CZ20012094A3 - Nový amidinový derivát a jeho pouľití jako inhibitoru thrombinu - Google Patents

Description

1/

1 S-OĎ^soqt/

Novy-amidinový derivát a jeho použiti jako inhibitoru thrombinu

Oblast techniky - .

Tento vynález se týká nových farmaceuticky užitečných sloučenin, obzvláště sloučenin', které jsou kompetitivní inhibitory trypsinu podobných serinproteas, obzvláště thrombinu, nebo jejich prekurzořů léčiv, jejich použiti jako léčiv, farmaceutických prostředků je obsahujících a syntetických postupů jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Srážení 'krve je klíčovým procesem zahrnutým jak v hemostázi ·- (tjt -prevence ztrát krve—z—poškozené cévy), tak v trombóze (tj. tvorba krevní sraženiny v cévě, někdy vedoucí k jejímu uzavření).

Koagulace je výsledkem komplexních sérií enzymatických reakcí. Jedním z konečných kroků v této řadě reakcí je konverze proenzymu prothrombinu na aktivní enzym thrombin. O-thrombinu je známo, že v koagulaci hraje ústřední, roli. Aktivuje destičky, což vede k jejich agregaci, přeměňuje-fibrinogen na monomery fibrinu, které > .1 spontánně polymerují na fibrinové polymery a aktivuje faktor XIII, který naopak zesíťuje polymery, aby se vytvořil nerozpustný fibrin. Thrombin navíc aktivuje faktor V a faktor VIII, což vede k "pozitivní zpětné vazbě" při tvorbě thrombinu z prothrombinu.

.‘'.'•V - 2 - 2

··· . · · ··

• « I • « · • * · « • * ·

Diky inhibici agregace destiček a tvorby a zesíťování fibrinu lze u účinných inhibitorů thrombinu očekávat, že budou vykazovat antitrombotickou aktivitu. Navíc by se dalo očekávat, že antitrombotická aktivita by mohla být posílena účinnou inhibicí mechanismu positivní zpětné vazby. Dále je známo, že,podávání prekurzorů léčiv inhibitorů thrombinu může poskytnout zlepšení a) jistých farmakokinetických vlastností po podání těchto inhibitorů a b) prevalence jistých vedlejších účinků spojených s těmito inhibitory. * "

Dosavadní poznatky - ----------

Počáteční vývoj inhibitorů thrombinu o nízké molekulární hmotnosti je popsán Cleassonem v. Blood Coagul. Fibrinol., 5., 411 (1994).

Blombáck a kol., (v J. Clin. Lab. Iňvest., 24. suppl. 107, 59, (1969)) popsal inhibitory thrombinu založené ha sekvenci aminokyselin umístěné okolo místa štěpení A'-alfa, řetězce fibrinogenu. Z diskutovaných sekvencí aminokyselin tito autoři navrhli jako nejúčinnější inhibitor tripeptidovou sekvenci Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, dále označovaná jako sekvence P3-P2-P1).

Inhibitory thrombinu založené na dipetidylových derivátech s alfa,omega-aminoalkylguanidinem v pozici PÍ jsou známy z US patentu č. 4 346 078 a mezinárodní patentové přihlášky WO 93/11152. Byly také popsány podobné, strukturně příbuzné dipeptidylové deriváty. Například mezinárodní patentová přihláška WO 94/29336 popisuje sloučeniny, které například mají v pozici PÍ například aminomethylbenzamidiny, cyklické aminoalkylamidiny a cyklické aminoalkylguanidiny (mezinárodní patentová přihláška WO 97/23499 popisuje prekurzory léčiv jistých z těchto sloučenin), evropská patentová přihláška 0 648 780 popisuje sloučeniny, které mají v pozici PÍ například cyklické aminoalkylguanidiny.

Inhibitory thrombinu založené na peptidylových derivátech, které mají v pozici PÍ také cyklické aminoalkylguanidiny (např. buď 3- nebo 4-aminomethyl-l--amidinopiperidin) jsou známy z evropských patentových přihlášek 0 468 231, 0 559 046 a 0 641. 779.

Inhibitory thrombinu založené na tripeptidylových derivátech s argininaldehydem v pozici,.PÍ byly poprvé popsány v evropské patentové přihlášce 0 185 390. V nedávné době byly popsány peptidylové deriváty založené na argininaldehydu modifikované v pozici P3. Například mezinárodní patentová přihláška WO 93/18060 popisuje hydroxykyseliny, evropská patentová přihláška 0 526 877 des-aminokyseliny a evropská patentová přihláška 0 542 525 o-methylmandlové kyseliny v pozici.P3.

Jsou také známy inhibitory-serinproteas (např. thrombinu) založené na elektrofilních ketonech-v pozici Pl. Například evropská patentová přihláška 0 195 212 popisuje alfa-ketoestery a -amidy, evropská patentová přihláška 0 362 002 fluoralkylamidketoný, evropská patentová přihláška 0 364 344 alfa,beta,deltá-triketosloučeniny a evropská patentová přihláška 0 530 167- alfa-alkoxyke-tonové deriváty ařginiriu v pozici Pl. ; k

Jiné strukturně odlišné inhibitory trypsinu podobných serinproteas založené na C-terminálních' derivátech argininu s kyselinou boritou a jejich isothiouroniových analozích jsou známy z evropské patentové přihlášky 0 293 881. V nedávné době byly zveřejněny inhibitory thrombinu založené na peptidylpvých derivátech v evropské patentové přihlášce 0 669 317 a mezinárodních patentových přihláškách WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/25426, WO 96/31504, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 96/32110, WO 98/06740, WO 97/49404 a WO 98/57932. Přetrvává však potřeba účinných inhibitorů trypsinu podobných serinproteas jako je thrombin. Existuje obzvláštní potřeba sloučenin, které jsou jak orálně biologicky dostupné, tak selektivní při inhibici thrombinu ve srovnání s jinými serinproteasami. U sloučenin, které vykazují kompetitivní inhibiční aktivitu vůči thrombinu lze očekávat, že budou obzvláště užitečné jako antikoagulancia a tedy užitečné při terapeutickém léčení trombózy a souvisejících poruch.

Podstata vynálezu

X

Podle tohoto vynálezu se poskytuje‘sloučenina obecného vzorce I O

\aA \/

cr^N—(CHj)„— B

- 5-- V ·· φ

'· · ·····«· · · · 9 ♦ • . · · · · .· · ···· ' ·' · · · ·

ve kterém R1 představuje H, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z kyanoskupiny, halogenu, OH, .C (0) 0Rla nebo C (0) N (R^) Rlc) nebo 0Rld,

Rld představuje H, C(0)Ru, SiR12R13R14 nebo alkylovou skupinu s 1 až '6 atomy uhlíku, kterážto posledně uvedená skupina- je případně substituovaná nebo —ukončena jedním nebo -více substituenty.zvolenými z OR15 nebo (CH2) qR16,

Rlz, R13 a R14 nezávisle představují H, feny! nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R16 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, 0H,! C (0) OR17 nebo C (0) N (H) R18,. ' R18 představuje H, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CH2C (0) OR19, R15 a R17 nezávisle představují H, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy.uhlíku nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až ’:k i 3, atomy uhlíku v alkylové části,

Rla, Rlb, Rlc, R11 a R19 nezávisle představují H nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 6 • · 6 • · ··· t q představuje O, 1 nebo 2,

ve kterém čárkované čáry nezávisle představuji případné vazby, * A a Ě nezávisle představují O nebo S, CH nebo CH2 (ják je příhodnoj, nebo N*nebo N(R21) (jak je příhodno), D představuje -CH2-, 0, S, N (R22), -(CH2)2-, -CH=CH-, -CH2N(R22)-, -N(R22)CH2-, -CH=N-, -N=CH-f -CH20-, -OCH2-, -CH2S- nebo -SCH2-, t í * - Xi představuje alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku přerušenou Z, -CtO-Z-A1, -Z-C^-A1-, -CH2-C (0)-A1, -Z-C(O)-Z-A2-, -CH2-Z-C(0)-A2-, -Z-CH2-C (O) -A2-, -Z-CH2-S (O)^2-, -C (O) -A3, -Z-A3- nebo -A3-Z-, představuje alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, -C(0)-A4- nebo -A4-C (0) -, představuje CH nebo N, představuje jednoduchou vazbu, 0, S, C(0), N (R23), -CH(R23)-, -CH(R23)-CH(R24) - nebo -C (R23) =C (R24) -, představuje jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, představuje jednoduchou vazbu nebo -CH2-, představuje alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, -.··. představuje C{0) nebo alkylenovou. skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, představuje při každém výskytu 0, S(0)m nebo N(R25), R4 nezávisle představují 1 nebo více případných substituentů zvolených z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (kterážto posledně uvedená skupina je případně substituována 1 nebo více halogenovými substituen-ty), methylendioxyskupiny, halogenu, hydroxyskupi-ny, kyanoskupiny,. nitroskupiny, S(0)2NH2, C(0)0R26, SR26, S (O) R26a, S (0) 2R26a nebo N(R27)R28, představuje jeden nebo více případných substituentů zvolených" z OH, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy * uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku φ -<*fv. - 8 - s >· l· · ·* ' '* m • 1« • :* • ' "· '· ('# '* ·. '· <· ΐ· ii* ím • · · · '· r· · • · « ’« "9 t ,· . -· · • ' /· • '· ’· ♦ .· · t· • · (případně substituované jedním nebo více atomy halogenu) nebo N(R29a)R29b, R25, R29? a R29b nezávisle představují H, alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo C(0)R3°, R26 představuje H nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R26a představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R27 a R28 nezávisle představují H, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo C (0) R30, nebo dohromady představují alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, ‘ čímž tvoří 4- až 7-členný kruh,- kterýžto -kruh je případně.substituován.na atomu uhlíku, který je vzhledem k atomu dusíku v poloze a, skupinou =0, ‘ R21·, R22, R23, R24 a R30 nezávisle představují, pokaždé, kdy se vyskytují, H nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Y · představuje CH2, (CH2)2/ CH=CH (kterážto posledně

uvedená skupina je případně substituována alkylovou skupinou s .1 až 4 atomy uhlíku) , (CH2)3, CH2CH=CH nebo CH=CHCH2 (kteréžto posledně uvedené 3 skupiny jsou případně substituovány alkylovou skupinou s 1 •. až ‘4 atomy uhlíku, methylenovou skupinou, oxoskupinou nebo hydroxyskupinou), RY představuje H nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, t , n představuje O, 1, 2, 3 nebo- 4 a B představuje strukturní fragment

obecného vzorce

D*N !llc NHD2 X5, X6, X7 a X8 nezávisle představují CH, N nebo 'N-O, X9 a X10 nezávisle představují, jednoduchou vazbu nebo CH2 a. '' . ' ' . - r31 představuje případný substituent zvolený z halogenu a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlí ku '(která je případně substituována jedním nebo více, atomy halogenu), N(R32)R33, OR34 nebo SR35, · R32 a R33 nezávisle představují H, alkylovou skupinu s 1 áž 4 atomy vodíku nebo C(0)R36, R34, R35 a R36 nezávisle představují H nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy vodíku a jeden z D1 a D2 představuje H, přičemž druhý představuje H, - 10 .· '· · · '· ·· . i· · Λ'· • ······ '··.·>··· · τ'· · · · '· · . r# .* • ••é ι Μ Μ ·· ·· ORa, NHR% C (=Xn) X12Rb nebo D1 a D2 dohromady představují strukturní fragment obecného vzorce IVa

Ra představuje H nebo A5 [X14] n [C (0) ] rRe, - j. '

Rb představuje A5[X14]n [C (0) ]rRe, A5 · představuje, pokaždé, kdykoli se vyskytne, jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (kterážto alkylenová skupina je případně přerušena jednou nebo .více skupinami 0, S(0)m a/nebo N(Rf), přičemž je případně substituována jedním nebo více atomy halogenu, OH, N (H) C (0) Rg, C (0) Ň (R9) Rh, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku (kterážto cykloalkylová skupina je případně přerušena jednou nebo více skupinami 0, S(0)m a/nebo N(Rf) a/nebo je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 6 .atomy uhlíku, "alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy ..uhlíku, atomu halogenu, =0 nebo =S), Het a arylem se 6 až 10 atomy uhlíku (kteréžto arylové a.Het . skupiny jsou samotné případně substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituované jedním nebo více atomy halogenu), alkoxykupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, skupiny C(0)0R9, C (0) N (Rg) Rh a N (Rf) R9) ) , dohromady představují H, nebo jeden z Rc a Rd představuje H nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a druhý představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku (případně přerušena jedním nebo vícjfktoitiy kyslíku), nebo R° a Rd dohromady představují cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy, uhlíku, kterážto cykloalkylová skupina je přerušena jednou nebo více skupinami 0, S(0)m a/nebo N(Rf), představuje, kdykoli se vyskytne, H, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (kterážto alkylová skupina.je případně přerušena jednou nebo více i skupinami 0, S(0) ma/nebo N(Rf), a/nebo je případně substituována, jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, OH, N(H)C(0)R9 a C (0) N (R9) Rh) , A7-cykloalkylové skupiny (kterážto cykloalkylová skupina je případně přerušena jedním nebo více atomy kyslíku, jednou nebo více skupinami S(0)m a/nebo N(Rf) a/nebo je substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, =0 nebo ==S) , A7-arylem se 6 až 10 atomy uhlíku nebo A7-Het (kteréžto arylové a Het skupiny jsou samotné případně substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až ·· · ·· #· ίο .'#·«·'··' ·· ♦ · <· i/·'.·· r i * 1ώ “ é ’·'· · '· ι· # · '· /· ;· τ ··' ···· · '· · · .· ι· ,· · ·· *$· • -'♦ i···· ·!-'· '· ·''· -· ···· · ·· ' ·· ·« ·· 6 atomy uhlíku (případně substituované jedním nebo více atomy halogenu), alkoxykupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu,' kyanoskupiny, skupiny C(0)0R9, C (0)N (Rg) Rh a N (Rf) Rg) ) , A7 představuje jednoduchou vazbu nebo alkylen s 1 až 7 atomy uhlíku (kterážto alkylenová skupina je případně přerušena jednou nebo více skupinami O, S(0)m a/nebo N(Řf), přičemž jsou případně substituovány jedním nebo více atomy halogenu, OH, N(H)C(0)R9 a C (Ó) N (R9) Rh ) ,

Het představuje, kdykoli se vyskytne, 5- až 10-člennou heteroarylovou skupinu,. která může být aromatického charakteru, obsahující v kruhovém systému jeden nebo více- atomů- dusíku/ kyslíku " nebo síry, .’·. ' - n a r nezávisle představují O nebo 1,

Xu, X12 a X14 nezávisle představují O nebo S, X13 představuje O nebo N(Rf),

Rf představuje, kdykoli se vyskytne, H, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomu uhlíku nebo C(0)R9, R9 a Rh nezávisle představují, kdykoli se vyskytnou, H nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a m představuje, kdykoli se vyskytne, O, 1 nebo 2, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, *<·. . za předpokladu, že a) A a B nepředstavuji oba 0. nebo S, b) E a D nepředstavují oba 0 nebo S, c) když R1 představuje ORld a X2 představuje -C(0) -Z-A1, -Z-CH2-S (0)m-A2-, nebo -Z-C (0)-Z-A2-, pak A1 nebo A2 (jak je příhodno) nepředstavují jednoduchou vazbu a . d) když X4 představuje -CH(R23)-, pak R1 nepředstavuje OH, e) když A5 představuje jednoduchou vazbu, potom n a r oba představují O, · f) když A5 představuje alkylenovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, potom n představuje 1, g) když A5 představuje -CH2-, n'je 1 a r je O, potom Re nepředstavuje H, a h) sloučeninou není: (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)--Pro-Pab, (R)- nebo (S)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)--Pro-Pab, (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, (R)- nebo (S)-l-hydroxy-7-inethoxytetralin-l-yl-C(0)» -Aze-Pab, l-hydroxy-5-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze-Pab x HÓAc, , i, l-hydroxy-5,7-dimethyltetralin-l-yl-C(0)-Aze-Pab x HOAc, l-hydroxy-7-aminotetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, 1-hydroxytetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, 7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, » (R) - nebo (S)-7-methoxy-l-methyltetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab 4-hydroxy-6-methoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab x OAc, (S) - nebo (R)-l-hydroxy-4-methoxyindan-l-yl-C(O)-Aze-Pab, l-hydroxy-5-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab(OH), (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)--Aze-Pab(OH), 4-hydroxy-6-methoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(OH), ' 4-hydroxy-6-methoxychroman-4-yl~C(O)-Aze-Pab(OMe), (S)- nebo (R)-Í-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze--Pab (C (O) 0CH2CC13) , (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze- ·····**· · · * λ z ···..-· ·*·.·· · ·· l*·' ** ·-.· * i* ·· » ·<· · · · • ··♦» · :· · * φ ·. .· i·· · *i# ····#·♦·»·''···· ##· + · ·'· ·· ' «· 90 + -Pab (C (O) OCH2CH3}·, /· '; ' t 7- methoxy-l-allyltetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-chlortetralin-l-yl-C(O)-Pro-Pab, l-n-propyl-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, 6-chlor-4-hydroxychroman-4-yl-C(0)-Aze-Pab x HOAc, 4-hydroxychrojnan-4-yl-C (0)-Aze-Pab x HOAc, 6,8-dichlor-4-hydroxychroman-4-yl-C(0)-Aze-Pab x HOAc, 6-f luor-4-hydroxychroman-4-yl-C (0)-Aze.-Pab x HOAc,' 4-hydroxy-6-methylchroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, . 8- chlor-4-hydroxy-6-methoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, 6-chlor-4-hydroxy-8-methylchroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, x , (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-inethoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze--Pab(0-C(O)-isopropyl), (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze--Pab(0-C(0)-Et), (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze--Pab(0-C(O)-Ch), (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze- - 16 - ·« i ** *· ** * · % · . '· • :· • t · • « • * - · ·#·· • · I • · * * · • · ♦ · » · • · ··«* t t * 1· -Pab(O-allyl), (S)- nebo (R) -l-hydroxy-7-methoxýtetralin-l-yl-C (O) -Aze--Pab(O-Bzl), · (S')- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0) -Aze--Pab(C O-O-methallyl), l-hydroxy-7-aminoťetralin-l-yl-C(0)-Aze-Pab(OH), (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze--Pab(O-Val), (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze--(Me)Pab nebo 9-hydroxyfluoren-9-yl-C(0)-Aze-Pab x HOAc, kteréžto sloučeniny se zde dále označuji jako "sloučeniny podle tohoto vynálezu".

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou vykazovat tautomerii. Všechny tautomerni formy a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu. Jednotlivé tautomerni formy sloučenin podle tohoto vynálezu, které mohou být zmíněny, zahrnují sloučeniny spojené s polohou dvojné vazby amidinové funkční skupiny ve strukturním fragmentu Bas polohou substituentů D1 a D2, když jeden z těchto substituentů nepředstavuje H. Odborník v oboru dále zjistí, že ve strukturním fragmentu Ha mohou případné dvojné vazby ve spojení s jistými identitami substituentu D vytvořit kruh aromatického charakteru nesoucí A, B a D.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou také obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou tedy · vykazovat optickou isomerii a/nebo diastereoisomérii. Všechny diastereoisomery mohou být rozštěpeny použitím . obvyklých postupů, např. chromatografií nebo fřakční krystalizací. Různé stereoisomery mohou být isolovány rozštěpením racemické nebo jiné směsi sloučeniny použitím obvyklých postupů, např. frakční krystalizace nebo HPLC. Alternativně pohou být požadované optické isomery připraveny reakcí příslušného opticky aktivního výchozího materiálu za podmínek, které nezpůsobí-racemisaci nebo epimerisaci, nebo derivatisací, například homochirální kyselinou následovanou separací diastereoisomerních derivátů konvenčními prostředky (např. HPLC, chromatografií na oxidu křemičitém). Všechny stereoisomery jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu. . ....... .............

Pojem "aryl" zahrnuje fenyl, naftyl apod. Arylové skupiny mohou také být kondenzovány na cykloalkylové - - skupiny k vytvoření např. benzocykloalkylpvých jednotek'se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části (např. indanylu, indenylu, tetralinylu apod). Pojem "Het" zahrnuje skupiny jako jsou pyridyl, thiofenyl, furanyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, indolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetražolyl, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridazinyl, morfolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, piperidinyl, piperazinyl, chromanyl, thiochromanyl apod.

