ES2799153T3 - Alfa 1 antitripsina para uso en la preparación de un sujeto para trasplante - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende alfa1-antitripsina (AAT), un producto de escisión de la misma, una molécula de AAT recombinante o de fusión de la misma y un excipiente terapéuticamente aceptable para uso en un método para reducir el rechazo al trasplante en un sujeto, comprendiendo el método administrar la composición al sujeto al menos 9 semanas antes del trasplante y reducir el rechazo al trasplante en el sujeto.
Description
DESCRIPCIÓN
Alfa 1 antitripsina para uso en la preparación de un sujeto para trasplante
Campo
La presente invención se relaciona con una composición que comprende alfa1 -antitripsina (AAT), un producto de escisión de la misma, una molécula AAT recombinante o de fusión de la misma y un excipiente terapéuticamente aceptable para uso en un método para reducir el rechazo al trasplante en un sujeto, una composición que comprende una molécula de fusión AAT que comprende AAT unida a una molécula de inmunoglobulina que comprende Fc y un excipiente terapéuticamente aceptable para uso en la reducción del rechazo al trasplante en un sujeto, una composición que comprende alfa1 -antitripsina (AAT), un producto de escisión de la misma, una molécula recombinante o de fusión de la misma y un excipiente terapéuticamente aceptable para uso en un método para reducir el riesgo de aparición de una afección pulmonar inflamatoria en un sujeto sometido a trasplante, y una composición que comprende alfa1 -antitripsina (AAT), un producto de escisión de la misma o una molécula recombinante o de fusión de la misma y un excipiente terapéuticamente aceptable para uso en un método para reducir los efectos colaterales de la cirugía cosmética o reconstructiva en un sujeto.
Antecedentes
Serina Proteasas
Las serina proteasas tienen un importante papel en la fisiología humana mediante la mediación en la activación de funciones vitales. Además de su función fisiológica normal, se ha implicado a las serina proteasas en una serie de afecciones patológicas en humanos. Las serina proteasas se caracterizan por una tríada catalítica consistente en ácido aspártico, histidina y serina en el sitio activo.
Se han clasificado los inhibidores de serina proteasas naturales en familias primariamente en base al patrón de uniones disulfuro y a la homología de secuencia del sitio reactivo. Se han encontrado inhibidores de serina proteasas, incluyendo el grupo conocido como serpinas, en microbios, en los tejidos y fluidos de plantas, animales, insectos y otros organismos. Se han identificado ahora al menos nueve proteínas independientes y bien caracterizadas, que comparten la capacidad de inhibir la actividad de diversas proteasas. Se han agrupado varios de los inhibidores entre sí, a saber, inhibidor de la a1-antitripsina proteinasa, inhibidor de proteasas de leucocitos secretores o IPLS, antitrombina III, antiquimiotripsina, inhibidor de C1 y a2-antiplasmina, que se dirigen contra diversas serina proteasas, por ej., elastasa de leucocitos, trombina, catepsina G, quimiotripsina, activadores del plasminógeno y plasmina. Estos inhibidores son miembros de la clase de los inhibidores de a1-antitripsina proteinasa. La proteína a2-macroglobulina inhibe a miembros de las cuatro clases de las proteasas endógenas: serina, cisteína, aspártico y metaloproteasas. Sin embargo, otros tipos de inhibidores de proteasas son específicos de clase. Por ejemplo, el inhibidor de la a1-antitripsina proteinasa (también conocido como a1 -antitripsina o AAT) y el inhibidor de la inter-alfa-tripsina inhiben sólo a las serina proteasas, el inhibidor de la a1-cisteína proteasa inhibe a las cisteína proteasas, y la a1-anticolagenasa inhibe a las enzimas colagenolíticas de la clase de las metaloenzimas.
La concentración plasmática normal de ATT varía de 1,3 a 3,5 mg/ml, aunque puede comportarse como un reactivo de fase aguda y aumentar 3-4 veces durante la respuesta del huésped a la inflamación y/o la lesión tisular, tal como con la gestación, la infección aguda y los tumores. Se difunde fácilmente en los espacios tisulares y forma un complejo 1:1 con las proteasas diana, principalmente la elastasa de neutrófilos. Otras enzimas, tales como tripsina, quimiotripsina, catepsina G, plasmina, trombina, kalikreína de los tejidos y factor Xa, pueden también servir como substratos. Se retira entonces el complejo enzima/inhibidor de la circulación por unión al receptor del complejo serpinaenzima (CSE) y se cataboliza por el hígado y el bazo. ATT parece representar una parte importante del mecanismo de defensa contra la actividad por las serina proteasas.
AAT es uno de los pocos inhibidores de las serina proteasas de mamíferos naturales actualmente aprobados para la terapia clínica del desequilibrio de proteasas. Se ha podido disponer comercialmente de a1-antitripsina terapéutica desde mediados de los 80 y se prepara por diversos métodos de purificación (véanse, por ejemplo Bollen etal., Patente Estadounidense N° 4.629.567; Thompson et al., Patentes Estadounidenses N° 4.760.130, 5.616.693, WO 98/56821). Prolastina es una marca registrada para una variante purificada de a1 -antitripsina y se vende actualmente por T alectris Company (Patente Estadounidense N° 5.610.285 Lebing et al., 11 de Marzo de 1997). También se conocen variantes no modificadas y mutantes recombinantes de AAT producidas por métodos de ingeniería genética (Patente Estadounidense N° 4.711.848); también se conocen métodos de uso, por ej., terapia/administración de genes AAT (Patente Estadounidense N° 5.399.346).
Rechazo de injertos
Hay muchas enfermedades que culminan en disfunción o fallo de órganos. Como ejemplos no limitativos representativos, se incluyen el fallo renal debido a diabetes mellitus, hipertensión, obstrucción de la salida de la orina, toxicidad inducida por fármacos o hipoperfusión, así como disfunción cardíaca debida a enfermedad isquémica de las arterias coronarias, miocardiopatía/infección o valvulopatía. Las enfermedades pulmonares incluyen un daño
sustancial debido a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, incluyendo bronquitis crónica y enfisema), deficiencia en AAT, fibrosis quística y fibrosis intersticial. En determinadas condiciones, la única opción terapéutica para el tratamiento de un sujeto puede ser el trasplante de órganos. El trasplante de islotes pancreáticos proporciona a los pacientes diabéticos una opción para un nivel de glucosa en sangre estrechamente controlado, como se ha demostrado que es esencial para la prevención de las complicaciones diabéticas. Con respecto a los islotes, la inflamación postrasplante, que precede al rechazo inmune, es un determinante crítico de la supervivencia del injerto. Esta inflamación temprana está mediada por células distintas de las células inmunes aloespecíficas inminentes.
Un reto al trasplante terapéutico son los efectos dañinos del sistema inmunitario del huésped sobre el trasplante. Existen moléculas de MHC sobre las superficies de las células, y las estructuras particulares de las moléculas de MHC son típicamente únicas para cada individuo (a excepción de los gemelos idénticos, en donde los complementos de la molécula de MHC son idénticos). El sistema inmune está programado para atacar tejidos extraños o "no propios" portadores de MHC. Por estas razones, cuando se trasplanta un órgano o tejido a un receptor, se hace un esfuerzo por optimizar el grado de apareamiento del tejido entre donante y receptor. Los antígenos MHC están caracterizados para el receptor y los donantes. Aparear a un donante con un receptor de aloinjerto por la estructura del MHC reduce la magnitud de la respuesta de rechazo. Un ejemplo arquetípico es el apareamiento de grupos sanguíneos. La mayoría de los trasplantes son aloinjertos que se producen entre miembros no idénticos de la misma especie. Dado que estos apareamientos son imperfectos, hay una respuesta inmune esperada de rechazo del injerto asociada a los aloinjertos. Los métodos actuales utilizados, con objeto de potenciar la supervivencia del injerto, incluyen medicaciones para suprimir la respuesta inmune, que puede dar como resultado el rechazo del injerto. Se hace referencia a estas medicaciones como fármacos inmunosupresores o antirrechazo, tales como prednisona, ciclosporina A y ciclofosfamida, por nombrar unos cuantos. Como se ha mencionado anteriormente, se experimenta inflamación local inmediatamente después de realizar el injerto, y las células que son particularmente sensibles a la inflamación no específica, tales como los islotes, pueden sufrir disfunción del injerto más severamente que otros tipos.
A pesar de los avances en el campo de la terapia antirrechazo, el mantenimiento del injerto sigue siendo un reto, ya que las terapias antirrechazo disponibles son imperfectas. Por ejemplo, la inmunosupresión aumenta el riesgo de infección oportunista o neoplasia. Las toxicidades abundan e incluyen, aunque sin limitación, diabetes, disfunción orgánica, fallo renal, disfunción hepática, defectos hematológicos, efectos colaterales neuromusculares y psiquiátricos y muchos otros. Por lo tanto, se necesita un tratamiento médico antirrechazo más efectivo que prolongue la supervivencia del injerto y mejore la calidad de vida.
El trasplante de médula ósea es un tipo único de trasplante en donde las células inmunes de un donante se transfieren a un receptor, para conferir así el sistema inmune del donante al receptor. Aquí, el injerto es capaz de generar una respuesta inmune contra el huésped, y a esto se le denomina enfermedad del "injerto contra el huésped" (EICH). Se requiere un tratamiento inmunosupresor y antimicrobiano para bloquear las consecuencias adversas de la EICH, y se necesitan inhibidores más seguros y más efectivos de los efectos adversos producidos por el injerto.
Compendio
El problema que subyace a la presente invención se resuelve mediante la materia objeto de las reivindicaciones independientes adjuntas. Se pueden tomar realizaciones preferidas de las reivindicaciones dependientes adjuntas.
Más específicamente, el problema que subyace a la presente invención se resuelve en un primer aspecto mediante una composición que comprende alfa1 -antitripsina (AAT), un producto de escisión de la misma, una molécula de AAT recombinante o de fusión de la misma y un excipiente terapéuticamente aceptable para uso en un método para reducir el rechazo al trasplante en un sujeto, en donde el método comprende administrar la composición al sujeto al menos 9 semanas antes del trasplante, y reducir el rechazo al trasplante en el sujeto.
En una realización del primer aspecto, la composición además comprende uno o más agentes antirrechazo del trasplante, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, agentes inmunomoduladores, agentes antimicrobianos, agentes antivíricos o una combinación de los mismos.
En una realización del primer aspecto, la AAT comprende una molécula de fusión de AAT y se administra la AAT a de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg.
En una realización del primer aspecto, se selecciona el trasplante de un trasplante de órgano o no órgano; preferiblemente, se selecciona el trasplante de órgano del grupo consistente en pulmón, riñón, corazón, hígado, tejidos blandos, piel, páncreas, intestino y una combinación de los mismos, y se selecciona el trasplante no de órgano del grupo consistente en córnea, injerto de piel, médula ósea, células madre, islotes pancreáticos u otras células trasplantadas y una combinación de los mismos.
En una realización del primer aspecto, el uno o más agentes inmunomoduladores comprenden reductores de la producción de una o más citoquinas; preferiblemente, se seleccionan las citoquinas del grupo consistente en TNFa (factor de necrosis tumoral alfa), IL-6 (interleuquina-6), IL-1 (interleuquina-1), IL-1 b, IL-12 (interleuquina-12), IL-18 (interleuquina-18), IFNg (interferón gamma) y una combinación de los mismos.
Más específicamente, el problema que subyace a la presente invención se resuelve en un segundo aspecto mediante
una composición que comprende una molécula de fusión de AAT que comprende AAT unida a una molécula de inmunoglobulina que comprende Fc y un excipiente terapéuticamente aceptable para uso en la reducción del rechazo al trasplante en un sujeto, en donde el método comprende administrar la composición al sujeto al menos 3 meses antes del trasplante.
En una realización del segundo aspecto, la composición reduce significativamente la necesidad de terapia inmunosupresora.
En una realización del segundo aspecto, la composición además comprende uno o más agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, agentes inmunomoduladores, agentes antimicrobianos, agentes antivíricos o una combinación de los mismos.
Más específicamente, el problema que subyace a la presente invención se resuelve en un tercer aspecto mediante una composición que comprende alfa1-antitripsina (AAT), un producto de escisión de la misma, una molécula recombinante o de fusión de la misma y un excipiente terapéuticamente aceptable para uso en un método para reducir el riesgo de aparición de una afección pulmonar inflamatoria en un sujeto que se somete a trasplante, en donde el método comprende administrar la composición al sujeto al menos 9 semanas antes del trasplante, y reducir el riesgo de aparición de una afección pulmonar inflamatoria en el sujeto.
En una realización del primer y tercer aspecto, la AAT comprende AAT de longitud total natural y se administra a de aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg por dosis al sujeto.
En una realización del tercer aspecto, la AAT, un producto de escisión de la misma o una molécula recombinante o de fusión de la misma se dirige a al menos una proteasa seleccionada del grupo consistente en proteinasa-3, catepsina G, quimiotripsina, elastasa, elafina, eglina C, triptasa clara, tripsina y una combinación de las mismas.
En una realización del tercer aspecto, la composición además comprende uno o más agentes antirrechazo, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, agentes inmunomoduladores, agentes antimicrobianos, agentes antivíricos o una combinación de los mismos.
En una realización del primer, segundo y tercer aspecto, se administra la composición por vía intranasal, intradérmica, subcutánea, por bomba o intravenosa o por otro método.
