーゼ阻害剤活性を有するまたは有意なセリンプロテアーゼ阻害剤活性を有しない組成物とすることができる。たとえば、AAT組成物は、セリンプロテアーゼ阻害剤活性を低下させるもしくは排除するように処理されてもよいまたはAATポリペプチドは、単離されてもよく、ポリペプチドは、セリンプロテアーゼ阻害剤活性が低下しているもしくは有意なセリンプロテアーゼ阻害剤活性を有していない。次いで、これらのAAT分子は、急速な産生および精製のために、本明細書において開示される構築物において使用することができる。
ある実施形態において、AATおよび/もしくはそのアナログまたはペプチド誘導体もしくはそのフラグメントなどのような作用物質が、融合ポリペプチド(AAT関連分子)の一部であってもよい。ある実施例において、融合ポリペプチドは、IgGフラグメントなどのような免疫フラグメント(たとえばFcまたはその変異体)とすることができるAAT関連分子に連結されたまたは結合されたAAT(たとえば天然に存在する哺乳動物α1−抗トリプシン)またはそのペプチドフラグメントおよび異なるアミノ酸配列またはペプチドを含んでいてもよい。そのうえ、本明細書において開示される融合ポリペプチドは、その必要がある被験体に対する送達のための薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤、または希釈剤を含むことができる。融合タンパク質または融合ペプチドを生成するための任意の知られている方法が、本明細書において企図される。
本明細書において開示される他の実施形態は、本明細書において開示される融合または組換え分子の生成およびクローンの単離を含むことができる。ある実施形態において、本明細書において企図されるクローンは、コントロールAAT(たとえば、市販で入手可能なまたは天然の単離AAT)と比較して活性が増大した、リンカー領域を有するFc−AAT分子(たとえば完全長AATまたはそのペプチドフラグメント)由来のものとすることができる。他の実施形態において、他のクローンは、AATまたはそのフラグメント誘導体に連結されたIgG2分子に関する。
本明細書において詳述される実施形態のいずれも、1つまたはそれより多い治療有効量の癌関連性の医薬品をさらに含んでもよい。これらの療法は、アスピリンおよびたとえばクロピドグレル、プラスグレル、チカグレロール、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバンを含むがこれらに限定されない他の抗血小板療法;ヘパリンおよび誘導体;直接トロンビン阻害剤(direct thrombin inhibitor)もしくはXa阻害剤;ワルファリン;アンジオテンシン変換酵素阻害剤もしくはアンジオテンシン受容体遮断薬;ベータ−およびアルファ−アドレナリン作動性受容体遮断薬;カルシウムチャネル遮断薬;HMGCoAレダクターゼ阻害剤(たとえばスタチン);ナイアシンおよび誘導体;フェノフィブレート;魚油;アルドステロン遮断薬;ヒドララジンおよびニトロデリベート(nitroderivate);ホスホジエステラーゼ阻害剤;直接グアニリル(guanylil)シクラーゼ活性化因子、抗微生物剤、抗炎症剤、免疫調節剤、もしくは免疫抑制剤、またはその組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
ヒトAATは、内部ジスルフィド結合を有さず、通常、システインまたはグルタチオンのいずれかに分子間ジスルフィド連結した単一のシステイン残基のみを有する、単一のポリペプチド鎖である。AATの1つの反応部位は、メチオニン残基を含有し、これは、タバコ煙または他の酸化汚染物質に対する曝露に際しての酸化に対して化学変化を起こしやすい。そのような酸化は、AATのエラスターゼ阻害活性を低下させ、そのため、その位置での他のアミノ酸、たとえばアラニン、バリン、グリシン、フェニルアラニン、アルギニン、またはリシンへの置換により、より安定性のAATの形態が産生される。天然のAATは、配列番号1もしくは33の式または哺乳動物被験体において見つけられる、他の知られている天然に存在するAAT分子によって示すことができる。
さらなる実施形態において、上記に記載される組成物、構築物(たとえば組換えおよび/または融合分子)、ならびに方法との好都合な使用のためのキットが、企図される。キットは、AAT融合もしくは組換え構築物(たとえばFc−AAT;Fc−変異AAT、Fc−AATペプチドフラグメント、AATもしくはAATのカルボキシ末端誘導体に連結されたIgG2変異体)、AATに由来する1つまたはそれより多いペプチドの構築物、変異AAT構築物組成物、遺伝子療法送達系と関連する変異AAT分子、または他の組み合わせを含んでいてもよい。小分子、タンパク質、またはペプチドは、開示される組成物のいずれの使用にも用いられてもよい。そのうえ、抗菌剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などのような他の作用物質が、キットにおいて提供されてもよい。キットは、適した容器手段(たとえば器、バイアル、チューブなど)、タンパク質またはペプチドまたはアナログ作用物質、および任意選択で、1つまたはそれより多いさらなる作用物質を含むことができる。
実施例1
ある例示的な方法において、Fc−AAT構築物は、図1において示されるように、生成することができる。たとえば、ヒトAAT配列は、発現ベクター、pCAGGSの中に挿入することができる。この例示的な方法において、1260塩基対のヒトAAT cDNAは、ヒト肝臓ライブラリから単離し、図1において例証されるように、pCAGGSの中に挿入した。所望される場合、他のAAT分子またはそのペプチドフラグメントを、1260bp配列の代わりに使用することができる。本実施例において、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、プラスミドによりトランスフェクトし、構築物を産生することができる細胞を生成した。限界希釈法を使用して、AATクローンを、選択し、無血清培地において成長させた。上清を、収集し、プールし、AAT融合分子について分析した。ヒトAATに対する抗体を使用して、約55kDaのバンドが、ウェスタンブロット上に観察された(データ示さず)。本実施例において、ヒトIgG1 Fc受容体は、プロテインAを使用して、組換えAATを精製するために使用した。融合分子を産生するクローンを同定し、一定分量を、今後の使用のために凍結させた。
