JP2002518478A - アミジノおよびグアニジノアゼチジノントリプターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化６４４】 【化６４５】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （背景技術） Hanは、米国特許第5,037,819号、第5,110,812号、第5,175,283号、第5,250,67
7号および第5,326,863号に、次式で示される3-グアニジノアルキル-2-アゼチジ
ノンを開示している：

【化１１５】 ［式中、 UおよびWは水素およびアミノ保護基から独立して選択され、 nは1〜3の整数であり、 Xは水素、トリアルキルシリル、アリールスルホニル、アミノ置換アリールス
ルホニル、アルキルスルホニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニ
ルまたはアリールカルボニルであり、 Yは水素、アリールアルケニル、アリールアルキル、ホルミル、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、
アリールスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アリールアミノカルボニル、

【化１１６】 であり、 Rは水素、アルキルまたはアリールアルキルであり、 mは1〜3の整数であり、 R'は水素または-CO₂R''（ここにR''は水素、アルキルまたはアリールアルキル
である）である］。

【０００２】 さらにHanは、上記の化合物のうち、 UおよびWが水素であり、 Xがアリールスルホニル、アミノ置換アリールスルホニル、アルキルスルホニ
ル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル
であり、 Yが水素、アリールアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシルオ
キシ、アリールスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールアミ
ノカルボニル、

【化１１７】 であり、 Rが水素、アルキルまたはアリールアルキルであり、 R'が水素または-CO₂R''であり、 R''が水素、アルキルまたはアリールアルキルである、 化合物および医薬的に許容しうるその塩が、セリンプロテーゼ、特にトロンビン
およびトリプシンの阻害剤であり、血液凝固の制御または膵炎の処置に使用でき
ることを開示している。

【０００３】 Hanは「アリール」を、無置換のフェニルまたはナフチル基もしくは1つまたは
複数のアミノ、ニトロまたはアルキルなどの基で置換されていてもよいフェニル
またはナフチル基と定義し、「アミノ」を無置換のアミノまたは1つもしくは2つ
のアルキル基で置換されたアミノと定義している。

【０００４】 （発明の要約） 本発明は、下記の式I、II、III、IVおよびVで示される新規βラクタム化合物
に関し、また、トリプターゼ、トロンビン、トリプシン、Xa因子、VIIa因子およ
びウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子を含む様々な生体内酵素系の阻害
剤としての前記化合物の使用に関する。また本発明は、下記の式VIに示す化合物
のトリプターゼ、Xa因子、VIIa因子およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性
化因子阻害剤としての使用に関する。

【０００５】 本発明の化合物は、次の式（I）を包含する：

【化１１８】 ［式中、 R₁は水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、A₂-アリール、

【化１１９】 であるか、もしくはR₂がアルキルでありR₃が水素であるという条件でR₁はアルキ
ルであり、 R₂およびR₃は共に水素であるか、もしくはR₃が水素であるという条件でR₂はア
ルキルであるか、R₂が水素であるという条件でR₃はアルキルであり、 X₁は

【化１２０】 であり、 A₁は

【化１２１】 であり、 R₄およびR₅は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、A₂-シクロアルキル、A₂-置換シクロアルキル、アリール、置換アリール
、A₂-アリール、A₂-置換アリール、アリール-A₃-アリール、A₂-アリール-A₃-ア
リール、ヘテロアリール、A₂-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、A₂-ヘテ
ロシクロアルキル、アリール-A₃-シクロアルキル、A₂-アリール-A₃-シクロアル
キル、アリール-A₃-ヘテロアリール、アリール-A₃-へテロシクロアルキル、A₂-
アリール-A₃-ヘテロアリール、A₂-アリール-A₃-ヘテロシクロアルキル、シクロ
アルキル-A₃-アリール、A₂-シクロアルキル-A₃-アリール、シクロアルキル-A₃-
シクロアルキル、A₂-シクロアルキル-A₃-シクロアルキル、シクロアルキル-A₃-
ヘテロアリール、A₂-シクロアルキル-A₃-ヘテロアリール、シクロアルキル-A₃-
ヘテロシクロアルキルおよびA₂-シクロアルキル-A₃-ヘテロシクロアルキルから
独立して選択され、 R₆は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
A₂-シクロアルキル、A₂-置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、A₂-ア
リール、A₂-置換アリール、アリール-A₃-アリール、A₂-アリール-A₃-アリール、
ヘテロアリール、A₂-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、A₂-ヘテロシクロ
アルキル、アリール-A₃-シクロアルキル、A₂-アリール-A₃-シクロアルキル、ア
リール-A₃-ヘテロアリール、A₂-アリール-A₃-ヘテロアリール、アリール-A₃-ヘ
テロシクロアルキル、A₂-アリール-A₃-ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、-CO-NR₄R₅、−NR₄R₅、アルコ
キシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル
アミノ、-N(アルキル)(アルコキシカルボニル)、-N(アルキル)(アリールオキシ
カルボニル)、アルキルカルボニルアミノ、-N(アルキル)(アルキルカルボニル)
または-N(アルキル)(アリールカルボニル)であり、 mは1〜5の整数であり、 YはO、S、N-R₄、N-SO₂-R₇、

【化１２２】 であり、 R₇はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A₂-シ
クロアルキル、A₂-置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、A₂-アリール
、A₂-置換アリール、ヘテロアリール、A₂-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ
ル、A₂-ヘテロシクロアルキル、アリール-A₃-アリール、A₂-アリール-A₃-アリー
ル、アリール-A₃-シクロアルキル、A₂-アリール-A₃-シクロアルキル、アリール-
A₃-ヘテロアリール、A₂-アリール-A₃-ヘテロアリール、アリール-A₃-ヘテロシク
ロアルキル、A₂-アリール-A₃-ヘテロシクロアルキル、アリール-A₃-置換アリー
ル、A₂-アリール-A₃-置換アリール、アリール-A₃-置換シクロアルキル、A₂-アリ
ール-A₃-置換シクロアルキル、シクロアルキル-A₃-シクロアルキル、A₂-シクロ
アルキル-A₃-シクロアルキル、シクロアルキル-A₃-アリール、A₂-シクロアルキ
ル-A₃-アリール、シクロアルキル-A₃-ヘテロアリール、A₂-シクロアルキル-A₃-
ヘテロアリール、シクロアルキル-A₃-ヘテロシクロアルキル、A₂-シクロアルキ
ル-A₃-ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル-A₃-置換シクロアルキル、A₂-シ
クロアルキル-A₃-置換シクロアルキル、シクロアルキル-A₃-置換アリール、A₂-
シクロアルキル-A₃-置換アリール、置換シクロアルキル-A₃-シクロアルキル、A₂ -置換シクロアルキル-A₃-シクロアルキル、置換シクロアルキル-A₃-置換シクロ
アルキル、A₂-置換シクロアルキル-A₃-置換シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル-A₃-アリール、A₂-置換シクロアルキル-A₃-アリール、置換シクロアルキル-A₃ -ヘテロアリール、A₂-置換シクロアルキル-A₃-ヘテロアリール、置換シクロアル
キル-A₃-ヘテロシクロアルキル、A₂-置換シクロアルキル-A₃-ヘテロシクロアル
キル、置換シクロアルキル-A₃-置換アリール、A₂-置換シクロアルキル-A₃-置換
アリール、ヘテロアリール-A₃-ヘテロアリール、A₂-ヘテロアリール-A₃-ヘテロ
アリール、ヘテロアリール-A₃-シクロアルキル、A₂-ヘテロアリール-A₃-シクロ
アルキル、ヘテロアリール-A₃-置換シクロアルキル、A₂-ヘテロアリール-A₃-置
換シクロアルキル、ヘテロアリール-A₃-アリール、A₂-ヘテロアリール-A₃-アリ
ール、ヘテロアリール-A₃-ヘテロシクロアルキル、A₂-ヘテロアリール-A₃-ヘテ
ロシクロアルキル、ヘテロアリール-A₃-置換アリール、A₂-ヘテロアリール-A₃-
置換アリール、ヘテロシクロアルキル-A₃-ヘテロシクロアルキル、A₂-ヘテロシ
クロアルキル-A₃-ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-A₃-シクロアル
キル、A₂-ヘテロシクロアルキル-A₃-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-A₃ -置換シクロアルキル、A₂-ヘテロシクロアルキル-A₃-置換シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル-A₃-アリール、A₂-ヘテロシクロアルキル-A₃-アリール、ヘテ
ロシクロアルキル-A₃-置換アリール、A₂-ヘテロシクロアルキル-A₃-置換アリー
ル、ヘテロシクロアルキル-A₃-ヘテロアリール、A₂-ヘテロシクロアルキル-A₃-
ヘテロアリール、置換アリール-A₃-置換アリール、A₂-置換アリール-A₃-置換ア
リール、置換アリール-A₃-シクロアルキル、A₂-置換アリール-A₃-シクロアルキ
ル、置換アリール-A₃-置換シクロアルキル、A₂-置換アリール-A₃-置換シクロア
ルキル、置換アリール-A₃-アリール、A₂-置換アリール-A₃-アリール、置換アリ
ール-A₃-ヘテロアリール、A₂-置換アリール-A₃-ヘテロアリール、置換アリール-
A₃-ヘテロシクロアルキル、A₂-置換アリール-A₃-ヘテロシクロアルキル、

【化１２３】 であり、 nおよびoは、nとoの和が2または3であるという条件で、1または2であり、 vおよびwは、vとwの和が3、4または5であるという条件で、1、2または3であり
、 R₈は水素、ハロ、アミノ、-NH(低級アルキル)、-N(低級アルキル)₂、ニトロ、
アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、置換アリール、
A₂-アリール、A₂-置換アリール、アリール-A₃-アリール、A₂-アリール-A₃-アリ
ール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A₂-シクロアルキル、A₂-置換シク
ロアルキル、ヘテロアリール、A₂-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、A₂-
ヘテロシクロアルキル、アリール-A₃-シクロアルキル、A₂-アリール-A₃-シクロ
アルキル、アリール-A₃-ヘテロアリール、A₂-アリール-A₃-ヘテロアリール、ア
リール-A₃-ヘテロシクロアルキルまたはA₂-アリール-A₃-ヘテロシクロアルキル
であり、 B₁、B₂およびB₃はそれぞれCHであるか、B₁、B₂およびB₃のうちの2つがCHであ
って残りの1つがNであるか、またはB₁、B₂およびB₃のうちの1つがCHであって残
りの2つがNであり、 R₉は水素または低級アルキルであり、 R₁₀はアルキル、置換アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アルキル-
O-アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A₂-シクロアルキル、A₂-置
換シクロアルキル、アリール、置換アリール、A₂-アリール、A₂-置換アリール、
アリール-A₃-アリール、A₂-アリール-A₃-アリール、ヘテロアリール、A₂-ヘテロ
アリール、ヘテロシクロアルキル、A₂-ヘテロシクロアルキル、アリール-A₃-シ
クロアルキル、A₂-アリール-A₃-シクロアルキル、アリール-A₃-ヘテロアリール
、A₂-アリール-A₃-ヘテロアリール、アリール-A₃-ヘテロシクロアルキルまたはA ₂ -アリール-A₃-ヘテロシクロアルキルであり、 R₂₀はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A₂-シ
クロアルキル、A₂-置換シクロアルキル、A₂-アリールまたはA₂-置換アリールで
あり、 R₂₁およびR₂₂は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、A₂-シクロアルキル、A₂-置換シクロアルキル、A₂-アリールおよびA₂-
置換アリールから独立して選択され、 pは2〜6の整数であり、 qは1〜6の整数であり、 rは0、1または2であり、 sは1または2であり、 tは1、2、3または4であり、 uは1、2または3であり、 A₂は炭素数1〜10のアルキレンまたは置換アルキレン架橋、1つまたは複数の二
重結合を持つ炭素数2〜10のアルケニルまたは置換アルケニル架橋、もしくは1つ
または複数の三重結合を持つ炭素数2〜10のアルキニルまたは置換アルキニル架
橋であり、 A₃は結合、炭素数1〜10のアルキレンまたは置換アルキレン架橋、1つまたは複
数の二重結合を持つ炭素数2〜10のアルケニルまたは置換アルケニル架橋、もし
くは1つまたは複数の三重結合を持つ炭素数2〜10のアルキニルまたは置換アルキ
ニル架橋、

【化１２４】 であり、 dおよびeは0および1〜6の整数から独立して選択される］。

【０００６】 本発明の化合物は、次の式（II）を包含する：

【化１２５】 ［式中、 R₁₁はアルキルであり、 R₁、X₁およびqは上記と同意義である］。

【０００７】 本発明の化合物は、次の式（III）を包含する：

【化１２６】 ［式中、 R₁₂はアルキルであり、 R₁、X₁およびqは上記と同意義である］。

【０００８】 本発明の化合物は、次の式（IV）を包含する：

【化１２７】 ［式中、 R₁およびqは上記と同意義であり、 X₂は

【化１２８】 -CO-R₇（但し、-CO-R₇はアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、置換フェニ
ルカルボニル、ナフチルカルボニル、置換ナフチルカルボニル、フェニルアミノ
カルボニル、置換フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニルまたは
置換ナフチルアミノカルボニルではないものとする）、または-SO₂-R₇（但し、-
SO₂-R₇はアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、
ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニルではないものとする）であり
、 R₄、R₅、Y、R₆、m、n、o、B₁、B₂、B₃、B₈、B₉およびB₁₀は上記と同意義であ
る］。

【０００９】 本発明の化合物は、次の式（V）を包含する：

【化１２９】 ［式中、 fは3〜5の整数であり、 R₁₃は

【化１３０】 -CO-R₇（但し、-CO-R₇はフェニルアミノカルボニル、置換フェニルアミノカルボ
ニル、ナフチルアミノカルボニル、置換ナフチルアミノカルボニル、カルボキシ
メチルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルメチルアミノカルボニルで
はないものとする）、-SO₂-R₇（但し、-SO₂-R₇はアルキルスルホニル、フェニル
スルホニル、置換フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルまたは置換ナフチル
スルホニルではないものとする）、または

【化１３１】 （但し、mが1、2または3である場合、R₆は水素、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニルまたはアリールオキシカルボニルではないものとする）であり、 X₃はフェニルアミノカルボニル、置換フェニルアミノカルボニル、ナフチルア
ミノカルボニル、置換ナフチルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、フェニ
ルカルボニル、置換フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、置換ナフチルカ
ルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル
、ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニルであり、 R₄、R₅、Y、m、n、o、B₁、B₂、B₃、v、wおよびR₈は上記と同意義である］。

【００１０】 また本発明は、下記の式VIで示されるβラクタム化合物の、トリプターゼ、Xa
因子、VIIa因子およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子の阻害剤として
の使用に関する：

【化１３２】 ［式中、 R₁₄は水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、フェ
ニルカルボニル、置換フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、置換ナフチル
カルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニ
ル、ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル、フェニルアミノカルボニル
、置換フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、置換ナフチルア
ミノカルボニル、A₂-アリール、または

【化１３３】 （式中、mは1、2または3であり、R₆は水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル
またはアリールオキシカルボニルである） であり、 X₃およびfは上記と同意義である］。

【００１１】 （詳細な説明） 「アルキル」なる用語は炭素数10以下の直鎖または分枝鎖基を指す。「低級ア
ルキル」なる用語は炭素数4以下の直鎖または分枝鎖基を指し、用語アルキルの
好ましい部分群である。

【００１２】 「置換アルキル」なる用語は、1つまたは複数（好ましくは1、2または3個）の
水素がヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、-NH(
低級アルキル)、-N(低級アルキル)₂、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルアミノで
置換されている炭素数1〜10の直鎖または分枝鎖基を指す。

【００１３】 「アルコキシ」なる用語は、上に定義したようなアルキル基が酸素に結合して
いるものを指す。「アルキルチオ」なる用語は、上に定義したようなアルキル基
が硫黄に結合しているものを指す。「低級アルコキシ」および「低級アルキルチ
オ」なる用語は、上に定義したような低級アルキル基が酸素または硫黄に結合し
ているものを指す。

【００１４】 「シクロアルキル」なる用語は炭素数3〜7の完全飽和または部分飽和環構造を
指す。

【００１５】 「置換シクロアルキル」なる用語は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノ
、-NH(低級アルキル)、-N(低級アルキル)₂またはカルボキシから選択される1つ
または複数の置換基を持つ炭素数3〜7の上記環構造、ならびにフェニル環に縮合
した上記環構造（テトラヒドロナフチルなど）を指す。

【００１６】 「アリール」なる用語は、フェニル、1-ナフチルおよび2-ナフチルを指す。

【００１７】 「置換アリール」なる用語は、炭素数1〜10のアルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、-N
H(低級アルキル)、-N(低級アルキル)₂またはカルボキシから選択される一置換基
を有するフェニル、1-ナフチルおよび2-ナフチル、ならびに二置換および三置換
のフェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチルであってその置換基がメチル、メトキ
シ、メチルチオ、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから選択されるものを指す。

【００１８】 「ヘテロアリール」なる用語は、1または2個のOおよびS原子および/または1〜
4個のN原子（環が4原子の場合は1〜3個のN原子）を含む原子数4〜7の不飽和およ
び部分飽和環構造（但し、環内のヘテロ原子の総数は4以下（環が4原子の場合は
3以下）であるものとする）を指す。ヘテロアリール環は利用可能な炭素または
窒素原子を使って結合される。好ましいヘテロアリール基としては、2-、3-また
は4-ピリジル、4-イミダゾリル、4-チアゾリル、2-および3-チエニル、2-および
3-フリル、ならびに2-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル)が挙げられる。ヘテ
ロアリールなる用語は、上に定義したようなO、SおよびN原子を含む4〜7員環が
ベンゼン、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環に縮
合した、二環式環構造も包含する。好ましい二環式環構造は、2-および3-インド
リル、ならびに4-および5-キノリルである。さらに単環式または二環式へテロア
リール環には、1つまたは複数の利用可能な炭素原子で、低級アルキル、ハロ、
カルボキシ、ヒドロキシ、A₂-低級アルコキシ、A₂-グアニド、ベンジルまたはシ
クロヘキシルメチルによる置換を施すことができる。また、単環式または二環式
環構造が利用可能なN原子を持つ場合は、当該N原子に、ベンジルオキシカルボニ
ル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルまたはベンズヒドリルなどのN-保護基
による置換を施すこともできる。

【００１９】 「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、1または2個のOおよびS原子および/ま
たは1〜4個のN原子（環が4原子の場合は1〜3個のN原子）を含む原子数4〜7の完
全飽和環構造（但し、環内のヘテロ原子の総数は4以下（環が4原子の場合は3以
下）であるものとする）を指す。ヘテロシクロアルキルは、利用可能な炭素また
は窒素原子を使って結合される。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピ
ロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、テ
トラヒドロ-1,2-チアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル
およびアゼチジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルなる用語は、上に定義
したようなO、SおよびN原子を含む4〜7員飽和環がシクロアルキル、ベンゼン、
ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環に縮合している二環式環構造も包
含する。単環式または二環式へテロシクロアルキル環には、1つまたは複数の利
用可能な炭素原子で、低級アルキル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、A₂-低級
アルコキシ、A₂-グアニド、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルによる置換を
施すこともできる。また、単環式または二環式へテロシクロアルキル環が利用可
能なN原子を持つ場合は、当該N原子に、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブト
キシカルボニル、ベンジルまたはベンズヒドリルなどのN-保護基による置換を施
すこともできる。

【００２０】 「ハロ」なる用語はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを指す。

【００２１】 「アルキレン」および「置換アルキレン」なる用語は、例えば-CH₂-、-(CH₂)₂ -、-(CH₂)₉-などの炭素数1〜10の架橋を指す。アルキレン架橋中の1つまたは複
数（好ましくは1つ）の水素を、アルキル、置換アルキル、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、アミノ、-NH(低級アルキル)、-N(低級アルキル)₂、ヒドロキシ
、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシク
ロアルキルで置換することができる（例：

【化１３４】 など）。

【００２２】 「アルケニル」および「置換アルケニル」なる用語は、1つまたは複数の二重
結合を持つ炭素数2〜10の架橋、好ましくは1つの二重結合を持つ炭素数2〜6の架
橋を指し、例えば-CH＝CH-、-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH＝CH-などである。アルケニ
ル架橋中の1つまたは複数（好ましくは1つ）の水素を、アルキル、置換アルキル
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、-NH(低級アルキル)、-N(低級ア
ルキル)₂、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロ
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリ
ールまたはヘテロシクロアルキルで置換することができる（例：

【化１３５】 など）。

【００２３】 「アルキニル」および「置換アルキニル」なる用語は、1つまたは複数の三重
結合を持つ炭素数2〜6の架橋、好ましくは1つの三重結合を持つ炭素数2〜6の架
橋を指し、例えば-C≡C-、-CH₂-C≡C-、-C≡C-CH₂-などである。アルキニル架橋
中の1つまたは複数の水素を、アルキル、置換アルキル、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、-NH(低級
アルキル)、-N(低級アルキル)₂、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アルコキシカ
ルボニルアミノ、ハロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換することができる
（例：

【化１３６】 など）。

【００２４】 式IV、VおよびVIで示される化合物は以下のように製造できる。

【００２５】 式（VII）：

【化１３７】 ［式中、P₃はtert-ブチルジメチルシリルなどのシリル保護基である］ で示されるカルボキシ置換アゼチジノンを、塩基の存在下に、式（VIII）： Cl-(CH₂)_q-I で示されるジハロゲン化アルキルで処理して、式（IX）：

【化１３８】 で示されるカルボキシ置換アゼチジノンを得る。

【００２６】 次に、式IXのカルボキシ置換アゼチジノンをアジ化ナトリウムなどのアジ化物
で処理した後、フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物イオン塩で処理
してシリル基を除去し、（X）：

【化１３９】 を得る。パラジウム炭素触媒の存在下に水素で処理して式Xの化合物を水素化す
ることにより、式（XI）：

【化１４０】 で示されるアルキルアミノ化合物を得る。

【００２７】 式XIで示されるアルキルアミノ化合物（好ましくは、その酸塩）を式（XII）
：

【化１４１】 ［式中、P₁はtert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのN
-保護基であり、Lはメチルチオまたはピラゾリルなどの脱離基である］ で示される二重保護グアニル化剤と反応させて、式（XIII）：

【化１４２】 で示されるアゼチジノン化合物を得る。中間体である化合物XIIIを、

【化１４３】 から選択されるアミンとカップリングすることにより、式（XIV）：

【化１４４】 ［式中、R₁₅は、

【化１４５】 である］ で示される化合物を得る。

【００２８】 式XIVで示される中間体を、

【化１４６】 またはCl-SO₂-R₇から選択される酸塩化物と反応させるか、OCN-SO₂-R₉と反応さ
せると、式（XV）：

【化１４７】 で示される化合物が得られる。

【００２９】 N-保護基の除去により、式IV、VおよびVIの化合物が得られる。

【００３０】 R₁またはR₁₄がカルボキシまたはアルコキシカルボニルである式IVおよびVIの
化合物は、式XIIIで示される中間体を式（XVI）： HO-Z、Br-ZまたはI-Z ［式中、Zはアルキル、置換アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリルである］
と反応させることによって製造できる。XVIがHO-Zである場合、この反応はジシ
クロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボ
ジイミド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェートまたはカルボニルジイミダゾールなどのカップ
リング試薬の存在下で行なわれる。XVIがBr-ZまたはI-Zである場合、この反応は
炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で行なわれる。この
反応により、式（XVII）：

【化１４８】 で示される化合物が得られる。

【００３１】 式XVIIで示される中間体を、

【化１４９】 Cl-SO₂-R₇、Cl-CO-アルキル-SO₂-R₇またはCl-CO-アリール-SO₂-R₇から選択され
る酸塩化物と反応させるか、OCN-SO₂-R₇と反応させることにより、式（XVIII）
：

【化１５０】 の化合物が得られる。

【００３２】 Zがベンジルまたはベンズヒドリルなどの保護基である場合は、式XVIIIの化合
物からそのZ基とN-保護基を除去することにより、R₁またはR₁₄がカルボキシであ
る式IVおよびVIの目的化合物が得られる。

【００３３】 また、Zがアルキルまたは置換アルキルであり、X₁が-CO-NH-R₄である場合は、
式XVIIIの化合物を処理してN-保護基を除去した後、温和な水溶液加水分解によ
り、R₁またはR₁₄がカルボキシである式IVおよびVIの目的化合物を得る。

【００３４】 式IIIの化合物は、式IXのカルボキシ置換アゼチジノンを、塩基の存在下に、
式（XIX）： ハロ-R₁₂ ［式中、ハロはCl、BrまたはIである］ のハロアルキルで処理して、アゼチジノン（XX）：

【化１５１】 を得ることによって製造できる。

【００３５】 式XXのアゼチジノンは、式VIIのアゼチジノンを塩基の存在下に式XIXのハロア
ルキルと反応させて、式（XXI）：

【化１５２】 のアゼチジノンを得ることによっても製造できる。式XXIの化合物を塩基の存在
下に式VIIIのジハロゲン化アルキルで処理すると、式XXのアゼチジノンが得られ
る。

【００３６】 次に、式XXのアゼチジノンを上述した式IXのアゼチジノンと同様に反応させて
、目的とする式IIIの化合物を得る。

【００３７】 R₁がアルキルではない式IIの化合物は、式（XXII）： HC＝CR₁₁-CH＝CH₂ のオレフィンをクロロスルホニルイソシアネートで処理して、式（XXIII）：

【化１５３】 のアゼチジノンを得ることによって製造できる。化合物XXIIIを例えば過マンガ
ン酸カリウムでの処理などによって酸化した後、塩化トリ(低級アルキル)シリル
でシリル化することにより、式（XXIV）：

【化１５４】 のアゼチジノンが得られる。

【００３８】 次に、式XXIVのアゼチジノンを上述した式VIIのアゼチジノンと同様に反応さ
せて、目的とする式IIの化合物を得る。

【００３９】 R₁₁とR₁がどちらもアルキルである式IIの化合物は、式（XXV）：

【化１５５】 ［式中、R₁とR₁₁はどちらもアルキルである］ のアゼチジノンを上述した式VIIのアゼチジノンと同様に処理することによって
製造できる。式XXVのジアルキル置換アゼチジノンは当技術分野で知られている
。例えば米国特許第4,775,670号を参照されたい。

【００４０】 R₁またはR₁₄が-(CH₂)₂-アリールである式IVおよびVIの化合物は、式（XXVI）
：

【化１５６】 のN-保護グアニジンを、リチウムジイソプロピルアミドの存在下に、式（XXVII
）： P₂-N＝CH-CH＝CH-アリール ［式中、P₂はトリメチルシリルである］ のN-保護化合物と反応させて、式（XXVIII）：

【化１５７】 のアゼチジノンを得ることによって製造できる。

【００４１】 次に、式XXVIIIのアゼチジノンを、

【化１５８】 またはCl-SO₂-R₇から選択される酸塩化物と反応させるか、OCN-SO₂-R₇と反応さ
せることにより、アルケン基の還元とP₁保護基の除去後に、目的とする式IVおよ
びVIの化合物が得られる。

【００４２】 式II、IVおよびVIの化合物は、式（XXIX）： Cl-(CH₂)_q-CO-Cl で示される酸塩化物を、塩基の存在下に、式（XXX）：

【化１５９】 のN-保護化合物と反応させて、式（XXXI）：

【化１６０】 のアゼチジノンを得ることによって製造できる。式XXXIのアゼチジノンをアジ化
ナトリウムなどのアジ化物で処理することにより、式（XXXII）：

【化１６１】 のアゼチジノンが得られる。式XXXIIの化合物を硝酸セリウムアンモニウムで処
理するとメトキシフェニル基が除去され、その結果生じるアゼチジノンを上述し
た式Xのアゼチジノンと同様に反応させることにより、目的とする式II、IVおよ
びVIの化合物を得ることができる。

【００４３】 A₁が

【化１６２】 である式Iの化合物は、式（XXXIII）：

【化１６３】 ［式中、L₁はブロモまたはヨードなどの脱離基である］ の化合物を塩基の存在下に式VII、XXI、XXIVまたはXXVのアゼチジノンと反応さ
せて、式（XXXIV）：

【化１６４】 のアゼチジノンを得ることによって製造できる。P₁保護基を除去し、このアゼチ
ジノンを、式XIのアゼチジノンについて上述したように処理することにより、目
的とする式Iの化合物が得られる。もう一つの選択肢として、式XXXIVのアゼチジ
ノンをまず酸塩化物で処理して目的のX₁基を導入し、脱保護した後、式XIIのグ
アニル化剤と反応させることもできる。

【００４４】 もう一つの選択肢として、A₁が

【化１６５】 であり、R₁が-(CH₂)₂-アリールであり、R₂およびR₃が水素である式Iの化合物は
、式（XXXV）：

【化１６６】 の化合物をリチウムジイソプロピルアミンの存在下に式XXVIIの試薬と反応させ
て、式（XXXVI）：

【化１６７】 のアゼチジノンを得ることによって製造できる。P₁保護基の除去および式XIIの
グアニル化剤との反応により、式（XXXVII）：

【化１６８】 のアゼチジノンが得られる。

【００４５】 式XXXVIIで示される中間体を、

【化１６９】 またはCl-SO₂―R₇から選択される酸塩化物と反応させるか、OCN-SO₂-R₇と反応さ
せた後、アルケン基の還元とP₁保護基の除去を行なうことにより、目的とする式
Iの化合物が得られる。

【００４６】 もう一つの選択肢として、A₁が

【化１７０】 である式Iの化合物を式XXXVIIのアゼチジノンから製造することができる。この
方法では、式XXXVIIのアゼチジノンを例えば塩化tert-ブチルジメチルシリルで
処理することによって環窒素を保護する。オゾンによる処理で

【化１７１】 の部分がアルデヒドに還元され、次にそのアルデヒドがジョーンズ酸化によって
、または亜塩素酸ナトリウムとスルファミン酸で処理することによって、カルボ
ン酸に変換される。シリル保護基の除去によって、式（XXXVIII）：

【化１７２】 のアゼチジノンが得られる。このアゼチジノンを、式XIIIについて上述したよう
に処理すると、目的とする式Iの化合物が得られる。

【００４７】 以下は式XIIIで示される中間体に至る好ましい経路である。この方法では、式
VIIのシリル保護アゼチジノンを式（XXXIX）：

【化１７３】 のN-保護ヨード化合物で処理することにより、シリル保護基の除去後に式（XL）
：

【化１７４】 のアゼチジノンを得る。このアゼチジノンはtert-ブチルアミン塩などのアミン
塩として単離できる。

【００４８】 P₁保護基を式XLのアゼチジノンから除去し、得られた化合物を式XIIの二重保
護グアニル化剤と反応させて式XIIIで示される中間体を得る。この中間体もtert
-ブチルアミン塩などのアミン塩として単離できる。

【００４９】 式XXXIXのヨード化合物は、式（XLI）：

【化１７５】 の二重保護アミンを式VIIIのジハロゲン化アルキルと反応させて、式（XLII）：

【化１７６】 のクロロ化合物を得ることによって製造できる。次に、式XLIIのクロロ化合物を
塩基の存在下にヨウ化ナトリウムで処理して、式XXXIXのヨード化合物を得る。

【００５０】 式IVおよびVIの化合物の製造には、以下の代替法も使用できる。

【００５１】 式IXのアゼチジノンをトリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンの存在
下にクロロギ酸ベンジルと反応させて、式（XLIII）：

【化１７７】 のベンジルエステルを得る。式XLIIIのクロロ化合物をヨウ化ナトリウムで処理
することにより、式（XLIV）：

【化１７８】 のヨード化合物が得られる。

【００５２】 式XLIVのヨード化合物を式（XLV）：

【化１７９】 の二重保護グアニジンと反応させて、式（XLVI）：

【化１８０】 のアゼチジノン化合物を得る。

【００５３】 例えばフッ化アンモニウムと反応させることなどによって式XLVIのアゼチジノ
ンからシリル保護基P₃を除去すると、式（XLVII）：

【化１８１】 のアゼチジノン化合物が得られる。

【００５４】 式XLVIIで示される中間体を、

【化１８２】 またはCl-SO₂-R₇から選択される酸塩化物と反応させるか、OCN-SO₂-R₇と反応さ
せると、式（XLVIII）：

【化１８３】 の化合物が得られる。

【００５５】 式XLVIIIのアゼチジノンからベンジル保護基とP₁ N-保護基を除去することに
より、目的とする式IVおよびVIの化合物が得られる。

【００５６】 A₁が-NR₂₀-(CH₂)_q-である式Iの化合物は、式XLのアゼチジノンを式XVIのアル
コール、臭化物またはヨウ化物と反応させて、式（XLIX）：

【化１８４】 のアゼチジノンを得ることによって製造できる。

【００５７】 式XLIXで示される中間体を、

【化１８５】 またはCl-SO₂-R₇から選択される酸塩化物と反応させるか、OCN-SO₂―R₉と反応さ
せることにより、式（L）：

【化１８６】 の化合物が得られる。

【００５８】 P₁がtert-ブトキシカルボニルである場合は、例えばトリフルオロ酢酸での処
理によってP₁保護基を除去すると、式（LI）：

【化１８７】 のトリフルオロ酢酸アミン塩が得られる。

【００５９】 式LIのトリフルオロ酢酸アミン塩をトリアセトキシ水素化ホウ素またはシアノ
水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下に適当なアルデヒドで処理するこ
とにより、式（LII）：

