JP4386724B2 - 新規マンデル酸誘導体とトロンビン阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Description
トロンビンは、凝固において中心的な役割を担うことが知られている。それが血小板を活性化させると、血小板凝集をもたらし、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーへ変換させ、それが自発的にフィブリンポリマーへ重合化し、そしてXIII因子を活性化させると、これが先のポリマーに架橋結合して不溶性のフィブリンを生じる。さらに、トロンビンはV因子とVIII因子を活性化し、プロトロンビンからトロンビンの「ポジティブ・フィードバック」産生をもたらす。
低分子量トロンビン阻害剤の初期の開発が Claesson により、 Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411 に記載された。
Blomback et al (J. Clin. Lab. Invest. 24, 補遺 107, 59, (1969) 中) は、フィブリノーゲンAα鎖の切断部位付近に位置するアミノ酸配列に基づいたトロンビン阻害剤を報告した。考察したアミノ酸配列の中で、著者たちは、トリペプチド配列のPhe−Val−Arg(P9−P2−P1、以下、P3−P2−P1配列と呼ぶ)が最も有効な阻害剤であろうと示唆した。
より最近では、P3位で修飾された、アルギニンアルデヒドをベースとするペプチジル誘導体が報告された。例えば、国際特許出願WO93/18060はヒドロキシ酸を、ヨーロッパ特許0 526 877はdes−アミノ酸を、そしてヨーロッパ特許出願0 542 525はO−メチルマンデル酸をP3位に開示する。
の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体が提供される。
略語は、本明細書の末尾に収載する。
本発明のさらなる側面によれば、式Iの化合物の製造法が提供され、該方法は:
(i)式II:
(ii)式IV:
(iii)本明細書の以下に記載される式XVIの対応化合物の好適なアンモニア源(例、酢酸アンモニウム又はアンモニアガス)との、エチルイミドエート(ethylimidoate)中間体(式XVIの化合物のHCl(g)/エタノールとの反応により生じる)のアンモニアガスとのエタノール中での反応のような、当業者に知られた条件下、又はその文献の開示が参照により本明細書に援用される、Tetrahedron Lett. 40, 7067 (1999) に記載の条件下での反応を含む。
例えば、式IIの化合物は、式VI:
(a)式VII:
R’’CN VII
[式中、R’’は、H又は(CH3)3Siを表す]の化合物との、例えば室温、又は上昇温度(例、100℃未満)で、好適な有機溶媒(例、クロロホルム又は塩化メチレン)の存在下、そして必要ならば、好適な塩基(例、TEA)及び/又は好適な触媒系(例、塩化ベンジルアンモニウム又はヨウ化亜鉛)の存在下か、又は例えば Chem. Rev., (1999) 99, 3649 に記載のようにキラル触媒を使用する反応に続く、当業者によく知られている条件下での加水分解(例えば、本明細書の以下に記載のような);
(b)NaCN又はKCNとの、例えばNaHSO3及び水の存在下での反応と、それに続く加水分解;
(c)クロロホルムとの、例えば上昇温度(例、室温より高いが100℃未満)で、好適な有機溶媒(例、クロロホルム)の存在下、そして必要ならば、好適な触媒系(例、塩化ベンジルアンモニウム)の存在下での反応と、それに続く加水分解;
(d)式VIII:
(e)トリス(メチルチオ)メタンとの、当業者によく知られた条件下での反応と、それに続く、例えばHgO及びHBF4の存在下での加水分解により製造することができる。
(i)式X:
(ii)式XI:
(iii)式XII:
本発明によれば、式Iの化合物の製剤的に許容される誘導体には、式Iの化合物の「保護化」誘導体、及び/又はそのプロドラッグとして作用する化合物も含まれる。
R2は、H、C1−10アルキル、C1−3アルキルアリール、又はC1−3アルキルオキシアリールを表し(後半の2つの基のアルキル部分は、1以上の酸素原子で所望により中断され、そして後半の2つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル、又はメトキシより選択される1以上の置換基で所望により置換され、この後半の3つの基はまた、1以上のハロ置換基で所望により置換される);そして、
R3は、C1−10アルキル(この後半の基は、1以上の酸素原子で所望により中断される)、又はC1−3アルキルアリール又はC1−3アルキルオキシアリールを表す(後半の2つの基のアルキル部分は、1以上の酸素原子で所望により中断され、そして後半の2つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル、又はメトキシより選択される1以上の置換基で所望により置換され、この後半の3つの基はまた、1以上のハロ置換基で所望により置換される)]の化合物、
及び、その製剤的に許容される誘導体が含まれる。
R2及びR3が表してもよいアルキルオキシアリール基は、酸素原子により連結されたアルキル及びアリール基を含む。アルキルアリール及びアルキルオキシアリール基は、これらの基のアルキル部分を介して分子の残り部分へ連結され、該アルキル部分は(十分な数(即ち、3)の炭素原子があれば)分岐鎖であってもよい。R2及びR3が表してもよいか、又は置換されていてもよい、アルキルアリール及びアルキルオキシアリール基のアリール部分には、フェニル、ナフチル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、インドリル、及びベンゾフラニル、等のような炭素環式及び複素環式の芳香族基が含まれる。
R1がC(O)OR3を表すとき、好ましいR3基には:
(a)直鎖、分岐鎖、又は環式C3−6アルキル、例えばC4−6シクロアルキル;
(b)ベンジルのようなC1−2アルキルアリール基が含まれ、上記に示したように所望により置換される。
R1がOR2を表すとき、好ましいR2基には:
(a)H;
(b)直鎖C1−3アルキル(例、エチル、又は、特に、メチル)、分岐鎖C3−8アルキル(例、i−プロピル、i−ブチル、又は4−ヘプチル)、又は環式C4−7アルキル(即ち、C4−7シクロアルキル、例、シクロブチル又はシクロヘキシル)のような、未置換、直鎖、分岐鎖、又は環式C1−8(例、C1−6)アルキル;