En una realización del primer, segundo y tercer aspecto, el sujeto es un mamífero humano u otro mamífero no humano, o en donde el sujeto es un adulto joven o un menor de menos de 25 años de edad.
Más específicamente, el problema que subyace a la presente invención se resuelve en un cuarto aspecto mediante una composición que comprende alfa1 -antitripsina (AAT), un producto de escisión de la misma o una molécula recombinante o de fusión de la misma, y un excipiente terapéuticamente aceptable para uso en un método para reducir los efectos colaterales de la cirugía cosmética o reconstructiva en un sujeto, en donde el método comprende administrar la composición al sujeto al menos 9 semanas antes de la cirugía cosmética o reconstructiva, y reducir los efectos colaterales de la cirugía cosmética o reconstructiva.
En una realización del primer, segundo, tercer y cuarto aspecto, se trata al sujeto durante varias semanas a varios meses con anterioridad a las al menos 9 semanas antes de la cirugía.
La presente descripción proporciona métodos para pretratar o preparar a un sujeto que tiene o necesita un trasplante de órgano o no órgano. De acuerdo con tales métodos, se puede administrar a un sujeto una composición para reducir el riesgo de un rechazo de trasplante o un efecto colateral de un rechazo de trasplante en un sujeto antes de recibir el trasplante.
En un ejemplo, se puede administrar al sujeto una composición que incluye un compuesto que es capaz de modular el rechazo al trasplante. De acuerdo con la invención según se define en las reivindicaciones, se puede administrar la composición mucho antes del trasplante con objeto de preparar al sujeto para recibir el trasplante. Por ejemplo, se pueden proporcionar las composiciones aquí descritas a un sujeto más de 9 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, hasta 9 meses, hasta un año, hasta 18 meses o más antes del trasplante del órgano o de la implantación del no órgano. En otras realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, se puede tratar a un sujeto durante 3-10 semanas según una pauta semanal o diario o hasta 18 meses antes del trasplante, y que aún se beneficie del pretratamiento y del rechazo reducido al injerto. En ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, un sujeto que espera en una lista de trasplantes es un candidato al pretratamiento mediante las composiciones aquí descritas. Las composiciones de la invención según se define en las reivindicaciones pueden incluir, aunque sin limitación, AAT o un producto de escisión de la misma o un compuesto de fusión de la misma o una combinación de éstos usando un régimen predeterminado. Se pueden administrar estas composiciones al sujeto mientras espera a que se localice un órgano para trasplante o está en preparación para una cirugía de trasplante.
Algunas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones se relacionan con composiciones para el pretratamiento de, o para preparar a, un sujeto para el trasplante de órgano o no órgano con objeto de reducir la aparición de rechazo al trasplante. Otras realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones se
relacionan con el tratamiento de un sujeto sospechoso de tener o desarrollar un trastorno inflamatorio, en donde el trastorno inflamatorio incluye la activación de uno o más de macrófagos, células B o células dendríticas, II-1, TNF-a o inducción de otras citoquinas proinflamatorias.
Además, la composición para uso según se define en las reivindicaciones puede además incluir uno o más agentes antirrechazo de trasplante, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, agentes inmunomoduladores, agentes antimicrobianos (por ej., antibióticos u otros), agentes antivíricos o una combinación de los mismos.
Una molécula de AAT de una construcción aquí contemplada puede ser una alfa-1 antitripsina natural (por ej., humana), un tipo M o la forma más abundante de AAT u otra forma natural de la misma, o sus fragmentos o derivados, o formas mutantes de AAT que no tienen actividad inhibitoria significativa de serina proteasas, o sus alelos (por ejemplo, hay aproximadamente 100 variantes naturales de AAT y se puede usar cualquiera de estas variantes en las construcciones aquí descritas), o sus análogos o una proteína de fusión de la misma (por ej., una IgG humana o un fragmento de IgG humana). De acuerdo con estas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, una construcción final puede incluir 2 construcciones de AAT asociadas cada una a un fragmento inmunológico (por ej., un fragmento Fc), en donde las construcciones de AAT-fragmento inmune se unen entre sí por enlaces disulfuro para formar construcciones dobles de AAT-fragmento inmune unidas por uno o más enlaces disulfuro. En ciertos métodos aquí descritos, la purificación rápida de AAT o de un péptido de AAT unidos a una molécula inmune redujo significativamente la inactivación de las actividades de la AAT y redujo el tiempo para la purificación. La purificación rápida elimina múltiples etapas de purificación preservando al mismo tiempo actividades críticas de las construcciones. Por ejemplo, estas moléculas de fusión rápidamente purificadas son capaces de retener funciones inhibidoras de las citoquinas, de modular la producción de moléculas inmunes e inflamatorias en comparación con la AAT derivada de plasma control (por ej., purificación típica de AAT natural y purificación de fórmulas comerciales). Se pueden usar concentraciones significativamente reducidas de moléculas de fusión para conseguir las mismas o mejores funciones moduladoras. Además, las moléculas de fusión aquí descritas en donde una región Fc de AAT-Fc tiene una región de bisagra truncada o de bisagra eliminada tiene una actividad superior cuando se compara con la AAT derivada de plasma o moléculas de fusión de AAT-Fc con Fc intacto.
En ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, AAT-Fc puede incluir una molécula de AAT intacta unida en el extremo carboxi a Fc a través de un conector o sin una molécula de unión. Los conectores son bien conocidos en la técnica y pueden variar desde un solo aminoácido hasta varios aminoácidos. Las moléculas de AAT-Fc aquí contempladas pueden generarse por cualquier medio conocido en la técnica. En ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, las moléculas recombinantes pueden incluir una secuencia de señal para facilitar la producción y liberación de los polipéptidos de fusión. Se contempla poder usar cualquier secuencia de señal para cualquiera de los polipéptidos de fusión AAT-Fc, en donde la secuencia de señal se puede escindir de la molécula una vez producido el polipéptido de fusión, si se desea.
De acuerdo con estas realizaciones, se puede purificar una unidad que incluya dos o más construcciones AAT-Fc (deleción/truncación de bisagra) (o fragmentos peptídicos AAT carboxi-terminales) y usarla en las composiciones y los métodos aquí descritos. Algunas de estas realizaciones de Fc-huAAT (deleción de bisagra) pueden usarse en cualquier método o composición aquí contemplados. Otras realizaciones pueden incluir el uso de IgG 1, IgG2, IgG3 o IgG4 o fragmentos Fc de IgD (bisagra truncada o suprimida) unidos a una molécula de AAT purificada por métodos de purificación rápida con objeto de preservar la actividad de la molécula de AAT.
Ciertos ejemplos aquí descritos se relacionan con el uso de Proteína A para una purificación de etapas mínimas (por ej., de una etapa) de construcciones de fusión con Fc con objeto de evitar los efectos perjudiciales de otros métodos y múltiples etapas como los usados en la purificación de AAT plasmática. Algunos ejemplos aquí se relacionan con la preservación de un 85%, 90%, 95% o más de la actividad antiinflamatoria de la AAT en la molécula de fusión en comparación con las purificaciones estándar usadas para los productos comercializados (por ej., Aralast™, Prolastin™) y/o en comparación con la AAT natural encontrada en el plasma sanguíneo. En algunas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, las moléculas de fusión de la presente solicitud han demostrado ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 10, a aproximadamente 100, a aproximadamente 1.000, veces más activas para reducir la inflamación o para tratar una afección en comparación con las formulaciones de AAT derivadas de plasma comercializadas.
En otras realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, la AAT puede incluir un producto de escisión carboxi-terminal de AAT que incluya los últimos 80 aminoácidos carboxi-terminales o un fragmento peptídico de los mismos o un polipéptido de fusión de los mismos.
Un sujeto de trasplante de algunas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones aquí puede incluir a un sujeto que recibe un trasplante de órgano y/o un trasplante de no órgano o un injerto de piel o cirugía plástica o cirugía cosmética. Por ejemplo, se contemplan trasplantes de pulmón, riñón, corazón, hígado, córnea, piel, células madre, tejido blando (por ej., trasplante de componente facial, cirugía reconstructiva o cirugía plástica), trasplantes intestinales, médula ósea, islotes pancreáticos, trasplante de páncreas o una combinación de los mismos. Otros pacientes de trasplante aquí contemplados pueden incluir a un sujeto que recibe una reimplantación de un dedo o un miembro o un miembro trasplantado o artificial. Aún otras realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones pueden relacionarse con un sujeto que se somete a procedimientos de injerto cutáneo (por ej., una
víctima de quemaduras).
Algunas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones se relacionan con la prevención de la aparición de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH), o el rechazo al injerto en un sujeto. En una realización, se prepara a un sujeto para el trasplante de médula ósea. En algunas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones se reduce el rechazo al injerto antes de su aparición.
Otras realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones se relacionan con la reducción de la necesidad en un sujeto que espera para un trasplante de agentes inmunosupresores (por ej., proporcionados a un sujeto antes de la cirugía de trasplante), en donde se pueden usar las composiciones aquí descritas para reducir los efectos colaterales debidos a los agentes inmunosupresores, tales como sistemas inmunes comprometidos en un sujeto. Se pueden reducir los niveles de agentes inmunosupresores típicamente proporcionados a un paciente de trasplante a la luz del uso de las composiciones de AAT aquí descritas.
En ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, se controlan los niveles de citoquinas proinflamatorias en un sujeto antes de un suceso de trasplante. En ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, se controlan los niveles de expresión y/o actividad del TNFa (factor de necrosis tumoral alfa) en un sujeto administrando una composición que incluye uno o más de alfa-1-antitripsina, una molécula recombinante de la misma, un polipéptido de fusión de la misma o un producto de escisión peptídico de la misma, o un análogo de éstos, al sujeto. En otras realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, se pueden reducir o inhibir la IL-6, la IL-10, el IFN-g y otras citoquinas proinflamatorias mediante una composición aquí contemplada.
En ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, se pueden usar terapias de combinación para preparar a un sujeto para un suceso de trasplante, tal como AAT u otra molécula relacionada en combinación con un compuesto antiinflamatorio o niveles reducidos de fármaco inmunomodulador. Los compuestos antiinflamatorios o fármacos inmunomoduladores aquí contemplados pueden incluir, aunque sin limitación uno o más de interferón, derivados de interferón, incluyendo betaserón, beta-interferón, derivados de prostano, incluyendo iloprost, cicaprost; glucocorticoides, incluyendo cortisol, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona; inmunosupresores, incluyendo ciclosporina A, FK-506, metoxsaleno, talidomida, sulfasalazina, azatioprina, metotrexato; inhibidores de lipooxigenasa, que comprenden zileutona, m K-886, WY-50295, SC-45662, SC-41661A, BI-L-357; antagonistas de leucotrienos; derivados de péptidos, incluyendo ACTH y sus análogos; receptores solubles de TNF; anticuerpos para TNF; receptores solubles de interleuquinas, otras citoquinas, proteínas de células T; anticuerpos contra los receptores de interleuquinas, otras citoquinas, proteínas de células T ; y calcipotrioles; Celcept®, micofenolato mofetilo, y sus análogos tomados solos o en combinación.
De acuerdo con la invención según se define en las reivindicaciones, en la presente invención se reduce el rechazo al injerto en un sujeto antes de recibir un órgano o no órgano. De acuerdo con la misma, se puede tratar a un sujeto con una composición aquí descrita a concentraciones de tan sólo 0,01 mg/kg (por ej., formulaciones recombinantes o de fusión de AAT) a aproximadamente 10 mg/kg o de aproximadamente 10 a aproximadamente 250 mg/kg (por ej., AAT, formulación comercial o AAT producida de manera natural). En otras realizaciones, se pueden administrar a un sujeto 60-120 mg/kg de AAT derivada de plasma sobre una base semanal durante 1 mes hasta un año antes del trasplante. Se pueden reducir los polipéptidos de fusión en aproximadamente 2, 5, 10, 20, 50 y hasta 100 veces o más dependiendo de la formulación usada.
En ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, la AAT usada en los métodos y composiciones aquí puede incluir, aunque sin limitación, AAT de origen natural (394 AA, constituye aproximadamente el 90% de la AAT derivada de plaquetas humanas), Aralast™ (Baxter), Zemaira™ (Aventis Behring), Prolastin™ y Prolastin C™ (Talecris, N.C.), Aprotonin ™ o Trasylol™ (Bayer Pharmaceutical Corporation) y Ulinistatin™ (Ono Pharmaceuticals, Inc.), Glassia™ (Kamada, Inc., Israel) u otra formulación comercial o cualquier combinación de éstos. En otras realizaciones, la AAT o un fragmento de AAT o un análogo de AAT usados en los métodos y composiciones aquí pueden incluir AAT de origen natural o un fragmento o análogo de AAT o alelo de los mismos.
En aún otra realización de la invención según se define en las reivindicaciones, la presente invención puede incluir terapias de combinación, incluyendo composiciones que exhiben a1-antitripsina, un análogo de la misma o una sustancia con actividad inhibidora de serina proteasas. Por ejemplo, una composición puede incluir a1-antitripsina y otro inhibidor de serina proteasas administrado simultáneamente o en composiciones separadas.
De acuerdo con la presente invención según se define en las reivindicaciones, se puede usar cualquiera de las composiciones descritas para prevenir el rechazo al trasplante. Se pueden prevenir los signos de aparición precoz de rechazo al trasplante, que pueden incluir, aunque sin limitación, infiltración del injerto con células dendríticas, macrofágicas o B; IL-1, TNF-a u otras citoquinas proinflamatorias reducidas.
En ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, se pueden usar péptidos sintéticos y/o naturales en composiciones y métodos de la presente invención, por ejemplo, péptidos que tienen actividades de AAT intacta, tales como péptidos carboxi-terminales de AAT.
En otras realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, un agente que reduce la aparición de rechazo al injerto, promueve una función prolongada del injerto o promueve una supervivencia prolongada del aloinjerto puede también ser un inhibidor de la actividad serina proteasa, un inhibidor de elastasa o un inhibidor de proteinasa-3. Un inhibidor de la actividad serina proteasa puede incluir, aunque sin limitación, pequeñas moléculas orgánicas, incluyendo moléculas naturales, sintéticas y biosintéticas, pequeñas moléculas inorgánicas, incluyendo moléculas naturales y sintéticas, productos naturales, incluyendo los producidos por plantas y hongos, péptidos, variantes de a1-antitripsina, péptidos químicamente modificados y proteínas.
De acuerdo con la invención según se define en las reivindicaciones, se administran las composiciones de la presente invención por vía oral, sistémica, mediante un implante, intravenosa, tópica, intratecal, intratraqueal, intracraneal, subcutánea, intravaginal, intraventricular, intranasal, tal como inhalación, en mezcla con injertos mediante lavado de órgano o suspensión de células, o cualquier combinación de éstas.
Breve descripción de los dibujos
Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para demostrar aún más ciertas realizaciones de la presente invención según se define en las reivindicaciones. Las realizaciones pueden entenderse mejor haciendo referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de realizaciones específicas aquí presentadas.
Las Fig. 1A-1C ilustran un método de régimen ejemplar de tratamiento de un sujeto con AAT e infiltración celular de células inmunes a lo largo del tiempo de ciertas realizaciones en la presente invención, en donde (A) representa el porcentaje de células CD14+; (B) representa el porcentaje de células CD1C+ y (C) representa el porcentaje de células CD304+ en un sujeto (por ej., usando muestras de sangre).
Las Fig. 2A-2C ilustran una citometría de flujo ilustrativa de células particulares, incluyendo células productoras de CD14+ e IL-1 b en sujetos tratados con AAT y no tratados con AAT (A); y gráficos de frecuencias de monocitos que expresan IL-1 b (B y C).
Las Fig. 3A-3B ilustran las frecuencias de células CD1C+ en sujetos bajo diversos regímenes de tratamiento a lo largo de períodos de tratamiento preseleccionados.
Las Fig. 4A-4B ilustran las frecuencias de células productoras de IL-1 b en sujetos bajo diversos regímenes de tratamiento a lo largo de períodos de tratamiento preseleccionados.
Las Fig. 5A-5F ilustran el efecto de AAT sobre diversos niveles de citoquinas en diversos puntos de tiempo en comparación con los niveles de control basales de la producción de citoquinas.
La Fig. 6 ilustra a ciertos sujetos que tienen diabetes de Tipo 1 desde hace menos de un año observada en un estudio clínico.
La Fig. 7 representa un gráfico de los niveles de péptido C a lo largo del tiempo tras una prueba de tolerancia a la comida mixta de 2 horas (PTCM).
La Fig. 8 representa un gráfico del uso de insulina a lo largo del tiempo en diversos sujetos DT1 monitorizados. La Fig. 9 representa un gráfico del control glucémico en diversos sujetos DT1 monitorizados.
La Fig. 10 ilustra a ciertos sujetos que tienen diabetes de Tipo 1 de menos de un año observada en un estudio clínico y durante cuánto tiempo tuvieron DT1.
La Fig. 11 ilustra los niveles de péptido C en sujetos DT1 control a lo largo del tiempo.
La Fig. 12 representa un gráfico de los niveles de péptido C a lo largo del tiempo tras una prueba de tolerancia a la comida mixta de 2 horas (PTCM) en sujetos DT 1.
La Fig. 13 representa un gráfico de los niveles de péptido C a lo largo del tiempo en sujetos DT1.
Las Fig. 14A-14B representan gráficos de los niveles de péptido C a lo largo del tiempo en sujetos DT1.
Las Fig. 15A-15B representan gráficos de los niveles de péptido C a lo largo del tiempo en sujetos DT1 tras un tratamiento con AAT.
La Fig. 16 representa un gráfico del uso de insulina a lo largo del tiempo en diversos sujetos DT1 monitorizados, sujetos DT1 adultos y pediátricos.
La Fig. 17 representa un gráfico de los niveles de AAT a lo largo del tiempo en diversos sujetos monitorizados, sujetos DT1 adultos y pediátricos.
La Fig. 18 representa un gráfico del porcentaje de monocitos en un sujeto que expresa IL-1 b en células no activadas.
La Fig. 19 representa un gráfico del porcentaje de monocitos en un sujeto que expresa IL-1 b en células activadas con LPS.
La Fig. 20 representa un gráfico del porcentaje de monocitos en un sujeto que expresa IL-1 b en células activadas con Poli I:C.
La Fig. 21 representa un gráfico del porcentaje de monocitos en un sujeto que expresa IL-1 b en células activadas con R848.
La Fig. 22 representa un gráfico del porcentaje de CD (células dendríticas) en un sujeto que expresa IL-1 b en células no activadas.
La Fig. 23 representa un gráfico del porcentaje de CD (células dendríticas) en un sujeto que expresa IL-1 b en células activadas con LPS.
La Fig. 24 representa un gráfico del porcentaje de CD (células dendríticas) en un sujeto que expresa IL-1 b en células activadas con R848.
La Fig. 25 representa un gráfico del porcentaje de monocitos que expresan IL-1 b en correlación con los niveles de péptido C.
La Fig. 26 representa un gráfico de histograma del porcentaje de cambio en la IL-1 b sérica en sujetos a lo largo del tiempo.
La Fig. 27 representa un gráfico de histograma del porcentaje de cambio en la IL-6 sérica en sujetos a lo largo del tiempo.
La Fig. 28 representa un gráfico de histograma del porcentaje de cambio en el IFN-g sérico en sujetos a lo largo del tiempo.
La Fig. 29 representa un gráfico de histograma del porcentaje de cambio en el TNF-a sérico en sujetos a lo largo del tiempo.
La Fig. 30 representa un gráfico de histograma del porcentaje de cambio en el G-CSF sérico en sujetos a lo largo del tiempo.
La Fig. 31 representa un gráfico del porcentaje de cambio en la IL-1 b inducida por LPS de monocitos en sujetos a lo largo del tiempo.
Las Fig. 32A-32D ilustran el porcentaje de monocitos que expresan IL-1 b en sujetos DT1 y control a lo largo del tiempo.
La Fig. 33 representa un gráfico del porcentaje de cambio en células CD que expresan IL-1 b en sujetos a lo largo del tiempo.
Las Fig. 34A-34D ilustran el porcentaje de CDm que expresan IL-1 b en sujetos DT1 y control a lo largo del tiempo. La Fig. 35 representa un gráfico del porcentaje de cambio en la expresión de IL-6 en células monocíticas inducida por Poli-IC en sujetos a lo largo del tiempo.
Las Fig. 36A-36D ilustran el porcentaje de monocitos que expresan IL-6 en sujetos DT1 y control a lo largo del tiempo.
Las Fig. 37A-37D ilustran el porcentaje de CDm que expresan IL-6 en sujetos DT1 y control a lo largo del tiempo.
Descripción de realizaciones ilustrativas
Definiciones
Se usan términos que por lo demás no se definen aquí según su significado simple y ordinario.
Tal como se usan aquí, "un" o "una" pueden significar uno o más de uno de un artículo.
Hay que entender que la terminología y fraseología aquí empleadas tienen el fin de descripción y no se deben considerar como limitantes.
Descripción detallada de la invención
En las siguientes secciones, se describen diversas composiciones y métodos ilustrativos con objeto de detallar diversas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones. Será obvio para un experto en la técnica que practicar las diversas realizaciones no requiere el empleo de todos o incluso de algunos de los detalles específicos aquí señalados, sino más bien que se pueden modificar las concentraciones, los tiempos y otros detalles específicos a través de la experimentación de rutina. En ciertas realizaciones, no se han incluido en la descripción métodos o componentes bien conocidos.
En realizaciones de la presente invención según se define en las reivindicaciones, la composición es para uso en el tratamiento de un sujeto que tiene o necesita un trasplante. De acuerdo con esto, se puede tratar a un sujeto con una composición capaz de reducir significativamente la actividad serina proteasa u otra actividad de la AAT. En una realización de la presente invención según se define en las reivindicaciones, se ha de tratar a un sujeto con una composición que comprende a1 -antitripsina (AAT). En una realización, la composición puede incluir a1 -antitripsina o un producto de escisión peptídico de la misma. Además, se realiza la administración de la composición con anterioridad al trasplante en el sujeto. Además, la composición puede también incluir una o más terapias adicionales, tales como terapias antiinflamatorias. Un trasplante de la presente invención puede incluir el trasplante de un órgano, tal como pulmón, riñón, corazón, hígado, piel, células madre, páncreas u órgano intestinal, o no órgano, tal como médula ósea, islote pancreático, córnea y/o tejido blando.
En realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, la composición es para uso en métodos para promover el trasplante, para la supervivencia de injertos, para reducir el rechazo al injerto y/o para reducir o prevenir los efectos colaterales asociados al rechazo al injerto. De acuerdo con esto, los efectos colaterales pueden incluir afecciones asociadas a la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH), o al rechazo al injerto. En un ejemplo, se pueden usar los métodos aquí descritos para tratar a un sujeto que se somete a trasplante de médula ósea.
De acuerdo con estas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, se puede administrar a un sujeto una composición para reducir el riesgo de un rechazo al trasplante o un efecto colateral de un rechazo al trasplante en un sujeto antes de recibir el trasplante. En una realización, se puede administrar al sujeto una composición que incluya un compuesto que es capaz de modular el rechazo al trasplante. Se puede administrar una composición de ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones bastante antes del trasplante. Por ejemplo, se pueden proporcionar las composiciones aquí descritas a un sujeto más de 9 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, hasta 9 meses, hasta un año, hasta 18 meses o más antes del trasplante del órgano o de la implantación del no órgano. En otras realizaciones, se puede tratar a un sujeto durante 3-10 semanas consecutivas según una pauta de administración semanal o diario hasta 18 meses antes del trasplante y que aún se beneficie del pretratamiento y de un reducido rechazo al injerto. En ciertas realizaciones, un sujeto que espera en una lista de trasplantes es un candidato al pretratamiento mediante las composiciones aquí descritas. Las composiciones contempladas pueden incluir, aunque sin limitación, AAT o un producto de escisión de la misma o un compuesto de fusión de la misma o una combinación de éstos usando un régimen predeterminado. Se pueden administrar estas composiciones al sujeto mientras espera para que le sea colocado un órgano de trasplante o está en preparación para una cirugía de trasplante.
La presente invención según se define en las reivindicaciones se relaciona con composiciones para uso en métodos para el pretratamiento o la preparación de un sujeto para el trasplante de órgano o no órgano con objeto de reducir la aparición de rechazo al trasplante. Otras realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones se relacionan con el tratamiento de un sujeto sospechoso de tener o desarrollar un trastorno inflamatorio, en donde el trastorno inflamatorio incluye la activación de uno o más de macrófagos, células B o células dendríticas, II-1, TNF-alfa o inducción de otras citoquinas proinflamatorias. Algunas realizaciones se relacionan con un sujeto en riesgo de desarrollar o de tener un trastorno pulmonar inflamatorio.
En ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, la AAT usada en los métodos y composiciones de la presente invención pueden incluir, aunque sin limitación, AAT de origen natural (394 AA, constituye aproximadamente el 90% de la AAT derivada de plaquetas humanas), Aralast™ (Baxter), Zemaira™ (Aventis Behring), Prolastin™ y Prolastin C™ (Talecris, N.C.), Aprotonin ™ o Trasylol™ (Bayer Pharmaceutical Corporation) y Ulinistatin™ (Ono Pharmaceuticals, Inc.), Glassia™ (Kamada, Inc., Israel) u otra formulación comercial o cualquier combinación de los mismos. En otras realizaciones, la AAT o un fragmento de AAT o un análogo de AAT usados en los métodos y composiciones de la presente invención pueden incluir AAT de origen natural o un fragmento de AAT o un análogo o alelo de la misma.
Una molécula de AAT de una construcción aquí contemplada puede relacionarse con alfa-1 antitripsina natural (por ej., humana) o la forma más abundante de AAT u otra forma natural de la misma, o fragmentos o derivados de la misma, o formas mutantes de AAT que no tienen una actividad inhibidora significativa de la serina proteasa, o alelos de la misma (por ejemplo, existen aproximadamente 100 variantes de AAT natural y cualquiera de estas variantes puede usarse en las construcciones aquí descritas), o análogos de las mismas o proteínas de fusión de las mismas (por ej., una IgG humana o fragmento de IgG humana). De acuerdo con estas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, una construcción final puede incluir 2 construcciones de AAT asociada cada una a un fragmento inmunológico (por ej., un fragmento Fc), en donde las construcciones de AAT-fragmento inmune se unen
entre sí por enlaces disulfuro para formar construcciones dobles AAT-fragmento inmune unidas por uno o más enlaces disulfuro. En ciertos métodos aquí descritos, una rápida purificación de AAT o AAT-péptido unidos a una molécula inmune redujo significativamente la inactivación de las actividades de la AAT y redujo el tiempo para la purificación. La purificación rápida elimina múltiples etapas de purificación conservando al mismo tiempo actividades críticas de las construcciones. Por ejemplo, estas moléculas de fusión rápidamente purificadas son capaces de retener funciones inhibidoras de citoquinas, de modular la producción de moléculas inmunes e inflamatorias en comparación con la AAT derivada de plasma control (por ej., purificación típica de AAT natural y purificación de fórmulas comerciales). Se pueden usar concentraciones significativamente reducidas de moléculas de fusión para conseguir las mismas o mejores funciones moduladoras. Además, las moléculas de fusión aquí descritas en donde una región Fc de AAT-Fc tiene una región de bisagra truncada o de bisagra eliminada tiene una actividad superior cuando se compara con la AAT derivada de plasma o moléculas de fusión de AAT-Fc con Fc intacto.