【化１８８】 の化合物を得る。

【００６０】 式LIIの化合物を式XIIの二重保護グアニル化剤と反応させて、式（LIII）：

【化１８９】 のアゼチジノンを得る。

【００６１】 P₁およびZ保護基の除去により、目的とする式Iの化合物が得られる。

【００６２】 式I〜VIのアゼチジノン化合物と、それらの合成に使用される様々な中間体お
よび出発物質は、下に示すように、環の3位および4位に1つまたは2つの不斉炭素
を持つ。

【化１９０】 もちろん、R₁とR₁₁とが同じである式IIの化合物と、R₁₄が水素である式VIの化合
物とは、不斉環炭素を1つしか含まない。式I〜VIの化合物には、置換基R₁、A₁、
X₁、X₂、R₁₃、X₃およびR₁₄の定義に依存して、他にも不斉炭素が存在しうる。当
技術分野ではよく知られているように（例えばJ.March著「Advanced Organic Ch
emistry」第4版,John Wiley & Sons,ニューヨーク州ニューヨーク（1991）の94
〜164頁を参照されたい）、そのような不斉炭素原子はエナンチオマーとジアス
テレオマーを生じ、そのような立体異性体はすべて、純粋な形または混合物の形
で、本発明の範囲に包含される。さらにまた、式I〜VIの化合物にアルケンが含
まれる場合、適当に置換されていれば、それらのアルケンはシスまたはトランス
異性体もしくはそれらの混合物として存在しうる。その場合も、それらの形態の
全てが本発明の範囲に含まれる。

【００６３】 式I〜VIの化合物は医薬的に許容しうる塩として、生理学的に加水分解性のエ
ステルとして、または溶媒和物として得ることができる。R₁またはR₁₄がカルボ
キシである式I〜IVおよびVIの化合物は内部塩または両性イオンの形で存在しう
る。それらの形態はすべて本発明の範囲に包含される。医薬的に許容しうる塩と
しては、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの無機酸との塩、および酢酸
、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、
酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸
、p-トルエンスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩が挙げら
れる。これらの酸付加塩の製造は従来の技術で行なわれる。

【００６４】 式I〜Vの新規化合物と式IVの化合物はトリプターゼ阻害活性を有する。この活
性はヒト皮膚トリプターゼ単離物または組換えヒトトリプターゼを使って確認さ
れた。組換えヒトトリプターゼは昆虫細胞中でバキュロウイルスによって発現さ
れたヒト組換えβ-プロトリプターゼから調製した。固定化ヘパリンアフィニテ
ィー樹脂と、それに続く抗トリプターゼモノクローナル抗体を使った免疫アフィ
ニティーカラムとを順次使用することによって、発現されたβ-プロトリプター
ゼを精製した。そのプロトリプターゼを、デキストラン硫酸存在下でのN末端の
自己触媒的除去と、それに続く2つのN末端アミノ酸のジペプチジルペプチダーゼ
I（DPPI）除去とによって活性化して、成熟活性酵素を得た（Sakaiら，J.Clin.I
Nvest.,97,988-995頁,1996）。天然酵素単離物を使っても、活性化された発現酵
素を使っても、本質的に等価な結果が得られた。トリプターゼ酵素は2M塩化ナト
リウム、10nM 4-モルホリンプロパンスルホン酸（pH6.8）中に維持した。

【００６５】 上記の測定法には96ウェルマイクロプレートを使用した。マイクロプレート（
Nunc MaxiSorp）の各ウェルに250μlの測定緩衝液［低分子量ヘパリンとトリス(
ヒドロキシメチル)アミノメタンとを含む］を加え、次にジメチルスルホキシド
に溶解した2.0μlの試験化合物を加えた。次に、最終濃度が370μMベンゾイル-
アルギニン-p-ニトロアニリン（BAPNA）または100μMベンジルオキシカルボニル
-グリシン-プロリン-アルギニン-p-ニトロアニリン（CBz-Gly-Pro-Arg-pNa）に
なるように、基質（10μl）を各ウェルに加えた。どれらの基質を使用しても同
様のデータが得られた。次に、そのマイクロプレートを、800に設定したプラッ
トフォームボルテックス撹拌機（Sarstedt TMP-2）上で振盪した。合計3分間の
インキュベーション後に、トリプターゼの作業用原液（最終トリプターゼ濃度は
BAPNAを使用する場合は6.1mM、CBz-Gly-Pro-Arg-pNAを使用する場合は0.74nM）1
0μlを各ウェルに加えた。そのマイクロプレートを再び1分間ボルテックスした
後、振盪せずに室温でさらに2分間インキュベートした。その後、マイクロプレ
ートを、速度論モード（波長405nm）のマイクロプレートリーダー（Molecular D
evices UV max）で、室温で20分間にわたって読み取った。酵素活性の半分を阻
害する化合物濃度（IC₅₀）を決定するために、対照活性（FCA）に対する割合を
阻害剤濃度（I）の関数としてプロットし、曲線をFCA/（1+[I]/IC₅₀）にフィッ
ティングした。各化合物についてIC₅₀を2〜4回決定し、得られた値の平均値を求
めた。

【００６６】 このトリプターゼ活性ゆえに、式I〜VIの化合物ならびにその内部塩、医薬的
に許容しうるその塩、その加水分解性エステルまたはその溶媒和物は、抗炎症剤
として特に慢性喘息の治療に有用であり、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、乾
癬、結膜炎、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症および他の慢
性炎症性関節疾患または関節軟骨破壊性疾患の治療または予防にも役立ちうる。
さらにこれらの化合物は、心筋梗塞、脳卒中、狭心症、およびアテローム斑破裂
によって起こる他の状態の治療または予防にも役立ちうる。さらにこれらの化合
物は、糖尿病性網膜症、腫瘍成長、および血管形成によって起こる他の状態の治
療または予防にも役立ちうる。さらにこれらの化合物は、例えば線維症、強皮症
、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫および過形成性瘢痕などの線維性
異常の治療または予防にも役立ちうる。

【００６７】 式I〜VIの化合物はXa因子および/またはVIIa因子の阻害剤でもある。そのため
、式I〜VIの化合物ならびにその内部塩、医薬的に許容しうるその塩、その加水
分解性エステルまたはその溶媒和物は、アテローム斑の形成および/または破裂
、静脈または動脈血栓症、凝固症候群、虚血および狭心症（安定狭心症および不
安定狭心症）、深部静脈血栓症（DVT）、播種性血管内凝固、カサバッハ-メリッ
ト症候群、肺塞栓症、心筋梗塞、脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血発作、心房細動
、脳塞栓症、外科手術（人工股関節置換術、人工膝関節置換術、人工心臓弁の導
入、動脈内膜切除術など）の血栓塞栓性合併症および末梢動脈閉塞を含む冠状動
脈および脳血管疾患に関係する血栓形成の治療または予防に役立ち、心筋梗塞、
脳卒中、狭心症、およびアテローム斑破裂によって起こる他の状態の治療または
予防にも役立ちうる。Xa因子および/またはVIIa因子阻害活性を有する式I〜VIの
化合物は、全血を調製、貯蔵および分画する際などに血液凝固の阻害剤としても
役立ちうる。

【００６８】 式I〜VIの化合物はウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子の阻害剤でも
ある。そのため、式I〜VIの化合物ならびにその内部塩または医薬的に許容しう
る塩、その加水分解性エステルまたはその溶媒和物は、再狭窄および動脈瘤の治
療または予防、および心筋梗塞、脳卒中、狭心症、およびアテローム斑破裂によ
って起こる他の状態の治療または予防に役立ち、悪性腫瘍の治療、転移の予防、
癌の血栓形成促進性合併症の予防にも、また化学療法の補助剤としても役立ちう
る。

【００６９】 式I〜Vの化合物は、Hanが前記米国特許で式VIの化合物について報告したもの
と同様のトロンビンおよびトリプシン阻害活性も持っている。そのため、式I〜V
の化合物ならびにその内部塩または医薬的に許容しうる塩、その加水分解性エス
テルまたはその溶媒和物は、膵炎の治療または予防、および上述したような冠状
動脈および脳血管疾患に関係する血栓形成の治療または予防に役立ち、全血を調
製、貯蔵および分画する際などに血液凝固の阻害剤としても役立ちうる。

【００７０】 式I〜IVの特定の化合物はその選択的トリプターゼ阻害活性ゆえに有用である
。それらの化合物は強力なトリプターゼ阻害活性を有する一方で、トリプシン、
トロンビンおよびXa因子を含む他の酵素系に対する活性ははるかに弱い。例えば
この選択的トリプターゼ活性は、X₁またはX₂が基：

【化１９１】 であり、R₂₅が親油性基を末端に持つスペーサーである式I〜IVの化合物に見られ
る。好適なスペーサーとしては、原子数5以上の基、例えば-(CH₂)_5-10-、-O-(CH ₂ )_4-9-、-NH-(CH₂)_4-9-、-(CH₂)_4-9-O-、-O-(CH₂)_3-8-O-、-NCH₃-(CH₂)_4-9-、-N
H-(CH₂)_3-8-O-および-NCH₃-(CH₂)_3-8-O-など、および3個以上の原子とフェニル
環を含む基、例えば

【化１９２】 などが挙げられる。好適な親油性末端基としてはアリール、置換アリール、ヘテ
ロアリール、アリール-A₃-アリール、アリール-A₃-置換アリール、アリール-A₃-
置換アリールおよびアリール-A₃-ヘテロアリールなどが挙げられる。これらの式
I〜IVの化合物ならびに内部塩、医薬的に許容しうるその塩、その加水分解性エ
ステルまたはその溶媒和物は、抗炎症剤として特に慢性喘息の治療に有用であり
、アレルギー性鼻炎および非選択的トリプターゼ阻害剤について上述した他の疾
患の一部の治療または予防にも役立ちうる。これらの化合物はその選択的トリプ
ターゼ阻害活性ゆえに、望ましくない副作用を生じる傾向が少ないと考えられる
。

【００７１】 式I〜VIの化合物ならびにその内部塩または医薬的に許容しうる塩、その加水
分解性エステルまたはその溶媒和物は、経口投与、局所投与、直腸投与または非
経口投与することができ、もしくは細気管支または鼻腔に吸入によって投与する
ことができる。投与法は当然、処置される疾患のタイプによって変わる。投与さ
れる活性化合物の量も、投与法および処置される疾患に応じて変動するだろう。
有効量としては、1日あたり約0.1〜約100mg/kg、好ましくは約0.2〜約50mg/kg、
より好ましくは約0.5〜約25mg/kgの範囲の用量を1回で、またはその日一日にわ
たって適当な間隔で複数回に分割して投与することになるだろう。

【００７２】 これらの治療に使用される組成物は様々な形態をとりうる。それらの形態には
例えば固体、半固体および液体の剤形（錠剤、丸剤、散剤、流動性の溶液剤また
は懸濁剤、リポソーム、注射および注入用液剤など）がある。そのような組成物
は、医薬的に許容しうる担体、保存剤、安定化剤、および製薬工業で従来から使
用されている他の薬剤を含みうる。

【００７３】 式I〜VIの化合物ならびにその内部塩または医薬的に許容しうる塩、その加水
分解性エステルまたはその溶媒和物を喘息またはアレルギー性鼻炎の処置に使用
する場合は、それらをエアロゾルとして製剤化することが好ましいだろう。「エ
アロゾル」という用語は、活性化合物が気体中に浮遊していて細気管支または鼻
腔に吸入することができる任意の相を包含する。エアロゾル製剤は、定量吸入器
またはネブライザーもしくは噴霧器で作られるような、気体中に浮遊した活性化
合物の飛沫を含む。エアロゾル製剤は空気または他の担体ガス中に浮遊した乾燥
粉末組成物も含む。エアロゾル製剤の製造に使用される式I〜VIの活性化合物の
溶液は約0.1〜約100mg/ml、より好ましくは0.1〜約30mg/ml、最も好ましくは約1
〜約10mg/mlの濃度であるだろう。その溶液は、通常、例えばpHが約5〜9、好ま
しくは6.5〜7.8、より好ましくは7.0〜7.6になるように、リン酸塩や重炭酸塩な
どの医薬的に許容しうる緩衝剤を含むだろう。従来の製薬実務に従って保存剤と
他の薬剤を含めることができる。

【００７４】 処置される疾患に応じて他の医薬活性剤を式I〜VIの化合物と組み合わせて使
用することができる。例えば喘息の処置には、アルブテロール、テルブタリン、
フォルモテロール、フェノテロールまたはプレナリンなどのβ-アドレナリン作
動薬を含めることができ、臭化イプラトロピウムなどの抗コリン作動薬、ベクロ
メタゾン、トリアムシノロン、フルリソライド（flurisolide）またはデキサメ
タゾンなどの抗炎症性コルチコステロイド、およびクロモリンやネドクロミルな
どの抗炎症剤も同様である。

【００７５】 式I〜Vの新規化合物および式I〜VIの化合物の使用法の他に、本発明は、それ
らの化合物の製造に使用される新規中間体および新規合成経路にも向けられる。

【００７６】 好ましい本発明の化合物は、式IVで表される化合物のうち、 qが3であり、 R₁がカルボキシ、

【化１９３】 または-CO-NH-(置換アルキル)であり、 X₂が

【化１９４】 であり、 R₆がアミノカルボニル、-CO-NH(アルキル)、または-CO-N(アルキル)₂であり、 Yが

【化１９５】 であり、 YおよびX₂の定義中のR₄がアルキル、シクロアルキル、置換アルキル、置換シ
クロアルキルまたはヘテロアリールであり、 R₇がアルキル、シクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、アリー
ル、-(CH₂)_1-4-アリール、-(CH₂)_1-4-アリール-A₃-アリール、

【化１９６】 であり、

【化１９７】 がアミノ、-NH(アルキル)または-N(アルキル)₂であり、 R₉が低級アルキルであり、 A₃が結合、炭素数1〜6のアルキレン架橋、-(CH₂)_d-NR₂₁-(CH₂)_e-または-(CH₂) _d -O-(CH₂)_e-であり、 dおよびeが0および1〜6の整数から独立して選択され、 R₂₁が水素または低級アルキルである、 化合物およびその内部塩または医薬的に許容しうる塩である。

【００７７】 また、式Iの本発明化合物のうち、 A₁が

【化１９８】 であり、 R₂とR₃がどちらも水素であり、 R₁が上記と同意義であり、 X₁が

【化１９９】 ［式中、Y、R₄およびR₉は上記の好ましい定義に従う］ であり、 tは2または3であり、 uは1である、 化合物および内部塩または医薬的に許容しうるその塩も好ましい。

【００７８】 次に挙げる式IVの化合物は内部塩または医薬的に許容しうるその塩を含めて最
も好ましい。

【化２００】

【化２０１】

【００７９】 次に挙げる式Iの化合物も、その内部塩または医薬的に許容しうる塩を含めて
、最も好ましい。

【化２０２】

【００８０】 次に挙げる式IVの化合物も、内部塩または医薬的に許容しうるその塩を含めて
、好ましい。

【化２０３】

【化２０４】

【化２０５】

【００８１】 以下の実施例は本発明を例証するものである。

【００８２】 （実施例） 実施例１

【化２０６】 （ホモキラル） ａ）

【化２０７】 ジイソプロピルアミン（13.5ml，95.9mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（40ml
）溶液に、メカニカルスターラーで撹拌しながら、窒素下に−78℃で、n-ブチル
リチウムのヘキサン溶液（2.5M，36.6ml，91.5mmol）を5分間かけて滴下した。0
℃に温め、30分間撹拌した後、その溶液を−78℃に冷却し、(4S)-N-(t-ブチルジ
メチルシリル)アゼチジン-2-オン-4-カルボン酸（10g、43.6mmol）［Baldwinら
，Tetrahedron，Vol.46，4733-4748頁，1990］を一度に添加した。ゼリー状の懸
濁液であるその反応混合物を−78℃で5分間撹拌した後、反応系を−20℃〜−10
℃に温め、その温度で30分間撹拌した。1-クロロ-3-ヨードプロパン（5.7ml，53
.0mmol）を一度に添加し、その反応系を−20℃で2時間撹拌した（1-クロロ-3-ヨ
ードプロパンを添加するとゼリー状の懸濁液が消える）。次に、その反応混合物
を塩化ナトリウムで飽和させた1N HCl（300ml）に注ぎ込み、水相を酢酸エチル
（150ml×1）で抽出し、その酢酸エチル相を飽和1N HClで2回洗浄した。次に水
層を酢酸エチル（150ml×2）で逐次2回抽出した。合わせた有機分をpH7.5〜8の
水（100ml×2；25％水酸化ナトリウムの滴下によって調節）で2回抽出した。次
に、合わせた塩基性水層を酢酸エチル（150ml×2）で洗浄した。次に、その塩基
性水層を濃HClでpH3に酸性化し、塩化ナトリウム（固体）で飽和させ、酢酸エチ
ル（150ml×2）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。トルエ
ンを用いた蒸発乾燥により、

【化２０８】 を粗製黄色油状物として得た。TLC（シリカゲル，1％酢酸/酢酸エチル）R_f＝0.1
，ストリーク。

【００８３】 上で得た粗製塩化物（43.6mmol未満）の乾燥ジメチルホルムアミド（40ml）溶
液に、窒素下でヨウ化テトラブチルアンモニウム（0.5g，1.36mmol）とアジ化テ
トラブチルアンモニウム（15g，52.7mmol）を添加した。その反応混合物を室温
で72時間撹拌した後、ジメチルホルムアミドの大半を減圧下で除去した。生成物
を酢酸エチル（150ml）に抽出し、それを塩化ナトリウムで飽和させた1N HCl（1
50ml×3）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（150ml×2）で逐次洗浄した。次
に、合わせた有機分をpH7.5〜8の水（100ml×2；25％水酸化ナトリウムの滴下に
よって調節）に抽出した。次に、合わせた塩基性水層を酢酸エチルで洗浄した（
150ml×3）。次に、その塩基性水層を濃HClでpH3に酸性化し、塩化ナトリウム（
固体）で飽和させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃
縮した。トルエンを用いた蒸発乾燥により、目的のアジ化物を黄褐色泡状物とし
て得た（6.56g，33.1mmol）。TLC（シリカゲル，1％酢酸/酢酸エチル）R_f＝0.1
。

【００８４】 ｂ）

【化２０９】 段階（a）で得たアジ化物（6.5g，32.8mmol）のジメチルホルムアミド（40ml
）溶液に酢酸（4ml，66mmol）を加え、次に10％パラジウム炭素（1.3g）を加え
た。その反応混合物中に水素を25分間吹き込んだ後、反応系を水素下に6時間撹
拌した。その混合物を窒素で25分間脱気した後、トリエチルアミン（15ml，108m
mol）とN,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-1-グアニルピラゾール（15g，39
.7mmol）[Wuら，Synthetic Communications，23(21)，3055-3060頁（1993）]を
加えた。次にその反応系を室温で18時間撹拌した。次にセライト［Celite（登録
商標）］を通して反応混合物をろ過し、そのセライトを酢酸エチルで洗浄した。
溶媒を減圧下で減らし、得られた残渣を酢酸エチル（150ml）に溶解し、塩化ナ
トリウムで飽和させた1N HCl（150lm×3）で洗浄した。その洗浄水を酢酸エチル
（100ml×2）で逐次抽出した。次に、合わせた有機分をpH7.5〜8の水（150ml×2
；25％水酸化ナトリウムの滴下によって調節）で抽出した。次に、合わせた塩基
性水層を酢酸エチル（150ml×3）で洗浄して、過剰のN,N'-ビス(ベンジルオキシ
カルボニル)-1-グアニルピラゾールを生成物から除去した。次に、その塩基性水
層を濃HClでpH3に酸性化し、塩化ナトリウム（固体）で飽和させ、酢酸エチル（
150ml×2）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。トルエンを
用いた蒸発乾燥により、淡褐色泡状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル，1〜3％酢酸/酢酸エチル）で精製することにより、目的の生成物（8
.5g，17.6mmol）を灰白色固体として得た。TLC（シリカゲル，1％酢酸/酢酸エチ
ル）R_f＝0.2。

【００８５】 ｃ）

【化２１０】 段階（ｂ）で得た生成物（1.7g，3.52mmol）のジメチルホルムアミド（20ml）
溶液に、室温で窒素下に、固体重炭酸ナトリウム（1.5g，17.9mmol）、ヨウ化テ
トラブチルアンモニウム（200mg，0.54mmol）、最後に臭化ベンジル（2.5ml，21
.0mmol）を加えた。その反応混合物を室温で48時間撹拌した。ジメチルホルムア
ミドを減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、それを飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過し、濃縮したところ、褐色の油状物が残った。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，0〜10％メタノール/塩化メチル）で精製することにより、目
的の生成物（1.84g，3.21mmol）を黄色油状物として得た。

【００８６】 ｄ）

【化２１１】 段階（ｃ）で得た生成物（46mg，0.08mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（1.0m
l）溶液に、−78℃で窒素下に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（1.0
Mテトラヒドロフラン溶液，100μl，0.1mmol）を加えた。その反応混合物を−78
℃で10分間撹拌した後、−20℃で10分間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し
た後、ベンジルイソシアネート（100μl，0.78mmol）を一度に加えた。その反応
混合物を−78℃で5分間、次に−20℃で15分間撹拌した。1N HCl（1ml）を加えた
後、直ちに酢酸エチル（3ml）を加えた。得られた二相溶液を室温に温めながら
激しく撹拌した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、淡黄色残渣を得た。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，0〜30％酢酸エチル/ヘキサン）で
精製することにより、目的の生成物（33mg，0.047mmol）を得た。

【００８７】 ｅ）

【化２１２】 （ホモキラル） 段階（ｄ）で得た生成物（33mg，0.047mmol）のジオキサン（2ml）溶液に濃HC
l（4μl，0.048mmol）を加えた後、10％パラジウム炭素触媒（15mg）を添加した
。その反応混合物中に水素ガスを1.5時間吹き込んだ。水（0.5ml）を加え、反応
系を水素下でさらに1時間撹拌した。次に、その反応混合物をセライトを通して
ろ過し、そのセライトを水で3回洗浄した。合わせた溶出液を凍結乾燥して白色
粉末を得た。分取用HPLC（逆相，メタノール，水，トリフルオロ酢酸）で精製す
ることにより、凍結乾燥後に、目的の生成物（8.7mg，0.019mmol）を得た。IR（
フィルム）1773cm^-1；MS 348.0(M+H)⁺、346.3(M-H)^-。

【００８８】 実施例２

【化２１３】 （ホモキラル） ａ）

【化２１４】 実施例１(c)で得た生成物（92mg，0.161mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（1.
5ml）溶液に、室温で窒素下に、水素化ナトリウム（60％鉱油分散液，20mg，0.5
mmol）を加えた。その反応混合物を10分間撹拌した後、シクロヘキシルイソシア
ネート（100μl，0.78mmol）を一度に加えた。その反応混合物を室温で30分間撹
拌した。次にその反応系を氷冷1N HCl（2.5ml）にゆっくり注ぎ込んだ。得られ
た溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回、
食塩水で1回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，0〜10％メタノール/塩化メチ
レン）で精製することにより、目的の生成物（91mg，0.13mmol）を得た。MS 698
.1(M+H)⁺，696.4(M-H)^-。

【００８９】 ｂ）

【化２１５】 （ホモキラル） 段階（a）で得た生成物（91mg，0.13mol）のジオキサン（2ml）溶液に、濃HCl
（11μl，0.132mmol）を加えた後、10％パラジウム炭素触媒（45mg）を加えた。
その反応混合物中にH₂を45分間吹き込んだ。水（1ml）を加え、その反応系を水
素下にさらに45分間撹拌した。次にセライトを通して反応混合物をろ過し、その
セライトを水で3回洗浄した。合わせた溶出液を凍結乾燥して、白色粉末を得た
。分取用HPLC（逆相，メタノール，水，トリフルオロ酢酸）で精製することによ
り、凍結乾燥後に目的の生成物（28mg，0.062mmol）を得た。IR（KBr）1773cm^-1 ；MS 340.1(M+H)⁺，338.2(M-H)^-。

【００９０】 実施例３

【化２１６】 （ホモキラル） ａ）

【化２１７】 ベンジルイソシアネートの代わりに4-ビフェニルイソシアネートを使用する点
以外は、実施例１(d)の手順に従って、目的の生成物を得た。IR（フィルム）177
6cm^-1；MS 768.1(M+H)⁺，766.2(M-H)^-。

【００９１】 ｂ）

【化２１８】 （ホモキラル） 段階（a）で得た生成物（30mg，0.039mmol）のジオキサン（4ml）溶液に、濃H
Cl（10μl，0.12mmol）を加えた後、10％パラジウム炭素触媒（30mg）を加えた
。その反応混合物中にH₂を5分間吹き込んだ後、反応混合物を水素下に1.5時間撹
拌した。次に、セライトを通して反応混合物をろ過し、そのセライトを水で2回
、ジオキサンで1回洗浄した。合わせた溶出液を凍結乾燥して、目的の生成物（1
6.3mg，0.036mmol）を得た。IR（フィルム）1769cm^-1；MS 410.1(M+H)⁺，408.3(
M-H)^-。

【００９２】 実施例４

【化２１９】 （ホモキラル） 段階（d）でベンジルイソシアネートの代わりにフェネチルイソシアネートを
使用し、続いて実施例１の段階（e）に記載の脱保護処理を行なう点以外は、実
施例１の手順に従って目的の生成物を得た。IR（フィルム）1775cm^-1；MS 362.1
(M+H)⁺，360.3(M-H)^-。

【００９３】 実施例５

【化２２０】 （ホモキラル） 段階（d）でベンジルイソシアネートの代わりに4-トリフルオロメチルフェニ
ルイソシアネートを使用し、続いて実施例１の段階（e）に記載の後処理を行な
う点以外は、実施例１の手順に従って目的の生成物を得た。IR（フィルム）1761
cm^-1；MS 402.1(M+H)⁺，400.2(M-H)^-。

【００９４】 実施例６

【化２２１】 （ホモキラル） 段階（d）でベンジルイソシアネートの代わりに(R)-α-メチルベンジルイソシ
アネートを使用し、続いて実施例３(b)に記載の脱保護と後処理を行なう点以外
は、実施例１の手順に従って目的の生成物を得た。IR（KBr）1777cm^-1；MS 362.
1(M+H)⁺，360.2(M-H)^-。

【００９５】 実施例７

【化２２２】 （ホモキラル） 段階（d）でベンジルイソシアネートの代わりに(S)-α-メチルベンジルイソシ
アネートを使用し、続いて実施例３(b)に記載の脱保護と後処理を行なう点以外
は、実施例１の手順に従って目的の生成物を得た。IR（KBr）1777cm^-1；MS 362.
1(M+H)⁺，360.3(M-H)^-。

【００９６】 実施例８

【化２２３】 （ホモキラル） 段階（d）でベンジルイソシアネートの代わりに2-ビフェニルイソシアネート
を使用し、続いて実施例１(e)に記載の脱保護と後処理を行なう点以外は、実施
例１の手順に従って目的の生成物を得た。IR（KBr）1780cm^-1；MS 410.1(M+H)⁺
，408.2(M-H)^-。

【００９７】 実施例９

【化２２４】 （ホモキラル） 段階（d）でベンジルイソシアネートの代わりに(R)-(-)-(1-ナフチル)エチル
イソシアネートを使用し、続いて実施例１(e)に記載の脱保護と後処理を行なう
点以外は、実施例１の手順に従って目的の生成物を得た。IR（KBr）1777cm^-1；M
S 412.3(M+H)⁺，410.2(M-H)^-。

【００９８】 実施例１０

【化２２５】 （ホモキラル） 段階（d）でベンジルイソシアネートの代わりに(S)-(+)-(1-ナフチル)エチル
イソシアネートを使用し、続いて実施例１(e)に記載の後処理を行なう点以外は
、実施例１の手順に従って目的の生成物を得た。IR（KBr）1777cm^-1；MS 412.3(
M+H)⁺，410.2(M-H)^-。

【００９９】 実施例１１

【化２２６】 （ホモキラル） ａ）trans-4-フェニルシクロヘキシルイソシアネート 4-フェニルシクロヘキサノン（5g，28.7mmol）のメタノール（150ml）溶液に
、窒素下、室温で、ギ酸アンモニウム（18ｇ，285mmol）を添加した後、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム（1.85g，29.4mmmol）を少しずつ添加した。反応混合物
を室温で24時間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去して油状の残渣を得た。
その残渣を塩化メチレン（100ml）に溶解し、それを1N水酸化ナトリウム（100ml
×2）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮
したところ、灰白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，
0〜20％メタノール/塩化メチレン）で精製することにより、3.46gのtrans-4-フ
ェニルシクロヘキシルアミンを白色固体として得た。

【０１００】 trans-4-フェニルシクロヘキシルアミン（500mg，2.85mmol）のトルエン（5ml
）溶液に、窒素下、室温で、ホスゲン（20％トルエン溶液，5ml）を加えた。得
られた溶液を80℃に24時間加熱した。次に溶媒を減圧下で除去して固体残渣を得
た。その残渣をエーテルに分散させて濾過した。溶出液を集め、濃縮することに
より、379mgのtrans-4-フェニルシクロヘキシルイソシアネートを淡黄色油状物
として得た。IR（フィルム）2259cm^-1。

【０１０１】 ｂ）

【化２２７】 （ホモキラル） 段階（d）でベンジルイソシアネートの代わりにtrans-4-フェニルシクロヘキ
シルイソシアネートを使用し、続いて実施例１(e)に記載の脱保護と後処理を行
なう点以外は、実施例１の手順に従って目的の生成物を得た。IR（KBr）1778cm^{- 1} ；MS 416.2(M+H)⁺，414.4(M-H)^-。

【０１０２】 実施例１２

【化２２８】 （ホモキラル） ａ）

【化２２９】 3-フェノキシベンズアルデヒド（5g，25.22mmol）のメタノール（125ml）溶液
に、ギ酸アンモニウム（7.95ｇ，126.12mmol）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（4.75g，75.66mmmol）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。16時間後
に、その混合物を減圧下でエバポレートし、1N HClと酢酸エチルに分配した。次
に、水層を6N水酸化ナトリウム溶液でpH12に塩基性化し、酢酸エチルで再抽出し
た。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより
、300mgの

【化２３０】 を無色の油状物として得た。MS 199.2(M+H)⁺。

【０１０３】 このアミノ化合物（300mg、1.51mmol）のトルエン（2ml）溶液を、トルエン（
2ml）中のホスゲンの混合物（3mlの20％ホスゲン/トルエン溶液）に加えた。そ
の混合物を80℃で2時間加熱した後、110℃で1時間撹拌し、80℃で一晩撹拌した
。次に、その混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をエーテルに懸濁し、ろ過
した。溶出液を濃縮し、トルエンと共沸させることにより、目的のイソシアネー
トを褐色油状物（0.328g）として得た。IR（フィルム）2263.5cm^-1。

【０１０４】 ｂ）

【化２３１】 実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（69mg，0.121mmol）をテトラヒド
ロフラン（1.5ml）に溶解し、−78℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシ
リル)アミド（0.15ml，0.145mmol）を2分間かけて添加し、その混合物を−78℃
で1時間撹拌した。段階（ａ）で得たイソシアネートのテトラヒドロフラン（1.2
ml）溶液を1分間かけて添加し、その反応混合物を−78℃で撹拌した。30分後に
、その混合物を0.5N重硫酸カリウム溶液（10ml）でクエンチし、酢酸エチル（10
ml×2）で抽出した。有機相を食塩水（15ml×1）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮することにより黄色油状物（150mg）を得た。フラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル，0〜25％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、
目的の生成物を淡黄色油状物（50mg）として得た。MS 798.1(M+H)⁺，796.3(M-H) ^- ；IR（フィルム）1776.6cm^-1。

【０１０５】 ｃ）

【化２３２】 （ホモキラル） 1N HClを含む1,4-ジオキサン（7ml）に段階（ｂ）で得た生成物（45mg，0.056
mmol）を溶解したものに、10％パラジウム炭素触媒（25mg，ウェットタイプ）を
加えた。その溶液中に水素ガスを4時間吹き込んだ。得られた混合物をセライト
を通してろ過し、そのセライトを1,4-ジオキサンで繰り返し洗浄した。合わせた
溶出液を減圧下でエバポレートして、淡黄色膠質（40mg）を得た。実施例１(e)
に記載の溶媒系を用いる逆相分取用HPLC（YMC ODS 30×250mm）で精製すること
により、目的の生成物を白色固体（26mg）として得た。MS 440.2(M+H)⁺，438.3(
M-H)^-；IR(KBr)1773cm^-1。

【０１０６】 実施例１３

【化２３３】 （ホモキラル） ａ）

【化２３４】 実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（57.9mg，0.101mmol）の乾燥テト
ラヒドロフラン（2ml）溶液に、窒素下、−78℃で、ナトリウムビス(トリメチル
シリル)アミド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液，106μl，0.106mmol）を加えた。
その反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、1-ベンジル-2-フェネチルイソシア
ネート（35mg，0.147mmol）［Andersonら，J.American Pharma.Assoc.,Vol.41，
643-650頁（1952）に記載に従って製造］を一度に加えた。その反応混合物を−7
8℃で20分間撹拌した。重硫酸カリウム（3ml）の添加によって反応を停止した後
、直ちに酢酸エチル（5ml）を添加した。得られた二相溶液を室温に温めながら
激しく撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する
ことにより、淡黄色残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
0〜20％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、目的の生成物（54.8mg，
0.068mmol）を得た。IR（フィルム）1776cm^-1；MS 810.2(M+H)⁺，808.4(M-H)^-。