(c)C1−3アルキルオキシフェニル(例、C2アルキルオキシフェニル)[該フェニル基は、上記に示したように1以上の置換基(例、トリフルオロメチル)で所望により置換される];
(d)C1−2アルキルアリール(例、メチルアリール)[ここで、該アリール基は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、又はイソオキサゾリルであり、後半の3つの基は、上記に示したような1以上の置換基(例、メトキシ、メチル、ブロモ、及び/又はクロロ)で所望により置換される]が含まれる。
(a)上記に記載の式IIの対応化合物の、式XIV:
(b)上記に記載の式IVの対応化合物の、式XV:
(c)R1がOHを表す式Iaの化合物については、式XVI:
(d)R1がOR2を表す式Iaの化合物については、例えば、式XVII:
R2ONH2 XVIII
[式中、R2は、上記に定義される通りである]の化合物又はその酸付加塩との、例えば、適切な有機溶媒(例、THF、CH3CN、DMF、又はDMSO)の存在下、室温と還流温度の間での反応と、それに続く、当業者に知られた条件下での(例えば、QF又はTFAと(例えば、以下に記載のように)反応させることによる)−C(O)ORa基の除去;
(e)R1がOHを表す式Iaの化合物については、上記に記載の式XVIIの化合物(ここで、Raはベンジルを表す)の、ヒドロキシルアミン又はその酸付加塩との、例えば、当業者によく知られた条件下での反応;
(f)R1がCOOR3を表す式Iaの化合物については、上記に記載の式Iの対応化合物の、式XIX:
L1COOR3 XIX
[式中、L1は、ハロ又はニトロフェニル(例、4−ニトロフェニル)のような適切な脱離基を表し、R3は上記に定義される通りである]の化合物との、例えば、好適な塩基(例、例えば水溶液中のNaOH)と適切な有機溶媒(例、塩化メチレン)の存在下、室温又はその付近の温度での反応;又は
(g)R1がOCH3又はOCH2CH3を表す式Iaの化合物については、R1がOHを表す式Iaの対応化合物の、それぞれ、硫酸ジメチル又は硫酸ジエチルとの、例えば、好適な塩基(例、KOHのようなアルカリ金属水酸化物(例えば、水溶液中、例えば50重量%))と適切な触媒(例、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムのような四級アンモニウムハロゲン化物(例えば、CH2Cl2又はTHF溶液中、例えば10重量%))の存在下での反応。
式XVIの化合物は、あるいは、上記に記載のような式IVの対応化合物の、式XXI:
式XVIIの化合物は、上記に記載のような式IIの対応化合物の、式XXII:
あるいは、式XVIIの化合物は、式Iの対応化合物の、式XIX(ここでは、R3の代わりにRa基が存在し、ここでRaは上記に定義される通りである)の化合物に対応する化合物との、例えば式Iaの化合物の製造に関して上記に記載の条件下での反応により製造してよい。
式XV、XVIII、XIX、XX、XXI、及びXXIIIの化合物は、市販されているか、文献に知られているか、又は、本明細書に記載の方法に類似して、又は慣用の合成法により標準技術に準拠して、容易に入手可能な出発材料から適切な試薬及び反応条件を使用して入手することができる。例えば、式XXの化合物は、式XXIの対応化合物のアゼチジン−2−カルボン酸との、例えば上記の記載に類似した条件下での反応により製造することができる。
本発明の化合物は互変異性を示してもよい。すべての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲内に含まれる。言及され得る特別な互変異性形態には、式Iaの化合物におけるアミジン官能基中の二重結合の位置と、置換基R1の位置に連結したものが含まれる。
本発明の好ましい化合物には、構造断片:
上記2つの断片中の結合上の波線は、該断片の結合位置を表す。
従って、本発明の好ましい化合物には:
Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(2,6−ジF);
Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(2,6−ジF)(OMe);及び
Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(2,6−ジF)(OH)が含まれる。
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノ、及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、随意置換及び/又は未置換アルキル基(例、メチル、アリル、ベンジル、又はtert−ブチル)、トリアルキルシリル若しくはジアリールアルキルシリル基(例、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、又はトリメチルシリル)、及びテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、C1−6アルキル又はベンジルエステルが含まれる。アミノ及びアミジノに適した保護基には、t−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又は2−トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)が含まれる。アミジノ窒素はまた、ヒドロキシ若しくはアルコキシ基により保護してよく、モノ又はジ保護してよい。
保護基は、当業者によく知られている技術に従って、以下に記載されるようにして、除去することができる。
保護基の使用については、「有機化学の保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」J W F McOmie 監修、プレナム・プレス(1973)と「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」第3版、T. W. Greene & P. G. M. Wutz, ウィリー・インターサイエンス(1999)に十分記載されている。
本発明の化合物は、そのままで薬理活性を保有していてもよい。そのような活性を保有していてもよい本発明の化合物には、限定されないが、式Iの化合物が含まれる。
特に、本発明の化合物は、例えば、以下に記載の試験で明示され得るように、そのまま強力なトロンビン阻害剤である、及び/又は(例えば、プロドラッグの場合は)投与後に代謝されて強力なトロンビン阻害剤を生じる。