De acuerdo con estas realizaciones, se puede purificar una unidad que incluya dos o más construcciones AAT-Fc (eliminación/truncación de bisagra) (o fragmentos peptídicos de AAT carboxi-terminales) y usarla en las composiciones y los métodos aquí descritos. Algunas de estas realizaciones de Fc-huAAT (eliminación de bisagra) pueden usarse en cualquier método o composición aquí contemplados. Otras realizaciones pueden incluir el uso de IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 o fragmentos Fc de IgD (bisagra truncada o eliminada) unidos a una molécula de AAT purificada por métodos de purificación rápida con objeto de preservar la actividad de la molécula de AAT.
La presente descripción sugiere usar Proteína A u otra molécula de unión para una purificación de mínimas etapas (por ej., de una etapa) de construcciones Fc-fusión con objeto de evitar los efectos perjudiciales de otros métodos y múltiples etapas, como se usan en la purificación de la AAT plasmática. Se puede preservar el 85%, 90%, 95% o más de la actividad antiinflamatoria de la AAT en la molécula de fusión en comparación con las purificaciones estándar usadas para productos comerciales (por ej., Aralast™, Prolastin™) y/o en comparación con la AAT natural encontrada en el plasma sanguíneo. En algunos casos, las moléculas de fusión de AAT han demostrado una mayor actividad que la nativa para reducir la inflamación o tratar una afección en comparación con las formulaciones comerciales. En otros casos, la AAT-Fc que tiene una región de bisagra truncada o eliminada de la porción Fc demostró una actividad superior in vivo a las formulaciones derivadas de plasma.
En otras realizaciones de la invención definida en las reivindicaciones, la AAT puede incluir un producto de escisión carboxi-terminal de AAT, incluyendo los últimos 80 aminoácidos carboxi-terminales o un fragmento peptídico del mismo.
Un sujeto de trasplante de algunas realizaciones de la invención definida en las reivindicaciones puede incluir a un sujeto que recibe un trasplante de órgano y/o un trasplante de no órgano. Por ejemplo, se contemplan trasplantes de pulmón, riñón, corazón, hígado, córnea, piel, células madre, tejido blando (por ej., trasplante de componente facial o cirugía plástica), trasplantes intestinales, médula ósea, islotes pancreáticos, trasplante de páncreas o una combinación de éstos. Otros pacientes de trasplante aquí contemplados pueden incluir a un sujeto que recibe una reimplantación de un dedo o un miembro o un miembro trasplantado o artificial. Aún otras realizaciones aquí contempladas, pueden relacionarse con un sujeto sometido a procedimientos de injerto de piel, de reparación o de elección (por ej., una víctima de quemaduras, cirugía plástica). En aún otras realizaciones, se contempla que los sujetos sometidos a cirugía plástica para cambios faciales u otros cambios de imagen corporal (por ej., liposucción, implantación mamaria, levantamientos faciales, etc.). En ciertas realizaciones de la invención definida en las reivindicaciones, se puede usar una composición aquí descrita antes, durante o después de la cirugía plástica o del procedimiento de injerto de piel o similares. En ciertas realizaciones de la invención definida en las reivindicaciones, se puede administrar a un sujeto que se prepara para cirugía plástica u otro tratamiento una composición aquí descrita hasta 1 año o incluso 18 meses antes de la cirugía plástica. En otras realizaciones, se puede tratar a un sujeto durante de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 9 semanas según una base semanal o bisemanal, antes del suceso de cirugía plástica u otro régimen aquí descrito. Además, se pueden administrar a un sujeto estas composiciones durante y después de un procedimiento.
La presente invención según se define en las reivindicaciones también se relaciona con la prevención de la aparición de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) o del rechazo al injerto en un sujeto. En una realización, se puede preparar a un sujeto para un trasplante de médula ósea. Se pueden administrar las composiciones administradas a un sujeto que está a punto de recibir un trasplante de órgano o no órgano con una composición de AAT con objeto de reducir sucesos que llevan al rechazo al injerto.
La invención según se define en las reivindicaciones también se relaciona con la reducción de la necesidad en un sujeto en espera de un trasplante de agentes inmunosupresores (por ej., proporcionados a un sujeto antes de la cirugía de trasplante). Se pueden usar las composiciones aquí descritas para reducir los efectos colaterales debidos a los agentes inmunosupresores, tales como sistemas inmunitarios comprometidos en un sujeto. Se pueden reducir los niveles de agentes inmunosupresores típicamente proporcionados a un paciente de trasplante a la luz del uso de las composiciones de AAT aquí descritas.
La invención según se define en las reivindicaciones también proporciona medios para controlar los niveles de citoquinas proinflamatorias en un sujeto antes de un suceso de trasplante. En ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, se controlan los niveles de expresión y/o actividad del TNFa (factor de necrosis
tumoral alfa) en un sujeto administrando una composición que incluye uno o más de alfa-1 -antitripsina, molécula recombinante de la misma, polipéptido de fusión de la misma o producto de escisión peptídico de la misma o un análogo de éstos al sujeto.
En ciertas realizaciones, se pueden usar terapias de combinación para preparar a un sujeto para un suceso de trasplante, tal como AAT u otra molécula relacionada en combinación con un compuesto antiinflamatorio o niveles reducidos de un fármaco inmunomodulador. Los compuestos antiinflamatorios o fármacos inmunomoduladores aquí contemplados pueden incluir, aunque sin limitación uno o más de interferón, derivados de interferón, incluyendo betaserón, beta-interferón, derivados de prostano, incluyendo iloprost, cicaprost; glucocorticoides, incluyendo cortisol, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona; inmunosupresores, incluyendo ciclosporina A, FK-506, metoxsaleno, talidomida, sulfasalazina, azatioprina, metotrexato; inhibidores de la lipooxigenasa, que comprenden zileutona, MK-886, WY-50295, SC-45662, SC-41661A, BI-L-357; antagonistas de leucotrienos; derivados peptídicos, incluyendo ACTH y sus análogos; receptores solubles de TNF; anticuerpos para el TNF; receptores solubles de interleuquinas, otras citoquinas, proteínas de las células T ; anticuerpos contra receptores de interleuquinas, otras citoquinas, proteínas de las células T ; y calcipotrioles; Celcept®, micofenolato mofetilo, y sus análogos tomados solos o en combinación.
La invención según se define en las reivindicaciones proporciona medios para reducir el rechazo al injerto en un sujeto antes de recibir un trasplante de órgano o no órgano. De acuerdo con esto, se puede tratar a un sujeto con una composición aquí descrita a concentraciones de tan sólo 0,01 mg/kg (por ej., formulaciones recombinantes o de fusión de AAT) o de aproximadamente 10 a aproximadamente 250 mg/kg (por ej., AAT, formulación comercial o AAT producida de manera natural). En otras realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, se pueden administrar a un sujeto 60-150 mg/kg de AAT o 80-120 mg/kg o más según una base semanal durante más de 9 semanas hasta 3 meses, hasta 6 meses y hasta 18 meses antes del trasplante.
La presente invención según se define en las reivindicaciones puede incluir terapias de combinación que incluyan composiciones que exhiben a1-antitripsina, un análogo de la misma o una sustancia con actividad inhibidora de las serina proteasas. Por ejemplo, una composición puede incluir a1-antitripsina y otro inhibidor de serina proteasas administrado simultáneamente o en composiciones separadas.
De acuerdo con la presente invención según se define en las reivindicaciones, se puede usar cualquiera de las composiciones para prevenir el rechazo al trasplante. Se pueden prevenir los signos de aparición precoz de rechazo al trasplante, que pueden incluir, aunque sin limitación, infiltración del injerto con células dendríticas, macrofágicas o B; reducción en IL-1, TNF-a u otras citoquinas proinflamatorias.
En ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, se pueden usar péptidos sintéticos y/o naturales, por ejemplo, péptidos que tienen actividades de la AAT intacta, tales como los péptidos carboxiterminales de AAT aquí presentados. Además, se contemplan polipéptidos de fusión, incluyendo, por ejemplo, AAT o un derivado carboxi-terminal de la misma; y una molécula de inmunoglobulina. En ciertas realizaciones, se puede incluir AAT-fc en una composición aquí descrita.
De acuerdo con la invención según se define en las reivindicaciones, se pueden administrar las composiciones por vía oral, sistémica, mediante un implante, intravenosa, tópica, intratecal, intratraqueal, intracraneal, subcutánea, intravaginal, intraventricular, intranasal, tal como inhalación, o en mezcla con injertos por lavado del órgano o la suspensión de células, o cualquier combinación de éstos. En ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, se puede pretratar un injerto de órgano o no órgano con las composiciones aquí descritas en preparación para trasplante o implantación
Cualquiera de las realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones puede además incluir uno o más de una cantidad terapéuticamente efectiva de fármacos antimicrobianos, agente antiinflamatorio, agente inmunomodulador o agente inmunosupresor, o una combinación de los mismos.
Como ejemplos no limitantes de agentes/fármacos antirrechazo, se pueden incluir, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina, corticosteroides, FK506 (tacrolimus), RS61443, micofenolato mofetilo, rapamicina (sirolimus), mizoribina, 15-desoxiespergualina y/o leflunomida o cualquier combinación de éstos.
Además, otras composiciones o métodos de combinación de la invención según se define en las reivindicaciones pueden incluir ciertas terapias basadas en anticuerpos. Como ejemplos no limitantes, se incluyen anticuerpos antilinfocitos policlonales, anticuerpos monoclonales dirigidos al complejo de receptores de antígenos de las células T (OKT3, TIOB9), anticuerpos monoclonales dirigidos a antígenos de la superficie celular adicionales, incluyendo el receptor alfa de interleuquina-2. Se pueden usar terapias basadas en anticuerpos como terapia de inducción y/o fármacos antirrechazo en combinación con las composiciones y métodos de la presente invención.
Las realizaciones de la presente invención según se define en las reivindicaciones proporcionan medios para uso en el tratamiento de un sujeto con necesidad de una terapia de inmunotolerancia. De acuerdo con esto, se puede tratar a un sujeto con una composición capaz de reducir significativamente la actividad serina proteasa. En una realización, la composición puede incluir AAT, un análogo de la misma o un inhibidor de serina proteasas, por ejemplo, para reducir o inhibir la producción de citoquinas. De acuerdo con estas realizaciones, se contemplan terapias de combinación, tal
como combinar una composición de AAT con un agente antiinflamatorio.
En una realización de la invención según se define en las reivindicaciones, la reducción, prevención o inhibición del rechazo del trasplante o de los efectos colaterales del mismo asociados a una o más de cada una de las afecciones antes citadas puede ser de aproximadamente el 10-20%, 30-40%, 50-60% o más de reducción o inhibición debido a administración de las composiciones descritas.
En una realización de la presente invención según se define en las reivindicaciones, una composición puede incluir compuestos que involucran a moléculas para el receptor de SEC para pretratar a un sujeto que necesita un trasplante. En cada uno de los métodos citados, una a1 -antitripsina (por ej., derivada de mamífero) o una sustancia inhibidora de la actividad serina proteasa contemplada para uso en los métodos puede incluir una serie de péptidos, incluyendo péptidos de aminoácidos carboxi-terminales correspondientes a AAT.
En una realización de la invención según se define en las reivindicaciones, una composición puede incluir construcciones para tratar a un sujeto con necesidad de terapia con AAT (por ej., AAT derivada de mamífero), por ejemplo, una serie de péptidos que incluyen péptidos de aminoácidos carboxi-terminales correspondientes a AAT y sus derivados. Estos péptidos pueden incluir pentapéptidos, incluyendo, FVFLM (SEQ ID NO:1), FVFAM (SEQ ID NO:2), FVALM (SEQ ID NO:3), FVFLA (SEQ ID NO:4), FLVFI (SEQ ID NO:5), FLMII (SEQ ID NO:6), FLFVL (SEQ ID NO:7), FLFVV (SEQ ID NO:8), FLFLI (SEQ ID NO:9), FLFFI (SEQ ID NO:10), FLMFI (SEQ ID NO:11), FMLLI (SEQ ID NO:12), FIIMI (SEQ ID NO:13), FLFCI (SEQ ID NO:14), FLFAV (SEQ ID NO:15), FVYLI (SEQ ID NO:16), FAFLM (SEQ ID: 17), Av Fl M (SEQ ID n O:18) o su combinación.