【０１０７】 ｂ）

【化２３５】 （ホモキラル） 段階（a）で得た生成物（54.8mg，0.068mmol）のジオキサン（3ml）溶液に濃H
Cl（20μl，0.24mmol）を加えた後、10％パラジウム炭素触媒（50mg）を添加し
た。その反応混合物中に水素ガスを5分間吹き込んだ後、反応混合物を水素下に1
.5時間撹拌した。次に、その反応混合物をセライトを通してろ過し、そのセライ
トを水で3回洗浄した。合わせた溶出液を凍結乾燥して白色粉末を得た。分取用H
PLC（逆相，メタノール，水，トリフルオロ酢酸）で精製することにより、凍結
乾燥後に、目的の化合物（21mg）を得た。IR（KBr）1776cm^-1；MS 452.4(M+H)⁺
、450.4(M-H)^-。

【０１０８】 実施例１４

【化２３６】 （ホモキラル） ａ）1-ナフチルメチルイソシアネート ホスゲンの溶液（20％トルエン溶液，5ml）をトルエン（10ml）で希釈した。
トルエン（5ml）中の1-ナフタレンメチルアミン（500μl，3.41mmol）とトリエ
チルアミン（0.95ml，6.82mmol）の混合物を滴下した。その反応混合物を一晩、
加熱還流した。その混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣をエーテル（
50ml）と共に10分間撹拌し、濾過した。ろ液を濃縮することによって粗生成物を
得て、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレ
ン）で精製することにより、目的の生成物（518mg）を無色の油状物として得た
。IR 2260cm^-1。

【０１０９】 ｂ）

【化２３７】 実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（144mg，0.25mmol）の−78℃のテ
トラヒドロフラン（3ml）溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（1
.0Mテトラヒドロフラン溶液，300μl，0.30mmol）を滴下した。その反応混合物
を−78℃で1時間撹拌した。1-ナフチルメチルイソシアネート（55mg，0.30mmol
）のテトラヒドロフラン（1ml）溶液を加えた。その反応混合物を−78℃でさら
に40分間撹拌した。1N重硫酸カリウム（15ml）の添加によって反応を停止した。
その混合物を酢酸エチル（40ml×2）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（15m
l）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、185mg
の粗生成物を淡黄色油状物として得た。クロマトグラフィー（シリカ、30〜50％
酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、目的の生成物（122mg）を無色の
油状物として得た。MS：(M+H)⁺ 756.1；IR（KBr）1776cm^-1，1732cm^-1，1639cm^{- 1} 。

【０１１０】 ｃ）

【化２３８】 （ホモキラル） ジオキサン（3ml）中の、段階（ｂ）で得た生成物（117mg，0.15mmol）、1N H
Cl（170μl，0.17mmol）およびパラジウム炭素触媒（10％，50mg）の混合物を水
素雰囲気（水素風船）下に室温で1時間撹拌した。反応の完了を分析用HPLCで確
認した。反応混合物をセライトケーキを通してろ過し、濃縮することにより、粗
生成物（68mg）を得て、その粗生成物を実施例１(e)に記述したような逆相分取
用HPLCで精製することにより、目的の生成物（37mg）を白色粉末として得た。MS
(M+H)⁺ 398.2，(M-H)^- 396.4；IR（KBr）1780cm^-1，1670cm^-1，1541cm^-1。

【０１１１】 実施例１５

【化２３９】 （ホモキラル） 段階（d）でベンジルイソシアネートの代わりにメチル-(S)-(-)-2-イソシアナ
ト-3-フェニルプロピオネートを使用し、続いて実施例３(b)に記載の脱保護と後
処理を行なう点以外は、実施例１の手順に従って目的の生成物を得た。IR（KBr
）1769cm^-1，1674cm^-1および1632cm^-1；MS (M+H)⁺ 420.1。

【０１１２】 実施例１６

【化２４０】 （ホモキラル） a）R-(+)-1-フェニルプロピルイソシアネート ホスゲンの溶液（20％トルエン溶液，5ml）をトルエン（10ml）で希釈した。
トルエン（5ml）中のR-(+)-1-フェニルプロピルアミン（640μl，4.40mmol）と
トリエチルアミン（1.03ml，7.4mmol）の混合物を滴下した。撹拌が困難だった
のでトルエン10mlを追加した。その反応混合物を2時間加熱還流した。反応の完
了をTLCで確認した。溶媒を除去し、残渣をエーテル（50ml）と共に10分間撹拌
し、濾過した。ろ液を濃縮することによって粗生成物を得て、その粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレン）で精製することによ
り、目的の生成物を無色の油状物（410mg）として得た。IR 2262cm^-1。

【０１１３】 ｂ）

【化２４１】 （ホモキラル） 段階（d）でベンジルイソシアネートの代わりにR-(+)-1-フェニルプロピルイ
ソシアネートを使用し、続いて実施例１(e)に記載の脱保護と後処理を行なう点
以外は、実施例１の手順に従って目的の生成物を得た。MS (M+H)⁺ 376.1，(２M+
H)⁺ 751.2；IR（KBr）1780cm^-1，1670cm^-1。

【０１１４】 実施例１７

【化２４２】 （ホモキラル） ａ）2-ナフチルメチルイソシアネート 2-ナフチル酢酸（840mg，4.5mmol）の塩化メチレン（15ml）溶液に室温で1滴
のジメチルホルムアミドと塩化オキサリル（1ml）を加えた。その混合物を室温
で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をアセトン（15ml）に溶解し、0℃に冷
却した。水（10ml）に溶解したアジ化ナトリウム（700mg，11mmol）を加えた。
その反応混合物を5℃で30分間撹拌した後、氷水（30ml）、エーテル（40ml）お
よびヘキサン（40ml）の混合物に注ぎ込んだ。有機相を分離し、食塩水で洗浄し
、乾燥し、5mlに濃縮した。その残渣にクロロホルム（5ml）を加えた。得られた
溶液を80℃のクロロホルム（10ml）に滴下した。その混合物を1時間加熱還流し
た。溶媒をエバポレートして680mgの粗生成物を得た。クロマトグラフィー（シ
リカ，塩化メチレン）で精製することにより、342mgの目的生成物を白色固体と
して得た。IR（ニート）2355cm^-1，2336cm^-1，2267cm^-1。

【０１１５】 ｂ）

【化２４３】 （ホモキラル） 段階（d）でベンジルイソシアネートの代わりに2-ナフチルメチルイソシアネ
ートを使用し、続いて実施例１(e)に記載の脱保護と後処理を行なう点以外は、
実施例１の手順に従って、目的の生成物を白色綿毛状の粉末として得た。MS (M+
H)⁺ 398.1；IR（KBr）1778cm^-1，1541cm^-1。

【０１１６】 実施例１８

【化２４４】 段階（d）でベンジルイソシアネートの代わりに4-イソシアナトメチルビフェ
ニルを使用し、続いて実施例１(e)に記載の脱保護と後処理を行なう点以外は、
実施例１の手順に従って目的の生成物を得た。IR（KBr）1758cm^-1；MS 424.1(M+
H)⁺，422.3(M-H)^-。

【０１１７】 実施例１９

【化２４５】 （ホモキラル） ａ）

【化２４６】 ジホスゲン（680μl，5.7mmol）のトルエン（5ml）溶液を、トルエン（15ml）
中のジベンジルアミン（2.0g，9.8mmol）とトリエチルアミン（1.2ml，85mmol）
の混合物に加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。その混合物を2N HC
l水溶液（50ml）に注ぎ込み、酢酸エチル（50ml×3）で抽出した。有機層を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、2.60gの目的の生成物を
白色固体として得た。IR（フィルム）1731cm^-1。

【０１１８】 ｂ）

【化２４７】 実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（116mg，0.20mmol）の塩化メチレ
ン（2ml）溶液に、トリエチルアミン（42μl）、4-ジメチルアミノピリジン（30
mg）、および段階（ａ）で得た塩化カルバモイル（78mg，0.30mmol）の塩化メチ
レン（2ml）溶液を加えた。その混合物を室温で3日間撹拌した。反応が完了した
ことを分析用HPLCで確認した。1N重硫酸カリウム（15ml）の添加によって反応を
停止した。その混合物を酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層を食塩水（15m
l）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、粗生成物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー（30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製するこ
とにより、目的の生成物（95mg）を得た。MS(M+H)⁺796.1，(M-H)^- 794.4；IR（
フィルム）1785cm^-1，1732cm^-1，1671cm^-1，1639cm^-1。

【０１１９】 ｃ）

【化２４８】 （ホモキラル） ジオキサン（3ml）中の、段階（ｂ）で得た生成物（95mg，0.12mmol）、1N HC
l（145μl）および10％パラジウム炭素触媒（61mg）の混合物を水素雰囲気（水
素風船）下に室温で2時間撹拌した。反応が完了したことを分析用HPLCで確認し
た。その反応混合物をセライトケーキを通してろ過し、濃縮することにより、粗
生成物を白色粉末として得た。実施例１(e)に記載の溶媒系を用いる逆相HPLCで
精製することにより、目的の生成物（36mg）を白色粉末として得た。MS(M+H)⁺43
8.1，(M-H)^-436.3；IR（KBr）1786cm^-1，1672cm^-1。

【０１２０】 実施例２０

【化２４９】 （ホモキラル） ａ）

【化２５０】 塩化メチレン（5ml）中のtert-ブチルピペリジンカルボキシレート（1.0g）と
トリエチルアミン（753μl）の混合物を、ジホスゲン（326μl，20％トルエン溶
液）の塩化メチレン溶液に0℃で加えた。得られた混合物を0℃で90分間撹拌した
。反応の完了をTLCで確認した。水（20ml）の添加によって反応を停止した。有
機層を分離した。水層を塩化メチレン（20×2ml）で抽出した。有機層を合わせ
、水（10ml）と食塩水（10ml×2）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、濃縮することにより粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化
メチレン）で精製することにより、913mgの目的生成物を白色固体として得た。I
R（KBr）1680cm^-1，1747cm^-1。

【０１２１】 ｂ）

【化２５１】 −78℃に冷却した実施例１(c)のベンジルエステル生成物（85mg，0.15mmol）
のテトラヒドロフラン（3ml）溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミ
ド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液，180μl，0.18mmol）を滴下した。その混合物
を−78℃で90分間撹拌した。（ａ）で生成した酸塩化物（45mg，0.18mmol）のテ
トラヒドロフラン（1ml）溶液を加えた。その反応混合物を−78℃で5時間撹拌し
た。1N重硫酸カリウム（15ml）の添加によって反応を停止した。その混合物を酢
酸エチル（30ml×3）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（15ml×2）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより粗生成物を得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー（30〜50％酢酸エチル/ヘキサン）で精製すること
により、32mgの目的生成物を無色の油状物として得た。MS(M+H)⁺785.4，(M-H)^-
783.7；IR（ニート）1786cm^-1，1732cm^-1，1681cm^-1，1640cm^-1。

【０１２２】 ｃ）

【化２５２】 （ホモキラル） （ｂ）で得た生成物（32mg）を実施例１９(c)の手順に従って脱保護し、精製
することにより、17mgの目的生成物を白色綿毛状の粉末として得た。MS(M+H)⁺42
7.1，(M-H)^- 425.2；IR（KBr）1792cm^-1，1670cm^-1。

【０１２３】 実施例２１

【化２５３】 （ホモキラル） ａ）

【化２５４】 tert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート（0.5g，2.68mmol）の塩化メチレ
ン（10ml）溶液に、tert-ブチルイソシアネート（0.28g，2.82mmol）を加え、そ
の混合物を室温で撹拌した。2時間後に、その反応混合物を減圧下でエバポレー
トし、水（50ml）に懸濁し、酢酸エチル（50ml×2）で抽出した。有機相を飽和
塩化ナトリウム（50ml×1）で洗浄し、焼結ガラス漏斗を通してろ過した。ろ液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、0.53gの目的生成物を白色固
体として得た。

【０１２４】 ｂ）

【化２５５】 （ａ）で得た生成物（0.475g，1.67mmol）を塩化メチレン（4ml）に懸濁し、
トリフルオロ酢酸（4ml）を1分間かけて加えた。その混合物を室温で撹拌した。
1時間後に、その混合物を減圧下でエバポレートした。残渣を水に溶解し、pHを1
2〜13に調節し、酢酸エチル（25ml×2）に抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウ
ム（50ml×1）で洗浄し、ろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することによ
り、0.113gの目的生成物を白色固体として得た。

【０１２５】 ｃ）

【化２５６】 実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（65mg，0.114mmol）の塩化メチレ
ン（1ml）溶液を−10℃に冷却し、トリエチルアミン（24μl，0.17mmol）を加え
た後、20％ホスゲン/トルエン溶液（0.15ml，0.285mmol）を加えた。−10℃で90
分後に、その混合物を減圧下でエバポレートした。残渣を塩化メチレン（1ml）
に取り、−10℃に冷却した。トリエチルアミン（24μl，0.17mmol）を加えた後
、（b）で得たピペラジン生成物（21mg，0.114mmol）を加えた。その混合物を−
10℃で撹拌した。1時間後に、その混合物を10％リン酸二水素カリウム（15ml）
でクエンチし、酢酸エチル（20ml×2）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウ
ム（30ml×1）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、淡黄
色油状物を得た。分取用HPLC（逆相，メタノール，水，トリフルオロ酢酸）で精
製することにより、27mgの目的生成物を白色泡状物として得た。MS 784.2(M+H)⁺ ；IR（フィルム）1787.1，1741.9，1636.6cm^-1。

【０１２６】 ｄ）

【化２５７】 （ホモキラル） （c）で得た生成物（25mg，0.032mmol）の1,4-ジオキサン（7ml）溶液を1N HC
l（40μl，0.038mmol）と10％パラジウム炭素触媒（15mg）で処理した。その混
合物中に水素ガスを2時間吹き込んだ。その反応混合物をセライトのパッドを通
してろ過し、そのパッドを1,4-ジオキサンで繰り返し洗浄した。合わせた溶出液
を凍結乾燥して、15mgの目的生成物を白色の凍結乾燥物として得た。MS 426.1(M
+H)⁺，424.3(M-H)^-；IR（KBr）1780cm^-1。

【０１２７】 実施例２２

【化２５８】 （ホモキラル） ａ）

【化２５９】 tert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート（0.5g，2.58mmol）の塩化メチレ
ン（5ml）溶液を0℃に冷却した。N,N'-ジイソプロピルエチルアミン（0.42g，3.
22mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（30mg）を加えた後、tert-ブチルアセチ
ルクロリド（0.36g，2.68mmol）を1時間かけて加えた。その混合物を0℃で2時間
撹拌した。2時間後に、その混合物を水（20ml）と酢酸エチル（20ml×2）に分配
した。有機層を食塩水（75ml×1）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す
ることにより、0.763gの目的生成物を白色固体として得た。MS 285.0(M+H)⁺。

【０１２８】 ｂ）

【化２６０】 （a）で得た生成物（0.7g，2.46mmol）を塩化メチレン（7ml）に溶解し、トリ
フルオロ酢酸（4ml）を1分間かけて加えた。その混合物を室温で撹拌した。1時
間後に、その混合物を減圧下でエバポレートした。残渣を水に溶解し、pHを12〜
13に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮することにより、0.218gの目的生成物を淡黄色油状物として得た
。MS 184.9(M+H)⁺。

【０１２９】 ｃ）

【化２６１】 （b）で得た生成物（109mg，0.59mmol）の塩化メチレン（0.5ml）溶液を、塩
化メチレン（2ml）中のホスゲンの混合物（20％ホスゲン/トルエン溶液0.79ml，
1.48mmol）に0℃で加えた後、トリエチルアミン（82μl，0.59mmol）を加えた。
その混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、その反応混合物を水（25ml）と酢酸エ
チル（25ml×2）に分配した。有機相を1N HCl（40ml）と食塩水（50ml）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより褐色の油状物を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル，0〜30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製す
ることにより、70mgの目的生成物を得た。

【０１３０】 ｄ）

【化２６２】 （c）の生成物（70mg，0.122mmol）をテトラヒドロフラン（1ml）に溶解して
−78℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（0.15ml，0.146m
mol）を1分間かけて加え、その混合物を−78℃で1時間撹拌した。実施例１(c)で
得たベンジルエステル生成物（36mg，0.146mmol）のテトラヒドロフラン（0.5ml
）溶液を加え、その反応混合物を−78℃で撹拌した。2.5時間後に、反応混合物
を0.5N重硫酸カリウム溶液（25ml）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（25ml
×2）。有機相を食塩水（50ml×1）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す
ることにより黄色油状物を得た。分取用HPLC（逆相，メタノール，水，トリフル
オロ酢酸）で精製することにより、21mgの目的生成物を無色の油状物として得た
。MS 783.4(M+H)⁺，781.3(M-H)^-。

【０１３１】 ｅ）

【化２６３】 （ホモキラル） （d）の生成物を実施例２１(d)に記述したように脱保護し、後処理することに
より、12mgの目的生成物を白色凍結乾燥物として得た。MS 425.1(M+H)⁺，423.3(
M-H)^-；IR（KBr）1786，1736cm^-1。

【０１３２】 実施例２３

【化２６４】 （ホモキラル） ａ）

【化２６５】 N,N-ジイソプロピルアミン（560μl）、4-ジメチルアミノピリジン（33mg）、
および3-フェニルプロパン酸塩化物（400μl，2.69mmol）の塩化メチレン（2ml
）溶液を、tert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート（500mg，2.68mmol）の0
℃の塩化メチレン（4ml）溶液に加えた。その混合物を0℃で2時間撹拌した。反
応を水（20ml）の添加によって停止した。その混合物を酢酸エチル（50ml×2）
で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（10ml×2）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮することにより、872mgの目的生成物（粗生成物）を黄色固体と
して得た。MS (M+H)⁺ 319.1。

【０１３３】 ｂ）

【化２６６】 （a）で得た粗生成物（860mg，2.68mmol）、トリフルオロ酢酸（10ml）および
塩化メチレン（10ml）の混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完了したことをT
LCで確認した。溶媒を除去し、1N水酸化ナトリウム溶液（15ml）を加えた。その
混合物を酢酸エチル（100ml）で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（10ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、238mgの
目的生成物を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。
IR（フィルム）1633cm^-1。

【０１３４】 ｃ）

【化２６７】 塩化メチレン（4ml）中の、（ｂ）で得た生成物（200mg，0.92mmol）とトリエ
チルアミン（154μl）の混合物を、ホスゲンのトルエン溶液（584μl，20％）に
0℃で加えた。得られた混合物を0℃で20分間撹拌した。反応の完了をTLCで確認
した。溶媒を除去し、無水エーテル（50ml）を加えた。その混合物をろ過し、ろ
液を濃縮することにより、粗生成物を黄色油状物として得た。その粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル/ヘキサン類）で精製することに
より、235mgの目的生成物を黄色油状物として得た。IR（フィルム）1714cm^-1，1
703cm^-1。

【０１３５】 ｄ）

【化２６８】 ナトリウムビス(トリメチルシリル)アジド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液，21
0μl，0.21mmol）を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（100mg，0.17
mmol）の−78℃のテトラヒドロフラン（2ml）溶液に滴下した。その混合物を−7
8℃で1時間撹拌した。（c）で得た生成物（58mg，0.21mmol）のテトラヒドロフ
ラン（1ml）溶液を加えた。その反応混合物を−78℃で2.5時間撹拌した。分析用
HPLCは出発物質が完全には消費されていないことを示した。1N重硫酸カリウム（
20ml）の添加によってこの反応を停止した。その混合物を酢酸エチル（30ml×2
）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（15ml×2）で洗浄し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、ろ過し、濃縮することにより、粗生成物を得た。その粗生成物を
逆相HPLCで精製することにより、32mgの目的生成物を無色の油状物として得た。
MS(M+H)⁺ 817.1，(M-H)^- 815.4。

【０１３６】 ｅ）

【化２６９】 （ホモキラル） 実施例１９(c)の手順に従って（d）で得た生成物を脱保護し精製することによ
り、10mgの目的生成物を白色粉末として得た。MS(M+H)⁺ 459.2，(M-H)^- 457.4；
IR（KBr）1790cm^-1，1680cm^-1。

【０１３７】 実施例２４

【化２７０】 （ホモキラル） ａ）

【化２７１】 tert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート（0.5g，2.68mmol）の塩化メチレ
ン（5ml）溶液を0℃に冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.42g，3.2
2mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（30mg）を加えた後、クロロギ酸メチル（0
.25g，2.69mmol）を1分間かけて加えた。その混合物を0℃で1時間撹拌した。そ
の混合物を水（20ml）と酢酸エチル（20ml×2）に分配した。有機相を食塩水（7
5ml×1）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、目的の生成
物をクリーム色の固体（0.636g）として得た。

【０１３８】 ｂ）

【化２７２】 （a）で得た生成物（0.3g，1.23mmol）を塩化メチレン（3ml）に溶解し、0℃
に冷却した。トリフルオロ酢酸（3ml）を加え、その混合物を室温に温め、1時間
撹拌した。次に、その混合物を減圧下でエバポレートした。残渣を水に溶解し、
pHを6N水酸化ナトリウムで12〜13に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、目的とする遊離
アミン生成物91mgを得た。IR（フィルム）1696.2cm^-1；MS 144.9(M+H)⁺。

【０１３９】 ｃ）

【化２７３】 塩化メチレン（2ml）中の、（b）で得た生成物（89mg，0.617mmol）とトリエ
チルアミン（86μl，0.59mmol）の混合物を、ホスゲンの混合物（0.82mlの20％
ホスゲン/トルエン溶液，1.54mmol）に加えた。その混合物を0℃で1時間撹拌し
た。次に、その反応混合物を水（25ml）と酢酸エチル（25ml×2）に分配した。
有機相を1N HCl（40ml）と食塩水（50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮することにより、108mgの目的生成物を褐色油状物として得た。IR（フィル
ム）1738.8，1704.7cm^-1。

【０１４０】 ｄ）

【化２７４】 実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（111mg，0.194mmol）をテトラヒ
ドロフラン（2ml）に溶解し、−78℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシ
リル)アミド（0.23ml，0.234mmol）を1分間かけて加え、その混合物を−78℃で1
時間撹拌した。（c）で得た生成物（48mg，0.234mmol）のテトラヒドロフラン（
1ml）溶液を加え、その反応混合物を−78℃で撹拌した。1時間後に、その混合物
を0.5N重硫酸カリウム溶液（25ml）でクエンチし、酢酸エチル（25ml×2）で抽
出した。有機相を食塩水（50ml×1）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
することにより、淡黄色油状物を得た。分取用HPLC（逆相，メタノール，水，ト
リフルオロ酢酸）で精製することにより、25mgの目的生成物を無色の油状/泡状
物として得た。MS 743.1(M+H)⁺，741.4(M-H)^-；IR（フィルム）1786.6cm^-1。

【０１４１】 ｅ）

【化２７５】 （ホモキラル） （d）で得た生成物（22mg，0.027mmol）の脱保護と後処理を実施例２１（d）
に記述したように行なうことにより、12mgの目的生成物を白色の凍結乾燥物とし
て得た。MS 385.1(M+H)⁺，383.2(M-H)^-；IR（フィルム）1786cm^-1。

【０１４２】 実施例２５

【化２７６】 （ホモキラル） ａ）

【化２７７】 3-フェニル-1-プロパノール（1.09g，7.34mmol）を、塩化メチレン（5ml）中
のホスゲンの混合物（5.5mlの20％ホスゲン/トルエン溶液，11.01mmol）に0℃で
加えた。その混合物を0℃で5時間撹拌した。その反応混合物を減圧下でエバポレ
ートして無色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，0〜5％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、1.33gの目的生成物を
得た。

【０１４３】 ｂ）

【化２７８】 tert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート（0.2g，1.07mmol）の塩化メチレ
ン（3ml）溶液を0℃に冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.25g，1.9
3mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（結晶5〜7粒）を加えた後、（a）で得た生
成物（0.2g，1.07mmol）の溶液を1分間かけて加えた。その混合物を0℃で1時間
撹拌した。次にその混合物を水（20ml）と酢酸エチル（20ml×2）に分配した。
有機層を食塩水（75ml×1）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すること
により、0.35gの目的生成物を黄色油状物として得た。

【０１４４】 ｃ）

【化２７９】 （ｂ）で得た生成物（0.35g，1.03mmol）を塩化メチレン（4ml）に溶解し、0
℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（4ml）を1分間かけて加え、その混合物を室温
に温め、1時間撹拌した。次に、その混合物を減圧下でエバポレートした。残渣
を水に溶解し、pHを6N水酸化ナトリウムで12〜13に調節し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通してろ過し、濃縮することに
より、0.23gの目的生成物を白色の固体として得た。MS 248.9(M+H)⁺。

【０１４５】 ｄ）

【化２８０】 （c）で得た生成物（100mg，0.403mmol）の塩化メチレン（1ml）溶液を、ホス
ゲンの混合物（0.53mlの20％ホスゲン/トルエン溶液，1.01mmol）に加えた後、
トリエチルアミン（60μl，0.403mmol）を加えた。その混合物を0℃で1時間撹拌
した。次に、その反応混合物を水（25ml）と酢酸エチル（25ml×2）に分配した
。有機相を1N HCl（40ml）と食塩水（50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮することにより、115mgの目的生成物を得た。

【０１４６】 ｅ）

【化２８１】 実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（43mg，0.075mmol）の塩化メチレ
ン（1ml）溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン（11mg，0.113mmol）と4-ジメ
チルアミノピリジン(結晶6〜8粒)を加えた。（d）で得た生成物（58mg）の塩化
メチレン（0.5ml）溶液を加え、その混合物を0℃で45分間撹拌した後、室温で3
時間撹拌した。次にその混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製す
ることにより、40mgの目的生成物を淡黄色油状物として得た。MS 847.1(M+H)⁺，
845.4(M-H)^-；IR（フィルム）1784cm^-1。

【０１４７】 f）

【化２８２】 （ホモキラル） （e）で得た生成物（40mg，0.027mmol）の脱保護と後処理を実施例２１（d）
に記述したように行なうことにより、21mgの目的生成物を白色の凍結乾燥物とし
て得た。MS 489.1(M+H)⁺，487.4(M-H)^-；IR（KBr）1784，1667cm^-1。

【０１４８】 実施例２６

【化２８３】 （ホモキラル） ａ）

【化２８４】 tert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート（0.5g，2.8mmol）の塩化メチレ
ン（1ml）溶液を、塩化メチレン（2ml）中のホスゲンの混合物（3.6mlの20％ホ
スゲン/トルエン溶液，6.71mmol）に0℃で加えた。次にトリエチルアミン（0.27
g，6.71mmol）を加え、その混合物を0℃で1時間撹拌した。次にその混合物を水
（30ml）と酢酸エチル（30ml×2）に分配した。有機層を食塩水（60ml×1）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより粗生成物を得た。その粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，40％酢酸エチル/ヘキサン
）で精製することにより、0.515gの目的生成物を白色固体として得た。IR（フィ
ルム）1737.6，1697.0cm^-1。

【０１４９】 ｂ）

【化２８５】 実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（47mg，0.082mmol）の塩化メチレ
ン（1ml）溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン（12mg，0.123mmol）と4-ジメ
チルアミノピリジン（結晶6〜8粒）を加えた。（a）で得た生成物（51mg）の塩
化メチレン（1ml）溶液を加え、その混合物を0℃で40分間撹拌した後、室温で4
〜5時間撹拌した。次に、その混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，0〜30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製
することにより、48mgの目的生成物を無色の油状物として得た。MS 785.1(M+H)⁺ ，783.4(M-H)^-。

【０１５０】 ｃ）

【化２８６】 （b）で得た生成物（40mg，0.051mmol）を塩化メチレン（1ml）に溶解し、0℃
に冷却した。トリフルオロ酢酸（1ml）を1分間かけて加え、その混合物を室温に
温め、1時間撹拌した。次に、その混合物を減圧下でエバポレートして、目的の
生成物を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく、次の段階に使
用した。MS 685.1(M+H)⁺，683.3(M-H)^-。

【０１５１】 ｄ）

【化２８７】 （ホモキラル） （c）で得た生成物（49mg，0.061mmol）を実施例２１(d)に記述したように脱
保護および後処理することにより、15mgの目的生成物を白色の凍結乾燥物として
得た。MS 327.0(M+H)⁺，325.0(M-H)^-；IR（KBr）1786，1653cm^-1。

【０１５２】 実施例２７

【化２８８】 （ホモキラル） ａ）

【化２８９】 tert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート（0.2g，1.07mmol）の塩化メチレ
ン（2ml）溶液を0℃に冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.167g，1.
28mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（30mg）を加えた後、塩化ベンゼンスルホ
ニル（0.19g，1.07mmol）を1分間かけて加えた。その混合物を0℃で2時間撹拌し
た。2時間後に、水（20ml）をその混合物に加え、酢酸エチル（20ml×2）で抽出
した。有機層を食塩水で洗浄し（75ml×1）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す
ることにより、0.35gの目的生成物を白色固体として得た。

【０１５３】 ｂ）

【化２９０】 （a）で得た生成物（0.35g，1.07mmol）を塩化メチレン（3ml）に溶解し、0℃
に冷却した。トリフルオロ酢酸（3ml）を1分間かけて加え、その混合物を室温に
温めて、1時間撹拌した。次にその混合物を減圧下でエバポレートした。残渣を
水に溶解し、6N水酸化ナトリウムを使ってpHを12〜13に調節し、酢酸エチルで抽
出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することによ
り、0.208gの目的生成物を淡黄色油状物として得た。MS 226.8(M+H)⁺。

【０１５４】 ｃ）

【化２９１】 塩化メチレン（1ml）中の、（b）で得た生成物（100mg，0.442mmol）とトリエ
チルアミン（62μl，0.442mmol）の混合物を、ホスゲンの混合物（0.59mlの20％
ホスゲン/トルエン溶液，1.1mmol）に加えた。その混合物を0℃で1時間撹拌した
。次にその混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をエーテルに懸濁し、ろ過
した。溶出液を濃縮することにより100mgの目的生成物をクリーム色の固体とし
て得た。

【０１５５】 ｄ）

【化２９２】 実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（64mg，0.112mmol）の塩化メチレ
ン（1ml）溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン（17mg，0.168mmol）と4-ジメ
チルアミノピリジン（結晶6〜8粒）を加えた。（c）で得た生成物（58mg，0.168
mmol）を加え、その混合物を0℃で45分間撹拌した後、室温で3時間撹拌した。次
にその混合物を減圧下でエバポレートして粗生成物を得た。その粗生成物を分取
用HPLC（逆相，メタノール，水，トリフルオロ酢酸）で精製することにより、28
mgの目的生成物を無色の油状物として得た。MS 825.1(M+H)⁺。

【０１５６】 ｅ）

【化２９３】 （ホモキラル） （d）の生成物（25mg，0.03mmol）を実施例２１(d)に記述したように脱保護し
、後処理することにより、12mgの目的生成物を白色の凍結乾燥物として得た。MS
467.0(M+H)⁺，465.3(M-H)^-；IR（フィルム）1787.25，1662.13cm^-1。

【０１５７】 実施例２８

【化２９４】 （ホモキラル） ａ）

【化２９５】 ジイソプロピルエチルアミン（30mg）、4-ジメチルアミノピリジン（30mg）お
よびクロロギ酸イソブチル（366μl，268mmol）の塩化メチレン（2ml）溶液を、
tert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート（500mg，2.68mmol）の0℃の塩化メ
チレン（2ml）溶液に加えた。その混合物を0℃で1時間撹拌した。反応を水（20m
l）の添加によって停止した。その混合物を酢酸エチル（50ml×2）で抽出した。
有機層を合わせ、食塩水で洗浄し（10ml×2）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮することにより、819mgの目的生成物を黄色固体として得た。IR(フィルム)170
1cm^-1，1688cm^-1。

【０１５８】 ｂ）

【化２９６】 （a）で得た粗生成物（800mg，2.79mmol）、トリフルオロ酢酸（10ml）および
塩化メチレン（10ml）の混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了をTLCで確認
した。溶媒を除去し、1N水酸化ナトリウム溶液（15ml）を加えた。その混合物を
酢酸エチル（100ml）で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（10ml）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより511mgの目的生成物
を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。IR(フィル
ム)1692cm^-1。

【０１５９】 ｃ）

【化２９７】 塩化メチレン（5ml）中の、（b）で得た生成物（477mg，2.56mmol）とトリエ
チルアミン（432μl）の混合物を、ホスゲンのトルエン溶液（1.6ml，20％）に0
℃で加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の完了をTLCで確認し
た。溶媒を除去し、無水エーテル（50ml）を加えた。その混合物をろ過し、ろ液
を濃縮することにより、粗生成物（481mg）を橙色油状物として得た。その粗生
成物を精製することにより、453mgの目的生成物を黄色油状物として得た。IR（
フィルム）1741cm^-1、1703cm^-1。