ヒトを含む動物の血液及び/又は組織における血栓症及び凝固能亢進の治療及び/又は予防。凝固能亢進が血栓塞栓性疾患をもたらす場合があることが知られている。言及され得る、凝固能亢進及び血栓塞栓疾患に関連した状態には、V因子突然変異(V因子Leiden)のような遺伝性若しくは後天性の活性化プロテインC抵抗性、及び、抗トロンビンIII、プロテインC、プロテインS、又はヘパリン補因子IIの遺伝性若しくは後天性欠乏症が含まれる。凝固能亢進及び血栓塞栓性疾患に関連していることが知られている他の状態には、循環性の抗リン脂質抗体(ループス抗凝固薬)、ホモシステイン血症、ヘパリン誘導性血小板減少症、及び線溶の障害、並びに凝固症候群(例、播種性血管内凝固(DIC))及び血管損傷全般(例、外科手術による)が含まれる。
言及され得る特別な病態には、静脈血栓症(例、DVT)及び肺塞栓症、動脈血栓症(例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に基づく卒中、及び末梢動脈血栓症における)、及び、通常、動脈細動(例、非弁性動脈細動)の間の心房に由来するか又は経壁的心筋梗塞後の左心室に由来する、又はうっ血性心不全により引き起こされる全身性塞栓症の治療的及び/又は予防的処置;血栓溶解、経皮経管的血管形成術(PTA)、及び冠バイパス手術の後の再閉塞(即ち、血栓症)の予防;マイクロ手術と血管手術全般後の再血栓症の予防が含まれる。
このように、本発明の化合物は、上記状態の治療的及び/又は予防的処置の両方に適用される。
本発明の化合物はまた、例えば以下の1つ以上:抗血小板剤のアセチルサリチル酸、チクロピジン、及びクロピドグレル;トロンボキサン受容体及び/又はシンテターゼ阻害剤;フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト;プロスタサイクリン模擬体;ホスホジエステラーゼ阻害剤;ADP受容体(P2T)アンタゴニスト;及びカルボキシペプチダーゼU(CPU)阻害剤のような、異なる作用機序を有する抗血栓剤と組み合わせても、及び/又は同時投与してもよい。
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の好適な1日用量は、経口投与で約0.001〜100mg/kg体重であり、非経口投与で0.001〜50mg/kg体重である(酸対イオンの重量は除外)。
疑念の回避のために言えば、本明細書で使用される用語「処置」には、治療的及び/又は予防的処置が含まれる。
以下の試験法を利用することができる。
試験A
トロンビン凝固時間(TT)の決定
阻害剤溶液(25μL)を血漿(25μL)と一緒に3分間インキュベートする。次いで、緩衝溶液、pH7.4(25μL,4.0NIH単位/mL)中のヒトトロンビン(T6769;シグマ・ケミカル社又はヘマトロジック・テクノロジーズ)を加え、自動装置(KC10;アメルング[Amelung])において凝固時間を測定する。
y=a/[1+(x/IC50)s]
(ここで:a=最大範囲、即ち、1;s=用量応答曲線の傾き;及び、IC50=凝固時間を2倍にする阻害剤の濃度)。計算は、ソフトウェアプログラムのGrafit バージョン3を使用し、0での開始、規定エンド=1に等式を設定してPCで処理する(Erithacusソフトウェア、Robin Leatherbarrow, 英国科学大学、ロンドン、イギリス)。
発色ロボットアッセイを用いたトロンビン阻害の定量
トロンビン阻害剤の効力を、96ウェル半量マイクロタイタープレート(コスター、ケンブリッジ、マサチューセッツ州、アメリカ;カタログ番号 3690)を使用して、Plato 3300ロボットマイクロプレートプロセッサー(Rosys AG,CH−8634 Hombrechtikon,スイス)において、発色基質法で測定する。DMSO(72μl)中の試験物質のストック溶液(0.1〜1ミリモル/L)をDMSOで1:3(24+48μL)系列希釈し、10種の異なる濃度を得て、これをアッセイ試料として分析する。2μLの検査試料を124μLのアッセイ緩衝液で希釈し、アッセイ緩衝液中の12μLの発色基質溶液(S−2366,クロモジェニクス、Molndal,スウェーデン)、及び最終的に、アッセイ緩衝液中の12μLのα−トロンビン溶液(ヒトα−トロンビン、シグマ・ケミカル社、又はヘマトロジック・テクノロジーズ)を加え、この試料を混合する。最終アッセイ濃度は、試験物質 0.00068〜13.3μモル/L,S−2366 0.30ミリモル/L,α−トロンビン 0.020NIHU/mLである。37℃で40分のインキュベーションの間での線形の吸光度増加を使用して、阻害剤がないブランクに比較した、検査試料の阻害比率を計算する。トロンビン活性の50%阻害を引き起こす阻害剤濃度に対応するIC50−ロボット値を阻害比率(%)曲線に対する対数濃度から算出する。
ヒトトロンビンに対する阻害定数K i の決定
Cobas Bio遠心分離アナライザー(ロッシュ、バーゼル、スイス)により37℃で実施する発色基質法を使用して、Ki決定を行なう。様々な濃度の試験化合物とヒトα−トロンビンのインキュベーション後の残余酵素活性を、3つの異なる基質濃度で定量し、405nmでの吸光度の変化として測定する。
活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)の決定
Stago製PTT Automated 5試薬が入った正常ヒトクエン酸添加プール血漿において、APTTを決定する。この血漿へ阻害剤を加え(90μL血漿に対して10μLの阻害剤溶液)、APTT試薬と3分間インキュベートした後で100μLの塩化カルシウム溶液(0.025M)を加え、試薬製造業者の指示書に従って、凝固アナライザーKC10(アメルング)の使用によりAPTTを決定する。
y=a/[1+(x/IC50)s]
(ここで:a=最大範囲、即ち、1;s=用量応答曲線の傾き;及び、IC50=凝固時間を2倍にする阻害剤の濃度)。計算は、ソフトウェアプログラムのGrafit バージョン3を使用し、0での開始、規定エンド=1に等式を設定してPCで処理する(Erithacusソフトウェア、Robin Leatherbarrow, 英国科学大学、ロンドン、イギリス)。活性化部分トロンボプラスチン時間を2倍にするヒト血漿中の阻害剤の濃度としてIC50APTTを定義する。
ex vivo トロンビン時間の決定
エタノール:SolutolK:水(5:5:90)に溶かした、本発明の化合物の経口若しくは非経口投与後のトロンビンの阻害を、意識のあるラットで試験する。ラットには、実験に先立つ1又は2日前に、頚動脈からの血液サンプリング用にカテーテルを取り付ける。実験の日、化合物の投与から一定の時間で、クエン酸ナトリウム溶液(0.13モル/L)1に対し血液9の割合で含有するプラスチック管へ血液試料を吸引する。この管を遠心分離して乏血小板血漿を得る。