En otras realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, los péptidos de escisión de AAT también pretenden incluir todos y cualesquiera de aquellos péptidos de AAT específicos de la SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:69 o SEQ ID NO:79 (AAT natural de 394 aminoácidos; la forma más común es el tipo M con los subtipos M1, M2, M3, etc., que también se contemplan aquí) asociados a los aminoácidos carboxi-terminales. Se contemplan todos los polipéptidos AAT de uso en los métodos aquí descritos que poseen actividad antiinflamatoria y/o actividad inmunorreguladora. Se puede usar cualquier combinación de aminoácidos consecutivos que simulen la actividad AAT o de tipo AAT, tales como aminoácidos que van de 315-394, aminoácidos que van de 325-384, 358-394, 340-380, etc. Además, también se pueden usar combinaciones de secuencias de aminoácidos consecutivos, tales como 5-meros, 10-meros, 15-meros, 20-meros, 25-meros, 30-meros, 35-meros, etc., del extremo carboxi. Por ejemplo, se pueden usar cualesquiera combinaciones de aminoácidos consecutivos de 5-meros,10-meros, 15-meros, 20-meros de la SEQ ID NO:69 ó 79 AA 314-394 en el desarrollo o la purificación de una construcción aquí contemplada.
Ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones se relacionan con la generación de una proteína de fusión recombinante, que incluye la unión de una molécula completa de AAT (por ej., SEQ ID NO: 61,69 ó 79) o una molécula peptídica derivada de la región de aminoácidos carboxi-terminales de AAT a una IgG (por ej., Fc o Fc mutante, por ejemplo, para reducir la región de bisagra) o sus fragmentos. Una forma común de AAT está representada por la SEQ ID NO: 69. Una construcción aquí contemplada es una AAT de longitud completa, una secuencia líder y una porción/fragmento Fc de una molécula de inmunoglobulina. Se pueden usar estas construcciones en forma de dímero o como una forma de polipéptido de fusión monomérico en las composiciones aquí descritas. De acuerdo con estas realizaciones, una composición farmacéuticamente aceptable puede incluir un dímero de AAT-Fc y/o un monómero de AAT-Fc o AAT escindida del Fc o combinaciones de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, se pueden hacer mutaciones o deleciones puntuales en la región Fc para reducir la flexibilidad de la región de bisagra y generar nuevas moléculas de AAT-Fc. En otras realizaciones, se puede eliminar o truncar la región de bisagra de Fc derivada de IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 antes de unir un Fc a AAT o al péptido de AAT. Se puede manipular además Fc para modificar la región para reducir las interacciones de receptores y aumentar la actividad de la construcción AAT-Fc. Por ejemplo, se pueden hacer mutaciones puntuales en la región Fc para reducir la flexibilidad de la región de bisagra, o se pueden hacer deleciones o adiciones a esta región para afectar a las interacciones secundarias con respecto a esta región o que alteren la estructura terciaria de la molécula de fusión para generar nuevas moléculas de AAT-Fc.
En otras realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, se puede mutar el dominio de unión a proteasa de la AAT con objeto de reducir o eliminar la función de proteasa de la molécula y no inhibir la actividad elastasa; se pueden usar estas moléculas en cualquier construcción aquí contemplada, tal como un mutante AAT-Fc. En ciertas realizaciones, se puede usar una AAT mutada para generar una construcción de AAT mediante los métodos aquí descritos. En otras realizaciones, una molécula mutada (por ej., que tiene una actividad proteasa reducida o esencialmente nula) conserva sus efectos antiinflamatorios y/o efectos inmunomoduladores y se puede usar como una molécula antiinflamatoria o inmunomoduladora en un sujeto que tiene necesidad de dicha terapia con AAT. Un experto en la técnica entendería un dominio de unión a no proteasa de AAT, así como lo que se denominan los últimos 80 aminoácidos carboxi-terminales de la AAT de origen natural.
En cada uno de los métodos antes citados, se contemplan AAT o derivados peptídicos carboxi-terminales de la misma para uso en una composición de la presente invención. Estos derivados peptídicos pueden incluir, aunque sin limitación, péptidos de aminoácidos que contienen los últimos 80 aminoácidos derivados del extremo carboxi de AAT, GITKVFSNGA (SEQ ID NO:105), DLSGVTEEAP (SEQ ID NO:106), LKLSKAVHKA (SEQ ID NO:107), VLTIDEKGTE (SEQ ID NO:108), AAGAMFLEAI (SEQ ID NO:109), PMSIPPEVKF (SEQ ID NO:110), NKPFVFLMIE (SEQ ID
NO:111), QNTKSPLFMG (SEQ ID NO:112), KVVNPTQK (SEQ ID NO: 113), LEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLM (SEQ ID NO:114); y LEAIPMSIPPEVKFNKPFVF (SEQ ID NO:115), GADLSGVTEEAPLKLSKAVHKA VLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK (SEQ ID NO:90), SEQ ID NO:91 o cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, los péptidos carboxi-terminales de AAT son idénticos en un 80%, o 85%, o 90%, o 95%, o 99% a la secuencia de aminoácidos de tipo M natural identificada por la SEQ ID NO. 33. En ciertas realizaciones, aproximadamente 3, o aproximadamente 4, o aproximadamente 5 aminoácidos pueden variar (por ej., mutaciones puntuales) con respecto a un 80-mero del extremo carboxi de la secuencia de AAT de tipo M.
Ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones incluyen composiciones de la molécula de fusión SEQ ID NO: 32 u otra molécula de fusión Fc-AAT con o sin una región de bisagra Fc, en donde una región Fc se origina de IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 o incluso IgD. De acuerdo con estas realizaciones, las composiciones pueden ser una composición farmacéutica.
De acuerdo con realizaciones de la presente invención según se define en las reivindicaciones, se puede proteger o derivatizar el péptido por cualquier medio conocido en la técnica, por ejemplo, acilación N-terminal, amidación C-terminal, ciclación, etc. En una realización específica, se acetila el extremo N del péptido.
Composiciones farmacéuticas
La invención según se define en las reivindicaciones estipula la administración de composiciones a sujetos en una forma biológicamente compatible adecuada para la administración farmacéutica in vivo. Por "forma biológicamente compatible adecuada para administración in vivo", se quiere decir una forma del principio activo (por ej., agente químico farmacéutico, proteína, gen, anticuerpo, etc., de las realizaciones) que se ha de administrar en donde cualesquiera efectos tóxicos son sobrepasados por los efectos terapéuticos del principio activo. La administración de una cantidad terapéuticamente activa de las composiciones terapéuticas se define como una cantidad efectiva, a las dosificaciones y durante los períodos de tiempo necesarios para conseguir el resultado deseado. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto puede variar según factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo, y la capacidad del anticuerpo para provocar una respuesta deseada en el individuo. Se pueden ajustar los regímenes de dosificación para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Se pueden administrar composiciones farmacéuticas que contienen AAT o un fragmento peptídico de la misma, o un análogo de la misma, o un mutante de la misma, o un derivado funcional de la misma (por ej., agente químico farmacéutico, proteína o péptido de algunas de las realizaciones) a un sujeto, por ejemplo por administración subcutánea, intravenosa, intracardíaca, intracoronaria, intramuscular u oral, por inhalación, aplicación transdérmica, aplicación intravaginal, aplicación tópica o administración intranasal o rectal. Dependiendo de la vía de administración, el compuesto activo puede revestirse de un material para proteger el compuesto frente a la degradación por enzimas, ácidos y otras condiciones naturales que pueden inactivar el compuesto. En una realización preferida de la invención según se define en las reivindicaciones, se puede administrar el compuesto por vía oral. En otra realización preferida, se puede administrar el compuesto intravenosamente. En una realización particular, se puede administrar la composición intranasalmente, tal como por inhalación. En otros ejemplos, se puede administrar una composición de la presente invención intravenosamente una vez al mes, dos veces al mes, una vez a la semana o dos veces a la semana o según otro régimen como determine un profesional de la salud.
Se puede administrar un compuesto (por ej., un péptido, proteína o mezcla de los mismos) a un sujeto en un vehículo o diluyente apropiado, coadministrarlo con inhibidores de enzimas o en un vehículo apropiado tal como liposomas. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se usa aquí, pretende incluir diluyentes, tales como solución salina y soluciones tampón acuosas. Puede ser necesario revestir el compuesto con, o coadministrar el compuesto con, un material para evitar su inactivación. También se puede administrar el principio activo parenteral o intraperitonealmente. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas y en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Se pueden preparar soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo (por ej., un compuesto que reduce la actividad serina proteasa) en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes antes enumerados, según se requiera, seguido de esterilización por filtración.
Las composiciones acuosas pueden incluir una cantidad efectiva de un compuesto terapéutico, péptido, región de núcleo epitópico, estimulador, inhibidor y similares, disueltos o dispersos en un vehículo o medio acuoso farmacéuticamente aceptable. Se pueden purificar los compuestos y materiales biológicos aquí descritos por medios conocidos en la técnica. Se pueden preparar soluciones de los compuestos activos como base libre o sales farmacológicamente aceptables en agua adecuadamente mezclada con un surfactante, tal como hidroxipropilcelulosa.
Tras la formulación, se administrarán las soluciones de un modo compatible con la formulación de dosificación y en una cantidad tal que sea terapéuticamente efectiva. Se administran fácilmente las formulaciones en una variedad de formas de dosificación, tal como el tipo de soluciones inyectables antes descritas. Se contempla que también se
pueden emplear cápsulas de liberación lenta, micropartículas de liberación programada y similares. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal.
Se pueden formular los principios activos terapéuticos en una mezcla para que comprendan de aproximadamente 0,0001 a 1,0 milígramos, o de aproximadamente 0,001 a 0,1 milígramos, o de aproximadamente 0,1 a 1,0 o incluso de aproximadamente 1 a 10 gramos por dosis. También se pueden administrar una sola dosis o múltiples dosis según una pauta apropiada para una afección predeterminada, tal como diariamente, dos veces por semana, semanalmente, dos veces al mes, etc. Se administran las composiciones farmacéuticas en una cantidad, y con una frecuencia, efectivas para modular los efectos colaterales. Se pueden determinar la dosificación y la duración precisas del tratamiento empíricamente usando protocolos de ensayo conocidos o estudiando las composiciones en sistemas modelo conocidos en la técnica y extrapolando de ellos. Las dosificaciones pueden también variar con la gravedad de la afección. En ciertas realizaciones, el intervalo de la composición puede ser de entre 0,01 y 250 mg/kg introducidos diaria o semanal o mensualmente en un sujeto. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de AAT derivada de plasma aquí descrita puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 150 mg/kg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 120 mg/kg u otra concentración que considere apropiada un profesional de la salud. En otras realizaciones, un polipéptido recombinante o de fusión de AAT en una composición farmacéutica puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg u otra concentración que considere apropiada un profesional de la salud.
En otra realización de la invención según se define en las reivindicaciones, se pueden usar soluciones o sprays nasales, aerosoles o inhaladores para suministrar el compuesto de interés. Formulaciones adicionales que son adecuadas para otros modos de administración pueden incluir supositorios y pesarios. También se puede usar un pesario o supositorio rectal. En general, para supositorios, como ligantes y vehículos tradicionales se pueden incluir, por ejemplo, polialquilenglicoles o triglicéridos; dichos supositorios pueden formarse a partir de mezclas que contienen el principio activo en el intervalo del 0,5% al 10%, preferiblemente del 1%-2%.
Se pueden usar liposomas o micropartículas como sistema de administración terapéutica y se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas de laboratorio. Además, se pueden reconstituir lípidos desecados o liposomas liofilizados preparados como se ha descrito previamente en una solución de principio activo (por ej., ácido nucleico, péptido, proteína o agente químico), y diluir la solución hasta una concentración apropiada con un solvente adecuado conocido para los expertos en la técnica. Se puede determinar la cantidad de principio activo encapsulado según métodos estándar.
En algunas realizaciones, las composiciones de construcciones farmacéuticas se relacionan con una construcción derivada de una molécula de AAT que no tiene actividad inhibidora de serina proteasas significativa, pero que tiene otra actividad AAT, o se puede usar un análogo de la misma en una única dosis terapéutica, de un modo agudo o de un modo crónico para tratar a un sujeto. Por ejemplo, se contempla un mutante RCL que no tiene actividad inhibidora de serina proteasas significativa.
En ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, se pueden administrar las presentes composiciones por vía oral, sistémica, mediante un implante, composiciones de liberación programada o de liberación lenta (por ej., gel, micropartículas, etc.), intravenosa, tópica, intratecal, subcutánea, por inhalación, nasal o por otros medios conocidos en la técnica o una combinación de éstos.
Se puede administrar un compuesto a un sujeto en un vehículo o diluyente apropiado, coadministrarlo con inhibidores enzimáticos o en un vehículo apropiado, tal como liposomas. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se usa aquí, pretende incluir diluyentes tales como solución salina y soluciones tampón acuosas. Puede ser necesario revestir el compuesto con, o coadministrar el compuesto con, un material para prevenir su inactivación. También se puede administrar el principio activo parenteral o intraperitonealmente. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas y en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las tabletas, trociscos, píldoras, cápsulas y similares pueden también contener lo siguiente: un ligante, tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes, tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y se puede añadir un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o sacarina, o un agente saborizante.
Se consigue la administración tópica mediante una crema, un gel, un enjuague, etc. aplicados tópicamente que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de inhibidores de serina proteasas. Se consigue la administración transdérmica por aplicación de una crema, enjuague, gel, etc. capaz de permitir que los inhibidores de serina proteasas penetren en la piel y entren en el torrente sanguíneo. Además, se pueden usar bombas osmóticas para la administración. La dosificación necesaria variará con la afección particular que se esté tratando, el método de administración y la velocidad de aclaramiento del cuerpo de la molécula.