【０１６０】 ｄ）

【化２９８】 トリエチルアミン（36μl）、4-ジメチルアミノピリジン（30mg）および段階
（c）で得た生成物（65mg，0.24mmol）の塩化メチレン（1ml）溶液を、実施例１
(c)で得たベンジルエステル生成物（100mg，0.17mmol）の塩化メチレン（1ml）
溶液に加えた。その混合物を室温で4時間撹拌した。反応が完了したことを分析
用HPLCで確認した。1N重硫酸カリウム（15ml）の添加によって反応を停止した。
その混合物を酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層を食塩水（15ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、粗生成物を黄色油状物と
して得た。フラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル/ヘキサン）で精製
することにより、81mgの目的生成物を得た。MS 785.2(M+H)⁺，783.4(M-H)^-。

【０１６１】 ｅ）

【化２９９】 （ホモキラル） （d）で得た生成物（80mg，0.10mmol）を実施例２１(d)に記述したように脱保
護および後処理することにより、41mgの目的生成物を白色の固体として得た。MS
(M+H)⁺ 427.1，(M-H)^- 425.3；IR（KBr）1786cm^-1，1653cm^-1。

【０１６２】 実施例２９

【化３００】 （ホモキラル） ａ）

【化３０１】 (a)で3-フェニル-1-プロパノールの代わりにフェネチルアルコールを使用する
点以外は、実施例２５(a)〜(d)の手順に従って、目的の生成物を橙色油状物とし
て得た。

【０１６３】 ｂ）

【化３０２】 実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（69mg，0.121mmol）の塩化メチレ
ン（1ml）溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン（18mg，0.181mmol）と4-ジメ
チルアミノピリジン（結晶6〜8粒）を加えた。（a）で得た生成物（54mg）の塩
化メチレン（1ml）溶液を加え、その混合物を0℃で45分間撹拌した後、室温で2.
5時間撹拌した。次にその混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル，0〜30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製する
ことにより、90mgの目的生成物を無色の油状物として得た。MS 833.1(M+H)⁺，83
1.4(M-H)^-；IR（フィルム）1786，1737.7cm^-1。

【０１６４】 ｃ）

【化３０３】 （ホモキラル） （b）で得た生成物（85mg，0.108mmol）を実施例２１(d)に記述したように脱
保護および後処理することにより、34mgの目的生成物を白色の凍結乾燥物として
得た。MS 475.1(M+H)⁺，473.4(M-H)^-；IR（フィルム）1783cm^-1，1665cm^-1。

【０１６５】 実施例３０

【化３０４】 （ホモキラル） ａ）クロロギ酸シクロヘキシル 塩化メチレン（4ml）中のシクロヘキサノール（500mg，5.0mmol）とトリエチ
ルアミン（836μl）の混合物を、0℃のホスゲン/トルエン溶液（5.3ml，20％）
に加えた。得られた混合物を0℃で2.5時間撹拌した。反応の完了をTLCで確認し
た。溶媒を除去し、無水エーテル（50ml）を加えた。その混合物をろ過し、ろ液
を濃縮することにより726mgの目的生成物を無色の油状物として得て、それをさ
らに精製することなく使用した。IR（フィルム）1776cm^-1。

【０１６６】 ｂ）

【化３０５】 ジイソプロピルエチルアミン（560μl）、4-ジメチルアミノピリジン（30mg）
およびクロロギ酸シクロヘキシル（473mg，2.68mmol）の塩化メチレン（2ml）溶
液を、tert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート（500mg，2.68mmol）の0℃の
塩化メチレン（3ml）溶液に加えた。その混合物を0℃で撹拌し、4時間かけて室
温に温めた。水（15ml）の添加によって反応を停止した。その混合物を酢酸エチ
ル（100ml）で抽出した。有機層を食塩水（10ml×2）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮することにより、832mgの目的生成物を白色固体として得た。I
R（フィルム）1692cm^-1。

【０１６７】 ｃ）

【化３０６】 （b）で得た粗生成物（832mg，2.68mmol）、トリフルオロ酢酸（2ml）および
塩化メチレン（2ml）の混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了をTLCで確認
した。溶媒を除去し、1N水酸化ナトリウム溶液（15ml）を加えた。その混合物を
酢酸エチル（100ml）で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（10ml）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、535mgの目的生成
物を淡黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。

【０１６８】 ｄ）

【化３０７】 塩化メチレン（2ml）中の、（c）で得た生成物（459mg）とトリエチルアミン
（448μl）の混合物を、ホスゲンのトルエン溶液（2.1ml，20％）に0℃で加えた
。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応の完了をTLCで確認した。溶媒を
除去し、無水エーテル（50ml）を加えた。その混合物をろ過し、ろ液を濃縮する
ことにより、粗生成物（626mg）を橙色油状物として得た。その粗生成物を精製
することにより、626mgの目的生成物を黄色固体として得た。IR（フィルム）174
0cm^-1，1697cm^-1。

【０１６９】 ｅ）

【化３０８】 トリエチルアミン（34μl）、4-ジメチルアミノピリジン（20mg）および（d）
で得た生成物（65mg，0.24mmol）の塩化メチレン（1ml）溶液を、実施例１(c)で
得たベンジルエステル生成物（113mg，0.14mmol）の塩化メチレン（1ml）溶液に
加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したことを分析用HPLC
で確認した。1N重硫酸カリウム（15ml）の添加によって反応を停止した。その混
合物を酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層を食塩水（15ml）で洗浄し、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮することにより、粗生成物を無色の油状物とし
て得た。フラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル/ヘキサン）で精製す
ることにより、113mgの目的生成物を得た。IR（フィルム）1786cm^-1，1734cm^-1
，1683cm^-1，1639cm^-1。

【０１７０】 ｆ）

【化３０９】 （ホモキラル） （e）で得た生成物（113mg，0.14mmol）を実施例１９(c)の手順に従って脱保
護し、精製することにより、33mgの目的生成物を白色固体として得た。MS(M+H)⁺ 453.3，(M-H)^- 451.5；IR（KBr）1790cm^-1，1674cm^-1。

【０１７１】 実施例３１

【化３１０】 （ホモキラル） ａ）

【化３１１】 (a)でtert-ブチルアセチルクロリドの代わりにtert-ブチルカルボニルクロリ
ドを使用する点以外は、実施例２２(a)〜(c)の手順に従って、目的の生成物を淡
褐色固体として得た。IR（フィルム）1733.2，1616.4cm^-1。

【０１７２】 ｂ）

【化３１２】 トリエチルアミン（24mg，0.236mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（結晶8〜
10粒）を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（90mg，0.157mmol）の塩
化メチレン（1ml）溶液に加えた。（a）で得た生成物（59mg，0.236mmol）の塩
化メチレン（1ml）溶液を加え、その混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温で6
時間撹拌した。次にその混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル，0〜30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製するこ
とにより、89mgの目的生成物を無色の物質として得た。MS 769.4(M+H)⁺，767.6(
M-H)^-；IR（フィルム）1785.4，1733.4，1679.4，1635.9cm^-1。

【０１７３】 ｃ）

【化３１３】 （ホモキラル） (b)で得た生成物（87mg，0.11mmol）を実施例２１(d)に記述したように脱保護
および後処理することにより、10mgの目的生成物を白色の固体凍結乾燥物として
得た。MS 411.2(M+H)⁺，409.5(M-H)^-；IR（KBr）1788.0，1742.0cm^-1。

【０１７４】 実施例３２ 実施例２１の生成物を下記の方法でも製造した。 ａ）

【化３１４】 tert-ブチルイソシアネート（10.28g，103mmol）の塩化メチレン（20ml）溶液
をtert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート（9.17g，49.2mmol）の塩化メチ
レン（40ml）溶液に窒素下0℃で2分間かけて加えた。その反応混合物を室温で2
時間撹拌した後、反応混合物をヘキサン（60ml）に注ぎ込んだ。得られた沈殿を
ろ過によって集め、ヘキサン/塩化メチレン(2：1)(50ml×2)で洗浄した。合わせ
た溶出液を濃縮し、約20mlまで濃縮し、生成した沈殿をろ過によって集め、上述
のように洗浄し、先に集めた固体と合わせた。その固体を減圧下に乾燥して14.1
gの目的生成物を得た。MS 286.2(M+H)⁺。

【０１７５】 ｂ）

【化３１５】 トリフルオロ酢酸（25ml）を、（a）で得た生成物（14.1g，49mmol）の塩化メ
チレン（25ml）溶液に窒素下0℃で5分間かけて滴下した。その反応混合物を0℃
で20分間、次に室温で2時間撹拌した。その反応混合物をビーカー（100ml）に移
し、酢酸エチル（200ml）と水（200ml）で希釈した。その二相混合物を激しく撹
拌しながら、水相のpHが約12になるまで水酸化ナトリウム（25％水溶液）を滴下
した。さらに酢酸エチル（200ml）を使って、有機相を分離した。合わせた有機
分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、11gの目的生成物
を白色固体として得た。

【０１７６】 ｃ）

【化３１６】 （b）で得た生成物（約11g）の塩化メチレン：アセトニトリル（1：1，40ml）
溶液を、ホスゲンの溶液（20％トルエン溶液，70ml，132mmol）に窒素下0℃で10
分間かけて滴下した。次にトリエチルアミン（30ml）を5分間かけて滴下した。
次にその反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、酢
酸エチル（150ml）で希釈し、2N HCl（150ml×2）で洗浄した。有機分を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより黄色油状物を得た。フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル，0〜50％酢酸エチル/ヘキサン）で精製するこ
とにより、7.8gの目的生成物を得た。

【０１７７】 ｄ）

【化３１７】 （c）で得た塩化カルバモイル生成物（4.5g，18.2mmol）、トリエチルアミン
（2.6ml，18.2mmol）およびジメチルアミノピリジン（225mg）を、実施例１(c)
で得たベンジルエステル生成物（6.94g，12.13mmol）の塩化メチレン（50ml）溶
液に、窒素下、室温で加えた。その反応混合物を室温で4時間撹拌した後、(c)で
生成した酸塩化物（1g，4mmol）とトリエチルアミン（1ml，7mmol）を追加した
。その反応系をさらに3時間撹拌した。反応系をヘキサン（5ml）で希釈し、その
粗製反応混合物をシリカカラム（ヘキサンで濡らしたもの）に載せ、フラッシュ
クロマトグラフィー（0〜60％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、7.
46gの目的生成物を得た。MS 784.4(M+H)⁺，782.2(M-H)^-。

【０１７８】 ｅ）

【化３１８】 （ホモキラル） 水（50ml）、濃HCl（0.8ml，9.6mmol）および10％パラジウム炭素触媒（7.5g,
含水量50％）を、（d）で得た生成物（7.46g，9.57mmol）のジオキサン（125ml
）溶液に、窒素下、室温で加えた。その溶液中に水素を30分間吹き込んだ後、そ
の反応系を水素下（1気圧）で11時間撹拌した。その反応系をセライトパッドを
通してろ過し、そのセライトパッドを、溶出液中に生成物が検出されなくなるま
で水（約100ml）で洗浄した。その溶液を凍結し、凍結乾燥して、4.5gの白色固
体を得た。HPLC（逆相，メタノール，水，トリフルオロ酢酸）による精製とそれ
に続く凍結乾燥、水を移動相とするポリビニルピリジンを通したろ過および最終
的な凍結乾燥により、3.3gの目的生成物をかさばった白色固体として得た。MS 4
26.2(M+H)⁺，424.4(M-H)^-；IR（KBr）1777cm^-1。 元素分析（C₁₈H₃₁N₇O₅・1.56H₂Oとして） 計算値：C,47.66; H,7.58; N,21.62; O,23.14 実測値：C,47.58; H,7.37; N,21.41。

【０１７９】 実施例３３

【化３１９】 （ホモキラル） ａ）

【化３２０】 3-フェニルプロパン酸塩化物の代わりにフェニルアセチルクロリドを使用する
点以外は実施例２３(a)の手順に従って、目的の生成物を黄色固体として得た。

【０１８０】 ｂ）

【化３２１】 （a）で得た生成物（2.68mmol）、トリフルオロ酢酸（10ml）および塩化メチ
レン（10ml）の混合物を室温で90分間撹拌した。反応の完了をTLCで確認した。
溶媒を除去し、1N水酸化ナトリウム溶液（10ml）を加えた。その混合物を酢酸エ
チル（100ml）で抽出した。その有機溶液を食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮することにより、536mgの目的生成物を無色
の油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。IR（フィルム）
1630cm^-1。

【０１８１】 ｃ）

【化３２２】 塩化メチレン（1ml）中の、（b）で得た生成物（113mg，0.55mmol）とトリエ
チルアミン（92μl）の混合物を塩化メチレン（1ml）中のホスゲン溶液（351μl
，20％トルエン溶液）に0℃で加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、実
施例２３(c)の手順に従って後処理することにより、74mgの目的生成物を淡黄色
固体として得た。IR（フィルム）1735cm^-1，1645cm^-1。

【０１８２】 ｄ）

【化３２３】 トリエチルアミン（34μl）、4-ジメチルアミノピリジン（30mg）および（c）
で得た生成物（74mg，0.28mmol）の塩化メチレン（2ml）溶液を、実施例１(c)で
得たベンジルエステル生成物（113mg，0.20mmol）の塩化メチレン（1ml）溶液に
加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したことを分析用HPLC
で確認した。1N硫酸カリウム（10ml）の添加によって反応を停止した。その混合
物を酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機相を食塩水（15ml）で洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、濃縮することにより、粗生成物を無色の油状物として
得た。フラッシュクロマトグラフィー（30〜50％酢酸エチル/ヘキサン）での精
製により、73mgの目的生成物を得た。MS(M+H)⁺803.4，(M-H)^-801.5；IR（フィル
ム）1785cm^-1，1733cm^-1，1733cm^-1，1677cm^-1，1640cm^-1。

【０１８３】 e）

【化３２４】 （ホモキラル） （d）で得た生成物（67mg，0.83mmol）を実施例１９(c)の手順に従って脱保護
および後処理することにより、5mgの目的生成物を白色固体として得た。MS(M+H) ⁺ 445.2，(M-H)^- 443.4；IR（フィルム）1782cm^-1，1677cm^-1。

【０１８４】 実施例３４

【化３２５】 （ホモキラル） ａ）

【化３２６】 段階(a)でシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキシルメタノールを使用す
る点以外は実施例３０(a)〜(d)の手順に従って、目的の化合物を黄色油状物とし
て得た。IR（フィルム）1743cm^-1，1702cm^-1。

【０１８５】 ｂ）

【化３２７】 （a）で得た生成物を実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物と、実施例３
０(e)の手順に従って反応させると、目的の生成物が無色の油状物として得られ
る。IR（フィルム）1786cm^-1，1732cm^-1，1680cm^-1，1639cm^-1。

【０１８６】 ｃ）

【化３２８】 （ホモキラル） （b）で得た生成物を実施例２１(d)に記述したように脱保護および後処理する
ことにより、目的の生成物を白色固体として得た。MS(M+H)⁺467.3，(M-H)^-465.5
；IR（KBr）1778cm^-1，1541cm^-1。

【０１８７】 実施例３５

【化３２９】 （ホモキラル） ａ）

【化３３０】 実施例１(b)のアゼチジノン生成物（40mg，0.083mmol）とヨードエタン（27μ
l，0.332mmol）のジメチルホルムアミド（200μl）溶液を撹拌したものに、炭酸
セシウム（14mg，0.042mmol）を室温で加えた。3時間後に、その反応混合物を酢
酸エチルと少量のチオ硫酸ナトリウムを含む水とに分配した。有機相を単離し、
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して33mgの目的生成物を得た。

【０１８８】 ｂ）

【化３３１】 （a）で得た生成物（86mg，0.168mmol）と式：

【化３３２】 のピペラジニルカルバモイルクロリド（56mg，0.227mmol）［実施例３２(c)に記
述したように製造したもの］とを塩化メチレン（1.80ml）とテトラヒドロフラン
（0.20ml）に溶解した。トリエチルアミン（35μl，0.252mmol）を加えた後、4-
ジメチルアミノピリジン（4.0mg，0.034mmol）を加えた。48時間後に、その反応
系を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、71mgの目的
生成物を得た。

【０１８９】 ｃ）

【化３３３】 （ホモキラル） （b）で得た生成物を実施例２１(d)に記載の手順に従って脱保護および後処理
することにより、目的の生成物を凍結乾燥物として得た。IR（KBr）1788cm^-1。

【０１９０】 実施例３６

【化３３４】 （ホモキラル） ａ）

【化３３５】 ジ-tert-ブチルジカーボネート（1.09g，4.99mmol）とトリエチルアミン（700
μl，4.99mmol）のテトラヒドロフラン（15ml）溶液を、ホモピペラジン（400mg
，4.99mmol）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液に20分間かけて滴下した。その
反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、その混合物をろ過し、ろ液を濃縮す
ることにより、粗生成物を無色の油状物として得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー（5％ 2Nアンモニア-メタノール溶液/塩化メチレン）で精製することにより
、410mgの目的生成物を無色の油状物として得た。IR（フィルム）1691cm^-1。

【０１９１】 ｂ）

【化３３６】 ジイソプロピルエチルアミン（380μl）、4-ジメチルアミノピリジン（35mg）
およびクロロギ酸イソブチル（242μl，1.87mmol）の塩化メチレン溶液（2ml）
を、（a）で得た生成物（374mg，1.87mmol）の塩化メチレン（2ml）溶液に加え
た。その混合物を0℃で撹拌し、一晩、室温に温めた。水（15ml）の添加によっ
て反応を停止し、実施例２８(a)に記載の手順に従って後処理することにより、5
08mgの目的生成物を得た。IR（フィルム）1696cm^-1。

【０１９２】 ｃ）

【化３３７】 （b）で得た生成物（449mg，1.66mmol）を実施例２８(b)の手順に従ってトリ
フルオロ酢酸（2ml）で処理することにより、324mgの目的生成物を無色の油状物
として得て、それをさらに精製することなく使用した。IR（フィルム）1695cm^-1 。

【０１９３】 ｄ）

【化３３８】 （c）で得た生成物（303mg，1.51mmol）を実施例２８(c)の手順に従って0℃で
トルエン中のホスゲン（1.2ml，20％）と反応させることにより、298mgの目的生
成物を無色の油状物として得た。IR（フィルム）1737cm^-1，1697cm^-1。

【０１９４】 ｅ）

【化３３９】 トリエチルアミン（34μl）、4-ジメチルアミノピリジン（10mg）および（d）
で得た生成物（62mg，0.24mmol）の塩化メチレン（2ml）溶液を、実施例１(c)で
得たベンジルエステル生成物（113mg，0.20mmol）の塩化メチレン（1ml）溶液に
加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことを分析用HPLCで
確認した。1N重硫酸カリウム（15ml）の添加によって反応を停止し、実施例２８
（d）の手順に従って後処理することにより、精製後に、92mgの目的生成物を無
色の油状物として得た。MS (M+H)⁺ 799.4，(M-H)^- 797.6。

【０１９５】 ｆ）

【化３４０】 （ホモキラル） （e）で得た生成物（81mg，0.10mmol）を実施例１９(c)の手順に従って脱保護
および後処理することにより、5mgの目的生成物を無色のガラス質として得た。M
S (M+H)⁺ 441.3，(M-H)^- 439.4；IR（フィルム）1784cm^-1，1665cm^-1。

【０１９６】 実施例３７

【化３４１】 （ホモキラル） ａ）

【化３４２】 ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液，15
4μl，0.15mmol）を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（80mg，0.14m
mol）の−78℃のテトラヒドロフラン（2ml）溶液に滴下した。その混合物を−78
℃で40分間撹拌した。2-チオフェンカルボニルクロリド（34μl，0.30mmol）の
テトラヒドロフラン溶液を加えた。その反応系を−78℃でさらに6時間撹拌し、
冷凍庫（−50℃）に一晩保存した。反応が完了したことを分析用HPLCで確認した
。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（5ml）の添加によってクエンチ
した。その混合物を酢酸エチル（15ml×3）で抽出した。有機層を合わせ、食塩
水（10ml×2）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮すること
によって粗生成物を得て、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ，20〜30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、57mgの目的生成物
を白色固体として得た。MS (M+H)⁺ 683.7,(M-H)^- 681.6；IR（KBr）1796cm^-1，1
734cm^-1，1640cm^-1。

【０１９７】 ｂ）

【化３４３】 （ホモキラル） (a)で得た生成物（53mg，0.078mmol）を実施例１９(c)の手順に従って脱保護
および後処理することにより、11mgの目的生成物を白色粉末として得た。MS (M+
H)⁺ 324.9，(M-H)^- 323.1。

【０１９８】 実施例３８

【化３４４】 （ホモキラル） ａ）

【化３４５】 ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液，13
1μl，0.131mmol）を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（73.1mg，0.
127mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（2ml）溶液に窒素下−78℃で加えた。その
混合物を−78℃で30分間撹拌した後、4-ビフェニルカルボニルクロリド（29mg，
0.134mmol）を一度に加えた。その反応混合物を−78℃で5分間、次いで−15℃で
15分間撹拌した。1N HCl（1ml）を加えた後、直ちに酢酸エチル（3ml）を加えた
。得られた二相溶液を室温に温めながら激しく撹拌した。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮したところ、淡黄色残渣を得た。フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル，0〜30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製する
ことにより、28mgの目的生成物を得た。IR（フィルム）1797cm^-1；MS 753.1(M+H
)⁺。

【０１９９】 ｂ）

【化３４６】 （ホモキラル） (a)で得た生成物（28mg，0.037mmol）を実施例１９(c)の手順に従って脱保護
および後処理することにより、11.8mgの目的生成物を凍結乾燥物として得た。IR
（フィルム）1788cm^-1；MS 395.1(M+H)⁺，393.3(M-H)^-。

【０２００】 実施例３９

【化３４７】 （ホモキラル） ａ）ビフェニルアセチルクロリド 塩化オキサリル（246μl，2.86mmol）と1滴のジメチルホルムアミドとを、塩
化メチレン（10ml）に懸濁したビフェニル酢酸（30mg，1.41mmol）に滴下した。
その混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をトルエンと
2回共沸させることにより、標題の生成物310mgを黄色固体として得た。

【０２０１】 ｂ）

【化３４８】 ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液，31
5μl，0.31mmol）を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（120mg，0.21
mmol）の−78℃のテトラヒドロフラン（3ml）溶液に滴下した。その混合物を−7
8℃で2.5時間撹拌した。ビフェニルアセチルクロリド（58mg，0.25mmol）のテト
ラヒドロフラン（1ml）溶液を加えた。その反応混合物を−78℃でさらに2.5時間
撹拌し、冷凍庫（−50℃）に一晩保存した。その反応混合物を酢酸エチル（50ml
）と水（15ml）に分配した。有機層を分離し、食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥（
硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮することによって粗生成物を得て、その粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，20〜30％酢酸エチル/ヘキサ
ン）で精製することにより、22mgの目的生成物を黄色固体として得た。MS (M+H) ⁺ 767.1；IR（KBr）1796cm^-1，1730cm^-1，1640cm^-1。 ｃ）

【化３４９】 （ホモキラル） (b)で得た生成物（40mg，0.052mmol）を実施例１９(c)の手順に従って脱保護
および後処理することにより、11mgの目的生成物を白色綿毛状の粉末として得た
。MS (M+H)⁺ 409.2，(M-H)^- 407.2；IR（KBr）1782cm^-1，1684cm^-1，1645cm^-1。

【０２０２】 実施例４０

【化３５０】 （ホモキラル） ａ）4-ベンジルピペリジニルカルボニルクロリド 4-ベンジルピペリジン（0.5g，2.86mmol）をホスゲンの混合物（3.8mlの20％
ホスゲン/トルエン溶液，7.13mmol）に加えた。その混合物を0℃で1時間撹拌し
た。その反応混合物を水（25ml）と酢酸エチル（25ml×2）に分配した。有機相
を1N HCl（40ml×1）と飽和塩化ナトリウム（50ml×1）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮することにより黄色油状物を得た。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル，0〜10％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより
、標題の生成物0.47gを得た。IR（フィルム）1733.1cm^-1。

【０２０３】 ｂ）

【化３５１】 トリエチルアミン（17mg，0.165mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（結晶6〜
8粒）を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（63mg，0.11mmol）の冷塩
化メチレン（2ml）溶液に0℃で加えた。4-ベンジルピペリジニルカルボニルクロ
リド（39mg，0.165mmol）を加え、その混合物を0℃で45分間撹拌した後、室温で
2.5時間撹拌した。次にその混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル，0〜30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製す
ることにより、68mgの目的生成物を無色の油状物として得た。MS 774.2(M+H)⁺，
772.4(M-H)^-；IR（フィルム）1785.1，1732.0，1674.2，1639.3cm^-1。

【０２０４】 ｃ）

【化３５２】 （ホモキラル） (b)で得た生成物（65mg，0.084mmol）を実施例２１(d)に記述したように脱保
護および後処理することにより、39mgの目的生成物を白色の凍結乾燥物として得
た。MS 416.2(M+H)⁺，414(M-H)^-；IR（KBr）1784，1657cm^-1。

【０２０５】 実施例４１

【化３５３】 （ホモキラル） ａ）N-ピペリジニルカルボニルクロリド ピペリジン（0.3g，3.52mmol）を塩化メチレン（5ml）中のホスゲンの混合物
（4.7mlの20％ホスゲン/トルエン溶液，8.81mmol）に0℃で加えた。その混合物
を0℃で1時間撹拌した。その反応混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をエ
ーテルに懸濁し、ろ過し、溶出液を濃縮することにより黄色油状物を得た。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，0〜20％酢酸エチル/ヘキサン）
で精製することにより、標題の生成物0.162gを得た。IR（フィルム）1738.9cm^-1 。

【０２０６】 ｂ）

【化３５４】 トリエチルアミン（32mg，0.314mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（結晶10
〜15粒）を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（120mg，0.21mmol）の
冷塩化メチレン（1ml）溶液に0℃で加えた。N-ピペリジニルカルボニルクロリド
（46mg，0.314mmol）を加え、その混合物を室温で16時間撹拌した。次にその混
合物を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，0〜20％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、95mgの目
的生成物を無色のゴム質として得た。MS 684.3(M+H)⁺，682.5(M-H)^-；IR（フィ
ルム）1783.9，1731.0cm^-1。

【０２０７】 ｃ）

【化３５５】 （ホモキラル） (b)で得た生成物（65mg，0.089mmol）を実施例２１(d)に記述したように脱保
護および後処理することにより、11mgの目的生成物を無色のガラス質として得た
。MS 326.3(M+H)⁺，324.3(M-H)^-。

【０２０８】 実施例４２

【化３５６】 （ホモキラル） ａ）1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルカルボニルクロリド 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（0.5g，3.76mmol）を塩化メチレン（5ml
）中のホスゲンの冷混合物（5mlの20％ホスゲン/トルエン溶液，9.4mmol）に0℃
で加えた。その混合物を0℃で1時間撹拌した。その反応混合物を減圧下でエバポ
レートした。残渣をエチルエーテルに懸濁し、ろ過し、溶出液を濃縮することに
より淡いピンク色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル，0〜10％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、0.586gの目的生
成物を得た。IR（フィルム）1735.3cm^-1。

【０２０９】 ｂ）

【化３５７】 トリエチルアミン（20mg，0.2mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（結晶8〜10
粒）を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（77mg，0.135mmol）の冷塩
化メチレン（2ml）溶液に0℃で加えた。1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルカ
ルボニルクロリド（39mg，0.2mmol）を加え、その混合物を室温で2.5時間撹拌し
た。次にその混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル，0〜30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することに
より、66mgの目的生成物を無色の油状物として得る。MS 732.3(M+H)⁺，730.7(M-
H)^-；IR（フィルム）1790.2，1732.0，1673.8，1638.9cm^-1。

【０２１０】 ｃ）

【化３５８】 （ホモキラル） (b)で得た生成物（65mg，0.089mmol）を実施例１９(c)に記述したように脱保
護および後処理することにより、33mgの目的生成物を白色泡状物として得た。MS
374.2(M+H)⁺，372.4(M-H)^-；IR（フィルム）1788.0，1668cm^{- 1}。

【０２１１】 実施例４３

【化３５９】 （ホモキラル） ａ）

【化３６０】 ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液，18
0μl，0.18mmol）を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（92mg，0.16m
mol）の−78℃のテトラヒドロフラン（2ml）溶液に滴下した。その混合物を−78
℃で1時間撹拌した。フェノキシアセチルクロリド（24μl）を加えた。その反応
混合物を−78℃でさらに20分間撹拌し、冷凍庫（−50℃）に一晩保存した。分取
用HPLCにより、反応が完了していないことがわかった。24μlのフェノキシアセ
チルクロリドを追加し、その混合物を−78℃でさらに3.5時間撹拌した。水（10m
l）の添加によって反応混合物をクエンチした。それを酢酸エチル（20ml×3）で
抽出した。有機層を合わせ、食塩水（10ml×2）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、ろ過し、濃縮することによって粗生成物を得て、その粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ，30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製するこ
とにより、65mgの目的生成物を無色の油状物として得た。MS (M+H)⁺ 707.1，(M-
H)^- 705.4；IR（KBr）1798cm^-1，1640cm^-1。 ｂ）

【化３６１】 （ホモキラル） (a)で得た生成物（63mg，0.089mmol）を実施例２１(d)に記述したように脱保
護および後処理することにより、31mgの目的生成物を白色粉末として得た。MS：
(M+H)⁺ 349.0，(M-H)^- 347.2；IR（KBr）1800cm^-1，1723cm^-1，1649cm^-1。

【０２１２】 実施例４４

【化３６２】 （ホモキラル） ａ）4-ビフェニルスルホニルクロリド 塩化スルフリル（392μl，4.74mmol）を、0℃の塩化メチレン（10ml）に懸濁
したトリフェニルホスフィン樹脂（1.58g）に滴下した。4-ビフェニルスルホン
酸（400mg，1.58mmol）とトリエチルアミン（220μl）の塩化メチレン（5ml）溶
液を加えた。その混合物を室温で6時間撹拌し、5℃で3日間保存した。これをろ
過し、ろ液をエバポレートした。残渣をトルエンと2回共沸させることにより、
粗生成物を白色固体として得た。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ，
塩化メチレン）で精製することにより、標題の生成物180mgを白色固体として得
た。

【０２１３】 ｂ）

【化３６３】 ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液，25
5μl，0.26mmol）を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（95mg，0.17m
mol）の−78℃のテトラヒドロフラン（3ml）溶液に滴下した。その混合物を−78
℃で40分間撹拌した。4-ビフェニルスルホニルクロリド（64mg，0.26mmol）のテ
トラヒドロフラン（2ml）溶液を加えた。その反応系を−78℃でさらに20分間撹
拌し、冷凍庫（−50℃）に一晩保存した。反応が完了したことを分析用HPLCで確
認した。1N重硫酸カリウム（20ml）の添加によって反応を停止した。その混合物
を酢酸エチル（50ml×2）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（20ml）で洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮することにより、粗生成物（15
8mg）を黄色油状物として得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ，30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、76mgの目的生成
物を無色の油状物として得た。MS (M+H)⁺ 789.0。

【０２１４】 c）

【化３６４】 （ホモキラル） (b)で得た生成物（70mg，0.088mmol）を実施例１９(c)の手順に従って脱保護
および後処理することにより、17mgの目的生成物を白色綿毛状の粉末として得た
。MS(M+MeOH+H)⁺ 463.2，(M＋MeOH-H)^- 461.5；IR（KBr）1773cm^-1，1665cm^-1，
1595cm^-1。

【０２１５】 実施例４５ トランス-3-[3-[(アミノイミノメチル)アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-(2-フェ
ニルエチル)-N-(フェニルメチル)-1-アゼチンカルボキサミド一塩酸塩

【化３６５】 （ラセミ体） ａ）

【化３６６】 trans-4-(2-フェニルエテニル)-3-[3-[N',N''-ビス(カルボベンジルオキシ)グ
アニジノ]プロピル]-2-アゼチジノン（130mg，0.2mmol，Hanの米国特許第5,037,
819号の実施例３に記載に従って製造）のテトラヒドロフラン（1.5ml）溶液をア
ルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
の1Mテトラヒドロフラン溶液（0.21ml）を加え、その混合物を15分間撹拌した。
ベンジルイソシアネート（40mg，0.3mmol）を滴下し、その混合物を室温に温ま
らせて、1時間撹拌した。その反応系を10％硫酸水素カリウム水溶液（10ml）で
希釈し、酢酸エチル（10ml×3）で抽出した。合わせた有機相を水（25ml）と食
塩水（25ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液をろ過し、溶媒を
エバポレートして油状物を得た。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカ，酢酸エチル：ヘキサン＝2：3）で精製することにより、69mgの目的
生成物を無色の油状物として得た。MS (M+H)⁺ 674。

【０２１６】 b）trans-3-[3-(アミノイミノメチル)]プロピル]-2-オキソ-4-(2-フェニルエ
チル)-N-(フェニルメチル)-1-アゼチンカルボキサミド一塩酸塩 1N HCl（0.15ml）と10％パラジウム炭素触媒を含むジオキサン（1.5ml）に（a
）で得た生成物（67mg，0.1mmol）を溶解したものを水素雰囲気下で2時間撹拌し
た。その反応系をろ過し、凍結乾燥することにより、標題の生成物66mgを無色の
固体として得た。融点145〜154℃（分解）。MS (M+H)⁺ 408；IR（KBr）1761cm^-1 。