Alkylové skupiny, které mohou být představovány 151 pla ' plb plc pld . p2 p3 d4 nll pl2 pl3 t->14 pl5 ρΐβ *ηΓ7 í\ f A f A f f\ f Γ\ f A ^ A ^ A ^ ^ A f Γ\ ξ Γ\ / X\ f A / . A / J^18 pl9 p21 p22 j^23 p25 j^26 p26a j^27 j^28 |^29a J^2%) ’ R31, R32, Ř33, R34, R35, R36, Ry, Rf, Rg a Rh, a u kterých může být Y, -A5 a Re substituován, alkylová část alkylfenylových - 18 - - 18 -

·· # • · · '·········· • ·.'«··· t ·· · é · · · # skupin; která může být představována R15 a R17, a alkoxylové skupiny, které mohou být představovány R2, R3, R4, Rc a Rd, a jimiž mohou být substituovány A5 a Re, mohou, kde' je dostatečný počet atomů uhliku>. být lineárni nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené, a/nebo cyklické, acyklické nebo částečně cyklické/acyklické. Alkylové skupiny, které mohou být představovány Rc, Rd a Re a alkylenové skupiny, které mohou být představovány R27 a R28 (dohromady), Xlf X2, A1, A3, A4 a A7, mohou, kde je dostatečný počet atomů uhliku, být lineárni nebo rozvětvené, a/nebo nasycené nebo nenasycené. Cykloalkylové skupiny, které mohou být dohromady představovány Rc a Rd, a které mohou zahrnovat Re, mohou být rozvětvené a/něbo mohou být nasycené nebo nenasycené.’

Alkylenové' skupiny, které-mohou být představovány A5, mohou, když je přítomen dostatečný počet atomů uhlíku, být lineární nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené' a/nebo cyklické, acyklické nebo částečně cyklické/acyklic-ké. Cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomysuhlíku, jíž může být A5 substituován, může být rozvětvená, nasycená nebo nenasycena a/nebo částečně cyklická/acyklická. Tato cykloalkylová skupina může být také připojena na A5 prostřednictvím vazby atom uhliku-atom uhlíku nebo může být připojena přímo na alkylenový řetězec- (tj. k poskytnutí "spirosloučeniny").

Halogenové skupiny, které mohou být představovány R2, R4 *a R31 a jimiž mohou být substituovány R1, R2, R3, R4, R31, A5, Re a A7, zahrnují fluor, chlor, brom a jod.

Ve strukturních fragmentech obecných vzorců Ha, lib a líc označují tečky atom uhlíku, který je navázán na skupinu —C(O)- a na R1 ve sloučenině obecného vzorce I (k vyloučení pochybnosti, na takto označený atom uhlíku není navázán žádný další atom H).

Vlnovky na vazbě ve fragmentech obecných vzorců lila, Illb, IIIc IVa a Ar (dále) označují polohu vazby fragmentu.

Zkratky jsou uvedeny na konci popisu tohoto vynálezu. Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny, ve kterých když: R2 a R4 nezávisle nepředstavují alkoxykupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.substituovanou jedním nebo více átomy halogenu, substituenty SR26, S(0)R26a, S (0)2R26a nebo N(R27)R28, ve kterých R27 a R28 nezávisle představují C(0)R3°, nebo dohromady představují alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, čímž vytvářejí 4- až 7-členný kruh, kterýžto kruh je případně substituován, na atomu uhlíku, který je v poloze a vůči atomu dusíku, skupinou =0, a R26, R26a a R30 mají význam finovaný zde výše, R3 nepředstavuje jeden nebo více případných substituentů zvolených z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituované jedním nebo více atomy halogenu) nebo N(R29a)R29b, ve kterých R29a a R29b mají význam definovaný zde výše, R25 , nepředstavuje C(0)R30, ve kterém R30 má význam definovaný zde výše, ‘ . Y nepředstavuje CH=CH substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a/nebo R31 nepředstavuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy, uhlíku (substituovanou jedním nebo více atomy halogenu), N (R32) R33, OR34 nebo SR35, ve kterém R32, R33, R34 a R35 mají význam definovaný zde výše, (t j k když jsou významy R2, R4, R3, R25, Y a R31 jiné, než významy uvedené bezprostředně výše), poté · (i) D1 a D2 oba nepředstavují H, (ii) když D1 nebo D2 představuje 0Ra, poté Ra nepředstavuje H, fenyl, benzyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku (kterážto posledně uvedená skupina je případně přerušena atomem kyslíku nebo je případně substituována atomem halogenu), (iii) když D1 nebo D2 představuje C(Xn)X12Rb a X11 a X12 oba představují 0, poté Rb nepředstavuje 2-naftyl, fenyl, alkylfenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kteréžto posledně uvedené 3 skupiny jsou případně substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu), alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (kterážto posledně uvedená skupina je případně substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu) , skupinu - [C (Rq) (Rr) ] p0C (0) Rs, ve které p je 1, 2 nebo 3, Rq a Rr nezávisle představují H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že celkový počet atomů uhlíku ve skupině [C(Rq) (Rr)]p nepřesahuje 12), a Rspředstavuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku), alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (případně substituovanou atomem halogenu), cykloalkylovou.skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl, naftyl nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylpvé části (kteréžto posledně uvedené 4 skupiny jsou případně substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu), nebo -CH2-Ar, ve kterém Ar představuje strukturní fragment:

O

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které mohou být zahrnují sloučeniny, ve kterých nezávisle představují alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, SR26, S(0)R26a, S(0)2R26a nebo N(R27)R28, ve kterých R27 a R28 nezávisle představují C(0)R3°, nebo dphromady představují :alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, čímž - ' i- vytvářejí 4- až 7-členný kruh, kterýžto kruh je« případně substituován, na atomu uhlíku, který je v poloze a vůči atomu dusíku, skupinou =0, a R26, R26a a R30 mají význam definovaný zde výše, R3 představuje jeden nebo více případných substituentů zvolených z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituované jedním nebo více atomy halogenu) nebo N(R29a)R29b, ve kterých R29a a R29b mají význam definovaný zde výše, R25 představuje C(0)R30, ve kterém R30 má význam definovaný zde výše,· Y představuje CH=CH substituovaný alkýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a R31 představuje alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (substituovanou jedním nebo více atomy halogenu), N(R32)R33, OR34 nebo SR35, ve kterém R32, R33, R34 a R35 mají význam definovaný zde výše.

Další sloučeniny podle tohoto vynálezu, které mohou být uvedeny, zahrnují sloučeniny, ve kterých (ii) když jeden z D1 nebo D2 představuje C(Xu)X12Rb a X11 a X12 oba představují 0, poté Rb nepředstavuje 2-naftyl, fenyl, alkylfenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kteréžto posledně uvedené 3 skupiny jsou případně substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu), alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku . (kterážto posledně uvedená skupina je případně substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu), skupinou ~[C(Rq) (Rr) ]pOC (0) Rs, ve které p je 1, 2 nebo 3, Rq a Rr nezávisle představují H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že celkový počet atomů" uhlíku*ve skupině· , [C (Rq) (Rr)]p nepřesahuje' 12), a Rs představuje alkylovou skupinu s 1 až..6 atomy uhlíku (případně substituovanou, alkoxyskupinou s 1· až 6 atomy uhlíku), alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (případně substituovanou atomem halogenu), cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl, naftyl nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (kteréžto posledně uvedené 4 skupiny jsou případně substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu) , nebo -CH2-Ar, ve kterém Ar představuje strukturní fragment:

Když n představuje 2 a B představuje a strukturní fragment obecného vzore III, zahrnují výhodné sloučeniny 24 - 24 - ·· ·· ♦· '· '·' · · * «Η · • » ·· · · • · · · * ·· · ' « t · · ♦ · ·» ft »f · ·> · • ♦ · • ♦ ♦ ·*· « r9 Vl0 podle tohoto vynálezu sloučeniny, ve kterých X9 a X1 oba nepředstavuji CH2. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnuji sloučeniny, ve kterých: r1 představuje OH nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kterážto posledně uvedená skupina je případně substituována kyanoskupinou nebo OH),

Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce lib nebo, zvláště, Ha, když Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ila, čárkované čáry představují vazby, A a E oba představují CH a D představuje -CH=CH-, když Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ila, X1 představuje případně nenasycenou alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo -Z-A3 (ve kterém Z představuje 0, S(0)m nebo N(R25) (ve kterém R25 má význam definovaný zde výše nebo představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo C(0)R3° a m a R30 mají význam definovaný zde výše) a A3představuje alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku (kterážto posledně uvedená skupina je případně nenasycená) ) , Y představuje (CH2)3, výhodně (CH2)2 a výhodněji CH2 a B představuje strukturní fragment obecného vzorce lila, ve kterém X5, X6, X7 a X8 všechny představují CH. &; {; \ -25 • ·

Obzvláště výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnuji sloučeniny, u kterých když Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ilá, Xx představuje alky lenovou skupinu se 3 atomy uhlíku nebo -Z(CH2j2-, ve kterém Z představuje S(0)m, N (R25) (ve kterém R25 má význam' definovaný zde výše) nebo, obzvláště, 0.

Když Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ha, a R2 představuje alespoň jeden substituent, výhodný bod substituce je na atomu uhlíku, který je v poloze’E, Je výhodné, když ve strukturním fragmentu obecného vzorce- Ha je alespoň jeden (a výhodně dva) substituenty Ř2.

Když Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ha, čárkované čáry představují vazby, A a E oba představují CH a D představuje -CH=CH- (tj. kruh nesoucí R2 je benzoskupina), a R2 představuje alespoň jeden substituent, je kruh výhodně substituován buď na atomu uhlíku ve skupině -CH=CH- (poloha D), který přisedá na spojení kruhů, nebo na atomu, který je v poloze E, nebo výhodně na obou těchto místech. Například, když fragment Ila představuje teťralin-l-ylovou skupinu (tj. čárkkované čáry představují vazby, A a E oba představují CH, D představuje -CH=ČH- a Xx představuje nasycenou alkylenovou skupinu se 3 atomy uhlíku), výhodné polohy substituce jsou polohy 5 a 7, nebo, výhodně, disubstituce na obou těchto polohách. Analogicky, když fragment Ila představuje chroman-4-ylovou, thiochroman-4-ylovou nebo chinolin--4-ylovou skupinu (tj. čárkované čáry představují vazby, A ,a E oba představují CH, D představuje -CH=CH- a X1 · představuje -Z(CH2)2-, ve kterém Z'představuje 0, S(0)m nebo

- 26 - ·· · ♦· ·· ♦ · • « · · #'♦ '♦ ♦ · · • · * ' · · ·· · ··' ' • ··#····'· · · · ··♦ * · • · *··'· · · ,···· · ·· · *« ♦ · · N(R25)), výhodné polohy substituce jsou polohy 8 a 6, nebo, výhodně, disubstituce na obou těchto polohách. Výhodné případné substituenty R2 zahrnují atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kteréžto posledně uvedené dvě skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více atomy halogenu) nebo N(R25)R28.

Když R1 představuje OH, Rx představuje nesubstitu-ovaný (substituenty R2 a R4) strukturní fragment obecného vzorce líc, ve kterém X4 představuje jednoduchou vazbu, CH2 nebo 0, Y .představuje CH2 nebo (CH2)2, Ry představuje Han představuje 1, zahrnují výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu sloučeniny, ve kterých B nepředstavuje strukturní fragment obecného vzorce Illb, ve kterém X9 a X10 jsou oba„ CH2 a D1 a D2 jsou oba H.

Když D1 a D2 dohromady představují strukturní fragment obecného vzorce IVa, ve kterém X13 je 0, představují výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu sloučeniny, ve kterých jeden z Rc a Rd představuje H nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a další představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku (např. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně lineární, nasycené, nesubstituované a nepřerušované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku).

Když D1 nebo D2 představuje 0Ra a Ra představuje -A^UCÍO)]^, a 1 A5 je jednoduchá vazba (a tedy n a r oba představují 0), zahrnují výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu - 27 -

’ .· * · * Uf· ·. Ψ '· · ., <· • ···· · • <·

sloučeniny, ve kterých Re je (1) případně substituován A7-arylovou. skupinou, ve které A7 je výhodně jednoduchá*vazba, nebo alkylenová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku (např. alkylenová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku) a aryl je výhodně arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, (např. fenyl), kterážto A7-arylová skupina je případně substituována jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (např. alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina), alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (např. alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo a halogenalkylovou skupinou (např. CF3), (2) H nebo lineární, rozvětvená, případně nenasycená a/nebo .cyklická alkylová skupina s 1 až . 12atomy uhlíku (např. alkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku), kterážto cyklická alkylová skupina je případně přerúšena atomem kyslíku a, případně, dalším atomem kyslíku nebo skupinou S(0)m, . (ii) A5 je lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, X14 is O a r 0, zahrnují výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu sloučeniny, ve kterých Re je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo A7-arylová skupina, ve které A7 je jednoduchá vazba a arylová skupina je výhodně případně substituovaný fenyl.

Když D1 nebo D2 představuje ORa, zahrnují výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu sloučeniny, ve kterých Ra je H nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Když D1 nebo D2 představuje -C (=Xn) X12Řb, ve kterém X11 představuje O a X12 představuje 0 nebo S, a v kteréžto . * ·. »’ skupině Rb představuje A5 jednoduchou vazbu (a tedy n a r oba představují 0), zahrnují výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu sloučeniny, ve kterých R® představuje případně nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. 1 až 4 atomy uhlíku), A7-arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části (ve které A7 představuje jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku je výhodně fenyl, kterážto A7-arylová skupina se 6 až 10 atomy nhlíku v arylové části je případně substituována jedním nebo více atomy halogenu, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkoxyskupinami s'1 až 4 atomy uhlíku), nebo A7-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části (zvláště A7-cyklo- alkýlovou skupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části), ve které A7 představuje jednoduchou vazbu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž tato cykloalkylové skupina je ’ případně substituována alkylovou skupinou se 3,až.7 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém fragment

je v S konfiguraci jsou výhodné. Vlnovky na vazbách ve výše uvedeném fragmentu označují polohu na fragmentu. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnuji sloučeniny z přikladu uvedených zde dále. Příprava

Podle vynálezu je také poskytnut postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje: ij kondenzaci sloučeniny obecného-vzorce IV,

O IV .

Rx OH ve kterém R1 a Rx mají význam zde definovaný výše, se sloučeninou obecného vzorce V,

/X

V

H-N Y cv^n—(ch2)— b vé kterém

Ry, Y, n a B mají· význam zde definovaný výše, například za přítomnosti kondenzačního činidla (např. oxalylchloridů v DMF, PyBOP, EDC, DCC, HBTU, HATU nebo TBTU)příhodné báze (např. pyridinu, - 30 - 30 ·· ♦ ·

-· 2,4,6-trimethylpyridinu, 2,4,6-kollidinu, DMAP, TEA nebo DIPEA) a: vhodného organického rozpouštědla (např. dichlormethanu, acetonitrilu nebo DMF) , ' ’ ’

ii) kondenzaci sloučeniny obecného vzorce VI

O

\/

VI

ve kterém

R1, Rx a Y mají význam zde definovaný výše se sloučeninou obecného vzorce VII

VII

H (Ry) N- (CH2) n-B ve kterém

Ry, n a B mají význam zde definovaný výše, ' například, za přítomnosti kondenzačního činidla (např. oxalylchloridu v DHF, PyBOP, EDC, DCC, HBTU, HATU nebo TBTU), příhodné‘báze (např. pyridinu, 2,4,6-tri-methylpyridinu, 2,4,6-kollidinu, DMAP, TEA nebo DIPEA) a vhodného organického rozpouštědla (např. dichlormethanu, acetonitrilu nebo DMF). (iii) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 • k - 31 - % ··* . ·*. . *· · · # · · *··. · i ·· ··.·,. .·' · · · * ·*·· i « · · ··· » · • I ····♦·· *· ·»«

představuje 0Ra nebo NHRa, reakci sloučeniny obecného vzorce O

Vlil R1\

vm

ve kterém B1 ‘ představuje strukturní fragment obecného vzorce

Illd, lile nebo,Illf

MMWM /VW ww

^x R31—H X8

MM WW

X® /X10 N CN Illd CN lile CN Illf

R1, Rx, Y, Ry, n, R31, X5, X6, X7, XB, X9 a X10 mají význam definovaný zde výše, se sloučeninou obecného vzorce IX

H2NXaRa IX ve kterém

Xa Ra představuje 0 nebo NH a má -význam definovaný zde výše, například při ;teplotě od 40 do 70 °C (např. 60 °C) , za přítomnosti (případně) vhodné báze (např. TEA) v příhodném

-32 - « -32 - « ··'

·· ji <9 · ·· * * ♦ β « i 9 · i ·*« (%<%· organickém rozpouštědle (např. THF, CH3CN, DMF nebo DMSO) a, případně, kde se sloučenina obecného vzorce VIII napřed zpracuje plynným chlorovodíkem, za přítomnosti nižšího alkylakoholu (např. ethanolu) při teplotě například 0 °C, (iv) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 představuje 0Ra nebo NHRa, reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 (jak je příhodno) představuje C(0)0Rbl, kde Rbl představuje chránící skupinu (jako je 2-trimethylsilylethyl), vhodnou alkylovou skupinu (např. alkylovou skupinu s 1 až' 6 atomy uhlíku) nebo alkylfenylovou skupinu (např. benzylovou skupinu), se sloučeninou obecného vzorce IX jak je zde definována výše, například za reakčních podmínek podobných podmínkám popsaným zde výše pro přípravu sloučeniny I (krok (iii) ) (odborník v oboru shledá, že v takové reakci mohou dvojitě chráněné deriváty (tj . chráněné na skupině C(0)0Rbl a ORa/NHRa) , v některých případech, být pokud je to žádoucí isolovány a skupina C(0)0Rbl odstraněna za použití obvyklých postupů), (v) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 představuje 0Ra nebo NHRa, R' a představuje -A5[X14] n[C (0) ] rRe, ve kterém A5 nepředstavuje jednoduchou vazbu a n představuje 1 - 33 - - 33 - • · ♦ ·· . ·· • · · · · · ·♦ · * • ···· · · t · ·.·# · • _ · *··· ·· ···· * ·· ·· #« reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

D1 nebo D2 (jak je přihodno) představuje OH nebo NH2, se sloučeninou obecného vzorce X ι^Α5[χ14]η[ε(θ) ]rRe x ve kterém L1 představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako nižši alkoxyskupinu nebo atom halogenu, A5* představuje- A5 jak je definován zde výše s rozdílem, že nepředstavuje jednoduchou vazbu a X14, r a R® mají význam definovaný zde výše, například za podmínek odborníkovi v oboru dobře známých (viz např. US patent č. 3 822 283), (vi) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 představuje ORa nebo NHRa,

Ra představuje -A5[X14]n[C (0) ]rR®, ve kterém A5 představuje alkylenovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, kterážto alkylenová skupina je rozvětvena ná atomu uhlíku, který je vzhledem k atomu 0 nebo - % N skupiny 0Ra nebo NHRa (jak přísluší) v poloze a, ’ a kterážto skupina je případně rozvětvena na atomu uhlíku, který je v poloze β k onomu atomu, ? i ? i D •5 i T> · é

> éi 3 . 5 ^ ·> 3 O í 3 O 5 o 3 o ^ O 3 > » * ·> ”> · * > i- i > 3 τ a í - 34 - n představuje 1, r představuje O a Re má význam t ' · definovaný zde výše,

reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 (jak je přihodno) představuje OH nebo NH2, se sloučeninou obecného vzorce XI

XI nebo jejím geometrickým isomerem nebo směsí takových geometrických isomerů, ve kterých

Rbl a Rb3 každý představují H nebo alkylovou skupinu, za předpokladu, že celkový počet atomů uhlíku poskytnutý Rbl a Rb3 nepřesahuje 10 a kde X14 a Re mají význam definovaný zde výše, například za podmínek odborníkovi v oboru dobře známých, (vii) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 představuje ORa nebo NHRa,

Ra představuje -A5[X14] n[C (O) ] rRe, ve kterém A5 představuje jednoduchou vazbu (a tedy n a r oba představují 0) a

Re představuje A7-cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, kde A7 představuje jednoduchou vazbu a cykloalkylová skupina je přerušena alespoň j.ednim atomem kyslíku nebo síry, kterýžto atom je. . umístěn mezi atomem uhlíku v místě napojení atomu kyslíku nebo skupiny NH že skupiny 0Ra nebo NHRa a atomem uhlíku, který je v poloze a k bodu připojení, a kterážto cykloalkylová skupina je . případně přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo skupinami S(0)m a/nebo případně v substituována jednou nebo více skupinami =0, reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

D1 nebo D2 (jak je příhodno) představuje OH nebo NH2, se sloučeninou obecného vzorce XII

Xll kde X15 < představuje atom kyslíku nebo síry a X16 představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kterážto alkylenová skupina případně . přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo skupinami S(0)m a/nebo případně substituována jednou nebo více skupinami =0), například za podmínek odborníkovi v oboru dobře známých, (viii) pro-sloučeniny obecného *vzorce I, ve kterém 49 9 4· 99 ·· · » f · 4 4 9 4 · f tf · · β f ··· · · · · . * Jv * ♦ ···· 4 4 9 4 9 9 4 9 4 9 4 4 9 9 9 , 4 9 9 4444 I 4* ·« 9« ··· D1 nebo D2 představuje C (X11) X12Rb, reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 oba představuji H, -

se sloučeninou obecného vzorce XIII L2-C (X11) X12Rb XIII ve kterém L2 představuje vhodnou odštěpiťelnou skupinu, jako je atom halogenu nebo p-nitrofenoxyskupina, a X11, X12 a Rb máji význam definovaný zde výše, například při teplotě 0 °C za přítomnosti vhodné báze (např. hydroxidu sodného) a příhodného organického rozpouštědla (např.. THF) nebo vody, (ix) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 a D2 dohromady představují strukturní fragment. obecného vzorce IVa, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 představuje OH nebo NHRf (ve kterém Rf má význam definovaný zde výše), 37

·· ·

se sloučeninou obecného vzorce XV

XV (Rc) (Rd)C(Rel) (R02) ve kterém

Rcl a.R02 oba představuji -0R03, ve kterém R03 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo· dohromady představují =0, a *

Rc a Rb mají význam definovaný zde výše, například za použití sloučeniny obecného vzorce XV jako rozpouštědla a kyseliny chlorovodíkové jako katalyzátoru, 4 » při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku (viz např. J. Org. Chem. USSR, 21. 177 (1985) ) , (x) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo více substituentů X5, X6, X7 a X8 představuje N-0, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X3, X6, X7 a/nebo X8 (jak je příhodno) představuje V (představují) N, za podmínek, které jso^odborníkovi v oboru dobře známy (například za'přítomnosti vhodného oxidačního činidla (např. mCPBA) při příhodné teplotě (např. 0 °C) a za ♦ · 4 - 38 - • 44 • ··· • · ···· ί přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. DCM), ř * (xi) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém kterýkoli ze substituentů Z, Xlř R2, R4, A5, A7, R°, Rd a/nebo. Re obsahuje nebo zahrnuje skupinu S (0) nebo S(0)2, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I (nebo sloučeniny odpovídající sloučenině obecného vzorce I), ve kterém

Xx, R2, R4, A5, A7, Rc, Rd a/nebo Re (jak je příhodňo) obsahuje (obsahují) nebo zahrnuje (zahrnují) skupinu’ S,' za přítomnosti vhodného množství- vhodného oxidačního činidla (např. mCPBA) a vhodného organického rozpouštědla nebo ' reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 (jak je příhodňo) představuje OH nebo NH2, (xii) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 a D2 oba představují H, % odstranění skupiny 0Ra, NHRa nebo C(=Xn)X12Rb (ve kterých Ra, Rb, Xu a X12 mají význam definovaný výše) nebo odstranění strukturního fragmentu obecného vzorce IVa definovaného výše z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I (tj.

odsranění chránící skupiny) za podmínek odborníkovi v oboru dobře, známých. ‘

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou komerčně -dostupné, jsou dobře známy v literatuře nebo jsou dostupné'"* při použití známých á/nebo standardních postupů.