En cada una de las composiciones y de los métodos antes mencionados, se puede usar un compuesto que tenga
actividad inhibidora de las serina proteasas y/o que tenga actividad AAT o un análogo del mismo en una dosis terapéutica única, de un modo agudo o un modo crónico, para tratar episodios o accesos prolongados, respectivamente, en la promoción de la supervivencia de injertos, el tratamiento del rechazo al injerto y/o los efectos colaterales asociados inducidos por el rechazo al injerto.
En ciertas realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, el sujeto puede ser un mamífero, tal como un humano o un animal veterinario y/o domesticado.
Métodos terapéuticos
La invención según se define en las reivindicaciones proporciona medios para tratar a un sujeto con necesidad de un trasplante. Por ejemplo, los tratamientos para reducir el rechazo al injerto, promover la supervivencia del injerto y promover una función prolongada del injerto administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición.
Efectos colaterales y afecciones del rechazo de injerto y de la supervivencia del injerto
Uno de los efectos beneficiosos de la invención según se define en las reivindicaciones incluye, por ejemplo, y no como limitación, infiltración reducida del injerto con células o factores séricos (incluyendo, aunque sin limitación, complemento y anticuerpo antiinjerto que generan inflamación y rechazo al injerto), citoquinas reducidas, óxido nítrico reducido, apoptosis reducida y respuesta inmune específica reducida contra el injerto o cualquier combinación de éstos.
Proteínas aisladas
Un aspecto de la descripción se relaciona con proteínas, y porciones de las mismas, así como con fragmentos polipeptídicos adecuados para uso como inmunógenos para producir anticuerpos dirigidos contra un polipéptido de la invención. En un ejemplo, se puede aislar el polipéptido nativo de células o fuentes tisulares mediante un esquema de purificación apropiado usando técnicas estándar de purificación de proteínas. En otro ejemplo, se producen polipéptidos de la invención por técnicas de ADN recombinante. Como alternativa a la expresión recombinante, se puede sintetizar un polipéptido de la invención químicamente usando técnicas estándar de síntesis de péptidos.
También se conocen variantes no modificadas y mutantes recombinantes de AAT producidas por métodos de ingeniería genética (véase la Patente Estadounidense N° 4.711.848). Se ha descrito la secuencia nucleotídica de la AAT humana y de otras variantes de la AAT humana. Se puede usar esta secuencia nucleotídica como material de partida para generar todas las variantes de aminoácidos y fragmentos de aminoácidos de la AAT aquí descritos, usando técnicas y métodos de ADN recombinantes conocidos para los expertos en la técnica.
Se puede usar una proteína o proteína recombinante o producto de escisión biológicamente activo de la misma aislado y/o purificado o parcialmente purificado en cualquier realización de la invención. Una proteína que está sustancialmente libre de material celular incluye preparaciones de proteína que tienen menos de aproximadamente un 30%, 20%, 10% o 5% (en peso seco) de proteína heteróloga. Cuando se produce la proteína o su porción biológicamente activa recombinantemente, también puede estar sustancialmente libre de medio de cultivo. Cuando se produce la proteína por síntesis química, está preferiblemente sustancialmente libre de precursores químicos u otros agentes químicos. Por consiguiente, dichas preparaciones de la proteína tienen menos de aproximadamente un 30%, 20%, 10% y 5% (en peso seco) de precursores químicos o compuestos aparte del polipéptido de interés.
Se pueden usar los compuestos de la presente invención, según se define en las reivindicaciones, como agentes terapéuticos en el tratamiento de una afección fisiológica (especialmente patológica) causada en todo o en parte por una excesiva actividad serina proteasa. Además, se puede inhibir una afección fisiológica (especialmente patológica) en todo o en parte. Se pueden administrar los péptidos aquí contemplados como péptidos libres o sus sales farmacéuticamente aceptables. Se deberían administrar los péptidos a individuos como una composición farmacéutica, que, en la mayoría de los casos, incluirá el péptido y/o sus sales farmacéuticas con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otros polipéptidos de fusión
En otras realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, compuestos que tienen actividad inhibidora de serina proteasas, tales como AAT y/o un análogo de la misma pueden ser parte de un polipéptido de fusión. En una realización, un polipéptido de fusión puede incluir a1-antitripsina (por ej., a1-antitripsina de mamíferos) o un análogo de la misma y una secuencia de aminoácidos diferente que puede ser heteróloga con respecto a la AAT o a la sustancia análoga.
En aún otras realizaciones de la invención según se define en las reivindicaciones, el polipéptido de fusión puede incluir adicionalmente una secuencia de aminoácidos que es útil para identificar, rastrear o purificar el polipéptido de fusión, por ej., una secuencia de marcaje FLAG o HIS. El polipéptido de fusión puede incluir un sitio de escisión proteolítica que puede eliminar la secuencia de aminoácidos heteróloga del compuesto capaz de inhibir las serina proteasas, tal como AAT de mamífero o un análogo de la misma.
En una realización de la invención según se define en las reivindicaciones, se producen polipéptidos de fusión de la invención por técnicas de ADN recombinante. De manera alternativa a la expresión recombinante, se puede sintetizar químicamente un polipéptido de fusión de la invención usando técnicas estándar de síntesis de péptidos. La presente descripción también proporciona composiciones que comprenden un polipéptido de fusión de la invención y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En aún otra realización de la invención según se define en las reivindicaciones, la AAT comprende una proteína de fusión GST en la que se fusiona al extremo C de secuencias GST. Los vectores de expresión de fusión y los medios de purificación y detección son conocidos en la técnica.
Se pueden diseñar rutinariamente vectores de expresión para la expresión de un polipéptido de fusión de la invención en células procarióticas (por ej., E. coli) o eucarióticas (por ej., células de insecto (usando vectores de expresión de baculovirus), células de levadura o células de mamífero) por medios conocidos en la técnica.
Se puede llevar a cabo la expresión de proteínas en procariotas por medios conocidos en la técnica. Dichos vectores de fusión típicamente sirven a tres propósitos: 1) aumentar la expresión de proteína recombinante; 2) aumentar la solubilidad de la proteína recombinante; y 3) ayudar en la purificación de la proteína recombinante actuando como un ligando en la purificación por afinidad.
En aún otro ejemplo, un ácido nucleico de la invención se expresa en células de mamífero usando un vector de expresión de mamíferos como se describe en la técnica. En otro ejemplo, el vector de expresión de mamíferos recombinante es capaz de dirigir la expresión del ácido nucleico preferiblemente en un tipo de célula particular (por ej., se usan elementos reguladores específicos de tejido para expresar el ácido nucleico), tales como promotores específicos del páncreas y promotores específicos de la glándula mamaria. Una célula huésped puede ser cualquier célula procariótica (por ej., E. coli) o eucariótica (por ej., células de insecto, células de levadura o de mamífero). Se puede introducir ADN vector en células procarióticas o eucarióticas por técnicas convencionales de transformación o transfección.
Terapias de combinación
Según la invención según se define en las reivindicaciones, se puede usar un compuesto capaz de inhibir la serina proteasa o la a1- antitripsina o un análogo de la misma solo o en combinación con agentes inmunosupresores estándar, lo que permite el trasplante de injertos en receptores inmunosuprimidos o inmunocomprometidos. Esta terapia de combinación ampliará la población de pacientes elegibles capaz de recibir esta forma de tratamiento.
En cada uno de los aspectos y realizaciones antes mencionados de la invención según se define en las reivindicaciones, se contemplan también aquí específicamente terapias de combinación distintas de las ya enumeradas con anterioridad. En particular, se pueden administrar las composiciones de la presente invención con uno o más antibióticos macrólidos o no macrólidos, agentes antibacterianos, antifúngicos, agentes antivíricos y agentes antiparasitarios. Como ejemplos de antibióticos macrólidos que pueden usarse en combinación con la composición de la presente invención, se incluyen, aunque sin limitación, compuestos antibióticos macrolídicos sintéticos, semisintéticos o naturales: metimicina, neometimicina, YC-17, litorina, TMP-SSX, eritromicina A a F, y oleandomicina. Como ejemplos de compuestos preferidos de eritromicina y de tipo eritromicina, se incluyen: eritromicina, claritromicina, azitromicina y troleandomicina.
Como ejemplos de agentes antibacterianos, se incluyen, aunque sin limitación, penicilinas, quinolonas, aminoglicósidos, vancomicina, monobactamas, cefalosporinas, carbacefems, cefamicinas, carbapenems y monobactamas y sus diversas sales, ácidos, bases y otros derivados.
Como agentes antifúngicos, se incluyen, aunque sin limitación, caspofungina, clorhidrato de terbinafina, nistatina y sulfuro de selenio.
Como agentes antivíricos, se incluyen, aunque sin limitación, ganciclovir, aciclovir, valacilocir, clorhidrato de amantadina, rimantadina y edoxudina.
Como ejemplos de antibióticos macrólidos que pueden usarse en combinación con la composición de la presente invención, se incluyen, aunque sin limitación, compuestos antibióticos macrolídicos sintéticos, semisintéticos o naturales: metimicina, neometimicina, YC-17, litorina, TMP-SSX, eritromicina A a F y oleandomicina. Como ejemplos de compuestos preferidos de eritromicina y de tipo eritromicina, se incluyen: eritromicina, claritromicina, azitromicina y troleandomicina.
Como agentes antiparasitarios, se incluyen, aunque sin limitación, piretrinas/butóxido de piperonilo, permetrina, yodoquinol, metronidazol, cotrimoxazol (sulfametoxazol/trimetoprim) e isetionato de pentamidina.
De acuerdo con la invención según se define en las reivindicaciones, se puede suplementar la composición por administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos o agentes antiinflamatorios o inmunomoduladores. Por "fármacos antiinflamatorios", se quiere decir, por ej., agentes que tratan respuestas inflamatorias, es decir, una reacción tisular a una lesión, por ej., agentes que tratan los sistemas inmune, vascular o
linfático.
Como fármacos o agentes antiinflamatorios o inmunomoduladores adecuados para uso en esta invención, se incluyen, aunque sin limitación, derivados de interferón (por ej., betaserón); derivados de prostano, (por ej., los compuestos descritos en PCT/DE93/0013, iloprost, cortisol, dexametasona; inmunosupresores (por ej., ciclosporina A, FK-506 (micofenilato mofetilo); inhibidores de la lipooxigenasa (por ej., zileutona, MK-886, WY-50295); antagonistas de leucotrienos (por ej., los compuestos descritos en DE 40091171, solicitud de patente alemana P 42 42 390.2); y análogos; derivados peptídicos (por ej., ACTH y análogos); receptores solubles de TNF; anticuerpos para el TNF; receptores solubles de interleuquinas, otras citoquinas, proteínas de las células T; anticuerpos contra los receptores de interleuquinas, otras citoquinas y proteínas de las células T.
Kits
La presente descripción también se relaciona con kits para uso con los métodos antes descritos. Se pueden emplear pequeñas moléculas, proteínas o péptidos para uso en cualquiera de los métodos descritos. Además, se pueden proporcionar otros agentes, tales como agentes antibacterianos, agentes inmunosupresores o agentes antiinflamatorios, en el kit. Los kits incluirán, por lo tanto, en medios de recipiente adecuados, una proteína o un péptido o agente análogo, y opcionalmente uno o más agentes adicionales.
Los kits pueden además incluir una composición adecuadamente alicuotada del antígeno proteico o polipeptídico codificado, ya esté marcado o sin marcar, que se puede usar para preparar una curva estándar para un ensayo de detección.
Los medios de recipiente de los kits incluirán, en general, al menos un vial, tubo de ensayo, matraz, botella, jeringa u otro medio de recipiente, en el que se puede poner el anticuerpo o el antígeno y, preferiblemente, alicuotarlo de manera adecuada. Cuando se dispone de un segundo o tercer ligando de unión o componente adicional, el kit también contendrá, en general, un segundo, tercer u otro recipiente adicional en el que se puede poner este ligando o componente. Los kits de la presente invención también incluirán típicamente un medio para contener el anticuerpo, el antígeno y cualquier otro reactivo en recipientes en estrecho confinamiento para la venta comercial. Dichos recipientes pueden incluir recipientes de plástico moldeados por inyección o por insuflado en los que se guardan los viales deseados.
Ejemplos
Ejemplo 1
En un método ejemplar, se realizó un estudio de diabetes de Tipo 1 (DT1) para evaluar la seguridad, la eficacia terapéutica y el efecto de la alfa1-antitripsina (AAT) sobre ciertas funciones inmunes innatas en pacientes recién diagnosticados con DT1. Se inscribieron doce sujetos en este estudio. Durante el estudio, se infundió a los sujetos con AAT a una dosis de 80 mg/kg de peso corporal una vez por semana durante 8 semanas (se pueden usar otras dosis para este procedimiento, de aproximadamente 60 a aproximadamente 200 mg/kg). No se observaron efectos adversos para la AAT durante y después del tratamiento. Se observó que la administración de AAT a los sujetos del estudio daba como resultado niveles de péptido c del área bajo la curva (AUC) similares o mayores en comparación con la línea basal en 4 individuos. Niveles estables o mayores de péptido c pueden ser un indicador de producción de insulina estable o aumentada.