【０２１７】 実施例４６ trans-3-[3-[(アミノイミノメチル)アミノ]プロピル]-N-メチル-2-オキソ-4-(
2-フェニルエチル)-1-アゼチンカルボキサミド一塩酸塩

【化３６７】 （ラセミ体） ａ）

【化３６８】 ベンジルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネート（23mg，0.5mmol）
を使用する点以外は実施例４５(a)の手順に従って、目的の生成物（80mg）を無
色の油状物として得た。MS (M+H)⁺ 598。

【０２１８】 ｂ）trans-3-[3-[(アミノイミノメチル)アミノ]プロピル]-N-メチル-2-オキソ -4-(2-フェニルエチル)-1-アゼチンカルボキサミド一塩酸塩 (a)で得た生成物（77mg，0.13mmol）を実施例４５(b)に記述したように脱保護
および後処理することにより、標題の生成物42mgを無色の固体として得た。融点
138〜146°（分解）。MS (M+H)⁺ 332；IR（KBr）1761cm^-1。

【０２１９】 実施例４７

【化３６９】 ［キラル（+）］ ａ）

【化３７０】 ［キラル（-）］ trans-4-(2-フェニルエテニル)-3-[3-[N',N''-ビス(カルボベンジルオキシ)グ
アニジノ]プロピル]-2-アゼチジノンを、30％2-プロパノール/ヘキサンを溶離液
とするChiralpak-AD（登録商標）分取カラムで、鏡像異性体的に純粋な(-)異性
体と(+)異性体に分割した。

【０２２０】 ｂ）

【化３７１】 キラルな(-)-trans-4-(2-フェニルエテニル)-3-[3-[N',N''-ビス(カルボベン
ジルオキシ)グアニジノ]プロピル]-2-アゼチジノン（216mg，0.40mmol）のテト
ラヒドロフラン（2.0ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。ナトリ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドの1Mテトラヒドロフラン溶液（0.44ml）を加
え、その混合物を15分間撹拌した。塩化アセチル（32.2mg，0.41mmol）を滴下し
、その混合物を室温に温めて、1時間撹拌した。その反応系を10％硫酸水素カリ
ウム水溶液（10ml）で希釈し、酢酸エチル（10ml×3）で抽出し、合わせた有機
相を水（25ml）と食塩水（25ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶
液をろ過し、溶媒を蒸発させて油状物を得た。その残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ，酢酸エチル：ヘキサン，1：3）で精製することにより、、15
0mgの目的生成物を無色の油状物として得た。MS (M+H)⁺ 583。

【０２２１】 ｃ）

【化３７２】 ［キラル（+）］ 1N HCl（0.3ml）と10％パラジウム炭素触媒（60mg）を含むジオキサン（3.5ml
）に、(b)で得た生成物（140mg，0.258mmol）を溶解したものを、水素雰囲気下
に1時間撹拌した。その反応系をろ過し、凍結乾燥することにより、64mgの目的
生成物を無色の固体として得た。MS (M+H)⁺ 317；IR（KBr）1782cm^-1；[α]_D＝+
18°(c＝1，メタノール)。

【０２２２】 実施例４８

【化３７３】 ［キラル（-）］ キラルな(+)-trans-4-(2-フェニルエテニル)-3-[3-[N',N''-ビス(カルボベン
ジルオキシ)グアニジノ]プロピル]-2-アゼチジノンを使用する点以外は実施例４
７(b)および(c)の手順に従って、目的の生成物を得た。

【０２２３】 実施例４９

【化３７４】 （ラセミ体） ａ）

【化３７５】 cis-4-(2-フェニルエテニル)-3-[3-[N',N''-ビス(カルボベンジルオキシ)グア
ニジノ]プロピル]-2-アゼチジノン（300mg，0.555mmol，Hanの米国特許第5,037,
819号の実施例３に記載に従って製造）のテトラヒドロフラン（2.5ml）溶液をア
ルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
の1Mテトラヒドロフラン溶液（0.8ml）を加え、その混合物を15分間撹拌した。4
-ビフェニルカルボニルクロリド（180mg，0.832mmol）を滴下し、その混合物を
室温に温まらせて、4時間撹拌した。その反応系を10％硫酸水素カリウム水溶液
（15ml）で希釈し、酢酸エチル（15ml×3）で抽出した。合わせた有機相を水（2
5ml）と食塩水（25ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液をろ過
し、溶媒をエバポレートして油状物を得た。その残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカ，酢酸エチル：ヘキサン＝1：4）で精製することにより、
320mgの目的生成物を無色の固体として得た。MS (M+H)⁺＝721。

【０２２４】 ｂ）

【化３７６】 （ラセミ体） 1N HCl水溶液（0.65ml）と10％パラジウム炭素触媒（150mg）を含むジオキサ
ン（3ml）に、(a)で得た生成物（300mg，0.48mmol）を溶解したものを、水素雰
囲気下に2時間撹拌した。その反応系をろ過し、凍結乾燥することにより、178mg
の目的生成物を無色の固体として得た。MS (M+H)⁺ 455；IR（KBr）1782cm^-1。

【０２２５】 実施例５０

【化３７７】 （ホモキラル） ａ）

【化３７８】 キラルな(+)-trans-4-(2-フェニルエテニル)-3-[3-[N',N''-ビス(カルボベン
ジルオキシ)グアニジノ]プロピル]-2-アゼチジノン（264mg，0.49mmol）のテト
ラヒドロフラン（2.5ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。ナトリ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドの1Mテトラヒドロフラン溶液（0.74ml）を加
え、その混合物を15分間撹拌した。4-ビフェニルカルボニルクロリド（163mg，0
.75mmol）を滴下し、その混合物を室温に温まらせて、4時間撹拌した。その反応
系を10％硫酸水素カリウム水溶液（15ml）で希釈し、酢酸エチル（15ml×3）で
抽出し、合わせた有機相を水（25ml）と食塩水（25ml）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。その溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて油状物を得た。その残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、290mgの目的生成
物を無色の固体として得た。MS (M+H)⁺ 721。

【０２２６】 ｂ）

【化３７９】 （ホモキラル） (a)で得た生成物（280mg，0.4mmol）を実施例４９(b)に記述したように脱保護
および後処理することにより、172mgの目的生成物を無色の固体として得た。MS
(M+H)⁺ 455；IR（KBr）1782cm^-1；[α]₂₂＝+12°(c＝1，メタノール)。

【０２２７】 実施例５１

【化３８０】 （ラセミ体） ａ）

【化３８１】 4-ビフェニルカルボニルクロリドの代わりに(2-ナフチルオキシ)アセチルクロ
リドを使用する点以外は実施例４９(a)の手順に従って、目的の生成物（134mg）
を無色の固体として得た。MS (M+H)⁺ 725。

【０２２８】 ｂ）

【化３８２】 （ラセミ体） (a)で得た生成物（125mg，0.17mmol）を実施例４９(b)に記述したように脱保
護および後処理することにより、76mgの目的生成物を無色の固体として得た。
MS (M+H)⁺ 459；IR（KBr）1780cm^-1。

【０２２９】 実施例５２

【化３８３】 （ホモキラル） ａ）

【化３８４】 4-ビフェニルカルボニルクロリドの代わりに(2-ナフチルオキシ)アセチルクロ
リドを使用する点以外は実施例５０(a)の手順に従って、目的の生成物（216mg）
を無色の固体として得た。MS (M+H)⁺ 725。

【０２３０】 ｂ）

【化３８５】 （ホモキラル） (a)で得た生成物（200mg，0.276mmol）を実施例４９(b)に記述したように脱保
護および後処理することにより、108mgの目的生成物を無色の固体として得た。M
S (M+H)⁺ 459；IR（KBr）1780cm^-1；[α]₂₂＝+18ー(c＝1，メタノール)。

【０２３１】 実施例５３

【化３８６】 （ホモキラル） ａ）

【化３８７】 実施例１(b)で得たカルボン酸生成物（140mg，0.288mmol）のテトラヒドロフ
ラン（2.5ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−20℃に冷却し、N-メチルモルホリン
（32.1mg，0.317mmol）を加えた。ジメチルアミンの2Mテトラヒドロフラン溶液
（1.1等量）を加えた後、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（140mg，0.317mmol）を加えた
。その反応系を−20℃で24時間撹拌し、5％硫酸水素カリウム溶液中に注ぎ込み
、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを溶離液とするシリカクロマ
トグラフィーでその粗製残渣を精製することにより、56mgの目的生成物を無色の
固体として得た。MS (M+H)⁺ 510。

【０２３２】 ｂ）

【化３８８】 (a)で得た生成物（48mg，0．094mmol）のテトラヒドロフラン（0.4ml）溶液を
アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミ
ド（1M，1.5等量）を加え、その混合物を30分間撹拌した。(R)-(-)-1-(1-ナフテ
ニル)エチルイソシアネート（27.2mg，0.141mmol）を加えた。その混合物を−78
℃で30分間撹拌した後、室温に温まらせて、4時間撹拌した。その反応系を5％硫
酸水素カリウム溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出物
を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製
残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（3：2）を溶離液とするクロマトグラフィーによ
りシリカで精製して、25mgの目的生成物を無色のガラス様残渣として得た。MS (
M+H)⁺ 707。

【０２３３】 ｃ）

【化３８９】 （ホモキラル） HCl（1.5等量）を含むジオキサン（1ml）に（b）で得た生成物（24mg，0.03mm
ol）を溶解したものを、水素雰囲気下で10％パラジウム炭素触媒（12mg）と共に
2時間撹拌した。その反応系をろ過し、溶媒を凍結乾燥することにより、14mgの
目的生成物を無色の固体として得た。MS (M+H)⁺ 439；[α]_D＝+12ー(c＝1，メタ
ノール)。

【０２３４】 実施例５４

【化３９０】 （ホモキラル） ａ）

【化３９１】 乾燥テトラヒドロフラン（3ml）中のジ-tert-ブチルジカーボネート（1.51g，
6.9mmol）とトリエチルアミン（0.7g，6.9mmol）の混合物を、N,N'-ジイソプロ
ピルエチレンジアミン（1.0g，6.9mmol）の無水テトラヒドロフラン（2ml）溶液
に20分間かけて加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した。次にその混合物を
ろ過し、塩化メチレンで洗浄した。ろ液と洗液を濃縮して無色の油状物を得た。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，1〜5％2Mアンモニウム-メ
タノール溶液/塩化メチレン）で精製することにより、50mgの目的生成物を無色
の油状物として得た。MS 245.2(M+H)⁺。

【０２３５】 ｂ）

【化３９２】 (a)で得た生成物（44mg，0.18mmol）を塩化メチレン（1ml）中のホスゲンの混
合物（0.24mlの20％ホスゲン/トルエン溶液，0.45mmol）に0℃で加え、次にトリ
エチルアミン（25μl，0.18mmol）を加えた。その混合物を0℃で1時間撹拌した
。その反応混合物を減圧下にエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル，0〜10％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、約
30mgの目的生成物を無色の油状物として得た。IR（ニート）1732.0，1694.5cm^-1 。

【０２３６】 ｃ）

【化３９３】 トリエチルアミン（15μl，0．104mmol）とジメチルアミノピリジン（結晶10
〜12粒）を実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（40mg，0.07mmol）の塩
化メチレン（1ml）溶液に加え、次に（b）で生成した酸塩化物（25mg，0．084mm
ol）を加えた。その混合物を48時間撹拌した後、減圧下でエバポレートし、フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，0〜30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製
することにより、21mgの目的生成物を無色の油状物として得た。MS 843.5(M+H)⁺ ，841.8(M-H)^-；IR（フィルム）1785.1，1733.1，1681.7，1640.9cm^-1。

【０２３７】 ｄ）

【化３９４】 （ホモキラル） 1N HCl（25μl，0.025mmol）を含む1,4-ジオキサン（5ml）に（c）で得た生成
物（21mg，0.025mmol）を溶解したものに、10％パラジウム炭素触媒（20mg，ウ
ェットタイプ）を加えた。水素ガスをその溶液中に4時間吹き込んだ。その反応
混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そのセライトを1,4-ジオキサン（10
ml）と水（15ml）で繰り返し洗浄した。合わせた溶出液を凍結乾燥した。白色の
凍結乾燥物を水に溶解し、水を溶離液としてポリビニルピロリドンのプラグに通
した。溶出液を凍結乾燥することにより、12mgの目的生成物を白色の凍結乾燥物
として得た。MS 485.3(M+H)⁺，483.5(M-H)^-；IR（KBr）1778.0，1665.0cm^-1。

【０２３８】 実施例５５

【化３９５】 （ホモキラル） ａ）

【化３９６】 1-フェネチルピペラジン（0.5g，2.63mmol）を塩化メチレン（2ml）中のホス
ゲンの混合物（3.5mlの20％ホスゲン/トルエン溶液，6.6mmol）に0℃で加え、次
にトリエチルアミン（0.37ml，2.63mmol）を加えた。その混合物を0℃で2時間撹
拌した後、減圧下でエバポレートした。残渣をエーテルに懸濁し、ろ過し、溶出
液を濃縮してクリーム色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，0〜10％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、32.2mgの目的生成
物を結晶性白色固体として得た。IR（フィルム）1729.3cm^-1。

【０２３９】 b）

【化３９７】 トリエチルアミン（47μl，0.34mmol）とジメチルアミノピリジン（結晶10〜1
2粒）を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（129mg，0.23mmol）の塩
化メチレン（3ml）溶液に加え、次いで（a）で得た酸塩化物（86mg，0.34mmol）
を加えた。その混合物を室温で5時間撹拌した後、減圧下でエバポレートして淡
黄色ペーストを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，0〜35％酢
酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、120mgの目的生成物を無色の油状物
として得た。MS 789.4(M+H)⁺，787.7(M-H)^-；IR（フィルム）1785.5，1732.1，1
679.1，1639.4cm^-1。

【０２４０】 ｃ）

【化３９８】 （ホモキラル） 1N HCl（0.18ml，0.18mmol）を含む1,4-ジオキサン（8ml）に（b）で得た生成
物（118mg，0.15mmol）を溶解したものに、10％パラジウム炭素触媒（60mg，ウ
ェットタイプ）を加えた。水素ガスをその溶液中に1〜1.5時間吹き込んだ。その
反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そのセライトを1,4-ジオキサン
（10ml）と水（15ml）で繰り返し洗浄した。合わせた溶出液を凍結乾燥して77mg
の白色凍結乾燥物を得た。HPLC（逆相，メタノール，水，トリフルオロ酢酸）で
精製することにより、52mgの目的生成物を白色の凍結乾燥物として得た。MS 431
.2(M+H)⁺，429.3(M-H)^-；IR（KBr）1790.0，1678.0cm^-1。

【０２４１】 実施例５６

【化３９９】 （ホモキラル） ａ）

【化４００】 1-(2-ピリミジル)ピペラジン二塩酸塩（4.0g，16.9mmol）を、塩化ナトリウム
で飽和させた1N水酸化ナトリウム（40ml）に溶解したものを、酢酸エチル（30ml
×2）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することに
より、2.6gの1-(2-ピリミジル)ピペラジンを得た。

【０２４２】 1-(2-ピリミジル)ピペラジン（2.6g）の塩化メチレン（5ml）溶液を、重炭酸
ナトリウム固体（3g）上、窒素下に室温で塩化メチレン（15ml）中のホスゲンの
溶液（25ml，20％トルエン溶液，47.3mmol）に、3分間かけて滴下した。得られ
た溶液を10分間激しく撹拌し、フリットガラス漏斗を通してろ過し、残った固体
を塩化メチレン（5ml×2）で洗浄した。合わせた溶出液を減圧下で濃縮して白色
固体を得た。次にその固体を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶することにより
、3gの目的生成物を白色固体として得た。IR（フィルム）1735cm^-1。

【０２４３】 ｂ）

【化４０１】 (a)で得た酸塩化物（1.11g，4.8mmol）、トリエチルアミン（700μl，5.0mmol
）およびジメチルアミノピリジン（200mg，1.64mmol）を、実施例１(c)で得たベ
ンジルエステル生成物（1.56g，3.23mmol）の塩化メチレン（15ml）溶液に、窒
素下、室温で加えた。室温で7時間撹拌した後、その反応混合物をヘキサン（5ml
）で希釈し、次いでシリカゲルカラム（塩化メチレンで濡らしたもの）の上部に
加えてフラッシュクロマトグラフィー（0〜30％酢酸エチル/塩化メチレン）によ
る精製を行なうことにより、1.6gの誘導生成物を白色泡状物として得た。MS 763
.2(M+H)⁺，761.7(M-H)^-；IR（KBr）1788cm^-1。

【０２４４】 ｃ）

【化４０２】 （ホモキラル） (b)で得た生成物（1.6g，2.1mmol）を実施例２１(d)に記述したように脱保護
よび後処理することにより、854mgの目的生成物を白色固体凍結乾燥物として得
た。MS 409.2(M+H)⁺，407.5(M-H)^-；IR（KBr）1777cm^-1。 元素分析（C₁₇H₂₈N₈O₄・1.0HCl・1.54H₂Oとして） 計算値：C，43.20；H，6.84；N，23.71；O，18.75；Cl，7.50 実測値：C，43.31；H，6.59；N，23.09；O（計算せず）；Cl，7.06

【０２４５】 実施例５７

【化４０３】 （ホモキラル） ａ）

【化４０４】 トリエチルアミン（0.22ml，1.6mmol）とピリジンベンゾトリアゾール-1-イル
オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（0.83
g，1.6mmol）をN-カルボベンジルオキシ-L-フェニルアラニン（0.5g，1.6mmol）
の無水塩化メチレン（5ml）溶液に加え、次にtert-ブチル-1-ピペラジンカルボ
キシレート（0.3g，1.6mmol）を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した。次
に、その混合物を塩化メチレン（30ml）で希釈し、1N HCl（25ml×1）、飽和重
炭酸ナトリウム（25ml×1）および飽和塩化ナトリウム（25ml×1）で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色油状物を得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル，0〜20％酢酸エチル/ヘキサン類）で精製するこ
とにより、554mgの目的生成物を白色泡状物として得た。IR（フィルム）1698.2
，1649.6cm^-1。

【０２４６】 ｂ）

【化４０５】 (a)で得た生成物（550mg，1.14mmol）の無水塩化メチレン（3ml）溶液にトリ
フルオロ酢酸（3ml）を0℃で加えた。その混合物を室温に温めて1.5時間撹拌し
た。次にその混合物を濃縮して無色の油状物を得た。その油状物を水に溶解し、
水酸化ナトリウム（50％溶液）でpHを12〜13に調節し、酢酸エチル（50ml×3）
で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、0.48gの
目的生成物を淡黄色油状物として得た。MS 368.2(M+H)⁺。

【０２４７】 ｃ）

【化４０６】 （b）で得た生成物（0.322g，0.84mmol）の塩化メチレン（3ml）溶液を、塩化
メチレン（3ml）中のホスゲンの混合物（1.11mlの20％ホスゲン/トルエン溶液,2
.1mmol）に0℃で加え、次にトリエチルアミン（0.12ml，0.84mmol）を加えた。
その混合物を0℃で1時間撹拌した。その反応混合物を減圧下でエバポレートした
。残渣をエーテルに懸濁し、ろ過し、溶出液を濃縮して黄色油状物を得た。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル,0〜20％酢酸エチル/ヘキサン）
で精製することにより、0.243gの目的生成物を無色の油状物として得た。

【０２４８】 ｄ）

【化４０７】 トリエチルアミン（37μl，0.262mmol）とジメチルアミノピリジン（結晶10〜
12粒）を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（100mg，0.175mmol）の
塩化メチレン（3ml）溶液に加え、次に上記（c）で得た酸塩化物（120mg，0.262
mmol）を加えた。その混合物を室温で4時間撹拌した後、減圧下でエバポレート
した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，0〜35％
酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、131mgの目的生成物を無色の油状
物として得た。MS 966.4(M+H)⁺，964.6(M-H)^-；IR（フィルム）1788.0，1738.3
，1677.1，1637.0cm^-1。

【０２４９】 ｅ）

【化４０８】 （ホモキラル） 1N HCl（0.26ml，0.264mmol）を含む1,4-ジオキサン（8ml）に（d）で得た生
成物（127mg，0.132mmol）を溶解したものに、10％パラジウム炭素触媒（65mg，
ウェットタイプ）を加えた。水素ガスをその溶液中に1〜1.5時間吹き込んだ。そ
の反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そのセライトを1,4-ジオキサ
ン（10ml）と水（15ml）で繰り返し洗浄した。合わせた溶出液を凍結乾燥するこ
とにより、64mgの目的生成物を淡黄色の凍結乾燥物として得た。MS 474.2(M+H)⁺ ，472.4(M-H)^-；IR（KBr）1786.0，1730.0，1647.0cm^-1。

【０２５０】 実施例５８

【化４０９】 （ホモキラル） ａ）

【化４１０】 ジ-tert-ブチルジカーボネート（1.24g，5.67mmol）とトリエチルアミン（790
μl，5.67mmol）のテトラヒドロフラン（15ml）溶液を、N,N'-ジメチルエチレン
ジアミン（500mg，5.67mmol）のテトラヒドロフラン（35ml）溶液に滴下した。
その反応混合物を室温で4日間撹拌した。次にその混合物をろ過し、ろ液を濃縮
することにより、粗生成物を無色の油状物として得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（10％2Nアンモニウム-メタノール溶液/塩化メチレン）で精製することに
より、362mgの目的生成物を無色の油状物として得た。IR（フィルム）1694cm^-1
。

【０２５１】 ｂ）

【化４１１】 塩化メチレン（3ml）中の、(a)で得た生成物（250mg）とトリエチルアミン（2
78μl）の混合物を、ホスゲンのトルエン溶液（1.4ml，20％）に0℃で加えた。
得られた混合物を0℃で5時間撹拌した。無水エーテル（10ml）を加え、固体を濾
別した。ろ液をエバポレートすることにより粗生成物を橙色油状物として得て、
その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（20〜30％酢酸エチル/ヘキサン
）で精製することにより、313mgの目的生成物を無色の油状物として得た。IR（
フィルム）1740cm^-1，1694cm^-1。

【０２５２】 ｃ）

【化４１２】 トリエチルアミン（25μl）、ジメチルアミノピリジン（15mg）および（b）で
生成した酸塩化物（45mg，0.18mmol）の塩化メチレン（1ml）溶液を、実施例１(
c)で得たベンジルエステル生成物（70mg）の塩化メチレン（2ml）溶液に加えた
。その混合物を室温で一晩撹拌した。1N重硫酸カリウム（15ml）の添加によって
反応を停止した。その混合物を酢酸エチル（30ml×2）で抽出した。有機層を合
わせ、食塩水（10ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することによ
り、101mgの粗生成物を黄色油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー
（30〜50％酢酸エチル/エチレン）で精製することにより、77mgの目的生成物を
無色の油状物として得た。IR（フィルム）1786cm^-1，1733cm^-1，1681cm^-1，1639
cm^-1。

【０２５３】 ｄ）

【化４１３】 （ホモキラル） ジオキサン（2ml）中の、(c)で得た生成物（74mg，0.094mmol）、1N HCl（94
μl）およびパラジウム炭素触媒（10％，19mg）の混合物を水素雰囲気（水素風
船）下に室温で1時間撹拌した。その反応混合物をセライトケーキを通してろ過
し、凍結乾燥することにより、44mgの目的生成物を白色固体として得た。MS 429
.2(M+H)⁺，427.5(M-H)^-；IR（KBr）1784，1663cm^-1。

【０２５４】 実施例５９

【化４１４】 （ホモキラル） ａ）

【化４１５】 N-メチル-4-フェニルベンジルアミン［158mg，0.8mmol，Dahnら，Helv.Chim.A
cta.，35，1348-1358（1952）の記載に従って製造］のトルエン（3ml）溶液をト
ルエン（3ml）中のホスゲンの溶液（3ml，20％トルエン溶液，5.6mmol）に窒素
下室温で加え、次にトリエチルアミン（200μl，1.43mmol）を加えた。その反応
混合物を室温で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル，100％塩化メチレン）で精製することにより、1
36mgの目的生成物を油状残渣として得た。IR（フィルム）1745cm^-1。

【０２５５】 ｂ）

【化４１６】 (a)で生成した酸塩化物（100mg，0.38mmol）、トリエチルアミン（53μl，0.3
8mmol）およびジメチルアミノピリジン（10mg，0.08mmol）を、実施例１(c)で得
たベンジルエステル生成物（145mg，0.25mmol）の塩化メチレン（3ml）溶液に窒
素下、室温で加えた。その反応系を室温で6時間撹拌した後、反応系をヘキサン
（1ml）で希釈し、シリカゲルカラム（ヘキサンで濡らしたもの）の上部に加え
てフラッシュクロマトグラフィー（0〜20％酢酸エチル/ヘキサン）による精製を
行なうことにより、148mgの目的生成物を淡褐色ロウ質として得た。MS 796.5(M+
H)⁺，794.7(M-H)^-；IR（フィルム）1786cm^-1。

【０２５６】 ｃ）

【化４１７】 （ホモキラル） (b)で得た生成物の脱保護と精製を実施例１９(c)の手順に従って行なうことに
より、33mgの目的生成物を白色泡状物として得た。MS 438.2(M+H)⁺，436.4(M-H) ^- ；IR（KBr）1788.0，1699.0cm^-1。

【０２５７】 実施例６０

【化４１８】 ａ）

【化４１９】 ホスゲン(20％トルエン溶液)（1.54ml，2.90mmol）を、3-tert-ブトキシカル
ボニルアミノアゼチジン［250mg，1.45mmol，Arimotoら，J.Antibiot.,39(9),12
43-56（1986）に記載に従って製造］とトリエチルアミン（222μl，1.6mmol）の
塩化メチレン（5ml）溶液に、0℃で加えた。1時間後に、その反応混合物を濃縮
し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、90mgの目
的生成物を得た。

【０２５８】 ｂ）

【化４２０】 上記(a)で得た酸塩化物（119mg，0.506mmol）と実施例１(c)で得たベンジルエ
ステル生成物（193mg，0.337mmol）を塩化メチレン（2.5ml）に溶解した。トリ
エチルアミン（71μl，0.506mmol）を加えた後、ジメチルアミノピリジン（8mg
，0.067mmol）を加えた。12時間後に、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製することにより、180mgの目的生成物を得た。

【０２５９】 ｃ）

【化４２１】 （ホモキラル） (b)で得た生成物を1,4-ジオキサン（1.0ml）と水（0.10ml）に溶解した。1N H
Cl（104μl，0.104mmol）を加え、次に10％パラジウム炭素触媒（16mg）を加え
た。風船を使って水素雰囲気を導入した。室温で40分間の撹拌後に、反応混合物
を水：1,4-ジオキサン（1：1）で希釈し、ろ過した。ろ液を凍結乾燥することに
より、47mgの目的生成物を得た。IR（KBr）1792cm^-1。

【０２６０】 実施例６１

【化４２２】 （ホモキラル） ａ）

【化４２３】 実施例６０(b)で得た生成物（100mg，0.13mmol）の塩化メチレン溶液を撹拌し
たものに、0℃でトリフルオロ酢酸（0.20ml）を加えた。次にその反応混合物を
室温で撹拌した。40分後に反応混合物を減圧下で濃縮することにより、120mgの
目的生成物を得た。

【０２６１】 ｂ）

【化４２４】 (a)で得た生成物（120mg，0.153mmol）を実施例６０(c)に記述したように脱保
護および後処理することにより、51mgの目的生成物を得た。IR（KBr）1788cm^-1
。

【０２６２】 実施例６２

【化４２５】 ａ）

【化４２６】 ナトリウム1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンの1Nテトラヒドロフラン溶液
（143μl，0.14mmol）を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（81.5mg
，0.142mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（5ml）溶液に窒素下−78℃で5分間か
けて滴下した。−20℃に温めて30分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（5ml）
に溶解したメチル-(S)-(-)-2-イソシアナト-3-フェニルプロピオネート（29.2mg
，0.14mmol）を滴下した。さらに1時間撹拌した後、反応溶液を0℃に温まらせ、
砕いた氷を含む重硫酸カリウム溶液（30ml，pHを3.5に調節）に注ぎ、酢酸エチ
ル（15ml×3）で抽出した。合わせた有機相を水と食塩水で洗浄し、最後に硫酸
ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮することにより、102mgの粗生成物
を淡黄色油状物として得た。酢酸エチル/ヘキサン（1：1）を溶離液とするシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製を行なうことにより、90.8mgの
目的生成物を無色の油状物として得た。IR（フィルム）1780cm^-1，1743cm^-1およ
び1639cm^-1；MS 788.8(M+H)⁺。

【０２６３】 ｂ）

【化４２７】 (a)で得た生成物（0.12mmol）をジオキサン（5ml）に溶解した。10％パラジウ
ム炭素触媒（40mg）と1N HCl/エーテル溶液（120μl）を添加した後、その反応
懸濁液中に水素を一定した緩やかな気流として90分間にわたって吹き込んだ。反
応の完了をTLCで確認した後、窒素の気流を使って過剰の水素を反応物質から除
去し、次いで触媒を濾別した。HyfloSuper Cel（登録商標）の層を通してろ過し
、そのHyflosuper Cel層を先ずジオキサンで、次にジオキサン/水で洗浄するこ
とにより、透明なろ液を得た。これを減圧下に濃縮し、残留物を凍結乾燥するこ
とにより、45mgの目的生成物を白色の粉末として得た。IR（KBr）1769cm^-1，167
4cm^-1および1632cm^-1；MS 420.1(M+H)⁺。

【０２６４】 実施例６３

【化４２８】 （ホモキラル） ａ）

【化４２９】 トリエチルアミン（0.37ml，2.68mmol）とピリジンベンゾトリアゾール-1-イ
ルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（0.
84g，2.68mmol）を、N-カルボベンジルオキシ-D-フェニルアラニン（0.84g，2.6
8mmol）の無水塩化メチレン（10ml）溶液に加え、次いでtert-ブチル-1-ピペラ
ジンカルボキシレート（0.5g，2.68mmol）を加えた。その混合物を室温で5時間
撹拌した後、塩化メチレン（20ml）を加え、その混合物を1N HCl（25ml×1）、
飽和重炭酸ナトリウム（25ml×1）および飽和塩化ナトリウム（25ml×1）で洗浄
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、粗生成物を淡黄
色油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，0〜30％酢
酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、1.14gの目的生成物を白色泡状物と
して得た。

【０２６５】 ｂ）

【化４３０】 トリフルオロ酢酸（2ml）を(a)で得た生成物（220mg，0.48mmol）の無水塩化
メチレン（2ml）溶液に0℃で加えた。その混合物を室温に温めて、1.5時間撹拌
した。その混合物を濃縮して無色の油状物とし、それを1N HCl/エーテル溶液（0
.48ml）にとりだして、激しく撹拌した。得られた懸濁液を濃縮することにより
、目的生成物の塩酸塩230mgを得た。MS 368.2(M+H)⁺。

【０２６６】 ｃ）

【化４３１】 (b)で得た生成物（110mg，0.27mmol）を塩化メチレン（4ml）中のホスゲン（0
.36mlの20％ホスゲン/トルエン溶液，0.68mmol）と重炭酸ナトリウム（300mg）
の混合物に加えた。室温で3時間撹拌した後、その混合物をろ過し、溶出液を濃
縮することにより、165mgの目的生成物を透明なゲル質として得た。IR（フィル
ム）1707.4，1645.6cm^-1。

【０２６７】 ｄ）

【化４３２】 トリエチルアミン（31μl，0.23mmol）とジメチルアミノピリジン（結晶10〜1
2粒）を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（86mg，0.15mmol）の塩化
メチレン（3ml）溶液に加え、次いで(c)で得た酸塩化物（99mg，0.23mmol）を加
えた。室温で1時間撹拌した後、その混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル，0〜50％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することによ
り、90mgの目的生成物を無色の油状物として得た。MS 966.5(M+H)⁺，964.7(M-H) ^- ；IR（フィルム）1786.4，1727.5，1639.5cm^-1。

【０２６８】 ｅ）

【化４３３】 （ホモキラル） (d)で得た生成物（89mg，0.092mmol）を実施例５５(c)の手順に従って脱保護
および後処理することにより、68mgの目的生成物を白色の凍結乾燥物として得た
。MS 474.3(M+H)⁺，472.6(M-H)^-；IR（KBr）1790.0，1670.0cm^-1。

【０２６９】 実施例６４

【化４３４】 （ホモキラル） ａ）

【化４３５】 ジイソプロピルエチルアミン（560μl）、ジメチルアミノピリジン（33mg）お
よびジメチルスルファモイルクロリド（462mg，3.22mmol）を、N-(tert-ブトキ
シカルボニル)ピペラジン（600mg，3.22mmol）の塩化メチレン（15ml）溶液に加
えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。1N HCl溶液（20ml）の添加によって反
応を停止した。その混合物を酢酸エチル（100ml×2）で抽出した。抽出物を合わ
せて食塩水（20ml×2）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することに
よって0.93gの粗生成物を白色固体として得て、これを精製することなく使用し
た。