ラットにおける血漿クリアランスの決定
雄のスプリーグ・ドーリーラットで血漿クリアランスを推定する。化合物を水に溶かし、4μモル/kgの用量で皮下ボーラス注射として投与する。薬物投与後5時間まで頻繁な間隔で血液試料を採取する。血液試料を遠心分離し、血漿を血球から分離し、クエン酸(最終濃度:10%)を含有するバイアルへ移す。50μLの血漿試料を100μLの冷アセトニトリルで沈殿させる。この試料を4000rpmで10分間遠心分離する。75μLの上清を75μLの0.2%ギ酸で希釈する。生じた溶液の10μL容量をLC−MS/MSにより分析し、標準曲線を使用してトロンビン阻害剤の濃度を決定する。血漿濃度−時間プロフィール下の面積を、対数/線形台形ルールを使用して推定し、無限時間へ外挿する。次いで、化合物の血漿クリアランス(CL)を、「CL=用量/AUC」として決定する。この数値はmL/分/kgで報告する。
in vitro 安定性の決定
内部のSOPに従って、スプリーグ・ドーリーラット及びヒトの肝臓試料から肝ミクロソームを調製する。補因子NADH(2.5ミリモル/L)及びNADPH(0.8ミリモル/L)の存在下、0.05モル/L TRIS緩衝液(pH7.4)において、3mg/mLの全ミクロソームタンパク濃度で、化合物を37℃でインキュベートする。化合物の初期濃度は5若しくは10μモル/Lである。インキュベーションの開始後60分まで、試料を分析用に採取する。採取した試料中の酵素活性を、全試料容量の3.3%に対応する容量で20%ミリスチン酸を加えることによって、すぐに停止させる。60分試料中に残存する化合物の濃度(FINAL CONC)を、基準として0時間に採取した試料(START CONC)を使用して、LCMSにより決定する。分解したトロンビン阻害剤の比率(%)を以下のように算出する:
100%x([START CONC]−[FINAL CONC])/[START CONC]
動脈血栓症モデル
塩化鉄(FeCl3)を頚動脈へ局所適用することによって、血管障害を引き起こす。ペントバルビタールナトリウム(80mg/kg;Apoteksbolaget;Umea,スウェーデン)の腹腔内注入し、続いて実験中ずっと連続注入(12mg/kg/h)することでラットを麻酔する。ラットの体温は、外部加熱により、実験中ずっと38℃に維持する。5分間の対照時間をとってから実験を開始する。5分後、ヒト125I−フィブリノーゲン(80kBq;IM53;アマーシャム・インターナショナル、バッキンガムシャー、イギリス)を静脈内投与し、フィブリン(フィブリノーゲン)の血栓へのその後の取込みについてのマーカーとして使用する。頚動脈切片の近位端を、FeCl3−浸漬(2μl;55% w/w;メルク、ダルムシュタット、ドイツ)フィルター紙(直径3mm;1F;Munktell,Grycksbo,スウェーデン)を含有する、縦に開いたプラスチック管(6mm;Silastic(登録商標);ダウ・コーニング、ミシガン州、アメリカ)に入れる。左頚動脈をFeCl3へ10分間曝露してから、プラスチック管から除去し、生理食塩水に浸漬する。50分後、この頚動脈を取り出し、生理食塩水で濯ぐ。基準の血液試料も、125I−フィブリノーゲンの注射から10分後と実験の終了時に、血液125I−活性の決定のために採取する。基準血液試料と血管切片中の125I−活性を、実験を実施する当日に、γ−カウンター(1282 Compugamma;LKB Wallac Oy,Turku,フィンランド)で測定する。血液中の125I−活性(cpm/mg)に関連する、血管切片に取込まれた125I−活性の量として、血栓のサイズを決定する。
TLCは、シリカゲルで行なった。キラルHPLC分析は、5cmガードカラム付きの、46mmX250mm Chiralcel ODカラムを使用して実施した。カラム温度は35℃に維持した。1.0mL/分の流速を使用した。Gilson 115 UV検出器を228nmで使用した。移動相は、ヘキサン、エタノール、及びトリフルオロ酢酸からなり、各化合物について適切な比率を収載する。典型的には、生成物を最少量のエタノールに溶かし、これを移動相で希釈した。
1H NMRスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準として使用して記録した。13C NMRスペクトルは、収載した重水素化溶媒を内部標準として使用して記録した。
Ph(3−Cl)(5−OCHF 2 )−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(2,6−ジF)
THF(200mL)中の3,5−ジクロロアニソール(74.0g,419ミリモル)をTHF(100mL)中のマグネシウム金属(14.2g,585ミリモル、0.5N HClで洗浄済み)へ25℃で滴下した。添加の後で、1,2−ジブロモエタン(3.9g,20.8ミリモル)を滴下した。生じた暗褐色の混合物を還流で3時間加熱した。この混合物を0℃へ冷やし、N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)を一度に加えた。この混合物をジエチルエーテル(3x400mL)と6N HCl(500mL)の間に分画した。合わせた有機抽出物を塩水(300mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮してオイルを得た。Hex:EtOAc(4:1)で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(2x)により、副題化合物(を黄色いオイルとして得た38.9g,54%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
3−クロロ−5−メトキシベンズアルデヒド(22.8g,134ミリモル;上記の工程(i)を参照のこと)のCH2Cl2(250mL)溶液を0℃へ冷やした。三臭化ホウ素(15.8mL,167ミリモル)を15分かけて滴下した。この反応混合物を2時間撹拌した後で、H2O(50mL)をゆっくり加えた。次いで、この溶液をEt2O(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。Hex:EtOAc(4:1)で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、副題化合物を得た(5.2g,25%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.35 (s,1H), 7.20 (s,1H), 7.10 (s,1H), 3.68 (s,1H).