En ciertos métodos ejemplares, se valoraron los efectos de la AAT sobre la función de las células beta en un sujeto analizando las rutas de las citoquinas proinflamatorias y las funciones de las células inmunes innatas, incluyendo monocitos y células dendríticas (por ej., células dendríticas mieloides (CDm) y CD plasmacitoides (CDp)). Se tomaron muestras de sangre antes de que el sujeto fuese sometido a tratamiento con AAT (pretratamiento) y en las semanas 1, 3, 7, 9 tras el tratamiento con AAT. Además, se tomaron muestras de sangre en los meses 3, 6, 9, 12 y 18 tras el tratamiento con AAT del sujeto. Se analizó el efecto de la terapia con AAT sobre poblaciones de subgrupos de monocitos y células dendríticas (CD) en sangre periférica de pacientes tratados. Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de sangre recién extraída a diferentes puntos de tiempo en el transcurso de, y a continuación de, infusiones de AAT en los sujetos (n=3 a 11 por grupo). Las Fig. 1A-1C representan gráficos ejemplares en donde se indicaron los monocitos, las células dendríticas mieloides (CDm) y las CD plasmacitoides (CDp) y se justificaron mediante tinción de marcadores de la superficie celular representativos de las células analizadas identificando los marcadores CD14+ (Fig. 1A), CD1C+ (Fig. 1B) y CD304+ (Fig. 1C) sobre la superficie celular, respectivamente. Se detectaron frecuencias similares de monocitos, CDm y CDp en sangre de sujetos antes de, en el transcurso de las infusiones de AAT y después del tratamiento. Estas observaciones respaldan que la terapia con AAT no altera el porcentaje de subgrupos de monocitos y células dendríticas de la sangre en los sujetos tratados antes y después del tratamiento.
Ejemplo 2
Respuestas a IL- 1b en monocitos
En otro método ejemplar, se analizaron muestras de sujetos tratados con terapia de AAT en cuanto a los efectos de
la AAT sobre la capacidad de respuesta a IL-1 b inducidos por TLR en monocitos periféricos. Se obtuvieron PBMC (células mononucleares de sangre periférica) primarias de sujetos pretratados y a los que se había administrado AAT y se cultivaron in vitro durante 4 horas en presencia o ausencia de ligandos de receptores de tipo toll (TLR), (por ej., LPS (ligando TLR4) o R848 (ligando TLR7/8)). Se analizaron las células recogidas por (Fig. 2A) citometría de flujo para determinar la proporción de monocitos productores de IL-1 b y por la frecuencia de células CD14+/IL-1 b+ (Fig. 2B y 2C). Las Fig. 2B-2C representan gráficos que ilustran las frecuencias de monocitos que expresan IL-1 b. La frecuencia de monocitos que expresan IL-1 b de sujetos no tratados cultivados en ausencia de agonistas de TLR era de aproximadamente el 3% en comparación con el 2,5-6,9% observado en los sujetos tratados (p > 0,05, datos no mostrados). Tras la activación del LPS, una media del 82,0% ± 14,1 de monocitos de los sujetos expresaban IL-1 b (n=12) (véanse las Fig. 2A-2C). Se observó que la intensidad de tinción de IL-1 b era considerablemente menor en sujetos 9 meses después del tratamiento con AAT y la proporción global de los monocitos que expresan IL-1 b en esta población era significativamente inferior a un 53,2% ± 26,0 (n=7) en comparación con los sujetos (p < 0,05) antes del tratamiento, o los sujetos a las 1 (n=12, p < 0,01) y 9 semanas (n=11, p < 0,01) después de la terapia con AAT.
Por lo tanto, se propuso que los sujetos sometidos a trasplante pudiesen ser pretratados con AAT con objeto de reducir la producción de citoquinas proinflamatorias más de 9 semanas y hasta 18 meses (o más si se determina por un profesional de la salud) antes del trasplante para prepararlos para el trasplante. La activación por LPS de PBMC de un grupo control de sujetos no tratados (n=4, con diabetes de Tipo 1) indujo una frecuencia similar de monocitos que expresan IL-1 b en comparación con el pretratamiento de los sujetos; y los sujetos a los 12 meses después del tratamiento tenían niveles reducidos tras estimulación con LPS (p < 0,05 tanto para los individuos pretratados como para los tratados durante 12 meses). La frecuencia de monocitos que expresan IL-1 b inducidos por LPS de sujetos a los 18 meses tras el tratamiento aumentó hasta alcanzar un nivel intermedio que no era significativamente diferente de los sujetos tratados o no tratados con AAT.
En otro método ejemplar, se observó activación de PBMC aisladas de sujetos pretratados, antes del tratamiento con AAT, con el agonista de TLR7/8 IL-1 b R848 en 82,3% ± 14,7 de los monocitos totales (n=12). Se observó una reducción del doble en la frecuencia de monocitos que expresan IL-1 b en PBMC de sujetos a los 12 y 18 meses después del tratamiento en comparación con las PBMC de sujetos pretratados antes del tratamiento con AAT (véase, por ejemplo, la Fig. 2C). Activación de PBMC de sujetos DT1 no tratados controles, con IL-1 b inducida por R848 en 82,2% ± 19,0 de los monocitos totales (p < 0,001 en comparación con el mes 12 tras el tratamiento). Este dato indicaba que la terapia con AAT puede modular a menos o regular a menos las respuestas de IL-1 b inducidas por TLR en monocitos periféricos.
AAT regula a menos las respuestas de IL-1b inducidas por TLR en CDm
A continuación, se analizó el efecto del tratamiento con AAT sobre CDm que expresan IL-1 b inducida por TLR. Se cultivaron PBMC primarias aisladas de sujetos pretratados y sujetos a los que se infundió AAT en diferentes puntos de tiempo tras el tratamiento con AAT en presencia o ausencia de agonistas de TLR purificados durante 4 h y se determinaron las frecuencias de CDm que expresan IL-1 b por citometría de flujo. La proporción de CDm en reposo no activadas que expresan IL-1 b en cultivos de sujetos pretratados era similar en comparación con individuos tratados con AAT en cualquier punto de tiempo tras el tratamiento con AAT (datos no mostrados). Por ejemplo, la Fig. 3A ilustra que aproximadamente un 30-50% de las CDm aisladas de sujetos pretratados y de sujetos tratados con AAT a 1 semana a 6 meses tras el tratamiento con AAT expresaban IL-1 b después de la ligación de TLR4 (n=11 -12 por grupo). Contrariamente a esta observación, las proporciones de CDm que expresan IL-1 b de sujetos tratados con AAT a los 9 meses (n=8, p < 0,05)), 12 (n=8, p < 0,01) y 18 meses (n=6, p < 0,01) después del tratamiento con AAT estaban significativamente reducidas, a aproximadamente un 10-14% en comparación con las proporciones de CDm que expresan IL-1 b de sujetos antes del tratamiento con AAT. La activación de PBMC de pacientes DT1 no tratados con LPS indujo la expresión de IL-1 b en un 50% del número total de monocitos (n=4).
La activación de PBMC con R848 condujo a la expresión de IL-1 b en un 40-60% de las CDm totales en PBMC de sujetos antes del tratamiento y de sujetos tratados con AAT a 1 semana a 9 meses después de la administración de AAT. Sin embargo, de forma similar a la activación con LPS, el porcentaje de CDm que expresan IL-1 b inducida por R848 de sujetos a los 12 meses (n=8) después del tratamiento con AAT se redujo al 20,2% ± 12,6, pero esto era significativamente diferente cuando se comparó con sujetos pretratados (n=12), o cuando se comparó con 1 semana a 9 meses (n=7 a 12 por grupo) tras el tratamiento con AAT (véase la Fig. 3B). La estimulación de PBMC primarias obtenidas de sujetos 18 meses después del tratamiento condujo a un ligero aumento de la frecuencia de CDm que expresan IL-1 b en comparación con 12 meses. La activación de PBMC de pacientes DT1 no tratados controles con R848 condujo a un aumento en la expresión de CDm que expresan IL-1 b al 69,0%. ± 13,9% de los monocitos totales (n=4, p < 0,05 vs 12 meses). Estas observaciones sugieren que la administración de AAT a un sujeto puede regular a menos las respuestas de IL-1 b inducidas por TLR en CDm periféricas, para proporcionar así protección frente a los efectos adversos de las citoquinas proinflamatorias.
Ejemplo 3
Correlación entre los niveles de péptido c y las respuestas de IL-1b inducidas por TLR
En otro método ejemplar, se realizó un estudio sobre si los niveles de péptido c observados tras la prueba de tolerancia a la comida mixta (TCM) guardan correlación con la magnitud de la respuesta de IL-1 b inducida por TLR en monocitos y CDm en los sujetos. Se estratificaron las respuestas de IL-1 b inducidas por LPS de los sujetos en respondedores (n=4) y no respondedores (n=3 a 8 por grupo) al péptido c, y se compararon estos grupos. Véanse, por ejemplo, las Fig. 4A-4B, que son representaciones gráficas de este dato, en donde se comparan los respondedores (cuadrados abiertos) con los no respondedores (cuadrados cerrados). Los sujetos tratados con AAT a los 9 meses después del tratamiento con AAT que demostraron una mejor función de los islotes tenían niveles significativamente inferiores de monocitos (Fig. 4A) y CDm (Fig. 4B) que expresan IL-1 b en comparación con los no respondedores (p < 0,01 para monocitos y p < 0,003 para CDm). Se observó una tendencia similar en cuanto a las frecuencias reducidas de monocitos y CDm que expresan IL-1 b tras ligación de TLR7/8 en sujetos que tenían una mejor función de los islotes en comparación con los no respondedores (datos no mostrados), aunque no estadísticamente significativa. Estos hallazgos sugieren que se puede relacionar una mejor función de las células beta tras la terapia con AAT con una modulación a menos en las rutas de IL-1 inducidas por TLR en monocitos y CDm.
Ejemplo 4
Niveles de citoquinas en suero
En ciertos métodos ejemplares, se analizaron los niveles de ciertas citoquinas, por ejemplo, IL-1 b, IL-1 Ra, TNF-a, IL-6, IFN-g e IL-18BP en sueros de sujetos bien pretratamiento, bien tratados con AAT. Debido al alto grado de variabilidad en un individuo en la cantidad de citoquinas en la sangre, se establecieron las concentraciones observadas pretratamiento para un sujeto para este estudio como una línea basal del 100% y se calcularon los niveles de citoquinas observados en los sueros del tratamiento de los sujetos como el porcentaje de esta línea basal según se ilustra en las figuras. En la Fig. 5A, los datos de IL-1 b no incluyen a ningún sujeto con niveles de IL-1 b encontrados por debajo del límite de detección. Los datos de este estudio, representados en la Fig. 5A, ilustran que los niveles de IL-1 b en el suero de los sujetos 1 semana después del tratamiento con AAT (n=12) estaban ligeramente aumentados en comparación con los niveles basales del pretratamiento (n=12), pero esta diferencia puede no ser significativa. Sin embargo, se observó que los niveles de IL-1 b en los sueros de los sujetos tratados a los 9 meses tras el tratamiento (n=5) estaban significativamente reducidos en comparación con los sujetos pretratados (p < 0,05) o los sujetos a 1 semana tras la administración de AAT (p < 0,01). Los niveles de expresión de IL-6 (Fig. 5C), TNF-a (Fig. 5D), IFN-g (Fig. 5E) e IL-18BP (Fig. 5F) en los sueros de los sujetos tratados con AAT a los 9 meses no resultaron ser diferentes en comparación con los individuos pretratados o tratados 1 semana. Finalmente, se observó de poca a ninguna diferencia en la cantidad de IL-1 b e IL-1 Ra en suero en sujetos con mejor función de los islotes. Estas observaciones respaldan que la terapia con AAT puede regular a menos los niveles de expresión de IL-1 b en el suero de sujetos pretratados con AAT antes de embarcarse en un procedimiento quirúrgico, una cirugía plástica o un suceso de trasplante.
Ejemplo 5
En un método ejemplar, se identifica a los sujetos que necesitan un trasplante. Aproximadamente desde 3 hasta 18 meses antes del trasplante, se trata a un sujeto durante 2 a 12 semanas con una administración de una vez por semana a una vez al día de AAT (por ej., de 60 a 150 mg/kg) o una composición de polipéptido de fusión (de 0,1 a 10 mg/kg) de la misma para reducir la incidencia de rechazo al trasplante.
Métodos y Materiales
Participantes del estudio y protocolo de estudio de la AAT
Se tomaron muestras de sangre de los sujetos enrolados en el estudio de la AAT. Se aislaron los sueros y las PBMC inmediatamente después de haber recogido la sangre. El estudio fue aprobado por un Comité Ético de Investigación Clínica (IRB).
La cohorte de sujetos tratados con AAT incluía a 12 sujetos con DT1 (Tabla 1). La edad media de la cohorte tratada era de 24,6 ± 10,5 años (intervalo, 12-39 años; 4 mujeres y 8 varones) con un IMC medio de 23,3 ± 3,7 y una duración media de la enfermedad de 15,7 ± 14,9 meses (intervalo, 3-44 meses). Se infundió a los sujetos con 80 mg/kg (se pueden usar dosis de hasta 200 mg/kg) de peso corporal de AAT una vez por semana durante 8 semanas. Se tomaron muestras de sangre antes del tratamiento y en las semanas 1, 3, 7, 9 y los meses 3, 6, 9, 12 y 18 después del tratamiento. Para los análisis de citometría de flujo, se usó una cohorte de 4 pacientes con DT1 con una edad media de 18,8 ± 3,6 años (intervalo, 16-25 años, 3 varones y 1 mujer) y un IMC de 24,1 ± 3,2 como grupo no tratado control con una duración de la enfermedad similar a la de la cohorte tratada. La duración media de la enfermedad en el grupo control positivo era de 17,3 ± 4,3 meses (intervalo, 12-23 meses).