【０２７０】 ｂ）

【化４３６】 (a)で得た生成物（0.60g，2.0mmol）、トリフルオロ酢酸（15ml）および塩化
メチレン（30ml）の混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了をTLCで確認した
。溶媒と過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。残渣を最少量の塩化メチレンに溶
解した後、1N HCl/エーテル（2.0ml）と無水エーテル（20ml）を加えた。生成物
をろ過によって集めることにより、430mgの目的生成物を白色の粉末として得た
。MS (M+H)⁺ 194.1。

【０２７１】 ｃ）

【化４３７】 重炭酸ナトリウム（3.0g）を塩化メチレン（20ml）中のホスゲンの溶液（2.1m
l，20％トルエン溶液）に加えた後、(b)で得た生成物（300mg，1.3mmol）を添加
した。得られた反応混合物を室温で40分間撹拌した。反応の完了をTLCで確認し
た。重炭酸ナトリウムを濾別することによって反応を停止した。残渣をエバポレ
ートすることにより、330mgの目的生成物を得た。IR（フィルム）1738cm^-1。

【０２７２】 ｄ）

【化４３８】 ジイソプロピルエチルアミン（35μl，0.20mmol）、ジメチルアミノピリジン
（23mg）および(c)で生成した酸塩化物（51mg，0.20mmol）の塩化メチレン（2ml
）溶液を、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（100mg）の塩化メチレン
（1ml）溶液に加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したこと
を分析用HPLCで確認した。1N硫酸カリウムの添加によって反応を停止した。その
混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（3％メタノール/塩化メチレン）で精製することにより、101mgの目的生成物を
白色泡状物として得た。MS (M+H)⁺ 792.4，(M-H)^- 790.7；IR（フィルム）1786c
m^-1，1736cm^-1，1680cm^-1，1640cm^-1。

【０２７３】 ｅ）

【化４３９】 （ホモキラル） ジオキサン（3ml）中の、(d)で得た生成物（95mg，0.12mmol）、1N HCl（120
μl，0.12mmol）および10％パラジウム炭素触媒（49mg）の混合物を、水素雰囲
気（水素風船）下に室温で2時間撹拌した。反応の完了を分析用HPLCで確認した
。その反応混合物をセライトケーキを通してろ過し濃縮することにより、粗生成
物（HCl塩）を得た。分取用HPLC（逆相，メタノール，水，トリフルオロ酢酸）
で精製した後、ポリビニルピロリドンカラムを通すことにより、32mgの目的生成
物を白色綿毛状の粉末として得た。MS 434.3(M+H)⁺，432.3(M-H)^-；IR（KBr）17
78，1663cm^-1。

【０２７４】 実施例６５

【化４４０】 （ホモキラル） ａ）

【化４４１】 実施例１(b)で得たカルボン酸アゼチジノン生成物（482mg，1.0mmol）のテト
ラヒドロフラン（5ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−20℃に冷却し、N-メチルモ
ルホリン（223mg，2.2mmol）を加えた。tert-ブチルグリシンエステル塩酸塩の0
.5M溶液1.1等量（184mg，1.1mmol）を加えた後、ベンゾトリアゾール-1-イルオ
キシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（486mg
，1.1mmol）を加えた。その反応系を−20℃で24時間撹拌し、5％中硫酸カリウム
溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水と食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製残渣を、酢酸エチルを溶
離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、396mgの目的
生成物を無色の固体として得た。MS 596(M+H)⁺。

【０２７５】 ｂ）

【化４４２】 (a)で得た生成物（200mg，0.336mmol）とトリエチルアミン（38mg，0.37mmol
）の塩化メチレン（4ml）溶液を室温で撹拌し、1.1等量の1-フェネチルオキシピ
ペラジン-4-カルボニルクロリド（110mg，0.37mmol）を加えた。ジメチルアミノ
ピリジン（10mg）を加え、その反応混合物を30時間撹拌した。その反応系を塩化
メチレンで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物
を、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで
精製することにより、210mgの目的生成物を無色のガラス様残渣として得た。MS
856(M+H)⁺。

【０２７６】 ｃ）

【化４４３】 （ホモキラル） 1.1等量のHClを含むジオキサン（5ml）に(b)で得た生成物（200mg，0.234mmol
）を溶解し、水素雰囲気下で10％パラジウム炭素触媒（75mg）と共に2時間撹拌
した。その反応系をろ過し、溶媒を凍結乾燥することにより、122mgの目的生成
物を無色の固体として得た。MS 588(M+H)⁺。

【０２７７】 実施例６６

【化４４４】 （ホモキラル） 実施例６５の生成物（30mg，0.05mmol）をトリフルオロ酢酸（1ml）に0℃で加
え、その混合物を30分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣を水/ジ
オキサン（1：1）（1ml）に溶解し、凍結乾燥することにより、22mgの目的生成
物を無色の固体として得た。MS 532(M+H)⁺。

【０２７８】 実施例６７

【化４４５】 （ホモキラル） ａ）

【化４４６】 実施例１(b)で得たカルボン酸アゼチジノン生成物（150mg，0.311mmol）のテ
トラヒドロフラン（3ml）溶液をアルゴン雰囲気下に−20℃に冷却し、N-メチル
モルホリン（34.6mg，0.342mmol）を加えた。モノメチルアミンの2Mテトラヒド
ロフラン溶液1.1等量を加え、次いでベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(
ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（151mg，0.341mmol
）を加えた。その反応系を−20℃で48時間撹拌し、5％重硫酸カリウム溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製残渣を、酢酸エチルを溶出液
とするシリカクロマトグラフィーで精製することにより、124mgの目的生成物を
無色の固体として得た。MS 496(M+H)⁺。

【０２７９】 ｂ）

【化４４７】 (a)で得た生成物（100mg，0.2mmol）とトリエチルアミン（23mg，0.225mmol）
の塩化メチレン（2ml）溶液を室温で撹拌し、1.1等量の1-ジイソプロピルメトキ
シカルボニルピペラジン-4-カルボニルクロリド（65mg，0.225mmol）を加えた。
ジメチルアミノピリジン（8mg）を加え、その反応混合物を16時間撹拌した。そ
の反応系を塩化メチレンで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーで粗
生成物を精製することにより、58mgの目的生成物を無色のガラス様残渣として得
た。MS 750(M+H)⁺。

【０２８０】 ｃ）

【化４４８】 （ホモキラル） 1.1等量の1N HClを含むジオキサン（3ml）に(b)で得た生成物（53mg，0.07mmo
l）を溶解し、水素雰囲気下で10％パラジウム炭素触媒（20mg）と共に2時間撹拌
した。その反応系をろ過し、溶媒を凍結乾燥することにより、32mgの目的生成物
を無色の固体として得た。MS 482(M+H)⁺。

【０２８１】 実施例６８

【化４４９】 （ホモキラル） ａ）

【化４５０】 実施例６７(a)で得た生成物（120mg，0.242mmol）とトリエチルアミン（37mg
，0.363mmol）の塩化メチレン（3.5ml）溶液を室温で撹拌し、1.1等量の1-tert-
ブトキシカルボニルピペラジン-4-カルボニルクロリド（90mg，0.363mmol）を加
えた。ジメチルアミノピリジン（6mg）を加え、その反応混合物を2時間撹拌した
。その反応系を塩化メチレンで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィー
で粗生成物を精製することにより、100mgの目的生成物を無色のガラス様残渣と
して得た。MS 708(M+H)⁺。

【０２８２】 ｂ）

【化４５１】 （ホモキラル） 1.5等量のHClを含むジオキサン（3ml）に(a)で得た生成物（90mg，0.127mmol
）を溶解し、水素雰囲気下で10％パラジウム炭素触媒（35mg）と共に2時間撹拌
した。その反応系をろ過し、溶媒を凍結乾燥することにより、38mgの目的生成物
を無色の固体として得た。MS 439(M+H)⁺；[α]＝14°(c＝1，メタノール)。

【０２８３】 実施例６９

【化４５２】 （ホモキラル） ａ）

【化４５３】 モノメチルアミンの2M溶液の代わりにアンモニアの0.5Mジオキサン溶液を使用
する点以外は実施例６７(a)の手順に従って、目的の生成物を無色の固体として
得た。MS 482(M+H)⁺。

【０２８４】 ｂ）

【化４５４】 (a)で得た生成物を、実施例６８(a)の手順に従って、1-tert-ブトキシカルボ
ニルピペラジン-4-カルボニルクロリドと反応させることにより、目的の生成物
を無色のガラス様残渣として得た。MS 694(M+H)⁺。

【０２８５】 ｃ）

【化４５５】 （ホモキラル） (b)で得た生成物の脱保護と後処理を実施例６８(b)の手順に従って行なうこと
により、目的の生成物を無色の固体として得た。MS 426(M+H)⁺。

【０２８６】 実施例７０

【化４５６】 （ホモキラル） ａ）

【化４５７】 モノメチルアミンの代わりに1-tert-ブトキシカルボニルピペラジンを使用す
る点以外は実施例６７(a)の手順に従って、目的の生成物を無色の固体として得
た。MS 651(M+H)⁺。

【０２８７】 ｂ）

【化４５８】 (a)で得た生成物（100mg，0.2mmol）とトリエチルアミン（23mg，0.225mmol）
の塩化メチレン（2ml）溶液を室温で撹拌し、1.1等量の1-ジイソプロピルメチル
オキシカルボニルピペラジン-4-カルボニルクロリド（65mg，0.225mmol）を加え
た。ジメチルアミノピリジン（8mg）を加え、その反応混合物を48時間撹拌した
。その反応系を塩化メチレンで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィー
でその粗生成物を精製することにより、68mgの目的生成物を無色のガラス様残渣
として得た。MS 906(M+H)⁺。

【０２８８】 ｃ）

【化４５９】 （ホモキラル） 1.1等量の1.0N HClを含むジオキサン（2ml）に(b)で得た生成物（60mg，0.07m
mol）を溶解したものを、水素雰囲気下で10％パラジウム炭素触媒（25mg）と共
に2時間撹拌した。その反応系をろ過し、溶媒を凍結乾燥除去することにより、4
2mgの目的生成物を無色の固体として得た。MS 637(M+H)⁺。

【０２８９】 実施例７１

【化４６０】 （ホモキラル） ａ）

【化４６１】 ヨウ化メチル(200mg，1.41mmol)を、(R)-1-フェニルアミノプロパン（420mg，
2.82mmol）と炭酸カリウム（292mg，2.12mmol）のテトラヒドロフラン（5ml）溶
液に加えた。その反応混合物を室温で4時間撹拌した後、40〜45℃で14時間加熱
した。その反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ
ー［5〜10％アンモニア（2Mメタノール溶液）/塩化メチレンで溶離］で精製する
ことにより、43mgの目的生成物を淡黄色油状物として得た。

【０２９０】 ｂ）

【化４６２】 (a)で得た生成物（40mg，0.268mmol）とトリエチルアミン（27mg，0.268mmol
）の塩化メチレン（1ml）溶液を、塩化メチレン（1ml）中のホスゲンの溶液（0.
265ml，0.536mmol，20％トルエン溶液）に0℃で10分間かけて滴下した。その反
応混合物を0℃で1時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣を無水エーテル
（20ml）に加えた。生成した白色固体を濾別した。得られたろ液を濃縮すること
により、51mgの目的生成物を黄色油状物として得た。

【０２９１】 ｃ）

【化４６３】 塩化メチレン（3ml）中の、実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（80mg
，0.14mmol）、上記(b)で生成した酸塩化物（44mg，0.21mmol）、ジメチルアミ
ノピリジン（17.1mg，0.14mmol）およびトリエチルアミン（21mg，0.21mmol）の
混合物を、室温で7時間撹拌した。その反応混合物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（25％酢酸エチル/ヘキサンで溶離）で精製することにより、62mgの
目的生成物を無色の油状物として得た。

【０２９２】 ｄ）

【化４６４】 （ホモキラル） ジオキサン（3ml）中の、(c)で得た生成物（60mg，0.08mmol）、10％パラジウ
ム炭素触媒（8.48mg，0.0008mmol）および1N HCl（0.08ml，0.08mmol）の混合物
を、水素雰囲気（水素風船）下に室温で1時間撹拌した。その反応混合物をセラ
イトケーキを通してろ過した。得られたろ液を凍結乾燥することにより、31mgの
目的生成物を白色固体として得た。MS 390.1(M+H)⁺；IR（フィルム）1780cm^-1。

【０２９３】 実施例７２

【化４６５】 （ホモキラル） ａ）

【化４６６】 実施例１(b)のカルボン酸アゼチジノン生成物（85mg，0.176mmol）と1-ヨード
-2-メチルプロパン（81μl，0.705mmol）のジメチルホルムアミド（500μl）溶
液を撹拌したものに、炭酸セシウム（29mg，0.088mmol）を室温で加えた。24時
間後に、その反応系を酢酸エチルと、少量のチオ硫酸ナトリウムを含む水とに分
配した。有機相を単離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、
62mgの目的生成物を得た。

【０２９４】 ｂ）

【化４６７】 (a)で得た生成物（62mg，0.115mmol）と実施例３２(c)で生成した酸塩化物と
を塩化メチレン（1.2ml）に溶解した。トリエチルアミン（24μl，0.173mmol）
を加え、次いでジメチルアミノピリジン（3mg，0.023mmol）を加えた。12時間後
に反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、65mgの目的生成物を得た。

【０２９５】 ｃ）

【化４６８】 （ホモキラル） (b)で得た生成物（65mg，0.087mmol）を1,4-ジオキサン（1.0ml）に溶解した
。１N HCl（87μl，0.087mmol）を加え、次いで10％パラジウム炭素触媒（12mg
）を加えた。風船を使って水素雰囲気を導入した。室温で30分間撹拌した後、反
応混合物を水：1,4-ジオキサン（1：1，4ml）で希釈し、ろ過した。ろ液を凍結
乾燥することにより、47mgの目的生成物を得た。IR（KBr）1788cm^-1。

【０２９６】 実施例７３

【化４６９】 （ホモキラル） ａ）

【化４７０】 1-ヨード-2-メチルプロパンの代わりに(2-ヨードエチル)ベンゼンを使用する
点以外は実施例７２(a)の手順に従って、目的の生成物を得た。

【０２９７】 ｂ）

【化４７１】 (a)で得た生成物（86mg，0.0147mmol）と実施例３２(c)で生成した酸塩化物（
51mg，0.206mmol）を実施例７２(b)の手順に従って反応させることにより、98mg
の目的生成物を得た。

【０２９８】 ｃ）

【化４７２】 （ホモキラル） (b)で得た生成物（97mg，0.122mmol）を実施例７２(c)の手順に従って脱保護
よび後処理することにより、67mgの目的生成物を得た。IR（KBr）1790cm^-1。

【０２９９】 実施例７４

【化４７３】 （ホモキラル） シクロヘキシルメタノールの代わりにシクロペンチルメタノールを使用する点
以外は実施例３４の手順に従って、目的の生成物を無色のガラス質として得た。
MS 453.3(M+H)⁺，451.4(M-H)^-；IR（KBr）1788cm^-1，1665cm^-1。

【０３００】 実施例７５

【化４７４】 （ホモキラル） ａ）

【化４７５】 トリメチルシリルイソシアネート（3.8ml，3.22g，28mmol）を、テトラヒドロ
フラン（100ml）中のN-カルボベンジルオキシピペラジン（5.5g，25mmol）とジ
イソプロピルエチルアミン（9.6ml，7.1g，55mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下
室温で15分間かけて滴下した。その反応系を室温で一晩撹拌した。その反応系を
水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。20％酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで
粗生成物を精製することにより、5.1gの目的生成物を得た。MS (M+H)⁺ 264。

【０３０１】 ｂ）

【化４７６】 メタノール（100ml）中の、(a)で得た生成物（3.96g，15mmol）とパラジウム
炭素触媒（10％，2g）の混合物を、水素雰囲気（水素風船）下に室温で1.25時間
撹拌した。その反応系のろ過と濃縮を行なうことにより、2.0gの目的生成物を得
た。

【０３０２】 ｃ）

【化４７７】 テトラヒドロフラン（10ml）中の、実施例１(b)のカルボン酸アゼチジノン生
成物（180mg，0.37mmol）、段階(b)で得た生成物（62mg，0.48mmol）、ジイソプ
ロピルエチルアミン（84μl，0.48mmol）、エチル-3-(ジメチルアミノ)プロピル
カルボジイミド塩酸塩（92mg，0.48mmol）および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾト
リアゾール（65mg，0.48mmol）の混合物を、60℃に一晩加熱した。その混合物を
塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すること
によって粗生成物を得た。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカ，5〜10％メタノール/塩化メチレン）で精製することにより、128mgの
目的生成物を白色固体として得た。MS 594.3(M+H)⁺，592.3(M-H)^-。

【０３０３】 ｄ）

【化４７８】 塩化メチレン（4ml）中の、段階(c)で得た生成物（110mg，0.185mmol）、実施
例５６(a)で得た酸塩化物（63mg，0.28mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（9
6μl）および4-ジメチルアミノピリジン（18mg）の混合物を室温で18時間撹拌し
た。飽和塩化ナトリウム溶液の添加によって反応を停止し、酢酸エチル（50ml×
3）で抽出した。その抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0〜15％メタノール/塩化メチレン）
で精製することにより、114mgの目的生成物を白色固体として得た。MS 784.5(M+
H)⁺，782.5(M-H)^-；IR（KBr）1782cm^-1，1732cm^-1，1643cm^-1，1586cm^-1。

【０３０４】 ｅ）

【化４７９】 （ホモキラル） ジオキサン（30ml）中の、段階(d)で得た生成物（1.39g，1.77mmol）、1N HCl
（3.54ml，3.54mmol）およびパラジウム炭素触媒（10％，750mg）の混合物を、
水素雰囲気（水素風船）下に室温で3.5時間撹拌した。反応の完了を分析用HPLC
で確認した。その反応混合物をセライトケーキを通してろ過し、凍結乾燥するこ
とにより、1.01gを白色固体として得た。MS 260.6(M+2H)²⁺；IR 1780cm^-1，1632
cm^-1。

【０３０５】 さらに下記の式IVの化合物も製造した。

【化４８０】

【化４８１】

【化４８２】

【化４８３】

【化４８４】

【化４８５】

【化４８６】

【化４８７】

【化４８８】

【化４８９】

【化４９０】

【化４９１】

【化４９２】

【化４９３】

【化４９４】

【化４９５】

【化４９６】

【化４９７】

【化４９８】

【０３０６】 さらに下記の式IVの化合物も製造した。

【化４９９】

【化５００】

【化５０１】

【０３０７】 実施例１３５

【化５０２】 （ラセミ体） ａ）

【化５０３】 4,4-ジメチル-2-アゼチジノン（17g，0.171mol）とtert-ブチルジメチルシリ
ルクロリド（28.43g，0.188mol）を塩化メチレン（270ml）に溶解した。ジイソ
プロピルエチルアミン（44.80ml，0.257mol）の塩化メチレン（130ml）溶液を滴
下した。その反応混合物を室温で24時間撹拌した後、濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルと水に分配した。有機相を1N重硫酸カリウム、飽和炭酸ナトリウム、飽和塩化
ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製することにより、34.55gの目的生成物を得た。

【０３０８】 ｂ）

【化５０４】 n-ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液（4.83ml，7.73mmol）を、撹拌したイソ
プロピルアミン(1.08ml，7.73mmol)のテトラヒドロフラン（5.0ml）溶液に0℃で
滴下した。30分後に、その溶液を−78℃に冷却し、段階(a)で得た生成物（1.50g
，7.03mmol）のテトラヒドロフラン（2.5ml）溶液を滴下した。40分後に、1-ク
ロロ-3-ヨードプロパン（1.72g，8.43mmol）のテトラヒドロフラン（2.5ml）溶
液を滴下した。温度をゆっくりと0℃まで上昇させた。1時間後に、その反応混合
物を1N重硫酸カリウムの添加によってクエンチした。その溶液を酢酸エチルと水
に分配した。有機相を1N重硫酸カリウムと飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製す
ることにより、1.46gの目的生成物を得た。

【０３０９】 ｃ）

【化５０５】 段階(b)で得た生成物（1.36g，4.69mmol）とヨウ化テトラブチルアンモニウム
（0.35g，0.94mmo9l）のジメチルホルムアミド（10ml）溶液を撹拌したものにア
ジ化ナトリウム（0.91g，14.07mmol）を加えた。45℃で9時間加熱した後、その
溶液を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、1.34gの目的生成
物を得た。

【０３１０】 ｄ）

【化５０６】 段階(c)で得た生成物（0.57g，1.92mmol）を1,4-ジオキサンに溶解した。酢酸
（0.11ml，1.92mmol）を加え、次いで10％パラジウム炭素触媒（0.15モル％）を
加えた。風船を使って水素雰囲気を導入した。室温で1時間撹拌した後、その溶
液をろ過し、濃縮することにより、0.59gの目的生成物を得た。

【０３１１】 ｅ）

【化５０７】 段階(d)で得た生成物（0.59g，1.78mmol）をアセトニトリル（8.0ml）に溶解
した。トリエチルアミン（0.26ml，1.87mmol）を加え、次いでN,N'-ジカルボベ
ンジルオキシ-S-メチルイソチオ尿素（0.64g，1.78mmol）を加えた。室温で12時
間撹拌した後、その溶液を酢酸エチルと水に分配した。有機相を飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製することにより、0.37gの目的生成物を得た。

【０３１２】 ｆ）

【化５０８】 段階(e)で得た生成物（0.36g，0.62mmol）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液
を撹拌したものに、フッ化テトラブチルアンモニウムの1.0Mテトラヒドルフラン
溶液（0.69ml，0.69mmol）を0℃で滴下した。次にその反応混合物を室温で撹拌
した。1時間後にその溶液を酢酸エチルと水に分配した。有機相を飽和塩化ナト
リウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製することにより、276mgの目的生成物を得た。

【０３１３】 ｇ）

【化５０９】 段階(f)で得た生成物（0.12g，0.26mmol）のテトラヒドロフラン（1.5ml）溶
液を撹拌したものに、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0Mテトラヒ
ドロフラン溶液（0.28ml，0.28mmol）を−78℃で加えた。30分間撹拌した後、フ
ェニルイソシアネート（42μl，0.39mmol）を滴下した。温度をゆっくり0℃まで
上昇させた。30分後にその反応混合物をpH4.0の緩衝液の添加によってクエンチ
した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製することにより、0.16gの目的生成物を得た。

【０３１４】 ｈ）

【化５１０】 （ラセミ体） (g)で得た生成物（0.16g，0.27mmol）を1,4-ジオキサンに溶解した。10％パラ
ジウム炭素触媒（0.15モル％）を加え、次いで4N HCl/1,4-ジオキサン溶液（68
μl，0.27mmol）を加えた。風船を使って水素雰囲気を導入した。30分間撹拌し
た後、生成物を溶液状態に保つために水（0.20ml）を加えた。さらに30分後に、
反応混合物を50％アセトニトリル水溶液（2.0ml）で希釈し、ろ過した。その溶
液を濃縮して有機分を除去し、次に凍結乾燥して84mgの目的生成物を得た。IR（
KBr）1753，1707cm^-1；(M+H)⁺＝318。

【０３１５】 さらに下記の式IIの化合物も製造した。

【化５１１】

【化５１２】

【化５１３】

【化５１４】

【０３１６】 実施例１４６

【化５１５】 （ホモキラル） ａ）

【化５１６】 実施例１３５の段階(f)で得たラセミ生成物を、Chiralpak-AD分取カラムで、3
0％2-プロパノール/ヘキサンを溶離液として、純粋な鏡像異性体である(-)異性
体と(+)異性体に分離した。

【０３１７】 ｂ）

【化５１７】 段階(a)で得た(+)異性体（125mg，0.268mmol）のテトラヒドロフラン(2ml)溶
液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)
アミドの1Mテトラヒドロフラン溶液（0.536ml）を滴下し、その混合物を20分間
撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（95mg，0.536mmol）を滴下し、その混
合物を−78℃で4時間撹拌した。その反応を10％重硫酸カリウム水溶液（10ml）
で希釈し、酢酸エチル（10ml×3）で抽出した。合わせた有機相を水（25ml）と
食塩水（25ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液をろ過し、溶媒
を蒸発させて油状物を得た。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（
シリカ，酢酸エチル：ヘキサン，1：3）で精製することにより、149mgの目的生
成物を無色の油状物として得た。(M+H)⁺＝607． ｃ）

【化５１８】 （ホモキラル） 1N HCl水溶液（0.46ml）と10％パラジウム炭素触媒を含むジオキサン（4ml）
に段階(b)で得た生成物（140mg，0.23mmol）を溶解したものを水素雰囲気下に1
時間撹拌した。その反応系をろ過し、凍結乾燥して、78mgの目的生成物を無色の
固体として得た。IR（KBr）1778cm^-1；(M+H)⁺＝339；[α]_D＝＋12°（メタノー
ル，c＝1）。

【０３１８】 さらに下記の式IIの化合物も製造した。

【化５１９】

【化５２０】

【化５２１】

【化５２２】

【化５２３】

【０３１９】 実施例１６０

【化５２４】 （ホモキラル） ａ）

【化５２５】 実施例１４６の段階(a)で得た(-)異性体（0.163g，0.349mmol）をテトラヒド
ロフラン（2ml）に溶解し、−78℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド（0.52ml，0.524mmol）を滴下した。その混合物を20分間撹拌した。ベ
ンゼンスルホニルクロリド（93mg，0.524mmol）を加え、その反応混合物を−78
℃で1.5時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。0.5N重硫酸カリウム溶液（25m
l）で反応を停止し、酢酸エチル（20ml×2）で抽出した。有機相を食塩水（1×4
0ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通してろ過した。そのろ液をエバポレートし
て無色の油状物とした。これを分取用逆相HPLC（YMC ODS A 30×250mm，5μカラ
ム）で精製することにより、108mgの目的生成物を油状物として得た。(M+H)⁺＝6
07.2；[α]_D＝−7.0°(c＝0.3，クロロホルム)。

【０３２０】 ｂ）

【化５２６】 （ホモキラル） 1N HCl（0.21ml）を含む1,4-ジオキサン（15ml）に段階(a)で得た生成物（105
mg，0.173mmol）を溶解したものに、10％パラジウム炭素触媒（50mg）を加えた
。その溶液中に水素ガスを1時間吹き込んだ。その反応混合物をセライトのパッ
ドを通してろ過し、1,4-ジオキサンで繰り返し洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、
エバポレートして無色の油状物（53mg）を得た。これをさらに分取用逆相HPLC（
YMC ODS A 20×100mm，5μ，ファストエルーションカラム）で精製することによ
り、23mgの目的生成物を油状物として得た。(M+H)⁺＝339；[α]_D＝−9.3°（c＝
0.42，メタノール）。

【０３２１】 さらに下記の式IIの化合物を製造した。

【化５２７】

【化５２８】

【０３２２】 さらに下記の式IIの化合物を製造した。

【化５２９】

【化５３０】

【０３２３】 さらに下記の式IIの化合物を製造した。

【化５３１】

【化５３２】

【０３２４】 実施例１６６

【化５３３】 （ラセミ体） ａ）

【化５３４】 このラセミ化合物は、L-アスパラギン酸からキラルな化合物を製造する方法（
P.E.Finkeら，J.Med.Chem.，Vol.38，2449頁，1995）に従って、D,L-アスパラギ
ン酸から製造した。

【０３２５】 ｂ）

【化５３５】 アルゴン下−20℃のテトラヒドロフラン（30ml）中のジイソプロピルアミン（
5.6ml，40mmol）に、2.5M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（14ml，35mmol）を
加えた。その混合物を15分間撹拌し、−70℃に冷却した。段階（a）で得たラセ
ミ生成物（4.00g，17.4mmol）のテトラヒドロフラン（16ml）溶液を5分間かけて
加え、その反応系を15分間かけて−20℃に温めた。ヨウ化メチル（2.72ml，43.7
mmol）のテトラヒドロフラン（4ml）溶液を加え、その反応系を−20℃〜0℃で30
分間撹拌した。乾燥エチルエーテル（50ml）を加え、その反応系を氷と1N HCl 8
0mlとの混合物に注ぎ込んだ。層を分離し、水層を食塩水で2回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮して無定形固体を得た。ヘキサンと酢酸エチルで処理する
ことにより、2.86gの目的生成物を結晶性物質として得た。

【０３２６】 ｃ）

【化５３６】 テトラヒドロフラン（20ml）中のジイソプロピルアミン（3.62ml，25.8mmol）
にアルゴン下−20℃で、2.5M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（9.2ml，23mmol
）を加えた。その混合物を15分間撹拌し、−70℃に冷却した。段階（b）で得た
生成物（2.76g，11.3mmol）のテトラヒドロフラン（12ml）溶液を5分間かけて加
え、その反応系を15分間かけて−20℃に温めた。1-クロロ-3-ヨードプロパン（2
.5ml，23.3mmol）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液を加え、その反応系を−20
℃〜0℃で30分間撹拌した。乾燥エチルエーテル（50ml）を加え、その反応系を
氷と1N HCl 52mlの混合物に注ぎ込んだ。層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽
出した。合わせた抽出物を食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
して油状物を得た。その油状物を酢酸エチルとヘキサンから繰返し濃縮すること
により、3.35gの目的生成物を油状物として得た。

【０３２７】 ｄ）

【化５３７】 エチルエーテル（30ml）中の、段階（c）で得た生成物（1.92g，6mmol）を、
氷水浴にて、過剰のジアゾメタンエーテル溶液で、黄色の着色が残るまで処理し
た。その混合物中に窒素を10分間吹き込み、その溶液を濃縮した。残渣をエチル
エーテルに取り出し、その溶液を冷希重硫酸カリウムで洗浄し、次に食塩水で洗
浄（2回）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、2.046gの目的生
成物を油状物として得た。

【０３２８】 ｅ）

【化５３８】 ジメチルホルムアミド（12ml）中の、段階（d）で得た生成物（2.95g，8.83mm
ol）、アジ化ナトリウム（2.44g，35.3mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモ
ニウム（2.45g，6.64mmol）の混合物を、アルゴン下に60℃で16時間撹拌した。
この物質を段階（d）で得た生成物（334mg，1mmol）から得られるもう一つの反
応混合物と合わせた。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチ
ルおよび希塩化リチウム水溶液に取り出した。酢酸エチル層を希塩化リチウム溶
液で再び洗浄した後、食塩水で洗浄（2回）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
することにより、3.53gの目的生成物を粗製粘稠油状物として得た。

【０３２９】 ｆ）

【化５３９】 段階（e）で得た生成物（3.53g）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液、酢酸（
1.2ml）および1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液（
20ml）を室温で2時間撹拌した後、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと食塩水
に取り出した。抽出後に、酢酸エチル層を食塩水で洗浄（2回）し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮して油状物（9.33g）を得た。酢酸エチル：ヘキサン類（7：
3）を使って200gのシリカゲルでこの油状物のクロマトグラフィーを行なうこと
により、2.1gの目的生成物を油状物として得た。

【０３３０】 ｇ）

【化５４０】 段階（f）で得た生成物（678mg，3mmol）を20mlのジオキサンおよび3.0mlの1M
HCl水溶液中、10％パラジウム炭素触媒（237mg）の存在下で2時間水素化した。
ジオキサン水溶液を用いたろ過およびろ液の濃縮の後、残渣をジオキサンから繰
返し濃縮することにより、974mgの目的生成物を粗製濃厚ゴム質として得た。

【０３３１】 ｈ）

【化５４１】 段階（g）で得た生成物（945mg）の乾燥メタノール（7ml）および乾燥ジメチ
ルエーテル（7ml）溶液にアルゴン下で、N,N'-ジカルボベンジルオキシ-S-メチ
ルイソチオ尿素（1.61g，4.5mmol）、トリエチルアミン（1.5ml，10.7mmol）お
よび塩化第二水銀（1.22g，4.5mmol）を順次加えた。その反応系を室温で2時間
撹拌した後、酢酸エチルを使用してセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して
得た残渣を酢酸エチルと希重硫酸カリウムに取り出した。酢酸エチルで2回抽出
した後、合わせた酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄（2回）し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮して油状物（2.25g）を得た。酢酸エチル：ヘキサン類（6：4）
を使ってシリカゲル（150g）でのクロマトグラフィーによる精製を行なうことに
より、1.03gの目的生成物を油状残渣として得た。

【０３３２】 ｉ）

【化５４２】 テトラヒドロフラン（8ml）中の、段階（h）で得た生成物（582mg，1.14mmol
）（テトラヒドロフランおよびトルエンから共沸させることによって前もって乾
燥したもの）に、アルゴン下−78℃で、1.0Mナトリウムビス(トリメチルシリル)
アミド（1.5ml，1.5mmol）を加えた。その混合物を15分間撹拌した後、フェニル
イソシアネート（150μl，1.38mmol）を加えた。その反応系を30分間かけて0℃
に温め、8mlの10％重硫酸カリウムおよび水に注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出（3
回）した後、合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗浄（2回）し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮することにより、粘稠な油状物（0.78g）を得た。酢酸エチル：
ヘキサン類（35：65）を使ったクロマトグラフィー（シリカゲル，60g）による
精製を行なうことにより、656mgの目的生成物を油状残渣として得た。