2−プロパノール(250mL)及び30% KOH(100mL)中の3−クロロ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド(7.5g,48ミリモル;上記の工程(ii)を参照のこと)の溶液を還流まで加熱した。撹拌しながら、この反応混合物中へCHClF2を2時間泡立てて入れた。この反応混合物を冷やし、1N HClで酸性化し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。この有機物を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。Hex:EtOAc(4:1)で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、副題化合物を得た(4.6g,46%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.60 (t, JH-F = 71.1 Hz, 1H).
3−クロロ−5−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(4.6g,22.3ミリモル;上記の工程(iii)を参照のこと)のCH2Cl2(200mL)溶液を0℃へ冷やした。ZnI2(1.8g,5.6ミリモル)とシアン化トリメチルシリル(2.8g,27.9ミリモル)を加え、この反応混合物を室温へ温め、15時間撹拌した。この混合物を真空で部分濃縮し、副題化合物を液体として得て、さらなる精製も特性決定もせずに、これを以下の工程(v)にそのまま使用した。
Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R,S)CH(OTMS)CN(6.82g,推定22.3ミリモル;上記の工程(iv)を参照のこと)をHCl/EtOH(500mL)へ滴下した。この反応混合物を15h時間撹拌してから、真空で部分濃縮し、副題化合物を液体として得て、さらなる精製も特性決定もせずに、これを工程(vi)に使用した。
Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R,S)CH(OH)C(NH)OEt(6.24g,推定22.3ミリモル;上記の工程(v)を参照のこと)をTHF(250mL)に溶かし、0.5M H2SO4(400mL)を加え、この反応物を40℃で65時間撹拌し、冷やしてから真空で部分濃縮し、ほとんどのTHFを除去した。次いで、この反応混合物をEt2O(3x100mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮して副題化合物を固形物として得て、さらなる精製も特性決定もせずに、これを工程(vii)に使用した。
2−プロパノール(175mL)及び20% KOH(350mL)中のPh(3−Cl)(5−OCHF2)−(R,S)CH(OH)C(O)OEt(6.25g,推定22.3ミリモル;上記の工程(vi)を参照のこと)の溶液を室温で15時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で部分濃縮し、ほとんどの2−プロパノールを除去した。残る混合物を1M H2SO4で酸性化し、Et2O(3x100mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮して固形物を得た。CHCl3:MeOH:濃NH4OH(6:3:1)で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、副題化合物のアンモニウム塩を得た。次いで、このアンモニウム塩をEtOAc(75mL)及びH2O(75mL)の混合物に溶かし、2N HClで酸性化した。有機層を分離し、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮して副題化合物を得た(3.2g,工程(iv)〜(vii)で57%)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, JH-F = 71.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H).
酢酸ビニル(125mL)及びMTBE(125mL)中のPh(3−Cl)(5−OCHF2)−(R,S)CH(OH)C(O)OH(3.2g,12.7ミリモル;上記の工程(vii)を参照のこと)及びリパーゼ PS「Amano」(約2.0g)の混合物を還流で48時間加熱した。この反応混合物を冷やし、Celite(登録商標)に通して濾過し、濾過ケークをEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、CHCl3:MeOH:濃NH4OH(6:3:1)で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、副題化合物(a)及び(b)のアンモニウム塩を得た。塩としての化合物(a)をH2Oに溶かし、2N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮して副題化合物(a)を得た(1.2g,37%)。
副題化合物(a)について:
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, JH-F = 71.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H).
(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メタン(7.26g,0.0584モル)をアルゴン下で100mLの乾燥THFに溶かし、−78℃へ冷やした。ヘキサン中のブチルリチウム(16mL 1.6M,0.0256モル)を撹拌しながら滴下した。この混合物を15分間撹拌した、その間、100mLの乾燥THF中の3,4,5−トリフルオロベンゾニトリル(4.0g,0.025ミリモル)の溶液をアルゴン下で−78℃へ冷やし、先の溶液をカニューレにより35分間かけて後の溶液へ加えた。30分後、冷却浴を外し、この反応物が室温に達したときに、400mLの水へ注いだ。THFを蒸発させ、残った水層をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせたエーテル相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。収量:2.0g(30%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.4-7.25 (m, 2H), 5.01 (s, 1H, ジアステレオマー), 4.91 (s, 1H, ジアステレオマー), 2.88 (s, 3H, ジアステレオマー), 2.52 (s, 3H, ジアステレオマー), 2.49 (s, 3H, ジアステレオマー), 2.34 (s, 3H, ジアステレオマー), 1.72 (ブロード, 1H).