Například sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R1 . představuje OH, t - mohou být připraveny reakcí· sloučeniny obecného vzorce XVI,

Rx=0 · XVI ve kterém '' . i "

Rx má význam zde definovaný výše, s a) KCN, například při 20 °C za přítomnosti hydrogensiřičítánu sodného ve vodě, následováno hydrolýzou za přítomnosti vodného roztoku kyseliny (hapř. HC1), například při 20 °C za přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. alkoholu a/nebo vody), b) CHC13 za přítomnosti vodného roztoku báze (např. NaOH), c) TMSCN, například při 20 °C za přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. CH2C12), následováno hydrolýzou za přítomnosti kyseliny (např. HC1- nebo H2S04), například při 20 °C (např. podle -nebo analogicky s - 40 - Φ · ♦ · · postupem popsaným Biggem a kol., v J. Med. Chem., 36, 1977 (1993)), následováno alkalickou hydrolýzou k získání volné kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R1 představuje OH, mohou alternativně být připraveny Sharplessovou stereoselektivní dihydroxylací sloučeniny obecného vzorce XVIA,

Rx=CH2 XVIA ve kterém R„ má význam, definovaný zde výše, za podmínek odborníkovi v oboru známých (např. při nízké tepltoě (např. 0 °C) za použití například komerčního činidla AD-mix-β™ za přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. terč.-butanolu), následováno oxidaci výsledného meziproduktu (např. za zvýšené teploty (např. 75 °C) za přítomnosti proudu vzduchu a Pt/C (5 %) ve směsi aceton voda).

Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R1představuje H, mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém R1 představuje OH (nebo nižší alkylester kyseliny), například eliminací vody, následovanou hydrogenací výsledného alkenu použitím postupů, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy, následovanou, pokud je to nezbytné, hydrolýzou k získání volné kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém R1 představuje H (nebo nižší alkylester kyseliny), například reakcí s příslušným alkylhalogenidem použitím postupů, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy, následovanou, pokud je to nezbytné, hydrolýzou k získání volné kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R1 představuje 0Rld a Rld představuje C(0)R12, SiR22R23R24 nebo alkylovou skupinu s 1 až. 6 atomy uhlíku, mohou být připraveny acylací, silylací nebo alkylací (jak je příhodno) odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R1 představuje OH (nebo nižší alkylester kyseliny) za podmínek, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy, následovanou, pokud je to nezbytné, hydrolýzou k získání volné kyseliny. . .

Sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII

XVII

ve kterém

Y má význam zde definovaný výše, se sloučeninou obecného vzorce VII, jak je zde definována výše, například za takových podmínek, jaké jsou zde popsány výše pro syntézu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecných vzorců V a VII, ve kterých Ry představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mohou být připraveny reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V nebo obecného vzorce VII, jak je příhodno, ve kterém Ry představuje H, se sloučeninou obecného vzorce XVIII,

RyHal XVIII ve kterém

Hal představuje halogen (např. Cl, Br nebo I) a

Ry, má význam zde definovaný výše, například za podmínek, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou snadno dostupné použitím známých postupů. Například sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce XVII, ja je zde výše definována, například za podmínek, jako jsou podmínky zde , výše popsané-pro syntézu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou připravit podle postupů kondenzce peptidů, například způsobem analogickým postupům popsaným zde výše pro sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce XVI jsou komerčně ►♦· I.# -43 - ? ·· . #6 • « · · '· · . dostupné,' jsou v literatuře dobře známy nebo mohou být připraveny podle známých'postupů. Například sloučeniny* obecného vzorce XVI mohou být připraveny následovně: a) Sloučeniny·obecného vzorce XVI, ve kterém Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ha, ve kterém čárkované čáry představují vazby, A a E oba představují CH a D představuje -CH=CH-, X1 představuje alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, -Z-A3- nebo -C(0)-A3-, kde Z a A3 mají význam zde definovaný výše, a R3 není přítomen, mohou být připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XIX,

^COOH XIX 1a ♦ ·

' . A ve kterém v · -

Xla představuje alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,.-Z-A3- nebo -C(0)-A3-, a Z, A3 a R2mají význam zde definovaný výše, za použití příslušného acylačního činidla, například při 100 °C za přítomnosti polyfosforečné kyseliny nebo za použití PC15 následovaném A1C13 nebo při nízké teplotě (např. 5 °C) v přítomnosti dimethyletheratu fluoridu boritého a/nebo anhydridu kyseliny trifluorctové a příhodného rozpouštědla (ňapř. CH2C12) . Sloučeniny obecného vzorce XIX, kde Xla představuje alkylenovou skupinu se 3 atomy uhlíku nebo -C(0)-A3-, kde A3 představuje alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku, mohou být připraveny podle - 44 < známých postupů, například reakcí anhydridu kyseliny jantarové s odpovídajícím,fenyllithiem'a, pro sloučeniny obecného vzorce XIX, kde Xla představuje alkylenovou skupinu se 3 atomy uhlíku, selektivní redukcí výsledného ketonu, za podmínek, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy. Sloučeniny obecného vzorce XIX, kde Xla představuje -Z-A3- a A3 představuje alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku; mohou být připraveny jak je zde popsáno dále. * £ «♦ · ♦ · . ♦ ♦ !· > »· • ···· ·♦ · ··· · ·· · ·;’ • é ·# b) Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ha, ve kterém čárkované čáry představují vazby, A a E oba představují CH a D představuje -ČH=CH~, Xx představuje alkylenovou

, P skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo -C(0)-A3-, kde A3 má význam zde definovaný výše, a R3 není přítomen, mohou být alternativně připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XX,

XX ve.kterém R ' představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Xla a R2 mají význam zde definovaný výše, například při 20 °C za přítomnosti vhodné báze (např. alkoxidu alkalického kovu) a příslušného organického rozpouštědla (např. nižšího alkylalkoholu), následovanou

- 45 - * *· ·'· · « • '· • ·♦ · · •· · ·» -· · (m · ·>· hydrolýzou a dekarboxylací. Sloučeniny obecného vzorce XX mohou být připraveny podle známých postupů. Například sloučeniny obecného vzorce XX, kde Xla představuje alkylenovou skupinu se 3 atomy uhlíku nebo -C(0)-A3-, kde A3 představuje alkylenovou skupinu se 3 atomy uhlíku, mohou být připraveny reakcí anhydridu kyseliny jantarové se sloučeninou obecného vzorce XXI, * '* ·* • !· · ·

XXI ve kterém R' představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R a R2 mají význam zde definovaný výše a pro sloučeniny obecného vzorce XX, kde Xla představuje alkylenovou skupinu se 3 atomy uhlíku, selektivní redukcí výsledného ketonu, následovanou transformacemi funkčních skupin amidu a kyseliny na esterové skupiny, za podmínek, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy. c) ' Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ha, ve kterém čárkované čáry představují vazby, A a E oba představují CH a D představuje -CH=CH-, Xx představuje -Z-A3-, kde A3 představuje alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku a Z představuje 0 nebo S a R3 není přítomen, mohou být připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXII,

' '9 · '· • · - 46 -

« • · ·

O

Hal

XXII ve kterém představuje O nebo S a

Hal a R2 mají význam zde definovaný výše, například při 20 °C za přítomnosti vodného-ethanolického roztoku NaOH. Pro odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Xx představuje -Z-A3- a Z představuje S(0)m, kde m je 1 nebo 2, tyto výše zmíněné cyklizace mají být následovány prováděním oxidačních reakcí na cyklizovaném produktu zahrnujícím atom síry, například použitím kyseliny m-chlprperbenzoové. d) Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ha, ve kterém čárkované čáry představují vazby, A a E oba představují CH a D představuje -CH=CH-, Xx představuje -Z-A3- (kde A3 představuje alkylenovou skupinu se· 2 atomy uhlíku) nebo -Z-CÍOJ-A1- (kde A1 představuje alkylenovou skupinu s 1 atomem uhlíku) a R3 není přítomen, mohou být připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXIII,

XXHI -47 ve kterém * . R2 a Z mají význam zde definovaný výše, bud' se: - 1) pro sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém Xx představuje -Z-A3-, kde A3 představuje alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku, sloučeninou, obecného vzorce XXIV,

H2C=CH-C02R . XXIV - f ve kterém ' ^ ' *. R má význam zde definovaný výše, ' . * ' například při 20 °C za přítomnosti vhodné báze (např. triethylaminu nebo ethoxidu sodného) a příhodného organického rozpouštědla (např. ethanolu nebo DMF), nebo se 2) sloučeninou obecného vzorce XXV,

XXV

L1-G-CH2-C02R ve kterém L1 · '· · .·· · <* «Μ1 · • vt ·· ··♦ i* *> '♦ * *· '» • · r· '"· • • · · · ♦ «'· · .· ·· "· ' ''· • .v· ♦ ♦ '· :» · • · · · «' · · %' ··· představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu (jako je Cl, Br, I, mesylat nebo tosylat),

G představuje CH2 nebo C(0) a R má význam zde definovaný výše,’ 1

například při 20 °C za přítomnosti vhodné báze .(např. triethylaminu) a příhodného organického rozpouštědla (např. THF), následovanou cyklizací za příhodných podmínek (např. podmínek popsaných zde výše). e) Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ha, ve kterém kruh nesoucí 4, .E a D je karbocyklický aromatický nebo heterocyklický aromatický kruh, jak je zde výše definován v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I, X1 . představuje -CH2-Z-alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku-, kde Z má význam zde definovaný výše a R3 je nepřítomen, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVI,

XXVI < ve kterém kruh nesoucí Aa, Ea a Da je karbocyklický aromatický nebo

heterocyklický aromatický, kruh, jak je zde definován výše v souvislosti.se sloučeninami obecného vzorce I, a * Z a R2 máji význam zde definovaný výše, se sloučeninou obecného vzorce XXVII,

I^-Alk-CC^H XXVII ve kterém

Alk představuje alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a L1 má význam zde definovaný výše, například při 20 °C za přítomnosti vhodné báze (např. methoxidu sodného) a příhodného organického'rozpouštědla (např. THF) . '·.' ‘ jj§^ ' w* t f) Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Rx představuje strukturní fragment obecných vzorců lib, líc nebo Ha, v kterémžto posledně uvedeném případě kruh nesoucí A, E a D je karbocyklický aromatický nebo heterocyklický aromatický kruh, jak je zde definováno výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I, a, v případech, kdy Rx představuje strukturní fragment obecných vzorců Ha nebo lib, R3 je nepřítomen, mohou být připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXIX,

XXIX

R^-COjH 50 - ·· · ·· ·· ι.·· « • · · · · · # 9 · · $ '· · · ·'.·*» · · « * ··*·#· ·· Φ » · · φ • 9 9 9 9 9 9 9 φ ·'*'·· · ·* Ι· Μ ··· ve kte«rém R, představuje strukturní fragment obecných vzorců XXIXa, XXIXb nebo XXIXc

XXIXa XXIXb XXIXc ve kterých v XXIXa kruh nesoucí Aa, Ea a Da je karbocyklický aromatický nebo heterocyklický aromatický kruh, jak je zde definováno výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I, a

Mm

JB R2, R4, Xir X2, X3 a X4 mají význam zde definovaný výše, za přítomnosti polyfosforečné kyseliny, například při 100 °C. Čárky sousedící s atomy uhlíku ve fragmentech obecných vzorců XXIXa, XXIXb a XXIXc označují body připojení fragmentů na skupinu C02H sloučeniny obecného vzorce XXIX. Sloučeniny obecného vzorce XXIX mohou být připraveny hydrolýzou odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXX,

XXX

Rxa-C02R 51 - ·· · • · ·

.· ···· « • · · ve kterém

Rxa a R máji význam zde definovaný výše (a ve kterém C02H ve fragmentech obecných vzorců XXIXa, XXIXb a XXIXc v Rxa může také být nahrazena C02R) , například za reakčních podmínek,, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy. g) Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ha, ve kterém kruh nesoucí A, E a D je karbocyklický aromatický nebo heterocyklický aromatický kruh, jak je zde výše definován v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I, Xx představuje -0-CH2- a R3 je' nepřítomen, mohou být připraveny' reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXI., i

a C(0)HaI

XXXI ve kterém kruh nesoucí Aa, Ea a Da je karbocyklický aromatický nebo heterocyklický aromatický kruh, jak je zde definován výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I, a i R2, Hal a R maj í význam zde definovaný výše, - 52 -

s diazomethanem,. například při 20 °C za přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. diethyletheru). : h) Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ha, ve kterém čárkované čáry představují vazby,- A a E oba představují CH a D představuje -CH=CH-, Xx představuje -C(0)-0-CH2- a R3 není přítomen, mohou být připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXXII,

COOR R2‘

CHN2

XXXII

O ve kterém R2 a R mají význam zde definovaný výše například při -20 °C za přítomnosti kyseliny sírové a příhodného organického rozpouštědla (např. methanolu). Sloučeniny obecného vzorce XXXII mohou být připraveny reakci odpovídajícího halogenidu kyseliny s diazomethanem, například při 20 °C za přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. diethyletheru). i) Sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ha ve kterém X1 zahrnuje N(R25) nebo líc, kde X4 představuje N (R23) (jak je pří hodno) a R23 a R25 (jak je pří hodno) představují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mohou být - 53 - 53

připraveny- reakci odpovídající- sloučeniny v^uiw XVI, ve kterém Xx .zahrnuje nebo X4 představuje (jak je , i příhodno) NH, se sloučeninou obecného vzorce XXXIII,

Ra-Hal

XXXIII ve kterém představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Hal ' má význam zde definovaný výše, například za podmínek, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy. j) Sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ha, ve kterém čárkované čáry představují vazby, A a E oba představují CH a D představuje -CH=CH-, Xx představuje -C(0)-N(H)-CH2- a R3 není přítomen, mohou být připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXXIV,

O

o ve kterém • má význam zde definovaný výše

XXXIV . - 54 - ♦ * 9 ···· za použiti příhodného katalytického systému (např. Pd/C) za přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. methanolu). Sloučeniny obecného'vzorce XXXIV mohou být připraveny cyklizací odpovídající sloučeniný obecného vzorce XXXV,

XXXV ve kterém R2 má význam zde definovaný výše, například při 20 °C za přítomnosti "dýmavé" HC1 a chloridu cínatého. · -

k) Selektivní oxidací sloučeniny obecného vzorce XXXVI, H-Rx-H XXXVI ve kterém

Rx má význam zde definovaný výše, například za přítomnosti vhodného oxidačního činidla (např. Cr03 nebo KMnOJ a příhodného rozpouštědla (např. vody) . 1) Selektivní oxidaci sloučeniny obecného vzorce XXXVII, * v·

XXXVII

H-Rx-OH ve kterém

Rx má význam zde definovaný výše, například za přítomnosti vhodného oxidačního činidla (např. Mn02) a příhodného rozpouštědla (např. CH2C12) . m) Hydrolýzou oximu obecného vzorce XXXVIII,

Rx=N-OH‘ XXXVIII ve kterém

Rx má význam zde definovaný výše, například zahříváním za přítomnosti kyseliny (např. HC1) a příhodného organického rozpouštědla. Sloučeniny obecného vzorce XXXVIII mohou být připraveny reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXXVI, jak je zde výše definován, s propylnitritem, například za přítomnosti HC1 v ethanolu. n) Sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém Rx představuje strukturní fragment .obecného vzorce Ha a X2 představuje -CH2-CH=CH-, mohou být připraveny eliminací ze sloučeniny obecného vzorce XXXIX,

L3 představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu (např.

Br nebo SePh) a čárkované čáry, A, E, D, R2 a R3 máji význam zde definovaný výše, za příhodných reakčnich podmínek, například za přítomnosti vodného ethanplického roztoku NaOH nebo peroxidu vodíku a příhodného organického rozpouštědla (např. THF). o) Sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce lib a X2 představuje -C(0)-A4- a A4 má význam zde definovaný výše, mohou být připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XL,

Rb . představuje OH, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 .atomy uhlíku nebo Hal a R2, R3, A4, X3 a Hal mají význam zde definovaný výše, například za přítomnosti polyfosforečné kyseliny, jak je zde popsáno výše nebo, v případě, kde Rb představuje Hal, ' za přítomnosti A1C13, v nitromethanu při například 20 °C. p) Sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce lib a X2 představuje -A4-C(0)- a A4 představuje alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, mohou být připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XLI,

ve kterém A4a představuje alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a

Hal, R2, R3 a X3 mají význam zde definovaný výše.

Sloučeniny obecných vzorců VII, IX, X, XI, XII, XIII, XV, XVIA, XVII, XVIII, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXX, XXXI, XXXIII, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXIX, XL a XLI a jejich deriváty jsou buď komerčně dostupné, nebo dobře známé v literatuře nebo se mohou získat buď analogií se způsoby zde popsanými nebo obvyklými syntetickými způsoby, pdle standardních postupů ze snadno dostupných výchozích materiálů za použití příhodných činidel a - 58 -

reakčnich podmínek (např. jak je zde popsáno dále)

Substituěnty na aromatickém a/nebo nearomatickém, karbocyklickém a/nebo heterocyklickém kruhu {kruzích) ve sloučeninách obecných vzorců I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, -XIII, XVI, XVIA, XIX, XX, XII, XXII, XXIII, XXVI, '' XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL a XLI mohou být zavedeny a/nebo převedeny za použití postupů odborníkovi v oboru známých. Například nitroskupina může být redukována na aminoskupinu, hydroxyskupina může být alkylována k získání alkoxyskupiny, alkoxyskupina může být hydrolyzována na hydroxyskupinu, alkeny mohou být hydrogenovány na1 alkany, halogeny mohou být hydrogenovány na H, atd.

Sloučeniny obecného vzorce Ί mohou být isolovány z jejich reakčnich směsí použitím obvyklých postupů.