Aislamiento de PBMC
Se aislaron inmediatamente PBMC por centrifugación de densidad Ficoll-Hypaque Plus (GE Health Care, Suecia) de sangre heparinizada recién extraída de sujetos positivos a autoanticuerpos y negativos a autoanticuerpos. Se lavaron las PBMC dos veces con PBS (Invitrogen Life Technologies) y se resuspendieron en DMEM rico en glucosa libre de endotoxina que contenía 2 mM de L-glutamina y 100 U/ml de penicilina/estreptomicina (ambos de Invitrogen Life Technologies) y un 10% de suero AB (PAA Laboratories, New Bedford, MA). Para los análisis de citometría de flujo, se lavaron las PBMC y se resuspendieron en tampón FACS consistente en PBS (Invitrogen Life Technologies) más un 1% de BSA y un 0,05% de azida sódica (ambos de Sigma-Aldrich).
Tabla 1. Características de los participantes del estudio
Sexo Edad IMC Duración DT1 (semanas) HbAlc basal Varón 39 24,3 7 5,2
Mujer 39 19,6 44 6,9
Mujer 33 23 4 6,8
Varón 20 28,4 40 6,3
Mujer 22 20,2 21 5,9
Varón 30 31,3 30 6,2
Varón 38 25,4 9 6,1
Varón 18 25,2 17 5,8
Mujer 15 20,7 3 6,3
Varón 14 21,5 5 6,5
Varón 15 20,1 5 6,1
Varón 12 20,1 3 6,4
Análisis de las frecuencias de CD y monocitos en la sangre periférica
Para la enumeración de las CDm, se usaron los siguientes anticuerpos: anti CD1C conjugado a APC (IgG2a de ratón, clon AD5-8E7, Miltenyi Biotech) más anti-CD19 conjugado a APC-Alexa Fluor 750 (IgG 1 de ratón, clon HIB19, eBioscience, San Diego, CA). Se realizó una tinción con anti-CD19 para excluir las células B que expresan CD1C. Para la tinción de monocitos, se usaron mAb anti-CD14 conjugado a azul pacífico (IgG2a de ratón, clon M5E2, BioLegend, San Diego, CA). Para la tinción del subgrupo de CDp, se tiñeron las células en superficie con mAb conjugado a PE dirigido contra CD304+ (IgG1 de ratón, clon AD5-17F6, Miltenyi Biotech, Auburn, CA).
Activación de PBMC con ligandos TLR y tinción de citoquinas y quimioquinas intracelulares
Se añadieron células mononucleares de sangre periférica a una placa de microtitulación de fondo redondo de 96 pocillos a una concentración de 1 x 106/pocillo en un volumen total de 100 pl. Para el análisis de citoquinas intracelulares, se incubaron PBMC en presencia o ausencia de diversos ligandos TLR purificados y 1 pl/ml de Brefeldina A (BD Biosciences, San Diego, CA) durante 4 h, seguido de tinción para marcadores de superficie y citoquinas intracelulares. Para la tinción de citoquinas intracelulares, se cultivaron PBMC en presencia o ausencia de 100 ng/ml de LPS ultrapurificado (O111:B4, de Invivogen, San Diego, CA) y 10 ng/ml de R848 (Axxora, San Diego, CA) durante 4 horas, seguido de tinción para marcadores de superficie de CD y monocitos, seguido de tinción para IL-1 b e IL-6, previamente publicado. Se disolvieron ligandos TLR en PBS de Dulbecco y se guardaron en alícuotas a -20°C hasta su uso.
Niveles de expresión de citoquinas en suero
Se usaron aproximadamente 50 pl de suero para medir los niveles de IL-1 b, antagonista del receptor de IL-1 (IL-1RA), TNF-a, IL-6, IFN-g e IL-18BP, usando kits para Citoquinas Humanas de ELISA Mosaic™ de R&D Systems (Minneapolis, MN). Los límites de sensibilidad de la detección para estas citoquinas son los siguientes (en pg/ml): 0,11,0,34, 0,76, 0,21,0,77 y 0,26, respectivamente. Se leyeron las placas usando el Quantus Imager, Logan, UT.
Análisis estadísticos
Se evaluaron las diferencias estadísticas en las frecuencias de CDm, CDp y monocitos, las frecuencias de monocitos y CDm que expresan citoquinas tras ligación con TLR, y los niveles de expresión de citoquinas en suero, usando ANOVA. Se realizaron las comparaciones entre dos muestras usando la prueba t no pareada. Se consideró que los valores de P <0,05 eran estadísticamente significativos.
La Fig. 6 ilustra a ciertos sujetos que tienen diabetes de Tipo 1 desde hace menos de un año observada en un estudio clínico. Se administró a los sujetos AAT a 80 mg/kg i.v. semanalmente durante 8 semanas. En ciertas realizaciones, se puede tratar a un sujeto mediante este régimen y luego hasta 6 meses, hasta un año o hasta 18 meses o más después puede recibir una implantación o trasplante de órgano o no órgano.
La Fig. 7 representa un gráfico de los niveles de péptido C a lo largo del tiempo después de una prueba de tolerancia a la comida mixta de 2 horas (PTCM). Este gráfico representa los niveles de péptido C en el sujeto aquí examinado. Los diabéticos de Tipo 1 tienen típicamente un nivel reducido de péptido c.
La Fig. 8 representa un gráfico del uso de insulina a lo largo del tiempo en diversos sujetos DT1 monitorizados. El uso de insulina en sujetos DT1 es típicamente para el resto de la vida de los sujetos.
La Fig. 9 representa un gráfico del control glucémico en diversos sujetos DT1 monitorizados. Este gráfico representa cómo el nivel de A1c es típicamente estacionario en estos pacientes.
La Fig. 10 ilustra una tabla de ciertos sujetos que tienen diabetes de Tipo 1 desde hace menos de un año observada en un estudio clínico y durante cuánto tiempo tuvieron DT1.
La Fig. 11 ilustra una declinación en los niveles de péptido c en sujetos DT1 controles (no tratados) a lo largo del tiempo.
La Fig. 12 representa un gráfico de los niveles de péptido C a lo largo del tiempo después de una prueba de tolerancia a la comida mixta de 2 horas (PTCM) en sujetos DT1.
La Fig. 13 representa un gráfico de los niveles de péptido C a lo largo del tiempo en sujetos DT1, en donde la mayoría de sujetos muestran un aumento en el péptido C.
Las Fig. 14A-14B representan gráficos de los niveles de péptido C a lo largo del tiempo en sujetos DT1.
Las Fig. 15A-15B representan gráficos de los niveles de péptido C a lo largo del tiempo en sujetos DT1 tras tratamiento con AAT.
La Fig. 16 representa un gráfico del uso de insulina a lo largo del tiempo en diversos sujetos DT1 monitorizados, sujetos DT1 adultos y pediátricos.
La Fig. 17 representa un gráfico de los niveles de AAT a lo largo del tiempo en diversos sujetos monitorizados, sujetos DT1 adultos y pediátricos.
La Fig. 18 representa un gráfico del porcentaje de monocitos en un sujeto que expresan IL-1 b en células inactivadas.
La Fig. 19 representa un gráfico del porcentaje de monocitos en un sujeto que expresan IL-1 b en células activadas por LPS.
La Fig. 20 representa un gráfico del porcentaje de monocitos en un sujeto que expresan IL-1 b en células activadas con Poli I:C, en donde se ha tratado al sujeto con AAT y se miden los niveles poco después del tratamiento y hasta 18 meses más tarde. Este gráfico ilustra que los monocitos que expresan IL-1 b están reducidos en los sujetos tratados de varios meses a más de 18 meses después del tratamiento.
La Fig. 21 representa un gráfico del porcentaje de monocitos en un sujeto que expresan IL-1 b en células activadas con R848, en donde se ha tratado al sujeto con AAT y se miden los niveles poco después del tratamiento y hasta 18 meses más tarde. Este gráfico ilustra que los monocitos que expresan IL-1 b están reducidos en los sujetos tratados con AAT de varios meses a más de 18 meses tras el tratamiento.
La Fig. 22 representa un gráfico del porcentaje de CD (células dendríticas) en un sujeto que expresan IL-1 b en células no activadas. Este gráfico ilustra que las células dendríticas que expresan IL-1 b están reducidas en los sujetos tratados de varios meses a más de 18 meses tras el tratamiento.
La Fig. 23 representa un gráfico del porcentaje de CD (células dendríticas) en un sujeto que expresan IL-1 b en células activadas con LPS. Este gráfico ilustra que las células dendríticas estimuladas con LPS tienen una expresión reducida de IL-1 b en sujetos tratados con AAT de varios meses a más de 18 meses tras el tratamiento.
La Fig. 24 representa un gráfico del porcentaje de CD (células dendríticas) en un sujeto que expresan IL-1 b en células activadas con R848. Este gráfico ilustra que las células dendríticas estimuladas con R848 tienen una expresión reducida de IL-1 b en sujetos tratados con AAT de varios meses a más de 18 meses tras el tratamiento.
La Fig. 25 representa un gráfico del porcentaje de monocitos que expresan IL-1 b correlacionado con los niveles de péptido C. Este gráfico es una comparación para la correlación de la respuesta al péptido C con la expresión de IL-1 b en monocitos.
Claims (16)
1. Una composición que comprende alfal-antitripsina (AAT), un producto de escisión de la misma, una molécula de AAT recombinante o de fusión de la misma y un excipiente terapéuticamente aceptable para uso en un método para reducir el rechazo al trasplante en un sujeto, comprendiendo el método administrar la composición al sujeto al menos 9 semanas antes del trasplante y reducir el rechazo al trasplante en el sujeto.
2. La composición para uso de la reivindicación 1, en donde la composición además comprende uno o más agentes antirrechazo de trasplante, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, agentes inmunomoduladores, agentes antimicrobianos, agentes antivíricos o una combinación de éstos.
3. La composición para uso de la reivindicación 1, en donde la AAT comprende una molécula de AAT de fusión y se administra la AAT a de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg.
4. La composición para uso de la reivindicación 1, en donde se selecciona el trasplante de un trasplante de órgano o no órgano; preferiblemente, se selecciona el trasplante de órgano del grupo consistente en pulmón, riñón, corazón, hígado, tejido blando, piel, páncreas, intestino y una combinación de éstos, y se selecciona el trasplante de no órgano del grupo consistente en córnea, injerto de piel, médula ósea, células madre, islotes pancreáticos u otras células trasplantadas y una combinación de éstos.
5. La composición para uso de la reivindicación 2, en donde el uno o más agentes inmunomoduladores comprenden reductores de la producción de una o más citoquinas; preferiblemente se seleccionan las citoquinas del grupo consistente en TNFa (factor de necrosis tumoral alfa), IL-6 (interleuquina-6), IL-1 (interleuquina-1), IL-1 b, IL-12 (interleuquina-12), IL-18 (interleuquina-18), IFNg (interferón gamma) y una combinación de éstos.
6. Una composición que comprende una molécula de fusión de AAT que comprende AAT unida a una molécula de inmunoglobulina que comprende Fc y un excipiente terapéuticamente aceptable para uso en la reducción del rechazo al trasplante en un sujeto, comprendiendo el método administrar la composición al sujeto al menos 3 meses antes del trasplante.
7. La composición para uso de la reivindicación 6, en donde la composición reduce significativamente la necesidad de terapia inmunosupresora.
8. La composición para uso de la reivindicación 6, en donde la composición además comprende uno o más agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, agentes inmunomoduladores, agentes antimicrobianos, agentes antivíricos o una combinación de éstos.
9. Una composición que comprende alfa1 -antitripsina (AAT), un producto de escisión de la misma, una molécula recombinante o de fusión de la misma y un excipiente terapéuticamente aceptable para uso en un método para reducir el riesgo de aparición de una afección pulmonar inflamatoria en un sujeto sometido a trasplante, comprendiendo el método administrar la composición al sujeto al menos 9 semanas antes del trasplante, y reducir el riesgo de aparición de una afección pulmonar inflamatoria en el sujeto.
10. La composición para uso de las reivindicaciones 1 ó 9, en donde la AAT comprende AAT de longitud completa natural y se administra a de aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg por dosis al sujeto.
11. La composición para uso de la reivindicación 9, en donde la AAT, un producto de escisión de la misma o una molécula recombinante o de fusión de la misma se dirigen a al menos una proteasa seleccionada del grupo consistente en proteinasa-3, catepsina G, quimiotripsina, elastasa, elafina, eglina C, triptasa clara, tripsina y una combinación de las mismas.
12. La composición para uso de la reivindicación 9, que además comprende uno o más agentes antirrechazo, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, agentes inmunomoduladores, agentes antimicrobiano, agentes antivíricos o una combinación de éstos.
13. La composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde se administra la composición por vía intranasal, intradérmica, subcutánea, mediante bomba, intravenosa o por otro método.
14. La composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el sujeto es un mamífero humano u otro mamífero no humano, o en donde el sujeto es un adulto joven o un menor de menos de 25 años de edad.
15. Una composición que comprende alfa1 -antitripsina (AAT), un producto de escisión de la misma, o una molécula recombinante o de fusión de la misma, y un excipiente terapéuticamente aceptable para uso en un método para reducir los efectos colaterales de la cirugía cosmética o reconstructiva en un sujeto, comprendiendo el método administrar la composición al sujeto al menos 9 semanas antes de la cirugía cosmética o reconstructiva, y reducir los efectos colaterales de la cirugía cosmética o reconstructiva.
16. La composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde se trata al sujeto durante varias semanas a varios meses antes de las al menos 9 semanas anteriores a la cirugía.
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