2,6−ジフルオロ−4[(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メチル]ベンゾニトリル(2.17g,8.32ミリモル;上記の工程(ix)を参照のこと)を90mLのTHFに溶かし、3.5mLの濃硫酸を加えた。この混合物を室温に3日間放置し、その後で、450mLの水へ注いだ。続いてEtOAcで3回の抽出を行い、エーテル相を合わせて、重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。収量:1.36g(98%)。ホルミル基の位置は、13C NMRにより確定した。162.7ppmでのフッ素化した炭素由来のシグナルは、フッ素原子由来のipso及びmetaカップリングにそれぞれ対応する260Hz及び6.3Hzの2つのカップリング定数を有する予測されたカップリングパターンを示した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 7.33 (m, 2H).
2,6−ジフルオロ−4−ホルミルベンゾニトリル(1.36g,8.13ミリモル;上記の工程(x)を参照のこと)を25mLのメタノールに溶かし、氷浴で冷やした。水素化ホウ素ナトリウム(0.307g,8.12ミリモル)を撹拌しながら少しずつ加え、この反応物を65分間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと重炭酸ナトリウム水溶液の間に分画した。エーテル層をより多くの重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。この粗生成物はすぐに結晶し、さらなる精製なしに使用することができた。収量:1.24g(90%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.10 (ブロード, 1H).
60mLの塩化メチレン中の2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチルベンゾニトリル(1.24g,7.32ミリモル;上記の工程(xi)を参照のこと)及び塩化メタンスルホニル(0.93g,8.1ミリモル)の氷冷溶液へトリエチルアミン(0.81g,8.1ミリモル)を撹拌しながら加えた。0℃で3時間後、この混合物を1M HClで2回、水で1回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。この生成物は、さらなる精製なしに使用することができた。収量:1.61g(89%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.07 (s, 3H).
10mLの水と20mLのDMF中のメタンスルホン酸4−シアノ−2,6−ジフルオロベンジル(1.61g,6.51ミリモル;上記の工程(xii)を参照のこと)及びアジ化ナトリウム(0.72g,0.0111モル)の混合物を室温で一晩撹拌した。引き続き、生成物を200mLの水へ注ぎ、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせたエーテル相を水で5回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。少量の試料をNMR目的に蒸発させ、生成物を結晶させた。残りを慎重に、しかし完全には乾燥させずに蒸発させた。収量(理論的には1.26g)は、NMR及び分析用HPLCに基づいて、ほとんど定量的であると推定された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 2H), 4.46 (s, 2H).
この反応は、J. Chem. Res. (M) (1992) 3128 に記載の方法に従って行なった。20mLの水中にある520mgの10% Pd/C(湿度50%)の懸濁液へ20mLの水中の水素化ホウ素ナトリウム(0.834g,0.0221モル)の溶液を加えた。いくらかの気体の発生が生じた。4−アジドメチル−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(1.26g,6.49ミリモル;上記の工程(xiii)を参照のこと)を50mLのTHFに溶かし、先の水性混合物へ氷浴上で15分かけて加えた。この混合物を4時間撹拌した後で、20mLの2M HClを加え、この混合物をCeliteに通して濾過した。Celiteをさらに水で濯ぎ、合わせた水相をEtOAcで洗浄し、引き続き、2M NaOHでアルカリ性にした。塩化メチレンで3回の抽出が続き、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。収量:0.87g(80%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.51 (ブロード, 2H).
4−アミノメチル−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.876g,5.21ミリモル;上記の工程(xiv)を参照のこと)の溶液を50mLのTHFに溶かし、10mLのTHF中の二炭酸ジ−tert−ブチル(1.14g,5.22ミリモル)を加えた。この混合物を3.5時間撹拌した。THFを蒸発させ、残渣を水とEtOAcの間に分画した。有機層を0.5M HClと水で3回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。生成物は、さらなる精製なしに使用することができた。収量:1.38g(99%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (m,2H), 4.95 (ブロード, 1H), 4.43 (ブロード, 2H), 1.52 (s, 9H).
20mLのエタノール中の2,6−ジフルオロ−4−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル(1.38g,5.16ミリモル;上記の工程(xv)を参照のこと)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.08g,0.0155モル)及びトリエチルアミン(1.57g,0.0155モル)の混合物を室温で36時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と塩化メチレンの間に分画した。有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。この生成物は、さらなる精製なしに使用することができた。収量:1.43g(92%)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.14 (m, 2H), 4.97 (ブロード, 1H), 4.84 (ブロード, 2H), 4.40 (ブロード, 2H), 1.43 (s, 9H).
この反応は、Judkins et al, Synth. Comm. (1998) 4351 に記載の方法に従って行なった。100mLの酢酸中のBoc−Pab(2,6−ジF)(OH)(1.32g,4.37ミリモル;上記の工程(xvi)を参照のこと)、無水酢酸(0.477g,4.68ミリモル)、及び442mgの10% Pd/C(湿度50%)の混合物を5気圧で3.5時間水素化した。この混合物をCeliteに通して濾過し、エタノールで濯ぎ、蒸発させた。この残渣を、アセトニトリル及び水と数滴のエタノールから凍結乾燥させた。この副題生成物は、さらなる精製なしに使用することができた。収量:0.1.49g(99%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
100mLのTHFと1mLの水中のBoc−Pab(2,6−ジF)xHOAc(1.56g,5.49ミリモル;上記の工程(xvii)を参照のこと)の溶液へ2−(トリメチルシリル)エチル p−ニトロフェニルカーボネート(1.67g,5.89ミリモル)を加えた。20mLの水中の炭酸カリウム(1.57g,0.0114モル)の溶液を5分かけて滴下した。この混合物を一晩撹拌した。THFを蒸発させ、残渣を水と塩化メチレンの間に分画した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。ヘプタン/EtOAc=2/1を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、1.71g(73%)の純粋な化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (m, 2H), 4.97 (ブロード, 1H), 4.41 (ブロード, 2H), 4.24 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (m, 2H), 0.06 (s, 9H).