Odborník v oboru zjistí, že v postupech popsaných výše mohou funkční skupiny meziproduktů vyžadovat ochranu chránícími skupinami.

Funkční skupiny, které je žádoucí chránit, zahrnují, hydroxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovou kyselinu. Vhodné chránící skupiny pro hydroxyskupinu zahrnují trialkylsilylovou nebo diaralkylsilylovou skupinu (např. terč.-butyldimethylsilyl, terč.-butyldifenylsilyl nebo trimethylsilyl) a tetrahydropyranyl. Vhodné chránící skupiny pro karbyxylovou kyseliny zahrnují alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylestery; Vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu, amidinoskupinu a guanidinoskupinu zahrnují terč.-butoxykarbony1, benzyloxykarbonyl nebo 2-trimethylsilylethoxykárbonyl (Teoc). Atomy dusíku v - 59 - 4 μ·· • λ »·· * ' · amidino- a guanidinoskupině mohou být také chráněny hydroxy- nebo alkoxyskupinou a mohou být chráněny buď na jednom nebo na dvou místech.

Zavedení a odstranění chránících skupin na funkční skupiny může probíhat před nebo po kondenzaci nebo po jakékoli jiné reakci ve výše zmíněných schématech.

Chránící skupiny mohou být odstraněny v souladu s postupy, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy a jak je dále popsáno.

Odborník v oboru zjistí, že k získání sloučenin obecného vzorce I alternativním a, při určitých příležitostech, vhodnějším způsobem, mohou být jednotlivé kroky postupu zde výše zmíněné prováděny v odlišném pořadí a/nebo mohou být jednotlivé reakce prováděny v jiných stadiích celkového postupu (tj. substituenty mohou být ve spojitosti s určitou reakcí přidávány k a/nebo chemické přeměny prováděny na jiných meziproduktech než jsou zde výše zmíněny). To může negovat nebo nutně vyžadovat potřebu chránících skupin.

Například to je obzvláště pravda s ohledem na syntézu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 (jak je příhodno) nepředstavuje Η. V tomto případě skupiny 0Ra a/nebo C(=Xn)X12Rb mohou být zavedeny v časnějším stadiu celkové syntézy za použití kroků způsobu popsaých zde výše.

Tudíž řád a typ zahrnuté chemické reakce bude diktovat potřebu a typ chránících skupin stejně jako pořadí kroků k uskutečnění syntézy. - 60 - ·' ♦ ·* ·' ··» · ·“ ·· • · · ., · ^ ' « φ ' ;Ι«ί * · *· '···· '·· · '·'* · * . · ' · '»··· #' " · > · ·«·· é ·φ 4« * ·· ♦··

Použití chráničích skupin je plně’popsáno v 4 v . χ ' r "Protéctive Groups in Organic, Chemistry", kterou vydal J. W. F. MCOmie, Plenům Press (1973) a "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. vydání, T. W. Greene a P.. G. M. *

Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce I mohou být chemicky převedeny na sloučeniny obecného vzorce I použitím standardních deprotekčních postupů (např. hydrogenace), například jak je zde popsáno dále. Odborník v oboru zjistí, že jisté sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být považovány za chráněné deriváty sloučenin podle tohoto vynálezu. Lékařské a farmaceutické použití . ’

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít farmakologickou aktivitu jako takové. Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které mohou mít takovou aktivitu zahrnují sloučeniny, které mají jako součást strukturního fragmentu B volnou amidinovou funkční skupinu, výčet tím však není omezen.

Nicméně, další sloučeniny obecného vzorce I (včetně sloučenin, které nemají takovou volnou amidinovou funkční skupinu) nemusejí mít farmakologickou aktivitu, ale mohou být podány parenterálně nebo orálně a poté v těle metabolizovány k vytvoření sloučenin obecného vzorce I, které jsou farmakologicky aktivní (včetně odpovídajících sloučenin, které mají volnou amidinovou funkční skupinu, výčet,tím však není omezen). Takové sloučeniny (které rovněž zahrnují sloučeniny, které mohou mít určitou farmakologickou aktivitu, ale tato aktivita je zřetelně • * ,♦ * * * * ·· ♦ ·«!· -« · f • ···* « • % «ι t ·«'· ·«* nižší než aktivita aktivních sloučenin na něž se' metabolizují) mohou být tedy popsány jako "prekurzory léčiva",aktivních sloučenin.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy užitečné, protože mají farmakologickou aktivitu a/nebo jsou metabolizovány v těle po orálním nebo parenterálním podání k vytvoření sloučenin, které mají farmakologickou aktivitu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy indikovány jako farmaceutika.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu jsou tedy poskytnuty sloučeniny podle tohoto vynálezu pro použití jako farmaceutika'. ' _

Obzvláště jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu mocnými inhibitory thrombinu buď jako takové a/nebo, ‘(např. v případě prekurzorů léčiv) se metabolizují po podání k vytvoření mocných inhibitorů thrombinu, například jak je ukázáno v testech popsaných níže.

Do pojmu "prekurzor léčiva inhibitoru thrombinu"' se zahrnují sloučeniny, které tvoří inhibitor thrombinu, v experimentálně detekovatelném množství a v předem určený čas (např. okolo 1 hodiny) po orálním nebo parenterálním podání. U sloučenin podle předloženého vynálezu se -tedy předpokládá, že budou užitečné při těch* stavech, kde je vyžadována inhibice thrombinu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tedy indikovány při léčení a/nebo profylaxi trombózy a hyperkoagulability v krvi a tkáních živočichů včetně člověka. '

Je známo, že hyperkpagulabilita může vést k tromboembolickým onemocněním. Stavy spojené s . hyperkoagulabilitou a tromboembolickými nemocemi, které mohou být zmíněny, zahrnují dědičnou nebo získanou aktivovanou resistenci na protein C, jako je mutace faktoru V (faktor V Leiden), a dědičné nebo získané deficience antithrombinu III, proteinu C, proteinu S a kofaktoru heparinu II. Jiné stavy, o nichž je známo, že jsou spojeny s hyperkoagulabilitou a tromboembolickým onemocněním zahrnují cirkulující*antifosfolipidové protilátky (Lupus antikoagulant) , homocysteinemii., heprainem navozenou trombocytopenii a poruchy fibrinolýzy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tedy indikovány pro terapeutické a/nebo profylaktické použití při těchto stavech.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou dále indikovány při léčení stavů, kde se vyskytují nežádoucí nadměrné hladiny thrombinu bez známek hyperkoagulability, například při neurodegenerativních onemocnění jako je Alzheimerova nemoc.

Obzvláštní chorobné stavy, které mohou být zmíněny, zahrnují terapeutické a/nebo profylaktické podávání při venózní trombóze a plicní embolii, arteriální trombóze (např. infarktu myokardu, nestabilní angíně, mrtvici založené na trombóze a periferní arteriální trombóze) a systemické embolii, obyčejně z atria během arteriální fibrilace nebo z levé komory po transmurálním infarktu myokardu. - 63 - *+ ·· • .- * · • \Φ ' ► ·· · -9 9 I# • *· ·· • t . ·· . · '♦ \V · 9 /.'# · * '·«. · 4.·* « *'K· · t · * · · % U sloučenin podle předloženého vynálezu se*< navíc počekává/ že budou užitečné při .profylaxi reokluze (tj.

‘ i · 1 * T trombózy) po trombolýze, perkutánní transluminální angioplastice (PTA) a zavedení koronárního bypassu, prevenci retrombózy po mikrochirurgických zákrocích a zákrocích na cévách obecně.

Další indikace zahrnují terapeutické a/nebo profylaktické použití při diseminované intravaskulární koagulaci způsobené bakteriemi, mnohočetným traumatem, intoxikaci nebo jakýmkoli jiným mechanismem, antikoagulační léčbě, kdy je krev v kontaktu s cizími povrchy v těle, jako jsou cévní štěpy, cévní stenty, cévní katetry, mechanické a biologické prostetické chlopně nebo jakýkoli jiné prostředek zdravotnické techniky a'při antikoagulační léčbě, kdy je krev v kontaktu s prostředky zdravotnické techniky mimo tělo, jako při kardiovaskulárním chirurgickém zákroku při použití mimotělního oběhu nebo při hemodialýze.

Vedle jeho účinků na proces koagulace je o thrombinu známo, že aktivuje velký počet buněk (jako jsou neutrofily, fibroblasty, endoteliální buňky a buňky hladkých svalů). Sloučeniny podle předloženého vynálezu tedy mohou být užitečné pro terapeutické a/nebo profylaktické použití při idiopatickém syndromu dechové tísně a při syndromu dechové tísně dospělých, plicní fibróze po léčení ozářením nebo chemoterapií, septickém šoku, septikémii, zánětlivých odpovědích, které zahrnují, čímž ovšem jejich výčet není omezen, edém aktuní nebo chronickou atherosklerózu, jako je choroba srdečních arterií, choroba mozkových arterií, choroba periferních arterií, poškození po reperfuzi a restenóza po perkutánní transluminální angioplastice (PTA).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které inhibují trypsin, a/nebo thrombin mohou také být užitečné při léčbě pankreatitidy.

Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu-je poskytnut způsob léčení stavu, kde je vyžadována inhibice thrombinu, kterýžto způsob zahrnuje podávání terapeuticky' účinného množství sloučeniny podle předloženého vynálezu osobě trpící takovým stavem nebo osobě na něj citlivé.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu budou normálně podávány orálně, intravenózně, subkutánně, bukálně, rektálně, dermálně, nasálně, tracheálně, bronchiálně, jakoukoli jinou parenterální cestou nebo cestou inhalace,‘ ve mě farmaceutických prostředků zahrnujících aktivní sloučeninu buď jako volnou bázi nebo farmaceuticky přijatelnou netoxickou adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou ve farmaceuticky přijatelné dávkovači mě. V závislosti na poruše a pacientovi, který má být léčen a cestě podání, mohou být prostředky podávány v různých dávkách.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také kombinovány a/nebo podávány společně s jakoukoli antitrombotickou látkou s odlišným mechanismem účinku, jako jsou protidestičkové látky kyselina acetylosalicylová, tiklopidin, klopidrogel, inhibitory receptoru thromboxanu a/nebo inhibitory syntetasy thromboxanu, antagonisté receptoru fibrinogenu, mimetika prostacyklinu a inhibitory fosfodiesterasy a antagonisté ADP-receptoru (P2T) .

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být

4*. · ·· '· 4 ·· • 4 ·· Ψ 4· V· ;· \é '· 1 ·· * i# *® 4 • ♦ '*•*9 é 4 • '· -· « ? · '· * ·' t 4*! ♦ « dále kombinovány a/nebo podávány společně s trombolytiky, jako jsou aktivátor tkáňového plasminogenu (přirozený, rekombinantni nebo modifikovaný), streptokináza, urokináza, prourokináza, anisoylovaný aktivační komplex plasmino-gen-streptokináza (APSAC), aktivátory plasminogenu ze zvířecích slinných žláz apod., při léčení trombotických nemocí, obzvláště infarktu myokardu.

Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu je tedy poskytnut farmaceutický prostředek zahrnující sloučeninu podle předloženého vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvanciem, ředidlem nebo nosičem.

Vhodné denní dávky sloučenin podle předloženého vynálezu při. terapeutickém použití u lidí jsou okolo 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podání a 0,001 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají tu výhodu, že mohou být účinnější, méně toxické, déle působící, mohou mít širší pole účinnosti, mohou být silněji působící, mohou vést k méně nežádoucím vedlejším účinkům, mohou být snadněji absorbovány než sloučeniny dosud v oboru známé, nebo je mohou předčít jinými užitečnými farma-kologickými, fyzikálními nebo chemickými vlastnostmi.

Biologické testy

Test A

Stanovení thrombinového srážecího času (TT) - 66 - 66 i* 'Μ ‘íi# : /* -ί* *·

Roztok inhibitoru (25 μΐ) se 3 minuty inkubuje s plasmou (25 μΐ) .. Potom se přidá lidský thrombin (T-6769, Sigma Chem. Co.) v pufrovaném roztoku, pH 7,4 (25 μΐ) a čas sráženi se měří na automatickém přístroji (KČ 10, Amelung). Čas srážení v sekundách se vynese proti koncentraci inhibitoru a IC50 TT se stanoví interpolací. IC50 TT je koncentrace inhibitoru v testu, která zdvojnásobí thrombinový čas srážení pro lidskou plasmu.

Test B.

Stanovení inhibice thrombinu pomocí chromogenního robotizovaného stanovení Síla inhibice thrombinu· se měří pomocí metody chromogenního substrátu v robotizovaném mikroplotnovém přístroji Plato 3300 (Rosys AG, CH-8634 Hombrechtikon, Švýcarsko), za použití mikrotitrážních poloobjemových ploten s 96 jamkami (Costar, Cambridge, MA USA, Cat. No 3690). Zásobní roztoky testované látky v DMSO (72 μΐ), 1 mmol/1'itr se sériově naředí 1:3 (24+48 μΐ) DMSO, aby se získaly různé koncentrace, které se jako vzorky při stanovení analyzují. 2 μΐ testovacího vzorku se naředí 124 μΐ pufru pro stanovení a přidá se 12 μΐ' roztoku chromogenního substrátu (S-2366, Chromogenix, Mólndal, Švédsko) v pufru pro stanovení a konečně 12 μΐ roztoku alfa-thrombinu (lidský alfa-thrombin, Sigma Chemical Co.) oba v pufru pro stanovení a vzorky se zamíchají. Konečné koncentrace stanovení byly: testovaná látka 0,00068 až 13,3 pmol/litr, S-2366 0,30 mmol/litr, alfa-thrombin 0,020 NIH ' 4* 4· W 4 « 1· 4· ' i* ’· m "'Φ 4 . '« t·»?·

4 ě '♦ ν· ·Φ » ··♦· - 67 *···· 1« »· <44 '*♦' + U/ml. Ve srovnáni se slepým roztokem bez inhibitoru se pro -vypočítání procenta inhibice testovaných vzorků použije zvýšení lineární absorbance během 40 minut inkubace při 37 °C. Robotická hodnota IC50, odpovídající koncentraci inhibitoru,, která způsobí 50% inhibici' aktivity thrombinu, se vypočítá zkřivky log dávky proti % inhibice.

Test C

Stanovení inhibiční konstanty Ki pro lidský thrombin

Stanovení se provedou za použití metody chromogenního substrátu provedené při 37 °C na centrifugálním anylyzátoru Cobas Bio (Roche, Basilej, Švýcarsko). Zbytková enzymová aktivita po inkubaci lidského alfa-thrombinu s různými koncentracemi testované sloučeniny se stanoví při 3 různých koncentracích substrátu a měří se jako změna optické absorbance při 405 nm.

Roztok testovaných sloučenin (100 μΐ, normálně v pufru nebo fyziologickém roztoku obsahujícím BSA 10 g/litr) se smíchají s 200 μΐ lidského alfa-thrombinu (Sigma Chemical Co.) v pufru pro stanovení (0,05 mol/litr Tris-HCl pH 7,4, iontová síla 0,15 upravená pomocí NaCl) obsahujícím BSA (10 g/litr) a analyzuje se jako vzorky v přístroji Cobas Bio. K 320 μΐ substrátu S-2238 (Chromogenix AB, Mólndal, Švédsko) v pufru pro stanovení se přidá 60 μΐ vzorku spolu s 20 μΐ vody a monitoruje se změna absorbance (Delta A/min)..Konečné koncentrace S-2238 byly 16, 24 a 50 pmol/litr a thrombinu 0,125 NIH U/ml. i ' K sestrojení Dixonových křivek, tj. diagramů koncentrace inhibitoru proti 1/(Delta A/min), se použije & 68

-iřr# * "é ^ |!* ·# .;· (· <#··· ·· ♦ ♦♦♦♦ (+r · v· - I* t'9 • « 1* <· • « t* . '· Λι# • · · ♦ ·* c*.'# ' ••V míra reakce v rovnovážném stavu. Pro reversibilní ,,· kompetitivní inhibitory, datově body pro různé koncentrace substrátů typicky tvoří přímé čáry, které se kříží'‘při x = .· -Ki- ·

Test D

Stanovení času aktivovaného částečného tromboplastinu (APTT) ' APTT se stanoví ve.shromážděné lidské plasmě ošetřené citrátem pomocí činidla PTT Auťomated 5 vyrobeným firmou Stago. K plasmě se přidají inhibitory (10 μΐ roztoku !♦ inhibitoru na 90 μΐ plasmy) a inkubuje se 3 minuty s činidlem' APTT, potom se přidá 100 μΐ roztoku chloridu vápenatého (0,025 M) a APTT se stanoví ve směsi použitím anylyzátoru koagulace KC10 (Amelung) podle pokynů výrobce činidla. Čas srážení v sekundách se vynese proti koncentraci inhibitoru v plasmě a IC50 APTT se stanoví interpolací. IC50 APTT je definována jako koncentrace inhibitoru v lidské plasmě, která zdvojnásobí čas aktivovaného částečného tromboplastinu.

Test E

Stanovení thrombinového času ex vivo

Inhibice thrombinu po orálním podání sloučenin obecného vzorce I a Ia rozpuštěných ve směsi etha-nol:Solutol™:voda (5:5:90) se vyšetří na,krysách při vědomí, které se 1 nebo 2 dny před experimentem vybaví - 69 - } ‘ · Ί*1 * - - #F . ♦ · ' ♦ ·♦ ψ i '♦ % ·.· ' ♦ * % ♦ í· ♦: katetrem pro odebíráni vzorků krve z krkavice.. V den experimentu se ve stanovených časech po podání sloučeniny odeberou vzorky krve do plastických zkumavek obsahujících 1 díl roztoku citrátu sodného (0,13 mól na litr) a 9 dílů krve. Zkumavky se odstředí, aby se získala plasma chudá na destičky. Plasma se použije ke stanovení thrombinového času jak je popsáno níže. 100 μΐ citrátem ošetřené krysí plasmy se naředí 100 μΐ 0,9% roztoku chloridu sodného a přidáním lidského thrombinu (T 6769, Sigma Chem. Co., USA) ve 100 μΐ pufrového roztoku, pH 7,4, se započne koagulace. Čas srážení se měří v automatickém přístroji (KC 10, Amelung, Německo).

Tam, kde se podává "prekurzor léčiva" sloučeniny obecného vzorce I, odhadnou se koncentrace příslušného aktivního inhibitoru thrombinu obecného vzorce I v krysí plasmě pomocí standardních křivek vztahujících thrombinový čas ve shromážděné citrátem ošetřené krysí plasmě ke známým koncentracím odpovídajícího "aktivního" inhibitoru thrombinu rozpuštěného v roztoku chloridu sodného.

Plocha pod křivkou po orálním a/nebo parenterálním podání odpovídajícího prekurzoru léčiva Sloučeniny obecného vzorce Ia se vypočítá (AUCpd) za použití trapezoidálního pravidla a extrapolace dat k nekonečnu, přičemž se vychází z odhadu plasmatických koncentrací aktivního inhibitoru thrombinu (což předpokládá, že prodloužení thrombinového času-je zapříčiněno výše zmíněnou sloučeninou) u krysy.

Biologická dostupnost aktivního inhibitoru 1 - 70 I·· ;· ' Μ·· <·% I* MX* t· ···· '· '· i···· i· «· ř· ·ψ *P ié . · '· ’·'· 4'· ',· ' · '· -'· <»w· ř· t· -i#·*# . i"· v· obecného vzorce I po orálním nebo parenterálním podání prekurzoru léčiva obecného vzorce Xa se vypočítá jak je uvedeno níže:

[(AUCpd/dávka)/(AUCaktivní,parenterální/dávka]xlOO kde AUCaktivní,parenterální představuje AUC získanou po parenterálním podání odpovídajícího aktivního inhibitoru thrombinu obecného vzorce I krysám při vědomí, jak je popsáno výše. *

Test F

Stanovení thrombinového. času v moči’ ex vivo

Množství aktivního inhibitoru thrombinu, které se vyloučí do moči po orálním nebo parenterálním podání sloučenin podle tohoto vynálezu, rozpuštěné ve směsi ethanol:Solutol™:voda (5:5:90) se odhadne stanovením thrombinového času v moči ex vivo (za předpokladu, že prodloužení thrombinového času je zapříčiněno výše zmíněnou sloučeninou). ·

Krysy při vědomí se na 24 hodin po orálním podání sloučenin podle tohoto vynálezu umístí do íé metabolických klecí, které umožní oddělené sbírání moči a výkalů. Thrombinový čas se stanoví z nasbírané moči, jak je ♦ » popsáno níže.