他の例示的な方法において、図1および2Aにおいて示される構築物を、精製し、市販で入手可能なAAT組成物または他の開示されるAAT組成物に関連する、知られている任意の状態のための方法または治療上の処置のために使用することができる。ある実施形態において、免疫分子に連結されたAATの二量体またはAATフラグメントを、使用することができる。
図4は、抗炎症分子、IL−1受容体アンタゴニスト(IL−1Ra)の刺激に対する、本明細書において記載される構築物の一連の濃度を使用するヒストグラムプロットを示す。この例示的な方法において、好中球は、本明細書において生成される、減少性の濃度の融合分子(たとえばリンカー領域を有するFc−AAT)と共にインキュベートした。コントロールサンプルは、比較を実証するために使用した。これらの分子は、同等の量の市販の製剤(たとえばAralast(商標))よりも約100倍活性である。本実験においてN=2。
Fc−AATの切断型改変体の構築。ある例示的な実施形態において、AATのプロテアーゼ切断が、AATの配列内のプロテアーゼ部位、たとえばタバコモザイクウイルスプロテアーゼの単純な挿入とすることができる。プロテアーゼ認識部位の挿入により、AATの切断型カルボキシル末端が生成される。この部位は、天然に存在するAATのカルボキシ−36−末端ペプチド:
SIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK(配列番号34)
の上流にある(たとえば図5を参照されたい)。
Claims (26)
- 配列番号48によって表されるポリペプチドを含む、融合ポリペプチド。
- 配列番号48によって表されるポリペプチドを含む融合ポリペプチドをコードする、核酸構築物。
- 請求項2に記載の核酸構築物または請求項1に記載の融合ポリペプチドを含む、細胞。
- 請求項1に記載の融合ポリペプチドおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記融合ポリペプチドが、治療有効量で前記組成物中に存在する、請求項4に記載の医薬組成物。
- 請求項2に記載の核酸構築物を含むベクター。
- 請求項6に記載のベクターを含む細胞。
- 請求項1に記載の融合ポリペプチドを含む、発現された封入体の単離調製物。
- 被験体において、状態を治療するための組成物であって、前記組成物は、治療有効量の請求項1に記載の融合ポリペプチドおよび薬学的に許容され得るキャリアまたはその塩を含み、前記組成物は、前記被験体に投与されることを特徴とし、そして前記投与が、前記被験体において、前記状態を治療することを特徴とする、組成物。
- 前記状態が、I型糖尿病またはII型糖尿病である、請求項9に記載の組成物。
- 前記被験体が、器官移植または非器官移植を受けており、前記治療が、前記被験体において移植拒絶反応を調整することを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記状態が、前記被験体におけるAAT欠乏症であり、前記治療が、前記被験体に対してAAT代償療法を提供することを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記状態が、痛風であり、前記組成物の前記投与が、前記被験体において、痛風を調整することを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記状態が、心臓の状態であり、前記投与が、前記被験体において、前記心臓の状態を調整することを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記被験体に対する前記組成物の投与が、前記組成物を有していないコントロール被験体と比較して、心臓のリモデリングを低下させることを特徴とする、請求項14に記載の組成物。
- 前記状態が、感染症であり、前記投与が、前記被験体において前記感染症を調整することを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記感染症が、ウイルス感染症または細菌性感染症である、請求項16に記載の組成物。
- 前記状態が、再建手術または形成外科手術の副作用であり、前記組成物が、前記被験体において炎症を低下させる、請求項9に記載の組成物。
- 前記状態が、前記状態に関連する過剰な炎症であり、前記組成物が、前記被験体において炎症を低下させる、請求項9に記載の組成物。
- 投与が、静脈内投与、気管内投与、皮内投与、鼻腔内投与、吸入による投与、皮下投与、局所投与、膣投与、または他の様式の投与のうちの1つまたはそれより多くを含むことを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記状態が、自己免疫性の状態であり、前記組成物が、前記被験体において前記自己免疫性の状態を治療することを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物の投与が、月に1回、週に1回、週に2回、または1日1回であることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 被験体における移植のための器官、組織、または細胞を保存するための組成物であって、前記組成物は、請求項1に記載の融合ポリペプチドおよび薬学的に許容され得るキャリアまたはその塩を含み、前記器官、前記組織、または前記細胞が、前記組成物に対して曝露されることを特徴とし、そして投与される前記組成物が、融合ポリペプチドでないアルファ−1抗トリプシンの投与と比較して、低減され、前記組成物が、移植または保存のために、前記器官、前記組織、または前記細胞を保存するのに有効であることを特徴とする、組成物。
- 放射線に対して曝露されたことがある被験体を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項1に記載の融合ポリペプチドおよび薬学的に許容され得るキャリアまたはその塩を含み、前記組成物は、前記被験体に投与されることを特徴とし、前記投与が、前記被験体において、放射線の副作用を低下させることを特徴とし、そして前記組成物の一部として投与される前記融合ポリペプチドの量が、融合ポリペプチドの一部を形成しないアルファ−1抗トリプシンの投与と比較して、低減されることを特徴とする、組成物。
- 前記被験体が、癌療法により放射線に対して曝露されることを特徴とする、請求項24に記載の組成物。
- 前記被験体が、前立腺癌を有し、前記治療が、放射線療法を受けている前記被験体において、インポテンスまたは勃起障害の発症を低減させることを特徴とする、請求項24に記載の組成物。
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