Boc−Pab(2,6−ジF)(Teoc)(1.009g,2.35ミリモル;上記の工程(xviii)を参照のこと)を、HCl(g)で飽和した50mLのEtOAcに溶かした。この混合物を10分間放置し、蒸発させ、18mLのDMFに溶かしてから、氷浴で冷やした。Boc−(S)Aze−OH(0.450g,2.24ミリモル)、PyBOP(1.24g,2.35ミリモル)、及び、最後にジイソプロピルエチルアミン(1.158g,8.96ミリモル)を加えた。この反応混合物を2時間撹拌してから、350mLの水へ注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。ヘプタン:EtOAc(1:3)を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、1.097g(96%)の所望化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 4.23 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
Boc−(S)Aze−Pab(2,6−ジF)(Teoc)(0.256g,0.500ミリモル;上記の工程(xix)を参照のこと)を、HCl(g)で飽和した20mLのEtOAcに溶かした。この混合物を10分間放置し、蒸発させ、5mLのDMFに溶かした。Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)OH(0.120g,0.475ミリモル;上記の工程(viii)を参照のこと)、PyBOP(0.263g,0.498ミリモル)、及び、最後にジイソプロピルエチルアミン(0.245g,1.89ミリモル)を加えた。この反応混合物を2時間撹拌してから、350mLの水へ注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。EtOAcを用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、0.184g(60%)の所望される副題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体(rotamer)の混合物) δ 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, 主要回転異性体), 7.27 (m, 1H, 副次回転異性体), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, 主要回転異性体), 6.86 (t, 1H, 副次回転異性体), 5.15 (s, 1H, 主要回転異性体), 5.12 (m, 1H, 副次回転異性体), 5.06 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.72 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.04 (m, 1H, 副次回転異性体), 3.95 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.62 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.48 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.22 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.10 (m, 1H, 副次回転異性体), 1.07 (m, 2H), 0.07 (m, 9H).
Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(2,6−ジF)(Teoc)(81mg,0.127ミリモル;上記の工程(xx)を参照のこと)を0.5mLの塩化メチレンに溶かし、氷浴で冷やした。TFA(3mL)を加え、この反応物を75分間放置した。TFAを蒸発させ、残渣を水及びアセトニトリルから凍結乾燥させた。この粗生成物を、CH3CN:0.1M NH4OAc(35:65)を用いた分取用RPLCにより精製し、39mg(55%)の表題化合物をHOAc塩として得た。純度:99%。
1H NMR (400 MHz, CD3OD 回転異性体の混合物) δ 7.5-7.4 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, 主要回転異性体), 7.28 (m, 1H, 副次回転異性体), 7.2-7.1 (m, 3H) 6.90 (t, 1H, 主要回転異性体), 6.86 (t, 副次回転異性体), 5.15 (s, 1H, 主要回転異性体), 5.14 (m, 1H, 副次回転異性体), 5.07 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.72 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.16 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.03 (m, 1H, 副次回転異性体), 3.95 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.63 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.48 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.21 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.07 (m, 1H, 副次回転異性体), 1.89 (s, 3H).
13C-NMR (75 MHz; CD3OD): (カルボニル及び/又はアミジンの炭素、回転異性体の混合物) δ 171.9, 171.2, 165.0, 162.8, 160.4.
APCI-MS: (M + 1) = 503/505 m/z.
Ph(3−Cl)(5−OCHF 2 )−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(2,6−ジF)(OMe)
4mLのアセトニトリル中のPh(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(2,6−ジF)(Teoc)(64mg,0.099ミリモル;上記の実施例1(xx)を参照のこと)及びO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(50mg,0.60ミリモル)の混合物を70℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とEtOAcの間に分画した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。この生成物は、さらなる精製なしに使用することができた。収量:58mg(87%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (bt, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.25-6.95 (m, 5H), 6.51, t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.4-3.9 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (ブロード, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.01, s, 9H).
Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(2,6−ジF)(OMe,Teoc)(58mg,0.086ミリモル;上記の工程(i)を参照のこと)を3mLのTFAに溶かし、氷浴で冷やし、2時間反応させた。TFAを蒸発させ、残渣をEtOAcに溶かした。有機層を炭酸ナトリウム水溶液と水で2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。残渣を水及びアセトニトリルから凍結乾燥させ、42mg(92%)の表題化合物を得た。純度:94%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (bt, 1H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.29 (ブロード, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (ブロード, 1H).
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): (カルボニル及び/又はアミジンの炭素) δ 172.1, 169.8, 151.9.
APCI-MS: (M + 1) = 533/535 m/z.
Ph(3−Cl)(5−OCHF 2 )−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(2,6−ジF)(OH)
Boc−(S)Aze−OH(1.14g,5.6ミリモル)を45mLのDMFに溶かした。4−アミノメチル−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(1.00g,5.95モル、上記の実施例1(xiv)を参照のこと)、PyBOP(3.10g,5.95ミリモル)、及びDIPEA(3.95mL,22.7ミリモル)を加え、この溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をH2OとEtOAc(各75mL)の間に分画した。水相を2x50mL EtOAcで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc/ヘプタン(3/1))により、副題化合物を、冷蔵庫で結晶するオイルとして得た(1.52g,77%)。
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.19 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
Boc−(S)Aze−NHCH2−Ph(2,6−ジF,4−CN)(0.707g,2.01ミリモル、上記の工程(i)を参照のこと)をHCl(g)で飽和した60mLのEtOAcに溶かした。室温で15分間撹拌した後で、溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CN/H2O(1/1)に溶かし、凍結乾燥させて、副題化合物をオフホワイトの無定形粉末として得た(0.567g,98%)。
1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.49 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.47 (m, 1H).