Shromážděná normální lidská' citrátem ošetřená plasma (100 μΐ) se 1 minutu inkubuje s koncentrovanou krysí močí nebo s jejími roztoky ve fyziologickém roztoku. Koagulace plasmy se potom zahájí podáním lidského thrombinu

Λ·

V - 71 - ,. \· * ,:· ·.· , '«· ké« · » J>í> , <*' <·-<· · « (!* i* *· ··' ·'··· (&'* * v.···'· · ř#W· ?:· · -·♦ · · * ·Α» ν· . νι··Ί íi’· *ť· » '···'·- í· -íM ·♦ ··· (T 6769, Sigma Chem. Co.) v pufrovaném roztoku (pH ,7,4, 100 μΐ), ’ Čas sráženi se měří v automatickém přístroji (KC 10, Amelung) . .

Koncentrace aktivního inhibitoru thrombinu v krysí moči se odhadnou za použití standardních křivek vztahujících thrombinový čas ve shromážděné normální citrátem ošetřené lidské plasmě ke známým koncentracím výše zmíněného aktivního inhibitoru thrombinu rozpuštěnému v * koncentrované krysí moči (nebo jejích roztocích ve * fyziologickém roztoku). Násobením celkové tvorby moči u krysy za období 24 hodin odhadnutou střední koncentraci výše zmíněného aktivního inhibitoru v moči se může vypočítat množství aktivního inhibitoru vyloučeného do moči (AMOUNTpd).

Biologická dostupnost aktivního inhibitoru thrombinu obecného vzorce I po orálním nebo parenterálním podání prekurzoru léčiva se vypočítá jak je uvedeno níže:

[(AMOUNTpd/dávka)/(AMOUNTaktivní,parénterální/dávka]xlOO kde AMOUNTaktivní,parenterální představuje množství vyloučené do moči po parenterálním podání odpovídajícího aktivního inhibitoru thrombinu krysám při vědomí, jak je * popsáno výše.

. Test G i

Metabolická aktivace sloučenin prekurzoru léčiv in vitro

Sloučeniny prekurzoru léčiv·obecného vzorce I se inkubují při teplotě 37 °C s jaterními mikrosomy nebo - 72 - - 72 -

♦· > · *·' ·· „Λ* ť· · • . - · ····!·,;· ' · · - · :φ ν· '· ι -:· ť· · '· ΐ· (· « ·· ·· • Ιβψβ ,'· * /· ΐ· Λ Λ frakcemi supernatantu při 10 000 g (s odkazem na’rychlost odstředivky) (tj. frakce s9) připravenými z homogenátu lidských nebo krysích jater. Celková koncentrace proteinu v inkubacích je 1 nebo 3 mg/ml rozpuštěno v 0,05 mol/litr pufru TRIS (pH 7,4) a za přítomnosti kofaktorů NADH (2,5 mmol/litr) a NADPH (0,8 mmol/litr). Celková objem inkubátu je 1,2 ml. Počáteční koncentrace prekurzoru léčiva jsou 5 nebo 10 μιηοΐ/litr. Vzorky se odebírají z inkubátu v pravidelných intervalech více než 60 minut po započetí inkubací. Vzorky (25 μΐ) inkubátu se smísí se stejným množstvím lidské nebo krysí plasmy a příslušným množstvím thrombinu a na koagulometru (KC 10, Amelung) se změří čas srážení (tj. thrombinový čas)·. Množství "aktivního" .vytvořeného inhibitoru thrombinu se stanoví za použití standardních křivek týkajících se thrombi.nového času ve shromážděné lidské nebo krysí plasmě ošetřené citrátem na známé koncentrace odpovídajícího "aktivního inhibitoru thrombinu". Příklady provedení vynálezu

Vynález je ilustrován pomocí následujících příkladů. Aminokyseliny Pro a Aze jsou definovány jako S-isomery, pokud není specifikováno jinak. Příklady se získají jako diastereoisomery, pokud není specifikováno jinak. Příklad 1 (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze--Pab (CO-0-CH2-cyklopropyl) (i) Methylester kyseliny l-hydroxy-7-méthoxytetralin- - 73 -· * '·%. · ί· -·* ·

• ♦ '· \· '♦ · ♦ % ··*· !·' ·♦ * Φ· '*· . ·· • * "· · « .· '· . · · ' -· % · '· . ·· ·· '· ♦ · · >'# <·· '· · ♦ · 1« ♦ ,· -ι·

> tri- * -1-y1karboxy1οvé

Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví podle způsobu, který popsal C.F.Bigge a kol. (J. Med. Chem. 36. 1977 (1993)), za použití 7-methoxytetralonu (1,0 g,. 5,67 mmol) a methanolu místo ethanolu. Výtěžek: 1,22' g (90 %) . ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 7,05 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,65 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,25-1,90 (m, 4H). (i i) Kyselina l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-ylkarboxylová K roztoku methylesteru kyseliny l-hydroxy-7--methoxytetralin-l-ylkarboxylové (1,16 g, 4,9 mmol, z kroku (i) výše) v THF (10 ml) se přidá hydroxid lithný (0,41 g, 9,8 mmol) a voda (4 ml). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá 3 hodiny, THF se odpaří a vodná fáze se promyje methylenchloridem. Reakční směs se okyselí pomocí HC1 (2M) a potom se přidá trochu NaCl. Po extrakci CH2C12 se organická fáze vysuší a odpaří. Výtěžek: 765 mg (70 %). ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 7,07 (d, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , 6,77 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,83-2,71 (m, 2H), 2,32-2,21 (mr 1H), 2,12-1,88 (m, 3H) LC-MS (m/z) 221 (M - 1)’.

Jiii) (R)- a (S)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl--C(O)-Aze-Pab(Z) * ... K ledově studenému roztoku kyseliny l-hydroxy-7--methoxytetralin-l-ylkárboxylové (0,345 g, 1,55 mmol, z - 74 - · · · ··· * · · · .· '· ·· κ· · • ···· · · . · · · I.·',· · • · · · '«· . κ· . Ρ -· ···· · ·· ·· .·· · kroku (ii) výše) v DMF (10 ml) se v uvedeném pořadí přidá TBTU (0,584:g, 1,7 mmol) a DIPEA (0,200 g, 1,55 mmol). Po 15 minutách míchání při teplotě 0 °C se přidá H-Aze--Pab(Z)x2HCl (0,750 g, 1,7 mmol, viz mezinárodní patentová . přihláška WO 97/02284) a DIPEA (0,603 g;.4,65 mmol) a reakční směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti. DMF se odpaří a výsledný materiál se rozdělí mezi vodu a EtOAc. * Organická fáze se oddělí, vodná fáze se 3-krát extrahuje EtOAc a spojená organická vrstva se vysuší (Na2S04) a odpaří. Produkt, bílý prášek, se dále čistí za použití HPLC (CH3CN:0,1M octan amonný, 46:54), čímž se získá 122 mg (28 %) rychleji se pohybující frakce (sloučenina 1A) a 63 mg (14 %) pomaleji sě pohybující frakce (sloučenina 1B).

Sloučenina 1A: ^-NMR (400 MHz, CDC13) : (komplexní v důsledku diastereome- rů/rotamerů) 6 8,22 (t, 0,5H, rotamer), 7,94 (t, 0,5H, rotamer) , 7,83 (t, 1H) , 7,45-7,3 (m, 9H)., 7, 4 (ť, 1H) , 6,80 (m, 1H) , 4,93. (m, 1H) , 4,55 (m, 5H) , 3,76 (s,· 3H) , 3,07-2,94 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 2,60 (m/ 2H) , 2,50' (m, 1H), 2,38 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H), 2,0-1,8 (m, 9H) , LC-MS (m/z) 571 (M + 1)+. (iv) (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl--C(0)-Aze-Pab x HOAc

Pd/C (5%, 50 mg) se přidá k roztoku (R)- nebo (S)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab(Z) (58 mg, 0,001 mmol, sloučenina 1A z kroku (iii) výše) v EtOH (5 ml) a HOAc (5,8 μΐ, 0>1 mmol) a směs se hydrogenuje 3 hodiny při teplotě místnosti a atmosférickém tlaků-. Výsledná směs se zflitruje přes rozsivkovou zeminu, roztok se odpaří, přidá se voda a roztok se lyofilizuje za získání 10 mg (98%) sloučeniny pojmenované v záhlavíVýtěžek 15 mg (59 %) ; Ή-NMR (400 MHz, D20) : δ 7,65 (d, 2H) , 7,47 (d, 2H) , 7,16; (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,71 (d, 1H) , 4,91 (dd, 1H) , 4,-40 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,60 (s, 3H) , 2,75 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 2,0-1,75 (m, 7H), 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ 185,2, 178,3, 174,0, LC-MS (m/z) 437 (M + 1)\ (v) p-Nitrofenylcyklopropylmethylkarbonat

Pyridin (0,43 g, 5,5 mmol) se přidá do ledově studeného roztoku cyklopropylmethanolu (0,36 g, 5,0 mmol) a p-nitrofenylchlorformiatu (1,06 g, 5,3 mmol) v methylen-chloridu (10 ml), a výsledná směs se při teplotě místnosti míchá přes noc, načež se roztok promyje hydrogensíranem draselným (3-krát) a roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a odpaří, čímž se získá 1,2 g (97 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

Hl-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,29 (m, 2H) , 7,41 (m, 2H) , 4,14 (d, 2H), 1,35-1,2 (m, 1H), 0,69 (m, 2H), 0,41 (m, 2H). (vi) (S) nebo (R)-l-Hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)--Aze-Pab (CO-0-CH2-cyklopropyl)

NaOH (vodný, 1,5M, 1,2 ml, 1,8 mmol) se přidá k silně míchanému roztoku (S)- nebo (R)rl-hydroxy-7-metho- xytetralin-l-yí-C (O)-Aze-Pab x HOAc (40 mg, 80 jjmol., z kroku (iv). uvedeného výše) a p-nitrofenylcyklopropylmethyl- karbonat (17 mg, 71 jrmol, z kroku (v) uvedeného výše) v '76 • t ě #· «· *· · • · · · · « o · · ·· ♦ · » · · ·· · · ·

9 ···· t · · · « 9 9 9 I • · * . · « «· . * · · ···· * ·* - ·* ·· methylenchloridu (5 ml) a roztok se při teplotě, místnosti míchá 2 hodiny, poté se organická vrstva promyje 3-krát roztokem hydroxidu sodného (vodný, 1,5M) , · Surový produkt se vyčistí za použití bleskové chromatografie (silikagel, methylenchlorid EtOAc). Příslušné frakce se odpaří, rozpustí ve vodě a lyofilizují, čímž se získá. 33 mg (77 %.) sloučeniny pojmenované v záhlaví. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,96 (t, 1H) , 7,85 (d, 2H) , 7,31 (d, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 6,83 (dd, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 4,92 (dd, 1H), 4,6-4,4 (m, 3H), 3,99 (d, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,8-1,2 (m, 4H), 1,24 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,33 (m, 2H), ' 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : (karbonyl a/nebo atomy uhlíku amidinu): δ 178,8, 171,4, 168,6, 165,0, LC-MS (m/z) 536 (M + 1)+. Příklad 2 (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)--Aze-Pab(CO-O-cyklopentyl)

NaOH (vodný, 1,5M, 0,44 ml, 0,66 mmol) se přidá k roztoku (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl- -C (O)-Aze-Pab x HOAc (30 mg, 60 μιηοΐ, viz příklad l(iv) uvedený výše) a cyklopentylchlorformiat (9,9 mg, 66 pmoij v methylenchloridu a směs se při teplotě místnosti míchá 3 hodiny, poté se naředí vodou a výsledná směs se extrahuje methylenchloridem (4x). Spojená organická vrstva se vysuší (síran sodný) a odpaří. Surový produkt se'vyčistí za použití bleskové chromatografie (silikagel, methylenchlorid -> EtOAc). Příslušné frakce se odpaří, čímž se - 77

··

• · · ·· ♦·· získá 16,7‘mg (50 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. Ή-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 7,95 (t, 1H) , 7,83 (d, 2H) , 7,32 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6, 67 (d, 1H), 5,16 ' (m, 1H), 4,93 (dd, 1H) , 4,6-4,45 (m, 3H) , 3,84 (m, 1H) , . 3,77 (s, 3H) , 3,04 (m, 1H), 2,82 (m, 1H) , 2,7-2,55 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,0-1,7 (m, 10H), 1,65- •1,55 (m, 2H), 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : (karbonyl a/nebo atomy uhlíku amidinu): δ 178,8^ 171,4, 168,5, 165,9, LC-MS (m/z) 549 (M + 1)\ Příklad 3 (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)--Aze-Pab(CO-O-cyklobutyl) (i) p-Nitrofenylcyklobutylkarbonat

Pyridin (0,43 g, 5,5 mmol) se přidá do ledově studeného roztoku cyklobutanolu (0,36 g, 5,0 mmol) a p-nitrofenylchlorformiatu (1,0 g, 5,0 mmol) v methylen-chloridu (10 ml) a výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Surový produkt se vyčistí za použiti bleskové chromatografie (silikagel, heptan heptan:EtOAc (90:10)). Příslušné frakce se odpaří za získání 0,86 g (73 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,29 (m, 2H) , 7,39 (m, 2H) , 5,07 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,89 (m, 1H) , 1,68 (m, 1H) . (ii) (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O) --Aze-Pab(CO-O-cyklobutyl) * 1 - \ NaOH (vodný, 1,5M, 1 ml, 1,5 mmol) se přidá k silně míchanému roztoku ((S) nebo (R)-l-hydroxy-7- -methóxytetralHÍn-l-yl-C (O)-Aze-Pab x HOAc (30 mg, 60 μπιοί, viz příklad I(iv) uvedený výše) a p-nitrofenylcyklobutyl- karbonat (36 mg, 150 μτηοΐ, z kroku (i) uvedeného výše) v methylenchloridu (5 ml), poté se roztok při teplotě místnosti míchá 2,5 hodiny. Výsledná směs se promyje 3-krát roztokem hydroxidu sodného (vodný, 1,5M) a 2-krát roztokem chloridu sodného. Surový produkt se vyčistí za použití bleskové chromatografie (silikagel, methylenchlorid:EtOAc (3:10)). Příslušné frakce se odpaří za získání 24 mg (74 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. Ή-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,6 (široký,' 1H) , 7,96 (t, 1H) , 7,84 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,00 (p, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,54 (široký, 1H) , 4,50 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,81 (d, 1H), 2,65-2,5 (m, 2H) , 2,45-2,3 (m, 2H), 2,3-2,15 (m, 3H) , 2,0-1,8 (m, 5H), 1,64 (m, 1H), 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : (karbonyl a/nebo atomy uhlíku amidinu) δ 178,8, 171,4, 168,7, 165,3, LC-MS (m/z) 536 (M + 1)\ Příklad 4 (R,S)-4-Hydroxy-6-chlorchroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(C0-0-CH2-cyklopropyl) (i) Kyselina 6-chlor-4-hydroxychroman-4-ylkarboxylová *

Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví analogicky podle způsobů popsaných v příkladu 1, kroky (i) * * - 79 - • f * · · ·· ; · ; .9 · 9 · · ·» · · · #4p· · ψ '· · · ···#'## ·

·**· ♦ · · · * «t II a (ii), přičemž se vychází z 6-chlorchromanonu (2,45 g, 13,4 mmol), Me3SiCN (1,51 g, 15,2 mmol) a Znl2 (40· mg, kat.). Výtěžek: 490 mg (93 %) . LC-MS (m/z) 228 (M - 1)_.

(ii) Boc-Aze-Pab x HCOOH

Mravenčan amonný (3,0 g, 50 mmol) a Pd/C (5 %, 1,0 g) se přidají k roztoku Boc-Aze-Pab(Z) (4,7 g, 10 mmol, viz mezinárodni patentová přihláška WO 94/29336) v 50 ml MeOH. Přidá se kyselina mravenčí (1,0 g, 22 mmol) a směs se 30 minut míchá. Reakční směs se zfiltruje přes prostředek Hyflo a roztok se odpaří. Surový produkt se suspenduje v CH2C12 (50 ml), zfiltruje a promyje dalším CH2C12. Tuhý materiál se vysuší a použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. (iii) Boc-Aze-Pab(Teoc)

Teoc-p-nitrofenylkarbonat (3,5 g, 12,3 mmol) se přidá k roztoku Boc-Aze-Pab x HCOOH (3,7 g, 10 mmol, z kroku (ii) uvedeného výše) v THF (100 ml), poté se během 2 . minut přidá roztok uhličitanu draselného (1,8 g, 13 mmol) ve vodě (20 ml). Výsledný roztok se 3 dny míchá, odpaří a odparek se vyjmethe EtOAc (150 ml) a NaOH (vodný, 0,5M, 50 ml). Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší.(síran sodný) a odpaří. Surový produkt se vyčistí za použití bleskové chromatografie (silikagel, methylenchlorid:aceton, 4:1). Výtěžek 4,6 g (96 %). 1H-NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,86 (d, 2H) , 7,39 (d, 2H) , 4,72 (široký t, 1H) , 4,7-4,5 (široký, 2H) , 3,93 (m, 1H) , 3, 81 1 . . ' · ft".· ··.·"* ···♦ « ·♦ ·· , (ni, ΊΗ), 2,48 (široký, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,09 (s, 9H) .· (iv) H-Aze-Pab(Teoc) x HC1 .

Roztok Boc-Aze-Pab(Teoc) (4,6 g, 9,6 mmol, z kroku (iii) uvedeného výše) v methylenchloridu (150 ml) se. nasyti suchým chlorovodíkem. Roztok se udržuje při teplotě místnosti 10 minut v uzavřené lahvi, poté se odpaří. Výtěžek 4,2 g (97 %) . ^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,80 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 5,10 (m, 1H),‘4,60 (široký s, 2H) , 4,15 (m, 1H), 3,97 (q, 1H), 2,86 (m, 1H), 2/57 (m, 1H), 0,ll· (s, 9H) . (v) 6-Chlor-4-hydroxychroman-4-yl-'C (O) -Aze-Pab (Teoc)

Roztok kyseliny 6-chlor-4-hydroxychroman--4-yl-karboxylové (222 mg, 1,00 mmol, z kroku (i) uvedeného výše) a HATU (370 mg, 0,97 mmol) v DMF (5 ml) se míchá při teplotě 0 °C 1,5 hodiny a přidá se směs Η-Aze-Pab(Teoc) x HC1 (440 mg, 0,98 mmol, z kroku (iv) uvedeného výše) a 2,4,6-trimethylpyridinu (0,48 g, 3,9 mmol) v DMF (5 ml) při teplotě 0 °C. Po 3 hodinách míchání při teplotě 0 °C se reakční směs odpaří a surový produkt se vyčistí za použití preparativní RPLC (CH3CN:0,1M octan amonný, 55:45). Příslušné frakce se částečně odpaří a extrahují methylen-chloridem. Organická vrstva se vysuší (síran sodný) a odpaří, čímž se získá 350 mg (67 %) diastereomerní směsi. ^-NMR (400 MHz, CDCl3j : (komplexní v důsledku diastereo- merů/rotamerů) : δ 7,96 (m, 0.,5H), 7,87 (široký d, 1H) , 7,82 (široký d, 1H) , 7,73 (m, 0,5H), 7,31 (m, 1H) , 7,19 (dt, 1H), 7,09 (široký d, 0,5H), 7,00 (široký d, 0,5H), ·'··· . . ·· , '·· •Twmrtpg·. ·}· Μ*.«*Μ·«Μί· w. ,* .-¾^*«·.·'».·, .» ··?· * · ·...:: ··«. -J *.. · ·, · ' ·; · 6,88 (dd, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,9-4,4 (m, 4H), 4,36 (m, 1H), 4,15 (široký t, 1H), 3,89 (m, 0,5H), 3,74 (m, 0,5H), 3,09 (m, 1H) , 2, 65-2,25 (m, 4H) , 1,96 (široký., t, 1H) , 0,06 (s, 9H) , LC-MS (m/z) 588 (M + 1)+, 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : (karbonyl a/nebo atomy uhliku amidinu) δ 176,9, 171,5, 171,3, 169,8, 155,4, 155,2. (vi) (R, S)-6-Chlor-4-hydroxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc Βμ4ΝΕ (Ι,.ΟΜ v THF, 0,35 ml) se přidá k roztoku 6-chlor-4-hydroxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(Teoc) (190 mg, 0,32 mmol,,z kroku (v)' uvedeného výše) v THF (20 ml) při teplotě 0 °C. Roztok se michá při teplotě 40 °C 2 dny. Roztok se odpaří a surový materiál se vyčistí za použití preparativní RPLC (CH3CN:0,1M octan amonný, 25:75). .Výtěžek 115 mg (71%). .· ^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,73 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H)·, '7,28 (dd, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,79 (m, 1H); 4,7-4,0 (m, 6H) ,' 2,8-2,0 (m, 4H) , 1,90 (s, 3H)’, LC-MS (m/z) 444 (M + 1)+, 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : (karbonyl a/nebo atomy uhlíku amidinu) 5 175,9, 175,6, 174,4, 173,1, 173,0. (vii) (R,S)-4-Hydroxy-6-chlorchroman-4-yl-C(O)-Aze--Pab (CO-0-CH2-cyklopropyl)