【０３３３】 ｊ）

【化５４３】 （ラセミ体） 段階（i）で得た生成物（636mg，1.01mmol）を、12mlのジオキサンおよび1.0m
lの1N HCl（1mmol）中、10％パラジウム炭素触媒（223mg）の存在下に、1気圧の
水素圧で2時間水素化した。ジオキサン水溶液を用いてろ過した後、ろ液を濃縮
して得た残渣をアセトニトリル水溶液から凍結乾燥することにより、336mgの目
的生成物を白色の吸湿性固体として得た。IR（KBr）1775cm^-1；(M+H)⁺＝362。

【０３３４】 下記の式IIIの化合物も製造した。

【化５４４】

【０３３５】 実施例１６８

【化５４５】 （ラセミ体） ａ）

【化５４６】 テトラヒドロフラン（50ml）中のジイソプロピルアミン（8.9ml，63.5mmol）
にアルゴン下−20℃で、22.6mlの2.5M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（55.6mm
ol）を加えた。その混合物を15分間撹拌し、−70℃に冷却した。実施例166(a)で
得たラセミ化合物（6.49g，28.3mmol）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液を5分
間かけて加え、その反応系を15分間かけて−20℃に温めた。1-クロロ-3-ヨード
プロパン（6.3ml，58.7mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を加え、その
反応系を−20℃〜0℃で30分間撹拌した。乾燥エチルエーテル（125ml）を加え、
その反応系を氷、1N HCl（130ml）およびエチルエーテルの混合物に注ぎ込んだ
。層を分離した後、水層をエチルエーテルで抽出（2回）した。合わせたエチル
エーテル抽出物を食塩水で洗浄（2回）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
得た油状物を、ヘキサンから濃縮（5回）することにより、7.61gの目的生成物を
油状物として得た。

【０３３６】 ｂ）

【化５４７】 3α-メチルエピマーおよび

【化５４８】 3β-メチルエピマー テトラヒドロフラン（25ml）中のジイソプロピルアミン（4.7ml，33.5mmol）
にアルゴン下−20℃で、12mlの2.5M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（30mmol）
を加えた。その混合物を15分間撹拌し、−70℃に冷却した。段階（a）で得た生
成物（4.50g，14.7mmol）（トルエンおよびテトラヒドロフランからの共沸によ
って前もって乾燥したもの）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を5分間かけて
加え、その反応系を15分間かけて−20℃に温めた。ヨウ化メチル（1.90ml，30.5
mmol）のテトラヒドロフラン（6ml）溶液を加え、その反応系を−20℃〜0℃で30
分間撹拌した。乾燥エチルエーテル（70ml）を加え、その反応系を氷、1N HCl（
66ml）およびエチルエーテルの混合物に注ぎ込んだ。層を分離し、水層を酢酸エ
チルで抽出（2回）した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄（2回）し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮して得た油状物を、ヘキサン類から濃縮（5回）することに
より、4：1の比率の上記3α-メチルエピマーおよび対応する3β-メチルエピマー
からなる油状物4.60gを得た。

【０３３７】 ｃ）

【化５４９】 3α-メチルエピマー＋3β-メチルエピマー （b）で得た生成物混合物（1.24g）を実施例166（d）の方法に従ってジアゾメ
タンで処理することにより、4：1の比率の上記3α-メチルエピマーおよび対応す
る3β-メチルエピマーからなる油状物1.36gを得た。

【０３３８】 ｄ）

【化５５０】 3α-メチルエピマー＋3β-メチルエピマー （c）で得た生成物混合物（1.35g）を、実施例166（e）の方法に従って、ジメ
チルホルムアミド中のアジ化ナトリウムおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム
で処理することにより、上記3α-メチルエピマーおよび対応する3β-メチルエピ
マーを含む粗製油状物1.21gを得た。

【０３３９】 ｅ）

【化５５１】 3α-メチルエピマー＋3β-メチルエピマー テトラヒドロフラン（10ml）中の、（d）で得た粗生成物混合物（1.21g）を、
実施例166（f）の方法に従って、5.0mlの1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム/
テトラヒドロフラン溶液および酢酸（0.3ml）で処理することにより、酢酸エチ
ル：ヘキサン類（1：1）を使ったシリカゲル100gでのクロマトグラフィー後に、
86：14の比率の上記3α-メチルエピマーおよび対応する3β-メチルエピマーから
なる油状物343mgを得た。さらに256mgの上記混合物が上記のクロマトグラフィー
で得られた。

【０３４０】 ｆ）

【化５５２】 3α-メチルエピマー＋3β-メチルエピマー （e）で得た生成物混合物（335mg）を実施例166（g）に記述したように水素化
し、その生成物をジオキサンから濃縮することにより、469mgの粗生成物混合物
をゴム質残渣として得た。

【０３４１】 ｇ）

【化５５３】 3α-メチルエピマー＋3β-メチルエピマー （f）で得た粗生成物混合物（460mg）を実施例166（h）に記述したようにN,N'
-ジカルボベンジルオキシ-S-メチルイソチオ尿素および塩化第二水銀で処理する
ことにより、酢酸エチル：ヘキサン類（6：4）を使ったシリカゲル75gでのクロ
マトグラフィー後に、86：14の比率の上記3α-メチルエピマーおよび対応するβ
-メチルエピマーからなるゴム質残渣541mgを得た。

【０３４２】 ｈ）

【化５５４】 3α-メチルエピマーおよび3β-メチルエピマー （g）で得た生成物混合物（500mg）を、実施例166（i）に記述したようにナト
リウムビス(トリメチルシリル)アジドおよびフェニルイソシアネートで処理する
ことにより、酢酸エチル：ヘキサン類（35：65）を使ったシリカゲル50gでのク
ロマトグラフィー後に、86：14の比率の3α-メチルエピマーおよび対応する3β-
メチルエピマーからなるゴム質残渣552mgを得た。

【０３４３】 ｉ）

【化５５５】 3α-メチルエピマー（ラセミ体）＋3β-メチルエピマー （h）で得た生成物混合物（457mg）を9mlのジオキサンおよび0.73mlの1.0N HC
l中、10％パラジウム炭素触媒（160mg）の存在下に、1気圧で2時間水素化した。
ジオキサン水溶液を使ってろ過した後、ろ液を濃縮して得た残渣を、アセトニト
リル水溶液から凍結乾燥することにより、88：12の比率の3α-メチルエピマーお
よび対応する3β-メチルエピマーからなる白色の吸湿性固体249mgを得た。IR（K
br）1775cm^-1；(M+H)⁺＝362。

【０３４４】 下記の式IIIの化合物も製造した。

【化５５６】

【０３４５】 実施例１７１

【化５５７】 （ホモキラル） ａ）

【化５５８】 A.G.Anderson Jr.およびR.Lok，J.Org.Chem.，Vol.37，3953頁（1972）の方法
に従って、エピクロルヒドリンからアゼチジンカルボン酸：

【化５５９】 を製造した。次にそのアゼチジンカルボン酸を、T.L.Hansenら，WO97/23508の方
法に従って目的の生成物に変換した。

【０３４６】 ｂ）

【化５６０】 （a）で得た生成物（936mg，5mmol）および四臭化炭素（2.32g，7mmol）の塩
化メチレン（10ml）溶液をアルゴン下、0℃で撹拌したものに、トリフェニルホ
スフィン（1.57g，6mmol）の塩化メチレン（6ml）溶液を滴下した。次に、その
反応混合物を室温で16時間撹拌した。その反応系を減圧下で濃縮し、残渣をエチ
ルエーテルで粉砕した。ろ過およびろ液の蒸発によって3.34gの油状残渣を得て
、その油状残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（まず塩化メチレンで溶離
し、次に塩化メチレン：酢酸エチル（19：1）で溶離）にかけることにより、1.0
2gの目的生成物を油状残渣として得た。

【０３４７】 ｃ）

【化５６１】 アルゴン下、乾燥アセトニトリル（10ml）中の、（b）で得た生成物（1.00g，
4mmol）とヨウ化ナトリウムの混合物を、65℃で2.5時間撹拌し、室温に冷却し、
減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に取出し、酢酸エチル層を水（2回）
、希チオ硫酸ナトリウムおよび水（2回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮することにより、1.18gの目的生成物を油状の残渣として得た。

【０３４８】 ｄ）

【化５６２】 アルゴン下−20℃のテトラヒドロフラン（3.5ml）中のジイソプロピルアミン
（0.63ml，4.5mmol）に、1.6mlの2.5M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（4mmol
）を加えた。その混合物を15分間撹拌し、−70℃に冷却した。(4S)-N-(t-ブチル
ジメチルシリル)アゼチジン-2-オン-4-カルボン酸（459mg，2.0mmol）［Baldwin
ら，Tetrahedron，Vol.46，4733-4748，1990］のテトラヒドロフラン（2.5ml）
溶液を3分間かけて加え、その反応系を15分間かけて−20℃に温めた。（c）で得
た生成物（1.19g，4mmol）のテトラヒドロフラン（3ml）溶液を加え、その反応
系を−20℃〜−30℃で1.5時間撹拌した後、−20℃で16時間撹拌した。その反応
系を0℃に温め、5％重硫酸カリウムを添加した後、酢酸エチルを加えることによ
って反応を停止した。酢酸エチルによる抽出（3回）の後、酢酸エチル抽出物を
合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状残渣を得た。
その残渣をエチルエーテルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄（2回）した
。合わせた重炭酸ナトリウム抽出物をエチルエーテルで洗浄した後、酢酸エチル
を使って層を分離させた。pHを2.2に調節（10％重硫酸カリウム）し、酢酸エチ
ルで抽出（3回）した後、その酸性酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮することにより、624mgの目的生成物を粗製油状物とし
て得た。

【０３４９】 ｅ）

【化５６３】 窒素下、0〜5℃のテトラヒドロフラン（3ml）中の、（d）で得た粗生成物に、
2.7mlの1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液を加えた。
その反応系を室温で1.5時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エ
チル、水および10％重硫酸カリウム（11ml）に取り出した。酢酸エチルで抽出（
3回）した後、その抽出物を合わせ、少量の水（2回）と食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮することにより、470mgの粗製目的生成物を無定形残渣
として得た。

【０３５０】 ｆ）

【化５６４】 （e）で得た生成物（466mg）、臭化ベンジル（0.84ml，7.1mmol）および重炭
酸ナトリウム（239mg，2.84mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（4ml）溶液を窒
素下に室温で16時間撹拌した。その反応系を酢酸エチルと水で希釈し、水層を酢
酸エチルで抽出（2回）した。その酢酸エチル抽出物を合わせ、希重硫酸カリウ
ム、水（2回）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すること
により、563mgの油状物を得た。その油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィ
ー（まず塩化メチレンで溶離し、次いで塩化メチレン：酢酸エチル（1：1）で溶
離）にかけることにより、407mgの目的生成物を無定形残渣として得た。

【０３５１】 ｇ）

【化５６５】 段階（f）で得た生成物（300mg，0.80mmol）の塩化メチレン（3ml）溶液に、0
〜5℃でトリフルオロ酢酸（1ml）を加えた。5分後に、その反応系を室温で1時間
撹拌した後、減圧下で濃縮することにより、目的の生成物を残渣として得た。

【０３５２】 ｈ）

【化５６６】 アルゴン下の、（g）で得た生成物の乾燥ジメチルホルムアミド（3ml）溶液に
、N,N'-ジカルボベンジルオキシ-S-メチルイソチオ尿素（430mg，1.20mmol）、
トリエチルアミン（0.45ml，3.23mmol）および塩化第二水銀（326mg，1.20mmol
）を順次加えた。その反応系を室温で2.5時間撹拌した後、酢酸エチルを用いて
セライトを通してろ過した。ろ液を希重硫酸カリウム水溶液（2回）と食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、油状残渣（767mg）を
得た。塩化メチレン：酢酸エチル（６:4）および塩化メチレン：酢酸エチル（3
：7）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製することにより
、342mgの目的生成物を油状残渣として得た。

【０３５３】 ｉ）

【化５６７】 アルゴン下−70℃のテトラヒドロフラン（2ml）中の、（h）で得た生成物（13
6mg，0.23mmol）（テトラヒドロフランおよびトルエンからの共沸によって前も
って乾燥したもの）に、0.30mlの1.0Mナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
（0.30mmol）を加えた。その混合物を10分間撹拌した後、フェニルイソシアネー
ト（31μl，0.28mmol）を加えた。その反応系を40分間かけて0℃に温め、2mlの1
0％重硫酸カリウムおよび水に注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出（3回）した後、合
わせた酢酸エチル抽出物を水で洗浄（3回）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
することにより、193mgの油状物を得た。まず塩化メチレン：酢酸エチル（98：2
）、次いで塩化メチレン：酢酸エチル（95：5）を溶離液とするシリカゲルでの
クロマトグラフィーによる精製を行なうことにより、121mgの目的生成物を油状
残渣として得た。

【０３５４】 ｊ）

【化５６８】 （ホモキラル） （i）で得た生成物（115mg，0.163mmol）をジオキサン（4ml）および1.0N HCl
（163μl，0.163mmol）中、10％パラジウム炭素触媒（35mg）の存在下に1気圧で
1時間水素化した。ジオキサン水溶液を使ってろ過した後、ろ液を濃縮して残渣
を得た。その残渣をジオキサン水溶液から凍結乾燥することにより、89mgの粗生
成物を得た。分取用HPLC［YMC S5 ODS 30×250mm，25ml/分，溶媒A（10％メタノ
ール＋90％水＋0.1％トリフルオロ酢酸）および溶媒B（90％メタノール＋10％水
＋0.1%トリフルオロ酢酸）の勾配（10〜40％）を使用］による精製を行なうこと
により、凍結乾燥後に、31mgの目的生成物を白色の吸湿性固体として得た。IR（
KBr）1780cm^-1；(M＋H)⁺＝346． 実施例１７２

【化５６９】 （ジアステレオマー混合物） ａ）

【化５７０】 ニペコチン酸エチル（6.2ml，40mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（7
.0ml，40mmol）の塩化メチレン（80ml）溶液をアルゴン下0℃で撹拌したものに
、ジ-tert-ブチルジカーボネート（10.9g，50ml）をゆっくり加えた。冷却浴を
取り除き、ジメチルアミノピリジン（0.49g，4mmol）を加え、その反応系を室温
で一晩撹拌した。その反応系を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り出した
。その酢酸エチルを希HCl（2回）と食塩水（2回）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して得た油状物を、ヘキサン-酢酸エチル（8：2）を使ってシリ
カゲルのカラムに通すことにより、10.2gの目的生成物を無色の油状物として得
た。

【０３５５】 ｂ）

【化５７１】 （a）で得た生成物（9.92g，38.5mmol）のテトラヒドロフラン（120ml）溶液
をアルゴン下0℃で撹拌したものに、1M水素化アルミニウムリチウム/テトラヒド
ロフラン溶液（40.4ml，40.4mmol）を10分間かけて加えた。45分後に、5N水酸化
ナトリウム（10ml）を注意深く滴下することによって、氷水で冷却した反応系を
分解した。その混合物を10分間撹拌した後、その半粒状混合物をろ過した。ろ液
を濃縮して油状物にし、その油状物をエーテルに取り出した。そのエーテルを食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物にしたところ、その油
状物は減圧下に固化して、7.73gの目的生成物を与えた。

【０３５６】 ｃ）

【化５７２】 トリフェニルホスフィン（7.34g，28mmol）、イミダゾール（1.91g，28mmol）
およびヨウ素（7.1g，28mmol）の塩化メチレン（70ml）溶液をアルゴン下0℃で
撹拌したものに、（b）で得た生成物（4.1g，20mmol）の塩化メチレン（30ml）
溶液を10分間かけて加えた。冷却浴を取り除き、その反応系を室温で1時間撹拌
し、ろ過した。ろ液の濃縮によって油状物を得て、その油状物を酢酸エチルと共
に15分間撹拌した。ろ過した後、ろ液を5％チオ硫酸ナトリウムで洗浄（3回）し
、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得た11.4gの粗
生成物を、塩化メチレンを使ったシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけるこ
とにより、6.1gの目的生成物を無色の油状物として得た。

【０３５７】 ｄ）

【化５７３】 (4S)-N-(t-ブチルジメチルシリル)アセチジン-2-オン-4-カルボン酸（1.15g，
5mmol）と、（c）で得た生成物（3.25g，10mmol）とを、実施例171(d)の方法に
従って反応させることにより、1.98gの粗製目的生成物を泡状物として得た。

【０３５８】 ｅ）

【化５７４】 （d）で得た生成物（1.98g）を実施例171(e)の方法に従ってテトラヒドロフラ
ン中のフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより、1.64gの粗製目
的生成物を油状物として得た。

【０３５９】 ｆ）

【化５７５】 （e）で得た生成物（1.64g）を実施例171（f）の方法に従って臭化ベンジルで
処理することにより、まず塩化メチレン、次に塩化メチレン/酢酸エチル（6：4
）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に、1.23gの目的生成物を油
状物として得た。

【０３６０】 ｇ）

【化５７６】 （f）で得た生成物（402mg，1mmol）、トリエチルアミン（0.28ml，2.0mmol）
、1-ジイソプロピルメトキシカルボニル-ピペラジン-4-カルボニルクロリド（43
6mg，1.50mmol）およびジメチルアミノピリジン（31mg，0.25mmol）の塩化メチ
レン（4.5ml）溶液をアルゴン下に室温で8時間撹拌し、0℃で一晩保存した。そ
の反応系を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル、10％重硫酸カリウム（4ml）お
よび水に取り出した。その酢酸エチル層を再び希重硫酸カリウム、水（2回）お
よび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、粘稠な油
状物（779mg）を得た。その油状物を、まず10％、次に20％の酢酸エチル/塩化メ
チレンを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけることにより、618m
gの目的生成物を油状物として得た。

【０３６１】 h）

【化５７７】 （g）で得た生成物（436mg，0.66mmol）の塩化メチレン（3ml）溶液を0〜5℃
で撹拌したものに、トリフルオロ酢酸（0.75ml）を加えた。5分後に、その反応
系を室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮して残渣を得て、その残渣をさらに、ま
ず塩化メチレン（5回）から、次いでクロロホルム（2回）から濃縮することによ
り、648mgの目的生成物を油状物として得た。

【０３６２】 ｉ）

【化５７８】 （h）で得た生成物（0.25ml）のジメチルホルムアミド（1.5ml）溶液にアルゴ
ン下で、N,N'-ジカルボベンジルオキシ-S-メチルイソチオ尿素（136mg，0.38mmo
l）、トリエチルアミン（0.21ml，1.5mmol）および塩化第二水銀（103mg，0.38m
mol）を順次加えた。その反応系を室温で3時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し
、セライトを通してろ過した。ろ液を希重硫酸カリウム水溶液（2回）と食塩水
（2回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物（280mg）を得て、
その油状物を、先ず15％、次に20％の酢酸エチル/塩化メチレンを溶離液とする
シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製することにより、146mgの目的生成物
を油状残渣として得た。

【０３６３】 ｊ）

【化５７９】 （ジアステレオマー混合物） （i）で得た生成物（141mg，0.163mmol）を、ジオキサン（5ml）および1.0N H
Cl（0.163mmol）中、10％パラジウム炭素触媒（42mg）の存在下に1気圧で1時間
水素化した。ジオキサン水溶液を使ってろ過した後、ろ液を濃縮してジオキサン
を除き、ろ過し、凍結乾燥することにより、47mgの目的生成物を白色固体として
得た。IR（KBr）1787cm^-1；ジアステレオマーの混合物（52：48）からなる（HPL
Cで決定）。

【０３６４】 以下の式Iの化合物も製造した。

【化５８０】

【化５８１】

【０３６５】 実施例１７８

【化５８２】 （ホモキラル） ａ）

【化５８３】 ジ(tert-ブトキシカルボニル)アミン（2.17g，10mmol）の0℃のジメチルホル
ムアミド（40ml）溶液に、カリウムtert-ブチルアミレートのトルエン溶液6.8g
を加えた。添加は30分間かけて極めてゆっくりと行なった。0℃で1時間撹拌した
後、1-クロロ-4-ヨードブタン（2.18g，10mmol）を滴下し、さらに2時間撹拌を
続けた。後処理のために水（20ml）とヘキサン（20ml）を加えた。水層を追加の
ヘキサンで抽出した（20ml×3）。合わせた有機層を氷冷1.0N水酸化ナトリウム
、飽和リン酸二水素ナトリウム溶液、最後に食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム
で乾燥した後、エバポレートすることにより、2.76gの目的生成物を淡黄色油状
物として得た。

【０３６６】 ｂ）

【化５８４】 （a）で得た生成物（4.5g，15mmol）のアセトン（60ml）溶液に、ヨウ化ナト
リウム（7.3g，49mmol）と重炭酸ナトリウム（12mmol）を加えた。その反応系を
60℃で12時間還流した。その時点でヨウ化ナトリウム（2g）とアセトン（30ml）
を追加し、さらに8時間還流を続けた。エバポレーションを行ない、残渣（油状
物および固体）をヘキサンで抽出（30ml×5）し、合わせた有機層を2N亜硫酸ナ
トリウムと水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、5.02g
の目的生成物を黄色油状物として得た。

【０３６７】 ｃ）

【化５８５】 テトラヒドロフラン（10ml）に溶解した(4S)-N-(tert-ブチルジメチルシリル)
アゼチジン-2-オン-4-カルボン酸（2.30g，10mmol）［Baldwinら，Tetrahedron
，Vol.46, 4733〜4748頁，1990］ を、リチウムジイソプロピルアミド（21mmol
）のテトラヒドロフラン（60ml）溶液に、−50℃で20分間かけて滴下した。添加
が完了した後、温度を−20℃に上げ、次に、（b）で得た生成物（4.80g，12mmol
）をテトラヒドロフラン（10ml）に溶解したものを滴下した。添加が完了した後
、撹拌を−20℃で2時間続けた。0℃に温めた後、水（100ml）を加え、1.0N硫酸
ナトリウム溶液の添加によってpHを12.5に調節した。0℃で1時間撹拌した後、反
応溶液をヘキサン（50ml）で抽出した。水層を6.0N HClでpH3に調節し、酢酸エ
チル（150ml）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して、4.13gの目的生
成物を無色の油状物として得た。

【０３６８】 d）

【化５８６】 （c）で得た生成物（2.5g，5mmol）を塩化メチレン（50ml）に溶解したものに
、0℃で、トリフルオロ酢酸（25ml）をゆっくり加えた。30分間の撹拌とエバポ
レーションの後、その油状残渣にトルエン（20ml）を加えた。トルエンを再び蒸
発させて過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、1.6gの

【化５８７】 を得て、これを精製することなく次の段階に使用した。

【０３６９】 上記トリフルオロ酢酸塩（1.6g）をメタノール（30ml）に溶解し、−5℃に冷
却した後、トリエチルアミン（0.7ml）を加えることによってpHを8.5に調節し、
次にN,N'-ジカルボベンジルオキシ-S-メチルイソチオ尿素（2g，5.5mmol）を加
えた。その反応系を室温で12時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、油状
残渣を酢酸エチル（20ml）と水（10ml）に取り出した。0℃に冷却した後、2.0N
重硫酸ナトリウム溶液でpHを3.0に調節した。層を分離し、水層を酢酸エチル（2
0ml×2）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、氷冷飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（20ml×3）で抽出した。0℃に冷却した後、水層を濃HClでpH3.2に酸性
化し、酢酸エチル（20m×3）で再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、1.95gの目的生成物を無色の油状物として
得た。

【０３７０】 ｅ）

【化５８８】 （d）で得た生成物（497mg，1.0mmol）をテトラヒドロフラン（5ml）に溶解し
、ブタノール（155μl，1.5mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（210mg，
1.0mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（10mg）およびヒドロキシベンゾトリア
ゾール（20mg）を撹拌しながら加えた。室温で6時間撹拌した後、塩化メチレン
（5ml）を加えた。ろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮することにより、570mgの粗
生成物を無色の油状物として得た。酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、495mgの目的生
成物を得た。IR（KBr）1745cm^-1。

【０３７１】 ｆ）

【化５８９】 （e）で得た生成物（295mg，0.5mmol）を塩化メチレン（7ml）に溶解した。ジ
イソプロピルアミン（194mg，1.5mmol）、1-ジイソプロピルメトキシカルボニル
ピペラジン-4-カルボニルクロリド（218mg，0.75mmol）およびジメチルアミノピ
リジン（10mg）を添加した後、反応溶液を室温で一晩撹拌した。1-ジイソプロピ
ルメトキシカルボニルピペラジン-4-カルボニルクロリド（20mg）を追加し、撹
拌を4時間続けた。10mlの氷水（硫酸カリウム溶液でpHを4に調節）と酢酸エチル
で反応を停止した。水層を酢酸エチル（10ml×2）で抽出し、合わせた有機層を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた無色
の油状残渣を、酢酸エチル：ヘキサン類（4：6）を溶離液とするシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、392mgの目的生成物を得
た。IR（KBr）1790cm^-1。

【０３７２】 ｇ）

【化５９０】 （ホモキラル） ジオキサン（2.5ml）中の、（f）で得た生成物の混合物（96mg，0.11mmol），
1N HCl（110μl，0.11mmol）、10％パラジウム炭素触媒（37mg）の混合物を水素
雰囲気（水素風船）下に室温で1時間撹拌した。その反応系をセライトケーキを
通してろ過し、ポリビニルピロリドン樹脂カラムに通し、凍結乾燥することによ
り、44mgの目的生成物を白色綿毛状粉末として得た。IR（KBr）1780cm^-1、1669c
m^-1；(M＋H)⁺＝483.3，(M−H)^-＝481。

【０３７３】 Hanが米国特許第5,037,819号で製造した化合物に加えて、以下の式VIの化合物
も製造した。

【化５９１】

【化５９２】

【化５９３】

【０３７４】 さらに以下の式VIの化合物も製造した。

【化５９４】

【０３７５】 さらに以下の式VIの化合物も製造した。

【化５９５】

【０３７６】 さらに以下の式VIの化合物も製造した。

【化５９６】

【０３７７】 実施例１９２

【化５９７】 実施例１(b)の中間体を、以下の方法でも製造した。

【０３７８】 ａ）

【化５９８】 カリウムt-アミレート（25重量％のトルエン溶液，164.0g，322.6mmol）を、
イミノジカルボン酸ジ-t-ブチル（70.1g，322.6mmol）のジメチルホルムアミド
（500ml）溶液に、窒素下で15分間かけて加えた。得られた白色クリーム状の溶
液を0℃で40分間撹拌した。1-クロロ-3-ヨードプロパン（60.0g，31ml，293.3mm
ol）を加え、その混合物を0℃で3時間撹拌した。その混合物にヘキサン（500ml
）と水（300ml）を加えた。水層を分離し、ヘキサン（300ml）で抽出した。合わ
せたヘキサン抽出物を1N水酸化ナトリウム（300ml×3）、飽和リン酸水素ナトリ
ウム（300ml）、半飽和食塩水（300ml）および食塩水（500ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。ろ過によって硫酸ナトリウムを除去した後、濃縮するこ
とにより、84.2gの目的生成物を淡黄色油状物として得て、これを減圧下に一晩
乾燥した。

【０３７９】 ｂ）

【化５９９】 （a）で得た生成物（55.0g，187.2mmol）をアセトン（550ml）に溶解した。ヨ
ウ化ナトリウム（84.2g，561.6mmol）と重炭酸ナトリウム（7.9g，93.6mmol）を
加えた。その混合物を58℃（油浴）で窒素下に6時間撹拌し、ヨウ化ナトリウム
（14g，93.4mmol）を追加した。その反応混合物を12時間撹拌し、アセトンを蒸
発させた。得られた固体にヘキサン（400ml）と水（300ml）を加えた。ヘキサン
層を5％チオ硫酸ナトリウム（300ml）、半飽和食塩水（300ml）および食塩水（3
00ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、20gのシリカゲルパッドを通してろ
過した。そのシリカゲルパッドをヘキサン（400ml）で洗浄した。ろ液を濃縮す
ることで68.2gの目的生成物を淡黄色油状物として得て、それを減圧下に一晩乾
燥した。

【０３８０】 ｃ）

【化６００】 n-ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液，46ml，115.0mmol）を、ジイソプロピ
ルアミン（11.7g，16.2ml，115.3mmol）のテトラヒドロフラン（150ml）溶液に
、窒素下0℃で加えた。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した後、−30℃に冷却し
た。(4S)-N-(t-ブチルジメチルシリル)アゼチジン-2-オン-4-カルボン酸（12.0g
，52.4mmol）［Baldwinら，Tetrahedron，Vol.46，4733-4748頁，1990］のテト
ラヒドロフラン（60ml）溶液を加え、その混合物を−20℃で30分間撹拌した。（
b）で得たヨード生成物（24.0g，62.3mmol）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液
を20分間かけて滴下し、得られた混合物を−20℃で2時間撹拌した。その反応混
合物を0℃に温まらせ、水（300ml）を加えた。10％重硫酸ナトリウムでpH12.5に
調節したその混合物を、0℃で30分間撹拌した後、ヘキサン（100ml×2）で洗浄
した。水層を氷浴で冷却し、6N HClの滴下によってpH3.0に酸性化した。その溶
液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（150ml×3）で抽出した。合わせた
酢酸エチル抽出物を食塩水（200ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、濃縮することにより、黄色の油状物を得た。その油状物をアセトニトリル（
20ml）に溶解し、アセトニトリルをエバポレートすることにより、16.4gの目的
生成物を黄色泡状物として得た。

【０３８１】 ｄ）

【化６０１】 （c）で得た生成物（4.25g，11.4mmol）をトリフルオロ酢酸/塩化メチレンの1
：2混合物（42ml）に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に室温で30分間撹
拌した。トルエン（80ml）を加え、その混合物を少量（約15ml）に濃縮した。ト
ルエン（80ml）を追加し、その混合物を濃縮乾固して、黄色油状物を得た。

【０３８２】 トリエチルアミン（3.97ml，28.5mmol）とメタノール（42ml）の混合物を上記
の油状物に0℃で加えた。追加のトリエチルアミン（0.85ml，5.7mmol）と、N,N'
-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-1-グアニルピラゾール（4.31g，11.4mmol）
［Wuら，Synthetic Communications，23(21)，3055-3060（1993）］を加えた。
その混合物を室温で11時間撹拌した後、減圧下に25℃で濃縮することにより、黄
色油状物を得た。

【０３８３】 この油状物に酢酸エチル（30ml）と水（10ml）を加えた後、塩化ナトリウムで
飽和させた2M重硫酸カリウムの添加により、0℃でpH3.2に酸性化した。その酸性
混合物を分液漏斗に注ぎ込んだ。層を分離し、水溶液のpHが2.9〜3.2の範囲にあ
ることを確認しながら、水層を酢酸エチル（25ml×2）で洗浄した。合わせた酢
酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（25ml）で洗浄し、生成物を飽和重炭酸
ナトリウム（35ml×3）で抽出した。合わせた重炭酸ナトリウム溶液を酢酸エチ
ル（25ml×2）で洗浄し、濃HClを使って0℃でpH3.2に酸性化し、飽和塩化ナトリ
ウム（固体）で処理し、最後に酢酸エチル（25ml×3）で抽出した。合わせた酢
酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮すること
により、4.61g（9.55mmol）の目的生成物を淡黄色泡状物として得た。

【０３８４】 実施例１９３ 実施例21および32の生成物を、以下の方法でも製造した。 a）

【化６０２】 メカニカルスターラーを装着しアルゴン雰囲気下に保った乾燥三口フラスコに
ジイソプロピルアミン（14.05ml，0.10mmol）を入れた。テトラヒドロフラン（
無水，33ml）をそのフラスコに充填し、混合物を撹拌して−20℃に冷却しながら
、n-ブチルリチウム溶液（38.3mlの2.5Mヘキサン溶液，0.096mol）を滴下し、そ
の溶液を−20℃で10分間撹拌した。温度を−20℃に保ちながら(4S)-N-(t-ブチル
ジメチルシリル)アゼチジン-2-オン-4-カルボン酸（10.0g，43.6mmol）［Baldwi
nら，Tetrahedron，Vol.46，4733〜4748頁，1990］の溶液をゆっくり加え、30分
間撹拌した。1-クロロ-3-ヨードプロパン（5.6ml，52mmol，1.2等量）のテトラ
ヒドロフラン（30ml）溶液を約10分間かけて加えた。−20℃で約2時間撹拌した
後、2.6M重硫酸カリウム（75ml）、水（100ml）および酢酸エチル（100ml）を加
え、その混合物を分液漏斗に移した。水層（pH2〜3）を抜き取り、酢酸エチル（
50ml×2）で逆抽出した。有機溶液を合わせ、水（50ml×2）、10％チオ硫酸ナト
リウム（50ml×1）で順次洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウムで中性pHになるま
で洗浄した。その有機溶液を硫酸ナトリウム（15g）で乾燥し、ろ過し、濃縮し
て油状物を得た。その油状物に目的生成物の種晶数個を接種し、高真空下に一晩
置いて乾燥させた。得られた結晶性固体をヘキサン（100ml）でスラリー化し、
ろ過し、ヘキサン（100ml）で洗浄し、高真空下で乾燥して11.5gの目的生成物を
得た。