MS (m/z) 252.0 (M + 1)+.
Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)OH(0.40g,1.42ミリモル、上記の実施例1(viii)を参照のこと)を10mLのDMFに溶かし、H−(S)Aze−NHCH2−Ph(2,6−ジF,4−CN)xHCl(0.43g,1.50ミリモル、上記の工程(ii)を参照のこと)及びPyBOP(0.779g,1.50ミリモル)に続き、DIPEA(1.0mL,5.7ミリモル)を加えた。室温で2時間撹拌した後で、溶媒を蒸発させた。残渣をH2O(200mL)とEtOAc(75mL)の間に分画した。水相を2x75mL EtOAcで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc/ヘプタン(4/1))により、副題化合物(0.56g,81%)をオイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz; CD3OD) 回転異性体: δ 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 1H, 主要回転異性体), 7.26 (m, 1H, 副次回転異性体), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, 主要回転異性体), 6.86 (t, 1H, 副次回転異性体), 5.14 (s, 1H, 主要回転異性体), 5.11 (m, 1H, 副次回転異性体), 5.04 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.71 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.2-3.9 (m, 1H; and 1H, 副次回転異性体), 2.62 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.48 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.21 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.09 (m, 1H, 副次回転異性体).
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (カルボニル炭素) δ 171.9, 171.8.
MS (m/z) 484.0, 485.9 (M - 1)-, 486.0, 487.9 (M + 1)+.
Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−NHCH2−Ph(2,6−ジF,4−CN)(0.555g,1.14ミリモル、上記の工程(iii)より)を10mLのEtOH(95%)に溶かした。この溶液へ塩酸ヒドロキシルアミン(0.238g,3.42ミリモル)とEt3N(0.48mL,3.44ミリモル)を加えた。室温で14時間撹拌した後で、溶媒を除去し、残渣をEtOAcに溶かした。有機相を塩水とH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。この粗生成物を、溶出液としてCH3CN:0.1M NH4OAcを用いる分取用RPLCにより精製し、凍結乾燥の後で、表題化合物を無定形粉末として得た(0.429g,72%)。
1H-NMR (400 MHz; CD3OD) 回転異性体: δ 7.35-7.1 (m, 5H), 6.90 (t, 1H, 主要回転異性体), 6.85 (t, 1H, 副次回転異性体), 5.15 (s, 1H, 主要回転異性体), 5.12 (m, 1H, 副次回転異性体), 5.08 (s, 1H, 副次回転異性体), 4.72 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.6-4.4 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.12 (m, 1H, 主要回転異性体), 4.04 (m, 1H, 副次回転異性体), 3.94 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.62 (m, 1H, 副次回転異性体), 2.48 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.22 (m, 1H, 主要回転異性体), 2.10 (m, 1H, 副次回転異性体).
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (カルボニル及びアミジンの炭素、回転異性体) δ 172.4, 171.9, 171.0, 152.3, 151.5.
MS (m/z) 517.1, 519.0 (M - 1)-, 519.1, 521.0 (M + 1)+.
実施例1の表題化合物を上記の試験Aにおいて試験し、0.02μM未満のIC50TT値を示すことを見出した。
実施例1の表題化合物を上記の試験Dにおいて試験し、1μM未満のIC50APTT値を示すことを見出した。
実施例2の表題化合物を上記の試験Eにおいて試験し、ラット中で対応する活性阻害剤(フリーアミジン)として経口及び/又は非経口バイオアベイラビリティを示すことを見出した。
実施例2の表題化合物を上記の試験Gにおいて試験し、ヒト由来及びラット由来の肝ミクロソームにおいて、対応する活性阻害剤(フリーアミジン)へ変換されることを見出した。
Ac=アセチル
APCI=(MSに関連した)大気圧化学イオン化
API=(MSに関連した)大気圧イオン化
aq.=水性
AUC=曲線下面積
Aze=アゼチジン−2−カルボキシレート
AzeOH=アゼチジン−2−カルボン酸
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
BSA=ウシ血清アルブミン
CI=(MSに関連した)化学イオン化
d=日(数)
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIBAL−H=水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DVT=深在性静脈血栓症
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et=エチル
エーテル=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
Et2O=ジエチルエーテル
h=時間
HATU=O−(アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HBTU=[N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸]
HCl=塩酸、塩化水素ガス、又は塩酸塩(文脈による)
Hex=ヘキサン
HOAc=酢酸又は酢酸塩
HPCL=高速液体クロマトグラフィー
LC=液体クロマトグラフィー
Me=メチル
MeOH=メタノール
min.=分
MS=質量分析法
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
NADH=ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、還元型
NADPH=ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型
NIH=国立衛生研究所(アメリカ)
NIHU=国立衛生研究所単位
NMR=核磁気共鳴
OAc=アセテート
Pab=パラ−アミジノベンジルアミノ
H−Pab=パラ−アミジノベンジルアミン
Ph=フェニル
PTSA=パラ−トルエンスルホン酸
PyBOP=(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸
RPLC=逆相高速液体クロマトグラフィー
rt/RT=室温
SOPs=標準作業手順
TBTU=[N,N,N’,N−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロホウ酸]
TEA=トリエチルアミン
Teoc=2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
TEMPO=2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離基
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
UV=紫外線
頭字語のn、s、i、及びtは、その通常の意味を有する:ノルマル、二級、イソ、及び三級。頭字語cは、シクロを意味する。
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