NaOH (vodný, 2M, 1,0 ml, 2,0 mmol) se přidá k silně míchanému roztoku (R,S)-€-chlor-4-hydroxychroman- -4-yl-C (O)-Aze-Pab x HOAc (31 mg, 62 μτηοΐ, z kroku (vi) uvedeného výše) a p-nitrofenylcyklopropylmethylkarbonatu % y i % “"**·?* 82 '·> 'Λ :·ίΛm *?'►'-* ·|«*« ***»*»**«·'~ι*ϊ. »M**£, • ···· ;* . · , . ?"* ·.. í · · * Ϊ ' ! (39 mg, 160 μτηοΐ, viz přiklad 1 (v) uvedený výše) v methylenchlo.ridu. ,(5 ml) a roztok še při teplotě místnosti míchá 2 hodiny. Výsledná směs se promyje 3-krát roztokem NaOH (vodný, 1,5M). Surový produkt se vyčistí za použití bleskové chromatografie (silikagel, methylenchlorid EtOAc). Příslušné frakce se odpaří za získání 25 mg (75 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. rH-NMR (400 MHz, CDC13) : (komplexní v důsledku diastereoisomerů) δ 7,95 (t, 0,5H), 7,85 (d, 1H) , 7,80 (m, 1,5H), 7,33 (d; 1H), 7,27 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,08 (d, 0,5H) , 6,82 (m, 1H) , 4,90 (m, 1H) , 4,6-4,4 (m, 3H) , 4,14 (m, 1H) , 3, 96 (d, 2H) , 3,90 (m, 0,5H), 3, 75 (m, 0, 5H) , 3, 11 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H) , 2,40 (m, 0, 5H), 2, 30 (m, 0, 5H) , 2, 22 (m, 1H) , 1, 95 (m, 1H) , 0,56 (m, 2H), 0, 31 (m,„ 2H) , i:iC-NMR (100 MHz, CDC13) : (karbonyl a/nebo atomy uhlíku amidinu) δ 175,2, 175,1, 171,1, 170,0, 169,9, 167,5, LC-MS (m/z) 541 (M + 1)+. Příklad 5 (R)-l-Hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze-Pab-- (0-CH2- Ph (4 -OMe) ) (i) (R)-l-Hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab(Teoc)

Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví podle způsobu popsaného v příkladu 4(v) uvedeného výše z kyseliny l-hydroxy-7-methoxytetralinrl-karboxylové (0,44 g, 2,0 mmol, viz příklad l(ii) uvedený výše), HATU (0,80 g, 2,1 mmol), Η-Aze-Pab(Teoc) x HC1 (1,17 g, 2,6 mmol, viz příklad 4 (iv) uvedený výše) a 2,4,6-trimethylpyridinu (1,2 g, 10 mmol). Surový produkt (1,73 g) se vyčistí za použití • · rr^.-ó··^ — ·'' Ji' V' '> -X'*,*. ·'· '*♦ fíW*** •“iJíS' Jři· ^ . «···*?*·♦·.· · » i ·:·· J ·..*·..· ·*.· .:. preparativni RPLC (CH3CN:0,1M octan amonný 55:45). Příslušné frakce se částečně odpaří a extrahují methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší (síran sodný) a odpaří za získání 0,32 g (28 %) diastereomerní směsi. Preparativni RPLC (CH3CN:0,1M octan amonný, 46:54) vede k získání dvou diastereomerů: sloučeniny 5A (rychleji se pohybující diastereomer, 0,16 g, 28%) a sloučeniny 5B (pomaleji se pohybující diastereomer, 0,16 g, 28 %) .

Sloučenina 5A: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,96 (t, 1H) , 7,86 (dd, 2H) , 7,36 (dd, 2H), 7,07 (d, 1H) , 6,87 (dd , 1H) , 6,68 (d, 1H) 4,95 (dd, 1H), 4,54 (m, . 3H) , 4,26 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,78 (s, 3H) , 3,04' (q, 1H)·, 2,83 (d, 1H), 2,63 (m, 2H); 2,28 (m, 1H), 2,02- 1, 85 (m, 4H), 1,15 (dt, 2H), 0,08 (s, 9H), LC-MS (m/z) 581 (M+ 1)+. (ii) (R)-l-Hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze- -Pab (Teoc) (0-CH2Ph (4-OMe) ) O-(4-Methoxybenzyl)hydroxylamin x HC1 (78 mg, 0,41 mmol) se přidá k roztoku (R)-l-hydroxy-7-methoxy-tetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab(Teoc) (40 mg, 69 mmol, z kroku (i) uvedeného výše) v THF (3 ml) a směs se míchá při teplotě 60 °C přes noc. Roztok se odpaří a surový produkt se vyčistí za použití preparativni RPLC (65 % CH3CN/0,1M octan amonný). Příslušné frakce se odpaří a zbývající směs es extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a odpaří, čímž se získá 35 mg (71 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví. --^84 « .··. · · . ♦ , '.5 ; ·" -* $ · · ’· « J" .W '· ^ ® *··· · ·· ·· ., .*, 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,79 (široký t, 1H) , 7,55 (s, 1H) , '7,45· (d, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 7,28 (s, 2H) , 7, 04 (d, 1H), 6,91 (m, 2H) , 6,82 (dd, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 5, 09 (s, 2H), 4,91 (dd, 1H) , 4,65 (široký, 1H) , 4,49 (m, 2H) ,' 4,11 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 2,95'(in, 1H) , 2,80 (široký d, 1H) , 2,60 (m, 2H) , 2,25 (m, 1H),‘2,0-1,8 (n\,,· 4H) , 0,94 (m, 2H) , 0,00 (s, 9H) , 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : (karbonyl a/nebo atomy uhlíku amidinu) δ 177,3, 170, 6, 161,3, 156, 6, LC-MS (m/z) 717 (M+ 1)+. (iii) (R)-l-Hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze--Pab (0-CH2-Ph (40Me) )

Bu4NF (1M v THF, 0,1 ml, 0,1 mmol) se přidá k roztoku (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralín-l-yl-C(O)--Aze-Pab (Teoc) (0-CH2-Ph (4-OMe) ) (34 mg, 44 mmol, z kroku (ii) uvedeného výše) v CH3CN (2, ml) a roztok se míchá přes noc při teplotě 60 °C. Surový produkt (21,3 mg) se vyčisti za použití HPLC (65 % CH3CN/0,1M octan amonný), čímž se získá 10 mg (46 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,87 (široký, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,39 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,93 (dd, 1H), 4.84 (široký, 1H), 4,59 (široký, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,02 (m, 1H) , 2,82 .(široký d, 1H) , 2,68-2,55 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,0-1,8 (m, 5H), 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : (karbonyl a/nebo atomy uhlíku amidinu) δ 177,9, 170,4, 158,8, LC-MS (m/z) 573 (M+l+) .

yřSS^fywitWOTiÍB Přiklad 6 ^-^85 e-‘*^

Ji' ......J.v'% · * ’? »»|WIIH»S<|É»S >/*. tA0Ř9^i·^· - · ····.♦ · '·> * ·'« « . • · · ♦ ··*· ♦ ·· · 4-Hydroxy^6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze--Pab · (i) O-CF3-O’-Allylkatechol

Roztok 0-CF3-katecholu (10 g, 56,2 mmol) a allyl-bromidu (13,6 g, 112,3 mmol) a Cs2C03 (36, 6 g, 112,3 mmol) v acetonu (100 ml) se přesnoc zahřívá ke zpětnému toku a rozpouštědlo se odpařuje za použití rotačního odpařovače. odparek se rozpustí v etheru a výsledná směs se promyje Na0H/H20 (2M) a vodou. Produkt (10,9 g, 89 %) je dostatečně čistý k použití bez dalšího čištění. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7,26 (m, 2H) , 6,96 (m, 2H) , 6,06 (m, 1H), 5,47 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 4,65 (s, 2H). (ii) 0-CF3-0'-3-Hydroxy-n-propylkatechol

Ke studenému (ledová lázeň) roztoku 0-CF3-0'--allylkatecholu (8,9 g, 40,8 mmol, z kroku (i) uvedeného výše) v suchém THF (100 ml) pod atmosférou dusíku se přidá bordimethylsulfidový komplex (2M, 59 ml, 118,3 mmol). Teplota směsi se udržuje pod 5 °C a, po přidání, se míchá v ledové lázni 2 hodiny a 1 hodinu při teplotě místnosti.

Směs se ochladí a přidá se voda (45 ml). Směs se několik minut míchá a poté se přidá Na0H/H20 (3M, 40 ml) a H202 (35% , 12,5 ml). Směs se při teplotě místnosti míchá 1 hodinu, přidá se uhličitan draselný a roztok se míchá dalších-5 minut. Organická vrstva se oddělí, THF se odpaří a přidá se ether. Etherový roztok se vysuší (síran sodný) a odpaří, čímž se získá 7,30 g (76 %) surového produktu,

eeiw©®fi3ť.. ..j*'·· >· » , · *4 ···· fgýj 4· '· · « * * i • · '*.· ' který se použije bez dalšího čištění. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,26 (m, 2H) , 7,03 (d, ΊΗ) , 6,96 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,10 (m, 2H) . (iii) Kyselina 3- (2-OCF3-fenoxy)propionová K roztoku Cr03 (11,3 g, 112,6 mmol) a kyseliny sírové (konc., 9,5 ml) ve směsi voda:aceton (21:250) se přidá roztok 0-CF3-0'-3-hydroxy-n-propyllatecholu (7,0 g, 29,6 mmol, z kroku (ii) uvedeného výše) v acetonu (140 ml) a výsledná směs se při teplotě místnosti míchá 2 hodiny. Přidá se iso-propanol ke sražení zbývajícího Cr03, sraženina se odstraní filtraci a aceton se odpaří. Odparek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a vody, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a extrahují Na0H/20 (2M), potě,se vodná fáze promyje methylenchloridem, okyselí .(HC1) a extrahuje etherem. Po odpaření spojené etherové fáze Se získá produkt, žlutá tuhá látka (výtěžek 4,37 g (59%)). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,21 (m, 2H) , 6,99 (d, 1H) , 6,94 (m, 1H), 4,28 (t, 2H), 2,87 (t, 2H). (iv) 8-Trifluormethoxychroman-4-on

Ke studenému roztoku kyseliny 3-(2-OCF3-fenoxy) -propionové (4,56 g, 18,2 67 mmol, z kroku (iii) uvedeného výše) v methylenchloridu se po částech přidá PC15 (6,45 g, 31,0 mmol) a výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Ke studenému roztoku se přidá A1C13 (7,29 g, 54,7 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a poté při * ·.. . * . · · « · · .··*· * ·*, - ·· teplotě místnosti přes noc. Směs se ochladí a opatrně se přidá voda (50 ml). Po přidání dalšího methylenchloridu se organická vrstva oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojená organická vrstva se promyje vodou, vysuší (síran sodný) a odpaří, čímž se získá 4,10 g (97 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví. ]H-NMR (600 MHz, CDC13) : δ 7,83 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 6,99 (t, 1H), 4,61 (t, 2H), 2,84 (t, 2H). (v) 6-Chlor-8-trifluormethoxychroman-4-on K roztoku chlornanu vápenatého (15,4 g, 72,4 mmol) ve směsi voda:kyselina octová.(65:5) se přidá roztok 8-trifluormethoxychroman—4-onu (4,2 g, 18,1 mmol, z kroku (iv) uvedeného výše) v acetonitrilu (20 ml), poté se reakční směs míchá přes noc. Směs se naředí vodou a extrahuje etherem (3-krát) a EtOAc (1-krát) . Spojené organické vrstvy s^ promyjí vodou, vysuší (síran sodný) a odpaří, čímž se získá 4,2 g (87 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,83 (m, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 4,64 (t, 2H), 2,90 (t, 2H). (ví) 4-Kyan-4-OTMS-6-chlor-8-trifluormethoxychroman

Roztok 6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-onu (2,0 g, 7,5 mmol, z kroku (v) uvedeného výše), TMSCN (0,8 g, 8,3 mmol) a Znl2 (kat.) v methylenchloridu,· (50 ml) se při teplotě místnosti míchá 2 dny, poté se surový produkt použije přímo v dalším kroku. · Ή-NMR (300 MHz, CDC13) : . δ 7,50 (d, 1H) , 7,28 (sh, iH) , 4,52-4,38 (m, 2H), 2,52-2,38 (m, 2H) ,' 0,26 (s, 9H) . . (vii) Methylester kyseliny 4-hydroxy-6-chlor-8-trifluor- · . ‘Λ- . methoxy-4-karbimidové * 1

Roztok produktu z kroku (vi) uvedeného výše se po kapkách přidá k ledově studenému nasycenému roztoku HC1 v MeOH, poté se výsledná směs míchá přes noc. Rozpouštědlo e odpaří ve vakuu a výsledný materiál se použije přímo v dalším kroku. (víří) Methylester kyseliny 4-hydroxy-6-chlor-8-trifluor-methoxychroman-4-y1karboxylové

Surový produkt z kroku (vii) uvedeného výše se rozpustí v THF (100 ml)a přidá se kyselina sírová (0,5M, 100 ml), poté se směs nechá stát při teplotě místnosti 3 dny. Roztok se částečně odpaří a vodný roztok se extrahuje etherem (3-krát). Spojená organická fáze se vysuší (síran sodný) a odpaří. Surový produkt se použije přímo v dalším kroku. (ix) Kyselina 4-hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman--4-ylkarboxylová

Roztok methylesteru kyseliny 4-hydroxy-6--chlor-8-trifluormethoxychroman-4-ykarboxylové v isopropanolu (50 ml) se přidá k KOH/H20 (20 %, 60. ml) a směs se přes. noc zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se částečně odpaří a zbytek se okyselí kyselinou sírovou (10%) .· Silně zakalená směs se extrahuje etherem (3-krát) a spojené organické fáze se vysuší (síran sodný) a odpaří. - 89 - ♦ ♦ , fr >· · i· • ·'♦ • * · %. <· · , ·· ·:'* ' fí· · I· · • • ···· • "· ν· · ·r ιΐ· · :'· • .··· '·< ' ·· :·'· ι· « · ·

Surový produkt se vyčisti pomocí preparativní HPLC i , (CH3CN: 0,1M octan amonný (30:60)). Příslušné frakce se čáatečně odpaří a extrahují etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší (síran sodný) a odpaří, čímž se získá 0,24 g (10 % z kroků (vi) - (ix)). Ή NMR (600 MHz, CDC13) 6 7,18 (s, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 4,51 . (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (m, 1H) . (x) 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl--C(O)-Aze-Pab(Teoc) K·roztoku kyseliny 4-hydroxy-6-chlor-8-tri-fluormethoxychroman-4-ylkarboxylové (0,24 g, 0,77 mmol, z kroku (ix) uvedeného výše) se přidá Η-Aze-Pab(Teoc) -(0,38 t g, 0,84 mmol, viz příklad 4 (iv). uvedený výše), PyBOP is (0,44 g, 0,84 mmol) v DMF (7 ml) a DIPEA (0,40 g, 3,07 mmol). Výsledná směs se míchá přes noc, vlije se do vody a poté se extrahuje EtOAc (3-krát). Spojená organická vrstva se promyje vodou, vysuší (síran sodný) a odpaří. Surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografií (methylen-chloridrTHF (7:3)) k získání 0,22 g (43 %) produktu pojmenovaného v podzáhlaví jako diastereomerní směsi. XH-NMR (600 MHz, CDC13) : (komplexní v důsledku diaste- reomerů/rotamerů) δ 7,79 (d, 1H), 7,76 (d, 1H) , 7,67 (t, 1H), 7,31 (ď, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (d, 0,5H), 7,00 (d, 0,5Ή), 4,87 (m, 1H), 4,60-4,36 (m, 3H), 4,22-4,13 (m, 3H), 3,91 (m, 0,5H), 3,76 (m, 0,5H), 3,14 (m, 1H) , 2,55-2,20 (m, 3H) , 1,98 (m, 1H) ,· 1,07 (m, 2H) , 0,03 (s, 9H), LC-MS (m/z) 671 (M+l)\ -'90 - • ··,··'··.» '· · ·’«.'·; > · '· . ,· · ,'» · « ' · · * · * · · *· ·« :’’·’» f»#j ··· (xi) 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxyjphromah~4-yl--C(O)-Aze-Pab . * ' .

Roztok- 4-hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychro-man-4-yl-C(O)Aze-Pab(Teoc) (106 mg, 0,16 mmol, z kroku (x) uvedeného výše) v TFA (2 ml) se nechá při teplotě místnosti stát 30 minut, poté se roztok odpaří ve vakuu. Produkt se rozpustí v minimálním množství vody a přes noc se lyofilizuje, čímž se získá 100 mg (99 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví o čistotě 96 %. ^H-NMR (400 MHz, CD3OD) : (komplexní v důsledku diaste- reomerů/rotamerů) δ 7,74 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,38 (d, 0,5H), 7,30 (d, 0,5H), 7,24 (m, 1H), 4,87 (sh, 1H)> 4,65-4,40 (m, 4H), 4,35-4,00 (m, 2H), 2,75 (m, 0,5H), 2,60 f (m, 1H) ,, 2,42 (m, 1H) , 2,37-2, 05 (m, 2,5H), LC-MS (m/z) 527 (M+l)%. 13C NMR (karbonyl a/nebo atomy uhlíku^amidinu, 100 MHz, CD3OD) δ 174,1, 173,7, 172,0, 171,9, 166,9. < Příklad 7 4-Hydroxy-6-čhlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-C(O)-Aze--Pab(OMe) (i) 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-C(0)--Aze-Pab(OMe)(Teoc)

Roztok 4-hydroxy-6-chlor-8-trifluormetho-xychroman-4-yl-C(O)Aze-Pab(Teoc) (40 mg, 0,06 mmol, viz příklad 6(x) uvedený výše) a O-methylhydroxylamin (30 mg, 0,36 mmol) v THF (5 ml) se 2 dny zahřívá na teplotu 65 °C, poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a surový produkt se

vyčistí preparativní HPLC (CH3CN:0,1M octan amonný 50:50 až 70:30). Příslušné frakce se částečně odpaří a extrahují EtOAc. Spojená organická fáze se.vysuší '(síran Sodný) a odpaří do sucha, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví (22 mg, 53 %). ^-NMR (600 MHz, CDC13) : (komplexní v důsledku diaste- reomerů/rotamerů) δ 7,64 (široký t, 0,5H), 7,57 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,43 (široký t, 0,5H), 7,34 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (d, 0,5H), 7,06 (d, 0,5H) , 4,90 (m, 1H) , 4,75 (b, 1H) , 4,61-4,44 (m, 3H) , 4,.22-4,12 (m, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 3,90 (m, 0,5H), 3,76 (m, - 0,5H), 3,15 (q, 0,5H), 3,05 (m, 0,5H), 2,59 (m, 1H) , 2,44 (m, 0,5H) , 2,36 (m, 0,5H), 2,25 (m, 1H) , 2,02 (dd, 1H) , 1,67 (b, 1H), "Ó,97 (m, . 1H) , 0,02 (d, 9H) . (ii) 4-Hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxychroman-4-yl-C (O) --Aze-Pab(OMe)

Roztok 4-hydroxy-6-chlor-8-trifluormethoxy-chroman-4^yl-C(O)Aze-Pab(OMe)(Teoc) (22 mg, 0,03 mmol, z kroku (i) uvedeného výše) v TFA (3,0 ml) se míchá 15 minut, poté se roztok odpaří. Surový produkt se rozpustí ve vodě a produkt se lyofilizuje, čímž se získá 20 mg (95 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. <·- ^-NMR (600 MHz, CD3OD) : (komplexní v důsledku diaste- reomerů/rotamerů) δ. 7,63 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,36 (m, 0,5H) , 7,28 (m, 0,5H), 7,22 (m, 1H), 4,82 (dd, 1H), 4,62-4,00 (m, 6H), 3,92 (s, 3H), 2,71 (m, 0,5H), (m, 2,55 (m, 0,5H) , 2,40 (m, 1H), 2.,27 (m, 0,5H), 2,20 0,5H), 2,10 (m, 1H), LC-MS (m/z) 557 (M + 1)+,

'·.· • · · • . · ·'· . ·· • (·♦ • é • • · ’· • · • 92 • , ··'·· /· ·· · 13C NMR (karbony 1 a/nebo atomy uhlíku amidinu, 100 MHz, CD3OD) 6 173,9, 1^73, 6, 171, 8, 160, 6. Příklad 8 (S)- nebo (R)-4-hydroxy-6-chlor-8-difluormethoxychroman--4-yl-C(O)Aze-Pab x HOAc (i) 0-CHF2-01 -Allylkatechol K roztoku isopropanolu (120 ml) a K0H/H20 (30 %, 120 ml) se přidá O-allylkatechol (26 g, 173 mmol). Výsledná směs, se zahřeje na teplotu 70 °C a roztokem se 45 minut probublává chlordifluormethan.’ Směs se míchá 30 minut při teplotě 70 °C a1 poté přes noc při teplotě místnosti. Směs se naředí vodou (1000 ml) a extrahuje se etherem (3-krát). Spojené organické fáze se promyjí Na0H/H20 (2M) a vodou, not é sft vvsnž) (sirna soíÍojW:__a—odnaří . ří.m? aa zí s^á 2-O—S -a (59 %) sloučeniny pojenované v podzáhlaví, která se použije bez dalšího čištění. Ή-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,15(m, 2H) , 6,93 (m, 2H) , 6,30-6,80 (t, 1H), 5,95-6,10 (m, 1H), 5,25-5,45 (dd, 2H), 4,55-4,60 (d, 2H). (ii) O-CHF^O' -3-Hydroxy-n-propylkatechol

Ke studenému (ledová lázeň) roztoku 0-CHF2-0' --allylkatecholu (20,5 g, 102,4 mmol, z kroku'(i) uvedeného výše) v suchém THF (200 ml) se pod atmosférou dusíku přidá bordimethylsulfidový komplex (2M, 149 ml, 298 mmol). Teplota směsi se udržuje na 5 °C á, po přidání, se při této tplotě míchá 2 hodiny a poté 1 hodinu při teplotě 93 - 93 - > V# 9 · J·· · ·· · vM, #9 ·. ♦<·’ ·' · · ι λ·.->· · · · * ·. • ···· ·.-· <· « '· (· · · ' · ' Λ ··*· 9 - '·♦ ·’*' místnosti. Směs se ochladí a přidá se voda (111 ml).. Směs se několik minut míchá a poté se přidá Na0H/H20 (3M, 102 ml) a H202 (35 %, 31 ml). Směs se míchá (ledová lázeň) několik minut a poté 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá ' se uhličitan draselný (77 g, 557 mmol) a směs "se míchá . několik minut. Organická vrstva se oddělí, THF se odpaří .a přidá se ether. Etherový roztok se promyje vodou (3-krát), poté se vysuší (síran sodný) a odpaří, čímž se získá 16,2 g (72 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví, která se použije'bez dalšího čištění. ^i-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,10-7,17 (m, 2H) , 6,86-6, 98 (m, 2H), 6,32-6,71 (t, 1H) , 4,11 (t, 2H) , 3,81 (t, 2H) , 2,86 (s, . 1H), 2,1 (m, 2H) . (iii) Kyselina 3-(2-OCHF2-fenoxy)propionová

Ke studenému (ledová lázeň) roztoku Cr03 (27,8 g, 278 mmol) ve vodě (53 ml) se přidá kyselina sírová (konc., 23,5 ml). Směs se opatrně (ledová lázeň) přidá do acetonu (500 ml). K výsledné směsi se po kapkách během 2 hodin přidá roztok 0-CHF2-0'-3-hydroxy-n-propylkatecholu (16,0 g, 73 mmol, z kroku (ii) uvedeného výše) v acetonu (350 ml), poté se reakční směs míchá přes noc při tepltě místnosti. Sraženina se odstraní filtrací a filtrační koláč se promyje acetonem. Filtrát sě odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v methylenchloridu a proymje se vodou (3-krát). Filtrační koláč se rozpustí ve spojených vodných roztocích a výsledný roztok se extrahuje methylenchloridem (2-krát). Spojené methylenchioridově fáze se vysuší (síran sodný) a odpaří ve . vakuu k získání 15,2 g (89 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví. * lH-NMR (400' MHz, CDC13) : δ 9,64 (s,‘ 1H) , 7,12-7,20 (m, 2H) ; 6,91-7,02 (m, 2H) 6,30-6,70 (t, 1H)', 4*, 29 (t, ' 2H) , 2,88 (t, 2H). ^ (iv) 8-Difluormethoxychroman-4-on

Ke studenému (ledová lázeň) roztoku kyseliny 3- (2-OCHF2-fenoxy)propionové (12,5 g, 53,8 mmol, z kroku (iii) uvedeného výše) v methylenchloridu (175 ml) se pod atmosférou dusíku přidá, po kapkách, bortrifluoriddimethyl-etherat (12,5 ml, 136 mmol) a poté anhydrid kyseliny trifluoroctvoé (20,0 ml, 143,8 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 5 °C. Směs se ochladí a opatrně sé přidá voda (175 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného·, vysuší (síran sodný) a odpaří. Surový produkt se' chromatografuje na silikagelu a eluuje methylenchloridem k získání 6,3 g (55 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,70-7,74 (dd, 1H) , 7,32-7,37 (dd, 1H), to 6,93-7,00 (t, 1H), 6,41-6,81 (t, 1H), 4,58-4,64 (t, 2H) , 2,80-2,85 (t, 2H). (v) 6-Chlor-8-difluormethoxychroman-4-on K roztoku chlornanu vápenatého (29,4 g, 137,8 mmol) ve směsi voda:kyselina octová (125:9,5) se přidá roztok difluormethoxychroman-4-onu (7,4 g, 34,6 mmol, viz krok (iv) uvedený výše) v acetonitrilu (20 ml), poté se reakční směs míchá přes noc. Směs se naředí vodou a extrahuje etherem (3-krát) a EtOAc (1-krát). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou,(3-krát), vysuší (síran sodný) a odpaří, čímž se získá 8,0 g (93 %) sloučeniny - 95 - • • -# • 4* + . · Ψ · • -II ♦ • · ·· ·'» * % Φ • ·«#· • · · ♦ · ·♦ · « • · • · • ♦ • ··* # ·« ·· - #·· pojmenované.y podzáhlaví. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,70-7,73 (d, 1H) , 7,33-7,37 (d, 1H), 6,40-6,80 (t, 1H), 4,63 (t, 2H), 2,86 (t, 2H) . (vi) 4-Methylen-6-chlor-8-difluormethoxychroman K roztoku dimethylmethylfosfonatu (8,9 g, 71,1 mmol) v suchém THF (55 ml) se pod atmosférou dusíku přidá, během 1 hodiny po kapkách při tepltoě -70 °C, n-butylli-thium v hexanu (1,6M, 49,2 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě -70 °C, poté se přidá, po kapkách během 30 minut při teplotě -70 °C, roztok 6-chlor-8-difluormethoxy-chroman-4-onu (6,8 g, 27,35 mmol, ž.kroku (v) uvedeného výše) v suchém THF (15 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě -70 °C, poté se přidá chlorid amonný (vodný, nasycený, 110 ml) a poté voda (50 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje EtOAc. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a odpaří. Odparek se rozpustí v DMF (85 ml). K roztoku se přidá bezvodý uhličitan draselný (27,4 g, 201,0 mmol) a voda (3-, 6 ml) . Směs se 2 hodina zahřívá na teplotu 120 °C . (olejová lázeň). Poté, co teplota směsi dosáhne teploty mistnosti.se přidá voda (80 ml). Směs se extrahuje EtOAc. Spojené organické vrstvy se promyjí kyselinou citrónovou (vodná, 10%) a roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje směsí heptanrmethylen-chlorid (8:2) k získání 3,2 g (47 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví. Ή-NMR (400 MHz, CDC13) : δ'7,38 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,33-6, 74 (t, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,99 (s, 1H) , 4,27 (t, ,- 96 - • . · « • · · • * · # · • · . • 9 Μ · • ·« *· * · <» ' « • · ·· • · · 9 '« • « · · ·· *« %* • · • 9 · • ·

Ml 2Η), 2,66 (t, 2Η). (vii) (S)- nebo (R)-4-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-chlor--8-difluormethoxychroman

Ke směsi terč.-butanolu (46 ml) a vody (46 ml) se přidá ADmix-β (18,6 g). Směs se ochladl na teplotu 0 °C. Přidá se 4-methylen-6-chlor-8-difluormethoxychroman (3,2 g 12,97 mmol, viz krok (vi) uvedený výše) v terč.-butanolu (11 ml) a voda (11 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C 24 hodin. Přidá se siřičitan sodný (19,0 g, 150,74 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje EtOAc (2-krát) . Spojené ethylacetatové. fáze se vysuší (síran sodný) a odpaří. Surový produkt se chromatpgrafuje na silikagelu, přičemž se eluuje směsí methylenchlorid:ethyl-acetat (4:6j k získání 3,2 g (88 %) sloučeniny pojmenované v po.dzáhlaví. Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,38 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 6,51-6,74 (t, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,70 (dd, 2H) , 2,25-^,-35 (m, 1H) , 1,91-2,02 (m, 1H) . •VV jí (viii) Kyselina (S)- nebo (R)-4-hydroxy-6-chlor-8-difluor-methóxychroman-4-ylkarboxylová K roztoku (S)- nebo (R)-4-hydroxy-4-hydro-xymethyl-6-chlor-8-difluormethoxychromanu (3,2 g, 11,4 mmol, zákroku (vii) uvedeného výše) v acetonu (25 ml) se přidá neionizovaná voda (110 ml), poté hydrogenuhličitan sodný (2,13'g, 22,2 mmol) a Pt/C 5 %, 58 % vody (2,13 g). Za míchání se přes noc při teplotě 75 °C (olejová lázeň) roztokem probublává vzduch. Roztok se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrační, koláč se promyje vodou. Acetonový-vodný; roztok se okyselí (HC1, 2M) na hodnotu pH 2, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se EtOAc (3-krát). Spojené ethylacetatové fáze se prómyjí vodou l (2-krát) a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší (síran sodný) a odpaří. Odparek se rozpustí v etheru. Etherový roztok se promyje vodou (3-krát) a odpaří, čímž se získá 2,4 g (71 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví. 'H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7,19 (d, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 6,54-6,75 (t, 1H), 4,90-5,30 (s, 2H), 4,43-4,52 (m, 1H), 4,22-4,.32 (dt, 1H) , 2,44-2,55 (dt, 1H) , 2,06-2,16 (dd, . 1H) [a] D20 = -20 °C (c = 1 %, MeOH) . (ix) (S)- nebo (R)-4-hydroxy-6-chlor-8-difluormetho-xychroman-4-ylC(0)-Aze-Pab(Teoc) K ethylaeetatu (20 ml) nasycenému HC1 se přidá Boc-Aze-Pab(Teoc) (0,33 g, 0,66 mmol, viz příklad 4(iii) uvedený výše). Směs se 15 minut udržuje při teplotě místnosti, poté se odpaří. K odparku rozpuštěnému v DMF (4,5 ml) se přidá kyselina (S)- nebo (R)-4-hydroxy-6-chlor--8-difluorměthoxychroman-4-ylkarboxylová (0,195 g, 0,66 mmol, z kroku (viii) uvedeného výše), poté PyBOP (0,36 g, 0,68 mmol) a DIPEA (0,33 g, 0,68 mmol). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, nařdí se vodou (175 ml) a přidá se hydrogenuhličitan sodný k dosažení hodnoty pH 9. Směs se poté extrahuje EtOAc (3-krát). Spojené ethylacetatové fáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší (síran sodný) a odpaří.. Surový produkt se dále vyčistí za použití preparativní HPLC (CH3CN:0,1 M oc.tan amonný, .60:40). Příslušné frakce se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě. Vodná fáze se extrahuje EtOAc - 98 -

« · ·» • ·

(3-krát). Spojené ethylacetatové fáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší (síran sodný) a odpaří, čímž se získá 0,3 g (68 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví. . * ^-NMR (400 MHz, 'CD3OD) : δ 7,80 (m, 2H), 7,09-7,4,4 (m, 3H) , 6, 52-7,00 (dt, 1H), 5,48 (m, 1H) , 4,86 (s, 4H) , 3,80-4,60 (m, 8H)), 1,80-2,80 (m, 4H), 1,22 (t, 1H), 1,08 (t, 2H), 0,07 (s, 9H). (x) (S)- nebo (R)-4-hydroxy-6-chlor-8-difluormetho- xychroman-4-yl-C(O)Aze-Pab x HOAc

Ke studenému roztoku. (S)- nebo ' (R)-4-hydroxy-6--chlor-8-dif luormethoxychroman-4,-yl-C (O) -Aze-Pab (Teoc) (0,30 g, 0,459 mmol, z kroku (ix) uvedeného výše) v methylenchloridu (1 ml) se přidá TFA (10 ml). Směs se míchá 1 hodinu a poté se opatrně odpaří ve vakuu. Surový produkt se dále vyčistí za použití preparativní HPLC (CH3CN:0,1M octan amonný, 30:70). Příslušné frakce se odpaří. Produkt se rozpustí v minimálním množství směsi CH3CN/voda a lyofilizuje (2-krát), čímž se získá 0,24 g (92 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,68-7,78 (dd, 2H) , 7,49-7,57 (dd, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,09-7,15 (dd, 1H), 6, 56 -6, 94 (t, 1H), 5,51-5,54 (m, 1H), 4,90-5,02 (m, 8H), 3,98-4,62 (m, 6H), 2,08-2,80 (m, 5H), 1,91 (s, 3H) , 13C NMR (400 MHz, CD3OD) : (karbonyl a/nebo atomy uhlíku 'amiďinu) 179, 30, 175, 93, 175,37, 174,31, 173,04, 168, 1 1, MS . (m/z) 509 (M+l)+ . ' r t · , Příklad 9 4·

• · · • · · ·· ·♦# (S)- nebo (R)-4-hydroxy-6-chlor-8-difluormethoxychroman--4-yl-C (0) -Aze-Pab (OMe) ; '· K roztoku kyseliny (S)- nebo (R)-4-hydroxy-6--chlor-8-difluormethoxychroman-4-ylkarboxylové (0,065 g, 0,22 mmol, viz přiklad 8(viii) uvedený výše) v DMF (1,5 ml) se přidá Η-Aze-Pab(OMe) x 2HC1 (0,060 g, 0,23 mmol, viz mezinárodni patentová přihláška WO 98/57932), poté PyBOP (0,12 g, 0,23 mmol) a DIPEA (0,11 g, 0,85 mmol). Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a poté se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě (50 ml) a přidá se hydrogen-uhličitan sodný k dosažení hodnoty pH 9. Směs se extrahuje EtOAc (3-krát). Spojené ethylacetatové fáze se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2-krát) a vodou, vysuší (síran sodný) a odpaří. Surový produkt se dále vyčistí za'použití preparativní HPLC (CH3CN:0,1 M octan amonný, 50:50). Příslušné frakce se odpaří. Produkt se rozpustí v minmálním množství směsi CH3CN/voda a lyofilizuje (2-krát), čímž se získá 0,080 g (67 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,44 (d, 1H) , 7,10-7,26 (m, 2H) , 6,917,01 (d, 1H), 6,40-6,80 (t, 1H), 5,31 (m, 1H) , 4,67 (s, 2H), 4,20-4,40 (m, 2H) , 3,80-4,15 (m, 2H), 3,66 (s, 1H), 2,97-3,01 (m, 4H) , 2,50-2, 64 (m, 1H), 1,87-2,41 (m, 4H), 1,67-1,71 (t, 3H), 13C NMR (400 MHz, CD30D) : (karbonyl a/nebo atomy uhlíku amidinu) 175,87, 175,31, 174,04, 172,73, MS (m/z) 539 (M+l)+. Příklad 10

Sloučeniny pojmenované v.záhlaví příkladů 6 a 8. po zkoušení v testu A uvedeném výše vykázaly hodnotu IC50 TT menší než 0,1 μΜ. Příklad 11

Sloučeniny pojmenované v záhlaví příkladů 1 až 5, 7 a 9 po zkoušení v testu E uvedeném výše vykázaly orální a/nebo parenterální biologickou dostupnost u krys jako odpovídající aktivní inhibitor (volný amidin). Příklad 12

Sloučeniny pojmenované v záhlaví příkladů^1 až 15 po zkoušení v testu G uvedeném výše vykázaly tvorbu odpovídajícího aktivního inhibitoru (volný amidin).

Zkratky

Ac = acyl

AcOH = kyselina octová

Aze = azetidin-2-karboxylat

AzeOH = kyselina azetidin-2-karboxylová

Bzl = benzyl . \ DIPEA - diisopropylethylamm »► DMAP = NřN-dimethylaminopyridin DMF = dimethylformamid , - . DMSO = dimethylsulfoxid 1 > - EDC = 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid

Et = ethyl

Ether = diethylether EtOAc = ethylacetat

EtOH = ethanol , HATU = O-(azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyl uroniumhexafluorfosfát HBTU = [Ν,Ν,N',N'-tetramethyl-O-(benzotriazol-l-yl)-uroniumhexafluorfosfát] HOAc = kyselina octová LC = kapalinová chromatografie

Me = methyl

MeOH = methanol

Pab = para-amidinobenzylamino H-Pab = para-amidinobenzylamin -102 - *♦·· c ► . «· • · i • ··

> · · . · I • t 4 ·· M

PyBOP = '(benzotriazol-l-yl)tripyrrOlidinofosfonium RPLC = preparativní vysokoúčinná kapalinová^chromatografie s reverzní fázi TBTU = [N,N,N1,N'-tetramethyl-O-(benzotriazol-l-yl)uroniúm-tetrafluorborat] TEA = triethylamin

Teoc = 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonyl THF = tetrahydrofuran TLC = chromatografie na tenké vrstvě Val = L-valin Z = benzyloxykarbonyl Předpony.n, sr i a terč. mají své obvyklé významy: normální, iso, sekundární a terciární.

V

Claims (21)

1. -103- ‘ PAT E N T O V É N Á R OK Y ✓ · · ·' · · · · · · · ♦ (· '·> · '«ί-· · '· ·· .·· ♦ · · ·'·,'·· · · · ·"' ······ · · · · · · | • · ··'·'· ··» ····'· * «« <· ·· M| 'tM i-aQlý 1. Sloučenina obecného vzorce I O Λ N /\N/ O N-(CH2)— B R ve kterém R1 představuje H, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (případně substituovanou jedním nebo více substituenty. zvolenými z kyanoskupiny, halogenu, OH, C (O) OR1* nebo C (O) N.(R*) Rlc) nebo ORld, Rld představuje H, C(0)Ru, SiR12Ř13R14 nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kterážto posledně ·. uvedená skupina je případně substituována nebo ukončena jedním nebo více substituenty zvolenými z OR15 nebo (CH2)qR16, R12, R13 a R14 nezávisle představují H, fenyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R16 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, OH, C(0)0R17 nebo C(0)N(H)R18, R18 představuje H, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CH2C (O) OR19, -104 -104 » « . i ♦ ' * * . « ..·· ' . · * * · * » · · • · «ι R15 a R17 nezávisle představuj i-H, alkylovou skupinu s 1 až . 6 atomy uhlíku.nebo alkylfenylovou skupinu s 1’ až . 3 atomy.uhlíku v alkylové části, Rla, Rlb, Rlc, R11 a R19 nezávisle představují H nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a . q představuje 0, 1 nebo 2, Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ha, lib nebo líc,

   ve kterém čárkované čáry nezávisle představují případné vazby, A a E nezávisle představují O nebo S, CH nebo CH2 (jak je příhodno), nebo N nebo N(R21) (jak je příhodno) , D představuje -CH2-, O, S, N(R22), -(CH2)2-, -CH=CH-, i * -CH2W(R22)-, -N(R22)CH2-, -ch=n-, -n=ch-, -ch2o-, -OCH2-, -CH2S- nebo -SCH2-,

   ·*· ·· ♦· • ·. *'*. . · ·'··:<· ···.·. i* i··!*·'· · '· ·· • ''····· '· . · · · · · ' · • . .'· · <· • · · · * · ' • · ' · · představuje alkylenovou skupinu se 2! až 4 atomy uhlíku, alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku přerušenou Z, -CÍOJ-Z-A1, -Z-C(O) -A1-, -CH2-C (O) -A:, - Z -C (O) - Z - A2-, -CH2-Z-C(0)-A2-, -Z-CH2-C(0)-A2-, -Z-CH2-S (O),^2-, -C (0) -A3, -Z-A3- nebo -A3-Z-,. X2 . představuje alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, -C(0)-A4- nebo -A4-C(0)-, X3 představuje CH nebo N, X4 představuje jednoduchou vazbu, 0, S, C(0), N(R23), -CH (R23) -, -CH(R23)-CH(R24)- nebo -C (R23) =C (R24)-, A1 představuje jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, A2 představuje jednoduchou vazbu nebo -CH2-, » ' t 1 *>< - # A3 představuje alkylenovou skupinu s, 1 až 3 atomy uhlíku, ’ ' A4 představuje C(0) nebo alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, Z představuje při každém výskytu 0, S(0)m nebo N(R25), R2 a R4 nezávisle představují 1 nebo více případných substituentů zvolených z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (kterážto posledně uvedená skupina je případně substituována 1 nebo více halogenovými substituen-ty) , methylendioxyskupiny, halogenu, hydroxyskupi- ny, kyanoskupiny, nitroskupiny, S(0)2NH2, C(0)0R26, SR2®, S (0) R26a, S (O) 2R26a nebo N(R27)R28, představuje jeden nebo více případných substituentů zvolených z OH, alkoxýlové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituované jedním nebo více atomy halogenu) nebo N(R29a)R29b, R29a a R29b nezávisle představují H, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo C(0)R3°, představuje H nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R28 nezávisle představují H, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo C(0)R3°, nebo dohromady představují alkylenovou skupinu se 3 až 6' atomy uhlíku, čímž tvoří 4- až 7-členný kruh, kterýžto kruh je případně substituován na atomu uhlíku, který je vzhledem k atomu dusíku v poloze a, skupinou =0, R22, R23, R24 a R30 nezávisle představují, pokaždé, kdy se vyskytují, H nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy .uhlíku, představuje CH2, (CH2)2, CH=CH (kterážto posledně uvedená skupina je případně substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku), (CH2)3, CH2CH=CH nebo CH=CHCH2 (kteréžto posledně uvedené 3 skupiny jsou případně substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, methylenovou skupinou, oxoskupinou nebo hydroxyskupinou, Ry představuje H nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n B představuje 0, 1, 2, 3 nebo 4 a představuje strukturní fragment obecného vzorce lila, Illb nebo lile Λ/WÍWW AWjVvW Λ/WÍWW X' X X\ /x N 40 D^^^NHD2 lila DW<^'mDz Illb D1NT NHD2 IHc ve kterém X’, X6, X a X8 nezávisle představují CH, N nebo N-O, X9 a X10 nezávisle představují jednoduchou vazbu nebo CH2 a R 31 představuje případný substituent zvolený z halogenu a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (která je případně substituována jedním nebo více atomy halogenu), N(R32)R33, OR34 nebo SR35, R32 a R33 nezávisle představují H, alkylovou skupinu s 1 -108- -108-

   ······· · · · i* · · * • · ·'·’·< · · · ♦ ···♦ · ·· %· '»»' -·· až 4 atomy vodíku nebo C(0)R36, R34, R35 a R36 nezávisle představují"H nebo alkylovou skupinu -s 1 až 4 atomy vodíku a jeden ? D1 a D2 představuje H, přičemž druhý představuje H, ORa, NHRa, C (=Xn) X12Rb nebo D1 a D2 dohromady představují strukturní' fragment obecného vzorce IVa

   ve kterém Ra představuje H nebo A5[X14]n [(3(0)],^% Rb představuje A5[X14]n [C(0) ]rRe, A5 představuje, pokaždé, kdykoli se vyskytne, jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (kterážto alkylenová skupina je případně přerušena jednou nebo více skupinami 0, S(0)m a/nebo N(Rf), přičemž je případně substituována jedním nebo více atomy halogenu, OH, N (H) C (0) R9, C (0) N (R9) Rh, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku (kterážto cykloalkylová skupina je případně přerušena jednou nebo více skupinami 0, S(0)m a/nebo N (Rf) a/něbo je případně- substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy ,uhlíku, atomu halogenu, =0 nebo =S), Het a arylem se 6 až 10 atomy uhlíku (kteréžto arylové a Het skupiny jsou samotné případně substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituované jedním nebo více atomy halogenu), alkoxykupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, skupiny C(0)0R9, C (O) N (R9) Rh a N (Rf) R9) ) ,

   dohromady představují H, nebo jeden z Rc a Rd představuje H nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a druhý představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku (příp --- - dnj_m nebo více atomy kyslíku), neoo K^a aonromady představují cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, kterážto cykloalkylová skupina je přerušena jednou nebo více skupinami O, S(0)m a/nebo N(Rf), představuje, kdykoli se vyskytne, H, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (kterážto alkylová skupina je případně přerušena jednou nebo více skupinami O, S(O) ma/nebo N(Rf), a/nebo je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, OH, N (H) C (O) R9 a C (O) N (R9) Rh), A7-cykloalkylové skupiny (kterážto cykloalkylová skupina je případně přerušena jedním nebo více atomy uhlíku, jednou nebo více skupinami S(0)m a/nebo N(Rf) a/nebo je substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy -.110- ·· · ·· Μ ·· # • · · ·’#··'· · · I · ·>·. · ··.··. · · · • ······ · · .· ··*-.· # ' · · · · · V · · · ···· · ·· ·· ·· ··« uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, =0 nebo =S), A7-arylem se 6 až 10 atomy uhlíku nebo A7-Het (kteréžto arylové a Het skupiny jsou samotné případně substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (gá^.padně substituované jedním nebo více ať;|my halogenu) , alkoxykupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, skupiny C(O)0R9, C(0)N(Rg)Rha N(Rf)R9)), A7 . představuje jednoduchou vazbu nebo alkylen s 1 až 7 atomy uhlíku (kterážto alkylenová skupina je·, případně, přerušena jednou nebo více skupinami O, S(0)m.a/nebo N(Rf), přičemž jsou případně substituovány jedním nebo více atomy halogenu, OH', ČJ(H)C(0)R9 a C (0) N (R9) Rh) , Het představuje, kdykoli se vyskytne, 5- až 10-člennou heteroarylovou skupinu, která může být aromatického charakteru, obsahující v kruhovém systému jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, n a r nezávisle představují 0 nebo 1, X11, X12 a X14 nezávisle představují 0 nebo S, X13 představuje O nebo N(Rf), Rf představuje, kdykoli se vyskytne, H, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomu uhlíku nebo C(0)R9, -Ϊ11 <► ♦ % ♦ > '· · ·· a.··*·/· . ·*··· > » - -♦ . ·* «· [ · · « > * ·· ► · · t « * · · .1 Rg a Rh *ne^vis-le představuji, kdykoli se vyskytnou, H · nebo alkýlovou skupinu s 1 až ‘4. atomy uhlíku, a ' m představuje, kdykoli se vyskytne, 0,1 nebo 2, •í ψ. nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, za předpokladu/ že a) A a B nepředstavují oba O nebo S, b) E a D nepředstavují oba O nebo S, c) když R1 představuje ORld a Xj představuje -C(0)-Z-A1, -Z-CH2-S (O) m-A2-, nebo -Z-C (O)-Z-A2-, pak A1 nebo A2 (jak je příhodno) nepředstavují jednoduchou vazbu a d) když X4 představuje -CH(R23)-, pak R1 nepředstavuje OH, e) kdýž A5 představuje jednoduchou vazbu, potom n a r oba představují 0, f) když A5 představuje alkylenovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, potom n představuje 1, g) když A5 .představuje -CH2-, n je 1 a r je 0, potom Re nepředstavuje H, a h) sloučeninou není: (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)--Pro-Pab, · 1

   ř (R) - nebo (S)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)--Pro-Pab, (S) - nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze-Pab x HOAc, (R)- nebo (S)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0)--Aze-Pab, á l-hydroxy-5-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze-Pab x HOAc, l-hydrbxy-5,7-dimethyltetralin-l-yl-C(0)-Aze-Pab x HOAc, l-hydroxy-7-aminotetralin-l-yl-C(0)-Aze-Pab x HOAc, 1-Hydroxytetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, 7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, (R) - nebo (S)-7-methoxy-l-methyltetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab, 4-hydroxy-6-methoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab x OAc, (S) - nebo (R)-l-hydroxy-4-methoxyindan-l-yl-C(O)-Aze-Pab, l-hydroxy-5-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab(OH), (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)--Aze-Pab(OH), 4-hydroxy-6-methoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Páb(OH), 9 ♦ ' · • * ·· ·# · * IIP - . 1 ·· · ·· ·· ··· ·.·····.··· ··· · é • ·' ·'··.· ··· ···· · ·.· <· · ·· ··· 4-hydroxy-6-methoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab(OMe), (S)' — nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-í-yl-Č (O) -Aze- . -Pab (C (O) 0CH2CC13) , " (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze--Pab (C (0)OCH2CH3) , 7- methoxy-l-allyltetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-chlortetralin-l-yl-C(O)-Pro-Pab, l-n-propyl-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, 6-chlor-4-hydroxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, 4-hydroxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, 6,8-dichlor-4-hydroxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, 6-fluor-4-hydroxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, 4-hydroxy-6-methylchroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, 8- chlor-4-hydroxy-6-methoxychroman-4-yl-C(O)-Aze-Pab x HOAc, 6-chlor-4-hydroxy-8-methylchroman-4-yl-C(0)-Aze-Pab x HOAc, (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze--Pab(O-C(0)-isopropyl), (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze- • ····»· ·· « » · · ·· · · «· ·· «· • ····»· ·· « » · · ··· -Pab (0-C(O) -Et) , (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze--Pab(O-C(O)-Ch), (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze--Pab(0-allyl), (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze--Pab(O-Bzl), (S *)— nebo (R) -l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze--Pab(C 0-0-methallyl), l-hydroxy-7-aminotetralin-Í-yl-C(O)-Aze-Pab(OH), (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(O)-Aze--Pab(O-Val), (S)- nebo (R)-l-hydroxy-7-methoxytetralin-l-yl-C(0)-Aze--(Me)Pab nebo 9-hydroxyfluoren-9-yl-C(0)-Aze-Pab x HOAc.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 představuje OH nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kterážto posledně uvedená skupina je případně substituována kyanoskupinou nebo OH).
3. 3. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve které Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ha nebo lib. -115
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z. předcházejich nároků, ve které když Rx představuje strukturní fragment obecného, vzorce Ila, pak čárkované čáry představují vazby, A a E oba1 představují GH a D představuje -CH=CH-.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli - z předcházejících nároků, ve kterém když Rx představuje strukturní fragment obecného vzorce Ila, pak Xr představuje případně nenasycenou alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo -Z-A3 (kde Z představuje 0, S(0)m nebo N (R25) (kde R25 má význam definovaný.v nároku 1 nebo představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo C(O)R30 a m a R30 mají význam definovaný v nároku .1) a A3 představuje alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku (kterážto posledně uvedená skupina je případně nenasycená).
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve které Y představuje CH2, (CH2)2 nebo (GH2)3.
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve které B představuje strukturní fragment’obecného vzorce lila, kde X5, X6, X7 a X8 všechny představují CH.
8. 8. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve kterém když D1 a D2 dohromady představují strukturní fragment obecného vzorce IVa, ve kterém X13 je 0, pak jeden z Rc a Rd představuje H nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a druhý představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku. '
9. 9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, ve které když . D1 nebo D2 představuje 0Ra a Ra představuje -As [*X14 ] n [ C (0) ] jR®, a

   -116 ·· · ♦♦·· ·# · • · · ♦ * ♦ ♦ · ·' · · · • · ♦ ♦ ··· ·-.· · · • ···♦»·.·· ·#· ·· • · · · · · ··· ···· · "· · ·· · ·· ··· (i) A5 je jednoduchá vazba, pak Re je: ·· (1) A7-arylová skupina, připadne substituovaná jedním· nebo více atomy halogenu, alkoxyskupinami š 1 až 6 atomy uhlíku,1 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenálkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo (2) H nebo lineární, rozvětvená, případně nenasycená a/nebo cyklická alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, kterážto cyklická alkylová skupina je případně přerušena atomem kyslíku a, případně, dalším atomem kyslíku nebo skupinou S(0)m, nebo když (ii) A5 je lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, X14 is 0 a r je 0, potom Re je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo A^-arylová skupina, ve které A7 je jednoduchá vazba. ; ϊ .· ' i . . * ‘ ’ ’ ' 4 1 í "
10. 10. Sloučenina podle kteréhokoli ž nároků 1 až 7 nebo 9, ve které když D1 nebo D2 představuje ORa,' pak Ra‘je H nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. - 117- . ·♦ * · *' * , · * é · >'· >' ·· ·'·· · · ·· « · · - Φ ·······♦··· · · « · '.· · · m '·.·'· • •M t ·· ·· ·* ·· atomyAhalogenu, a1kýlovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a/neb§ alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku), nebo A'-cykioalkýlovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, v ) 1 . - cyklo^lkylové části, ve které A7 představuje jednoduchou vazbu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž tato cykloalkylová skupina je příponě substituována alkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku.
11. 12. Sloučenina obecného vzorce I, podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve kterém fragment
12. 13. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z -nároků 1 až 12, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s ' farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
13. 14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako léčiva.
14. 15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, nebo její farmaceuticky.přijatelná sůl, pro použití při léčení stavu, kde je vyžadována inhibice thrombinu.
15. 16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, nebo jej i.farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití při léčení 118 - ··· · t ·· » i • ···♦·· · · « · · · • · · ··· .·· ·«·· · · «· ·· «» · trombózy.
16. 17.. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako anti- . koagulancia. vf* j’ 18. ^Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jako aktivní složka pro výrobu léčiva pro.léčení stavu, kde je vyžadována inhibice thrombinu.
17. 19. Použití podle nároku 18, kde stavem je trombóza. 20. ' Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, nebo její farmaceutiky přijatelné soli, jako aktivní složky pro výrobu antikpagulancia.
18. 21. Způsob léčení stavu, při kterém.je žádoucí inhibice thrombinu, vyznačuj í c í s e tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, nebo její farmaceutiky přijatelné soli, osobě trpící takovým stavem nebo na takový stav náchylné.
19. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že stavem je trombóza. &
20. 23. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že stavem je hyperkoagulabilita v krvi a tkáních.
21. 24. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, v y-značující se tím, že zahrnuje: a) kondenzační .reakci zahrnující: i) kondenzaci sloučeniny obecného vzorce IV, O

    ve kterém R1 a Rx mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce V, /\h-vy ν'- (CHj)— B ve kterém Ry, Y, n a B mají význam definovaný v nároku 1 kondenzaci sloučeniny obecného vzorce VI,

    ct^oh ii) ve kterém ' R1, Rx a Y mají význam definovaný v nároku 1, ' se sloučeninou obecného vzorce VII, H (RY) N- (CH2) n-B VII ve kterém Ry, n a B mají význam definovaný v nároku 1, (iii) pro sloučeniny obecného vzorce I,. ve kterém D1 nebo D2 představuje 0Ra nebo NHŘá, reakci sloučeniny obecného vzorce VIII . , ^ R1\ Rx

    </ Vlil -B1 0<Í^V'N—(CH2)„ ve kterém B1 představuje strukturní fragment obecného vzorce Illd, Hle nebo Illf MvJvvW /VWNVW MVtfVVW R31- x" ^x6JI xr^x8 X’ /X10 N CN Illd CN Hle CN Illf R\ Rx, Y, Ry, n, R31, X5, X6, X7, X8, X9 a X10 mají význam , definovaný v nároku 1, • , ΙΟΙ ♦ <·'*· !* . '# · . · '·· '· “ 1Ζ1 ····'···· · • ·····# :· · » · · -v· » * ······ · t · · · t se sloučeninou obecného vzorce IX H2NXaRa IX ve kterém Xa' představuje 0 nebo NH a Ra má význam definovaný v nároku 1, (iv) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 představuje 0Ra nebo NHR% reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 (jak je přihodno) představuje C(0)0Rbl, kde Rbl představuje chrániči skupinu,. se sloučeninou obecného vzorce IX jak je zde definována , výše, (v) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 představuje 0Ra nebo NHRa, Ra představuje -A5[X14]n[C(0) ]rRe, ve kterém A5 ne představuje jednoduchou vazbu a n představuje 1 reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 (jak je přihodno) představuje OH nebo NH2, • · · # ······*· .·· ♦ ······ v ··'·· · .«i* · '’··. «« y f se sloučeninou obecného vzorce X L*A5[X14]„[C(0) ]rRe X ve kterém L1 představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu, A5a představuje A5 jak je definován v nároku 1 s tím rozdílem, že nepředstavuje jednoduchou vazbu a X14, r a Re mají význam definovaný v nároku 1, (ví) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 představuje 0Ra nebo NHRa, Ra představuje -A5[X14]n[C (0) ]rRe, ve kterém A5 představuje alkylenovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, kterážto alkylenová skupina je rozvětvena na atomu uhlíku, který je vzhledem k atomu O nebo N skupiny 0Ra nebo NHRa (jak přísluší) v poloze a, a kterážto skupina je případně rozvětvena na atomu uhlíku, který jev poloze β k onomu atomu, n představuje 1, r představuje 0 a R® má význam definovaný v nároku 1, reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 (jak je příhodno) představuje ÓH nebo NH2, - 123 ^ «· -» ·· ·· . • · ·· «· ♦ '·· * « ^ ?·- '· ·:·.·. . .· · * * * . ’» · · • ···· (·'!· >· '9 ψ ι<· · · • ♦ · ♦ · '·' "· · se sloučeninou obecného vzorce XI

    XI nebo jejím geometrickým isomerem nebo směsí takových geometrických isomerů, ve kterých Rbi a Rb3 každý představují H nebo alkylovou skupinu, za předpokladu, že celkový počet atomů uhlíku poskytnutý Rbl a RM nepřesahuje 10 a kde Xa4 a Re mají význam definovaný v nároku 1, (vii). pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 představuje ORa nebo NHRa, Ra představuje -A5[X14]n[C (O) ]rRe, ve kterém A5 představuje jednoduchou vazbu a Re představuje A7-cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, kde A7 představuje jednoduchou vazbu a cykloalkylová skupina je přerušena alespoň jedním atomem kyslíku nebo síry, kterýžto atom je umístěn mezi atomem uhlíku v místě napojení atomu kyslíku nebo skupiny NH ze skupiny ORa nebo NHRa a atomem uhlíku, který je v poloze a k bodu připojení, a kterážto cykloalkylová skupina je případně přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo skupinami S(0)m a/nebo případně >· > substituována jednou nebo více skupinami =0, . reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém -124 - ·«· · · · ·· ''· '· ,· >····<·· ·· · * · 11 ·.··-· '-· >* ···· · ·· »· ·· D1 nebo D2 (jak je příhodno) představuje OH nebo NH2, se sloučeninou obecného vzorce XII /15 XII .16 kde X15 X16' představuje atom kyslíku nebo síry a představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kterážto alkylenová skupina případně přerušena jedním nebo více atomy kyslíku nebo skupinami S(Ó)m a/nebo případně substituována jednou nebo více skupinami =0), (viii) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 představuje C(Xn)X12Rb, reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 oba představují H, se sloučeninou obecného vzorce XIII > . L2-C (X11) X12Rb Š XIII ve kterém ' k · - 125 -

    L2 představuje’vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu nebo p-nitrofenoxyskupina,. a X11, X12 a Rb mají význam definovaný v nároku 1, (ix) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 a D2 dohromady představují strukturní fragment obecného vzorce IVa, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 nebo D2 představuje OH nebo NHRf (ve kterém Řf má význam definovaný v nároku 1), se sloučeninou obecného vzorce XV XV (Rc) (Rd)C(Rcl) (R02) ve kterém Rcl a Rc2 oba představují -OR03, ve kterém R03 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo dohromady představují =0, a Rc a Rb mají význam definovaný v nároku 1, (x) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém -126- ♦ » · ·-·'·» · · •· ·*···')· '·- 4 .· · ·'· ♦! · · • · · ·♦'··· ··#· -· ' '.·· '·· ·· Λ jeden nebo více substituentů X5, X6, X7 a X8'představuje N-0, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X5, X6, X7'a/nebo X8 (jak je příhodno) představuje (představují) N, (xi) pro •sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém .... kterýkoli ze substituentů Z, Xu R2, R4, A5, A7,1 '.Rc, ,Rd a/nebo Re obsahuje nebo zahrnuje skupinu S (0) nebo S(O) 2, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I (nebo sloučeniny odpovídající sloučenině obecného vzorce I),· ve kterém . Xlř R2, R4, A5, A7, Rc, Rd a/nebo Re (jak je příhodno) obsahuje (obsahují) nebo zahrnuje (zahrnují) skupinu S, (xii) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D1 a D2 oba představují H, odstranění skupiny 0R% -NHŘa nebo C(=Xn)X12Rb (ve kterých Ra, Rb, X11 a X12 mají význam definovaný v nároku 1) nebo odstranění strukturního fragmentu obecného vzorce IVa definovaného v.ýše z odpovídající sloučeniny obecného vzorce -127- ·· « • · • .· · · • 0 ' · • · ··' , · • • · · · · !· · · '· · • · • · l '· • · · · c· • ··· · '· · ·>· 1 · · • I, nebo (xiii) zavedeni a/nebo interkonvverzi substituentu na aromatický a/nebo nearomatický, karbocyklický a/nebo heterocyklický kruh v odpovídající sloučenině obecného vzorce I.