【０３８５】 ｂ）

【化６０３】 （a）で得た生成物（7.02g，22.9mmol）をアルゴン雰囲気下で塩化メチレン（
無水，40ml）に溶解した。その溶液を撹拌し、0℃に冷却し、約0℃に保ちながら
トリエチルアミン（3.5ml，25.2mmol）をゆっくりと加えた。クロロギ酸ベンジ
ル（3.6ml，25.2mmol）を、撹拌を助けるための追加の塩化メチレン10mlと共に
加えた。4-ジメチルアミノピリジン（2.8g，22.9mmol）を固体として一度に加え
たところ、かなりの気体が発生した。その溶液を0℃で30分間撹拌した。クロロ
ギ酸ベンジル（0.3ml，2.5mmol）を追加し、その反応系をさらに20分間撹拌した
。1M重硫酸カリウム（30ml）で反応を停止した。その混合物を分液漏斗に移し、
層を分離した。有機層を2N重硫酸カリウム（20ml）で洗浄し、洗浄水を合わせ、
塩化メチレン（25ml）で逆抽出した。有機溶液を合わせ、水（25ml）、飽和重炭
酸ナトリウム（25ml）および飽和塩化ナトリウム（25ml×2）で順次洗浄し、硫
酸ナトリウム（15g）で乾燥した。その塩化メチレン溶液をシリカ（15g）を通し
てろ過し、そのシリカを200mlの3：1（v/v）ヘキサン/酢酸エチルで洗浄した。
ろ液を濃縮して油状物とし、トルエン（25ml×2）から減圧下にエバポレートし
、減圧下で一晩乾燥して、8.12gの目的生成物を得た。

【０３８６】 ｃ）

【化６０４】 （b）で得た生成物（10.55g，26.6mmol）の4-メチル-2-ペンタノン（40ml）溶
液をアルゴン雰囲気下で撹拌した。ヨウ化ナトリウム（20g，133mmol）を加え、
その混合物を遮光して約110℃で7時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し
、ヘキサン（100ml）で希釈し、セライトのプラグを通してろ過した。そのセラ
イトをヘキサン（50ml×2）で洗浄した。ろ液を合わせ、チオ硫酸ナトリウム（5
0ml）で洗浄し、次に水（50ml）で洗浄した。その洗浄水を酢酸エチル（100ml）
で逆抽出した。有機溶液を合わせ、濃縮して油状物とし、ヘキサン（50ml）に溶
解し、シリカのプラグを通してろ過した。そのシリカをヘキサン（200ml）で洗
浄した後、4：1（v/v）ヘキサン/酢酸エチル（500ml）で洗浄した。そのヘキサ
ン/酢酸エチル溶液を濃縮することにより、11.84gの目的生成物を油状物として
得た。

【０３８７】 ｄ）

【化６０５】 式：

【化６０６】 の化合物（5g，20.5mmol）とテトラヒドロフラン（27ml，無水）を、窒素下で乾
燥フラスコに充填した。その溶液を撹拌し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム
（2.62g，65.5mmol，3.2等量の60％鉱油分散液）をそのフラスコにゆっくり入れ
た（発熱）。その懸濁液を0℃で撹拌した。温度を約0℃に保ちながら、N-(ベン
ジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（8.2g，32.8mmol，1.6等量）を滴
下した。冷却を止め、反応系を室温まで温まらせた。1時間後に、N-(ベンジルオ
キシカルボニルオキシ)スクシンイミド（1g，0.2等量）を追加し、その反応系を
室温で一晩撹拌した。その反応系を約0℃に冷却し、13％塩化アンモニウム水溶
液をゆっくり加えることによって反応を停止した。層を分離し、水層を酢酸エチ
ル（20ml×3）で逆抽出した。合わせた有機溶液を13％塩化アンモニウム水溶液
（5ml）、水（15ml）および飽和塩化ナトリウム（15ml×2）で順次洗浄した。そ
の有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗製油状物
を2Mアンモニア/メタノール溶液（51ml，101mmol，5等量）と共にフラスコに入
れ、周囲温度で一晩撹拌した。減圧下で濃縮した後、ヘキサン（25ml×2）と共
にエバポレートすることによって、反応を後処理した。得られた物質を塩化メチ
レン（50ml）に溶解し、水（50ml）で洗浄した。水層を塩化メチレン（50ml×2
）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、水（25ml）と飽和塩化ナトリウム（25ml
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得た。その固体
を酢酸エチルから結晶化することにより、4.65gの目的生成物を白色結晶として
得た。

【０３８８】 ｅ）

【化６０７】 （d）で得た生成物（6.01g，18.37mmol）を1-メチル-2-ピロリジノン（無水，
10ml）に溶解し、アルゴン雰囲気下で35〜40℃に温めた。炭酸カリウム（細かく
粉砕して乾燥したもの，12.7g，92mmol）を加え、その混合物を25分間撹拌した
。（c）で得た生成物（9.5g，18.37mmol）の1-メチル-2-ピロリドン（10ml）溶
液を加え、その反応混合物を35〜40℃で8時間撹拌した。反応混合物を周囲温度
に冷まし、酢酸エチル（100ml）で希釈し、分液漏斗にろ過した。その混合物を1
M重硫酸カリウム（84ml）で洗浄し、層を分離した。水層を酢酸エチル（50ml）
で逆抽出した。有機溶液を合わせ、水（50ml）、10％チオ硫酸ナトリウム（50ml
）および飽和塩化ナトリウム（50ml）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、濃縮して油状物とした。その油状物を50mlの1：1（v/v）ヘキサン/酢酸
エチルに溶解し、シリカを通してろ過した。ろ液を濃縮して、12.88gの目的生成
物を粗製油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。

【０３８９】 ｆ）

【化６０８】 （e）で得た油状の粗生成物をアセトニトリル（50ml）と水（5ml）に溶解した
。フッ化アンモニウム（3.4g，92mmol）と氷酢酸（5.25ml，92mmol）を加え、そ
の混合物を30分間撹拌した。その反応系を酢酸エチル（150ml）で希釈し、分液
漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム（30ml）で洗浄した。層を分離し、水層を酢
酸エチルで逆抽出した。有機溶液を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物とした。その油状物を酢酸エチル
（30ml）に溶解し、60℃に温めた。ヘキサン（25ml）を加え、その混合物を撹拌
し、種晶を接種して、ゆっくりと冷却した。結晶化が起こるにつれて、ヘキサン
（75ml）を滴下した。得られた固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥すること
により、8.91gの目的生成物を得た。

【０３９０】 ｇ）

【化６０９】 メカニカルスターラーとアルゴン導入管を装着した２リットル乾燥フラスコに
、１-ベンジルピペラジン（40ml，230mmol）とトルエン（250ml）を充填した。
激しく撹拌しながらt-ブチルイソシアネート（27ml，236mmol）を迅速な滴下に
より、15分間かけて加えた。生成物が沈殿して濃厚なスラリーを形成した。その
スラリーを1時間撹拌して25℃にした。そのスラリーにヘプタン（570ml）を30分
間かけて加えた。そのフラスコにフタをして、冷蔵室（5℃）に4時間置いた。生
成物をろ過によって集め、ヘプタン（200ml×1）ですすぎ、風乾することにより
、式：

【化６１０】 のピペラジン61.0gを白色固体として得た。

【０３９１】 磁気撹拌子とスパージング管を装備した500mlフラスコにメタノール（200ml）
を充填した。そのフラスコを1℃に冷却し、撹拌しながら塩化アセチル（5.7ml，
79.9mmol）を10分間かけて加えた。その溶液を室温に戻し、上記のピペラジン（
20.0g，72.6mmol）を加えた。水酸化パラジウム/炭素（8.0g，含水量50％以下）
を加え、その混合物にアルゴンを10分間スパージした。3.5時間後に、出発物質
が完全に消費されたことを、HPLCで確認した。その混合物をセライトを通してろ
過し、そのセライトをメタノール（60ml）ですすいだ。そのろ液を、固体が結晶
化を始めるまで濃縮した（175mlのメタノールを集めた）。イソプロピルアルコ
ール（200ml）を手で撹拌しながらゆっくりと加えた。その混合物を濃縮して、
固/液混合物（重量153g）とした。その混合物を2時間静置した。生成物をろ過に
よって集め、イソプロピルアルコール（30ml×1）で洗浄し、風乾することによ
り、式：

【化６１１】 の塩酸塩14.0gを淡黄色固体として得た。

【０３９２】 この塩酸塩（5.0g，22.6mmol）と無水塩化メチレン（50ml）を、磁気撹拌子と
スパージング管を装備した100ml三口フラスコに充填した。その混合物に1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（6.7ml，45.1mmol）とピリジン（1.8ml，
22.6mmol）を加えた。混合物は均一になった。その混合物に乾燥二酸化炭素ガス
を室温で1時間スパージした。

【０３９３】 磁気撹拌子を装備した乾燥500mlフラスコに、塩化チオニル（4.9ml，67.7mmol
）および無水塩化メチレン（25ml）を充填した。その溶液を−10℃に冷却し、ジ
メチルホルムアミド（0.17ml，2.26mmol）を加えた。二酸化炭素をスパージした
上記の混合物を、二酸化炭素で加圧して導管を通して35分間かけて加えた。フラ
スコを塩化メチレン（5ml）ですすぎ、そのすすぎ液を反応系に加えた。その反
応系を−10℃で30分間撹拌した。その反応混合物を0.5M HCl（75ml）に注ぎ込み
、激しく振盪した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下
に濃縮することにより、4.95gの目的生成物を淡黄色固体として得た。

【０３９４】 ｈ）

【化６１２】 段階（f）で得た生成物（11.84g，20.7mmol）を無水塩化メチレン（100ml）に
アルゴン下で撹拌しながら溶解した。段階（g）で得た塩化カルバモイル（7.47g
，26.9mmol，1.3等量）、トリエチルアミン（4.6ml，33.1mmol，1.6等量）およ
び4-ジメチルアミノピリジン（0.76g，6.2mmol，0.3等量）を加え、その反応系
を周囲温度で一晩撹拌した。その反応系を0.5N HCl（110ml）に注ぎ込み、層を
分離し、有機層を新たな0.5N HClでもう一度洗浄した。その酸性の水層を塩化メ
チレン（50ml）で逆抽出し、有機分の本体と合わせた。合わせた有機層を飽和重
炭酸ナトリウム（100ml）と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。その溶液をろ過し、濃縮することにより、17.0gの目的生成物を粗製白
色固体として得た。

【０３９５】 ｉ）

【化６１３】 （h）で得た粗生成物（17.0g）を無水エタノール（350ml）に撹拌しながら溶
解した。その溶液にアルゴンをスパージし、10％パラジウム炭素触媒（1.7g，水
分50重量％）を一度に加えた後、再びアルゴンをスパージした。その溶液に水素
を2分間スパージした後、大気圧の水素（風船）下に置いた。その反応系にパラ
ジウム炭素触媒（各1.7g）を2回追加し、その都度、スパージング操作を繰返し
た。反応は約4時間で完了したと判断された（HPLC分析）。その反応系にアルゴ
ンを5分間スパージし、セライトの充填パッドを通してろ過した。そのセライト
をエタノール（125ml×2）で洗浄した。合わせたエタノールろ液を約50gに濃縮
し、4日間撹拌した。フラスコ中に結晶が生成した。その結晶をろ過し、無水エ
タノール（25ml）で洗浄し、風乾することにより、7.74gの目的生成物を白色の
結晶性物質として得た。95％エタノール中で約40℃に30分間温めた後、冷却し、
ろ過し、乾燥することにより、この物質をさらに精製した。

【０３９６】 実施例１９４ 実施例21、32および193の生成物を、両性イオンまたは内部イオンとして、以
下の方法でも製造した。 ａ）

【化６１４】 乾燥12Ｌ三口フラスコ（フラスコA）に、769.4gの(4S)-N-(t-ブチルジメチル
シリル)アゼチジノンカルボン酸を充填し、次に6Lの乾燥テトラヒドロフランを
加えた。別の5Ｌ三口フラスコ（フラスコB）に、実施例192（b）で得たヨード生
成物1537.8gを充填し、次に2Lの乾燥テトラヒドロフランを入れた。窒素雰囲気
下に4Lの乾燥テトラヒドロフランを22Lフラスコ（フラスコC）に充填し、次に3.
69Lのリチウムジイソプロピルアミドを入れた。そのリチウムジイソプロピルア
ミドの溶液を−30〜−35℃に冷却した。温度を−20℃未満に保ちつつ、フラスコ
Aの内容物をフラスコCに加えた。その混合物を−20℃〜−25℃で30〜60分間撹拌
し、−35℃〜−40℃に冷却した。次にフラスコBの内容物を25〜45分間かけて、
フラスコCの内部温度を約−20℃未満に保ちながら滴下した。得られた混合物を
−20℃〜−23℃で2〜3時間撹拌した。内部バッチ温度を−20〜＋5℃に保ちなが
ら、６Ｌの冷水を添加することによって反応を停止した。シリル保護基を確実に
除去するためにさらに15〜30分間撹拌した後、冷6N HCl（1.69Ｌ）の添加によっ
てpHを8.0に調節した。その反応混合物を相分離器に移し、上部の有機層を捨て
た。水層を各4Ｌのヘキサンで2回洗浄した。水層を約0℃に冷却し、pHが3.0にな
るまで6N HCl（約400ml）で処理した。この操作の間はバッチ温度をを5℃未満に
保った。濁った水相を各4Ｌの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を
食塩水（3Ｌ×3）で洗浄し、濃縮して油状物を得た。その油状物を8Ｌの新しい
酢酸エチルに再溶解し、22Ｌのフラスコに移し、窒素下で冷却した。バッチ温度
を8℃未満に保ちながら、tert-ブチルアミンを加え、得られた混合物を室温で一
晩撹拌した。その混合物を濃縮して黄色のスラリーとし、6Ｌのメチルtert-ブチ
ルエーテルで処理し、室温で3時間撹拌した。その混合物をろ過し、ろ過ケーキ
をメチルtert-ブチルエーテル（1.5Ｌ）で洗浄し、恒量に乾燥して、805.9gの目
的生成物を得た。

【０３９７】 ｂ）

【化６１５】 (a)で得た生成物（10.0g，22.44mmol）を塩化メチレン（40ml）に懸濁したも
のに、窒素下、−5℃〜＋5℃の温度で、トリフルオロ酢酸（31.1ml，403.9mmol
，18等量）を加えた。得られた淡黄色透明溶液を、HPLCによって検出されるモノ
tert-ブトキシカルボニル中間体が1％未満になるまで（約4〜7時間）、0℃で撹
拌した。塩化メチレンとトリフルオロ酢酸を減圧下に室温で除去した。その残渣
にトルエン（30ml）を加えた後、減圧下で除去した。残渣をイソプロピルアルコ
ール（10ml）で処理し、次にトルエン（20ml）で処理した後、得られた溶液を減
圧下で濃縮して油状物を得た。この段階を1回繰返した。

【０３９８】 イソプロピルアルコール（50ml）を上記の油状物（約23g）に加え、得られた
溶液を0℃に冷却した。-5℃〜5℃でトリエチルアミンを滴下することにより、pH
を8.5〜9.0に調節した（18mlのトリエチルアミンをこの操作に使用した）。N,N'
-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-1-グアニルピラゾール(8.07g，21.32mmol，0
.95等量)を一度に加え、冷却浴を取り除いた。その混合物を、HPLCで決定される
生成物/ピラゾールの比が25：1を超えるまで、窒素下、室温で約30時間撹拌した
。溶媒を減圧下に室温で除去して、約42gの黄色油状物を得た。その油状物を酢
酸エチル（70ml）と水（70ml）で希釈し、0℃に冷却した。溶液のpHを2M重硫酸
カリウムで3.0に調節し、塩化ナトリウムで飽和するまで処理した。有機層を分
離し、水層を酢酸エチル（60ml×2）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和
塩化ナトリウム溶液（60ml×2）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した
。溶媒を蒸発させて黄色油状物（14.4g）を得て、それを酢酸エチル（40ml）に
再溶解した。得られた黄色透明溶液を36〜40℃に温め、tert-ブチルアミン（3.3
ml）で滴下処理した。塩の結晶化後に、そのスラリーを室温に冷却して12時間撹
拌し、次に4℃に冷却して、さらに12時間撹拌した。生成物をろ過し、冷酢酸エ
チル/ヘキサン（5ml×2）と冷ヘキサン（5ml×2）で洗浄し、減圧下に乾燥する
ことにより、8gの目的生成物を得た。

【０３９９】 ｃ）

【化６１６】 乾燥したアルゴン雰囲気下の50mlフラスコに、（b）で得た生成物（5.0g）を
充填した。N,N'-ジメチルプロピレン尿素（15ml）を加え、その混合物を5分間撹
拌した。その系はこの時点では均一ではなかった。22℃の水浴をフラスコに適用
し、臭化ベンジル（2.1ml，1.96等量）を素早く加えた（発熱は観察されなかっ
た）。tert-ブチルアミン（0.90ml，0.95等量）を滴下した（この添加中に温度
は27.5℃に上昇し、添加が完了してから約1分間その温度を保った後、温度が下
がり始めた）。温度が25℃まで下がった時に、水浴を取り除き、その反応系を一
晩（16時間）撹拌した。反応の完了をHPLC分析によって確認した。反応系を酢酸
エチル（30ml）とtert-ブチルメチルエーテル（30ml）で希釈した。この溶液を5
％クエン酸で3回（30ml×1、15ml×2）洗浄した後、飽和塩化ナトリウム（15ml
×1）で洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下
で濃縮することにより、5.85gの目的生成物を橙色油状物として得た。

【０４００】 ｄ）

【化６１７】 乾燥したアルゴン雰囲気下の50mlフラスコに（c）で得た生成物（2.5g）、酢
酸エチル（35ml）、トリエチルアミン（0.98ml，1.6等量）および4-ジメチルア
ミノピリジン（0.16g，0.3等量）を充填した。その反応系を一晩（約20時間）撹
拌した。反応が99.4％完了したことを、HPLC分析によって確認した。その反応系
を細かいガラスフリットを通してろ過し、固体を酢酸エチルで2回洗浄した。ろ
液を5％クエン酸（15ml×2）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム（15ml）で1回洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して、3.46g
の目的生成物を黄褐色の泡状物として得た。

【０４０１】 ｅ）

【化６１８】 12Ｌ三口丸底フラスコに、10％パラジウム炭素触媒（50.34g，47.31mmol）、
水（362ml）、エタノール（6883ml）および（d）で得た生成物（345g）を充填し
た。その混合物を撹拌し、窒素を約20〜30分間スパージした後、反応の完了がHP
LC分析によって確認されるまで、15〜25℃で水素ガスを連続的にスパージした。
その反応混合物に窒素を約20〜30分間スパージし、ろ過し、濾紙を2Ｌのエタノ
ール/水（95/5）で洗浄した。そのエタノール/水を減圧下に室温で、生成物1gに
つき8〜10mlの溶液になるように、一部濃縮した。濃縮により白濁した溶液にな
った。

【０４０２】 上記の溶液を撹拌（毎分120〜200回転）しながら室温で一晩結晶化させた。生
成物をろ過し、ろ過ケーキを300mlの冷エタノール/水（95/5，0〜5℃）で3回洗
浄した。ろ過ケーキを減圧下で10〜20分間乾燥した。得られた個体を真空オーブ
ン中で室温にて恒量に達するまで乾燥することにより、目的とする最終生成物15
5gを白色固体として得た。

【０４０３】 実施例１９５

【化６１９】 ａ）

【化６２０】 ジイソプロピルアミン（2.02ml，14.39mmol）のテトラヒドロフラン（18ml）
溶液を0℃で撹拌したものに、n-ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液（5.75ml，1
4.39mmol）を滴下した。30分間撹拌した後、その溶液を−30℃に冷却し、(4S)-N
-(t-ブチルジメチルシリル)アゼチジノンカルボン酸（1.50g，6.54mmol）のテト
ラヒドロフラン（8.0ml）溶液を滴下した。その反応混合物を-20℃〜-25℃で30
分間撹拌した。次に、実施例192（b）で得たヨード生成物（3.02g，7.85mmol）
のテトラヒドロフラン（4.0ml）溶液を10分間かけて加えた。2時間後に、反応混
合物を0℃に温め、氷冷水（35ml）の添加によって反応を停止した。10％重硫酸
カリウムを使ってpHを12.5に調節した。30分間撹拌した後、その溶液をヘキサン
類で洗浄し、0℃に冷却し、5N HClでpH3.0に酸性化した。その水溶液を塩化ナト
リウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出（2回）した。有機抽出物を合わせ、食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、1.10gの目的生
成物を得た。

【０４０４】 ｂ）

【化６２１】 段階（a）で得た生成物（1.10g，2.96mmol）のジメチルホルムアミド（10ml）
溶液を撹拌したものに、重炭酸ナトリウム（0.62g，7.40mmol）を加えた。次に
臭化ベンジル（1.76ml，14.78mmol）を加えた。48時間後に反応混合物を酢酸エ
チルと水に分配した。有機層を単離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すること
により、1.26gの目的生成物を得た。

【０４０５】 ｃ）

【化６２２】 段階（b）で得たベンジルエステル生成物（227mg，0.491mmol）と1-ジイソプ
ロピルメトキシカルボニルピペラジン-4-カルボニルクロリド（178mg，0.614mmo
l）を塩化メチレン（2.0ml）に溶解した。トリエチルアミン（103μl，0.737mmo
l）を加えた後、ジメチルアミノピリジン（6.0mg，0.049mmol）を加えた。48時
間後に、その反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を
単離し、5％重硫酸カリウムと飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り、300mgの目的生成物を得た。

【０４０６】 ｄ）

【化６２３】 （c）で得た生成物（300mg，0.418mmol）の塩化メチレン（1.8ml）溶液を0℃
で撹拌したものに、トリフルオロ酢酸を滴下した。次に、その反応混合物を室温
で撹拌した。1時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥した。その粗生成
物をクロロホルムに溶解し、濃縮した。この操作を3回繰返した。次に、粗生成
物を減圧下で乾燥することにより、297mgの目的生成物を得た。

【０４０７】 ｅ）

【化６２４】 （d）で得た生成物（198mg，0.314mmol）の塩化メチレン（1.50ml）溶液を撹
拌したものに、アセトアルデヒド（15.0mg，0.330mmol）を加えた。酢酸（36μl
，0.628mmol）を加えた。20分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム（100mg，0.471mmol）を加えた。24時間後に、その反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈した。1滴の酢酸を加え、水の添加によって反応を停止した。有機相を
単離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮するこ
とにより、175mgの目的生成物を得た。

【０４０８】 ｆ）

【化６２５】 （e）で得た生成物（174mg，0.264mmol）とN,N'-ジカルボベンジルオキシ-S-
メチルイソチオ尿素（95mg，0.264mmol）をジメチルホルムアミド（1.5ml）に溶
解した。塩化第二水銀（72.0mg，0.264mmol）を加えた後、トリエチルアミン（1
10μl，0.792mmol）を添加した。3時間後に、反応系を酢酸エチルで希釈し、水
銀塩を除去するためにろ過した。ろ液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製することにより、45mgの目的生成物を得た。

【０４０９】 ｇ）

【化６２６】 （ホモキラル） （f）で得た生成物（45mg，0.053mmol）を1,4-ジオキサン（0.5ml）に溶解し
た。1N HCl（53μl，0.053mmol）を加えた後、10％パラジウム炭素触媒（15mg）
を添加した。風船を使って水素雰囲気を導入した。室温で3時間撹拌した後、反
応混合物を水：1,4-ジオキサン（1：1）で希釈し、ろ過した。ろ液を凍結乾燥す
ることにより、25mgの目的生成物を得た。(M＋H)⁺＝497。

【０４１０】 実施例１９６

【化６２７】 （ホモキラル） 段階（e）でアセトアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用する点以外
は実施例195の方法に従って、上記の化合物を生成し、トリフルオロ酢酸塩とし
て単離した。(M＋H)⁺＝559。

【０４１１】 実施例１９７

【化６２８】 （ホモキラル） ａ）

【化６２９】 6-フェニルヘキサン酸（4.0g，20.81mmol）とヒドロキシベンゾトリアゾール
（3.50g，22.89mmol）の無水塩化メチレン（100ml）溶液に、エチル-3-(ジメチ
ルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩（4.39g，22.89mmol）を0℃で加えた。
その混合物を30分間撹拌した。1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン（3.88g，
20.81mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（4.35ml，24.97mmol）を加えた
ところ、混合物は均一な溶液になった。その溶液を3時間かけてゆっくり室温に
温め、一晩撹拌した。溶媒を酢酸エチル（300ml）に置き換えた。得られた溶液
を0.25M重硫酸カリウム（pH3〜4）、飽和重炭酸ナトリウム（pH9〜10）および食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、粗製の目的生
成物を無色油状物として得た。

【０４１２】 ｂ）

【化６３０】 （a）で得た粗生成物を塩化メチレン（160ml）に溶解した。その溶液を0℃に
冷却し、トリフルオロ酢酸（40ml）を滴下した。氷浴を取り除いた。その混合物
を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル（200ml）
で希釈した。その溶液を飽和重炭酸ナトリウム（pH10）で中和した。水層を酢酸
エチル（100ml×2）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、目的の生成物を無色の油状物と
して得た。

【０４１３】 ｃ）

【化６３１】 ホスゲン（20％トルエン溶液，50mmol，26.3mmol）を塩化メチレン（30ml）に
溶解し、0℃に冷却した。（b）で得た粗生成物とトリエチルアミンの塩化メチレ
ン（30ml）溶液を、上記の溶液に20分間かけてゆっくり加えた。得られた溶液を
0℃で1.5時間撹拌した。沈殿物をろ過によって除去した。ろ液を濃縮し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，2：1，R_f＝0.15）で精
製することにより、5.00gの目的生成物を白色固体として得た。(M＋H)⁺＝323.3
；IR（KBr）1731cm^-1。

【０４１４】 ｄ）

【化６３２】 実施例１(c)で得たベンジルエステル生成物（150mg，0.26mmol）の塩化メチレ
ン（3ml）溶液に、トリエチルアミン（0.043ml，0.31mmol）、（c）で得た生成
物（102mg，0.31mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（1.6mg，0.015mmol）
を加えた。その溶液を3時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，1：1，R_f＝0.22）で精製することにより
、210mgの目的生成物を無色の油状物として得た。(M＋H)⁺＝859.5；(M−H)^-＝86
7.5。

【０４１５】 ｅ）

【化６３３】 （ホモキラル） （d）で得た生成物（100mg，0.115mmol）、パラジウム炭素触媒（10％，30mg
）および1N HCl（115μl，0.115mmol）の混合物を水素雰囲気（風船）下に室温
で45分間撹拌した。反応が完了したことを分析用HPLCで確認した。反応混合物を
水（6ml）で希釈し、ろ過し、凍結乾燥して、53mgの目的生成物を白色粉末とし
て得た。(M＋H)⁺＝501.3；(M−H)^-＝499.2；IR（KBr）1785cm^-1。

【０４１６】 実施例１９８

【化６３４】 （ジアステレオマー混合物） ａ）

【化６３５】 実施例172（f）で得た生成物（80.5mg，0.20mmol）、トリエチルアミン（0.05
6ml，0.40mmol）、実施例197（c）の生成物（97mg，0.30mmol）およびジメチル
アミノピリジン（6mg，0.05mmol）の塩化メチレン（1ml）溶液をアルゴン下に室
温で21時間撹拌した。その反応系を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル、10％重
硫酸カリウムおよび水に取り出した。酢酸エチル層を再び希重硫酸カリウム、水
（2回）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物（179
mg）を得た。まず15％、次いで25％の酢酸エチル/塩化メチレンを使用するシリ
カゲルでのクロマトグラフィーに、その油状物をかけることにより、122mgの目
的生成物を油状物として得た。

【０４１７】 ｂ）

【化６３６】 （a）で得た生成物（120mg，0.174mmol）を、実施例172（h）に記載の方法に
従って、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸で処理することにより、粗製の目的
生成物174mgを得た。

【０４１８】 ｃ）

【化６３７】 （b）で得た粗生成物を実施例172（i）の方法に従ってN,N'-ジカルボベンジル
オキシ-S-メチルイソチオ尿素で処理することにより、204mgの粗生成物を得た。
塩化メチレン：酢酸エチル（3：1）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー
で精製することにより、79mgの目的生成物を油状残渣として得た。

【０４１９】 ｄ）

【化６３８】 （ジアステレオマー混合物） （c）で得た生成物（76mg，0.085mmol）をジオキサン（3ml）および1.0N HCl
（0.085ml，0.085mmol）中、10％パラジウム炭素触媒（24mg）の存在下に水素圧
1気圧で1時間水素化した。ジオキサン水溶液を用いてろ過した後、ジオキサンを
除去するためにろ液を濃縮し、ろ過し、凍結乾燥することにより、42mgの目的生
成物を白色固体として得た。IR（KBr）1784cm^-1，HPLCで測定したところジアス
テレオマーの混合物（62：38）からなる。

【０４２０】 実施例１９９

【化６３９】 （ラセミ体） ａ）

【化６４０】 実施例135（f）で得た保護ジメチルアゼチジノン（55mg，0.12mmol）のテトラ
ヒドロフラン（3ml）溶液を−78℃で撹拌したものに、ナトリウムビス(トリメチ
ルシリル)アミド（1Nヘキサン類溶液，0.13mmol）を加え、その溶液を30分間そ
の温度に保った。実施例197(c)で得た生成物（43mg，0.13mmol）のテトラヒドロ
フラン（1ml）溶液を滴下し、得られた混合物を−20℃に温めた。1時間後に、飽
和塩化アンモニウム（5ml）水溶液で反応を停止し、酢酸エチル（5ml×2）で抽
出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過
し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、50％酢酸エチル/ヘキサ
ン類）で精製することにより、79mgの目的生成物を無色の油状物として得た。

【０４２１】 ｂ）

【化６４１】 （ラセミ体） (a)で得た生成物（79mg，0.11mmol）をエタノール（1.5ml）、水（0.5ml）お
よび酢酸エチル（1.5ml）の混合物に溶解して室温で撹拌したものに、パラジウ
ム炭素触媒（10％ウェット，15mg）を加えた。得られた懸濁液に水素を3時間吹
き込んだ後、反応混合物をろ過した。濃縮と、分取用HPLC（YMC ODS A20×250mm
，5μ，35分間で0〜100％B，維持時間15分，A＝10％メタノール/水および0.1％
トリフルオロ酢酸，B＝90％メタノール/水および0.1％トリフルオロ酢酸）によ
り、42mgの目的生成物を白色固体として得た。(M＋H)⁺＝485。

【０４２２】 同様にして、実施例197〜199の方法に従って、X₁またはX₂が以下のとおりであ
る式I、IIおよびIVの化合物を製造することができる。

【化６４２】

【化６４３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/506 31/506 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 11/06 11/06 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 403/06 403/06 403/12 403/12 409/06 409/06 205/08 Ｋ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウヴェ・トローナー アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州ヤ ードリー、ポロ・ラン・ドライブ1128番 (72)発明者 ジェイムズ・シー・サットン アメリカ合衆国08550ニュージャージー州 プリンストン・ジャンクション、ストネ ラ・ドライブ８番 (72)発明者 ロバート・ザーラー アメリカ合衆国08534ニュージャージー州 ペニントン、イースト・ウェリング・アベ ニュー５番 (72)発明者 スティーブン・セイラー アメリカ合衆国08534ニュージャージー州 ペニントン、ノース・メイン・ストリート 101番 (72)発明者 デイビッド・アール・クロネンザル アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州ヤ ードリー、レナペ・レイン407番 (72)発明者 マイケル・イー・ランダゾ アメリカ合衆国08520ニュージャージー州 イースト・ウィンザー、ペンバートン・レ イン27番 (72)発明者 ゾンミン・シュ アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロ、クエイル・リッジ・ドラ イブ５−12番 (72)発明者 ゾンピン・シ アメリカ合衆国08550ニュージャージー州 ウエスト・ウィンザー、ノース・ウィルソ ン・ウェイ20番 (72)発明者 マーク・ディ・シュウィンデン アメリカ合衆国18966ペンシルベニア州ホ ーランド、ホプキンズ・コート1907番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 BB04 BB09 CC10 CC29 DD02 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC50 GA07 GA12 MA01 MA04 ZA59 ZB13 ZC20 【要約の続き】 【化６４５】 で示される化合物を開示する。これらの化合物はトリプ ターゼおよび他の酵素系を阻害するか、もしくは選択的 トリプターゼ阻害剤であり、抗炎症剤として、特に慢性 喘息の治療に有用である。

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式で示される化合物（その内部塩を含む）または医薬
   的に許容しうるその塩またはその加水分解性エステルまたはその溶媒和物： 【化１】 ［式中、 R₁は水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、A₂-アリール、 【化２】 であるか、もしくはR₂がアルキルでありR₃が水素であるという条件でR₁はアルキ
   ルであり、 R₂およびR₃は共に水素であるか、もしくはR₃が水素であるという条件でR₂はア
   ルキルであるか、R₂が水素であるという条件でR₃はアルキルであり、 X₁は 【化３】 であり、 A₁は 【化４】 であり、 R₄およびR₅は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
   ルキル、A₂-シクロアルキル、A₂-置換シクロアルキル、アリール、置換アリール
   、A₂-アリール、A₂-置換アリール、アリール-A₃-アリール、A₂-アリール-A₃-ア
   リール、ヘテロアリール、A₂-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、A₂-ヘテ
   ロシクロアルキル、アリール-A₃-シクロアルキル、A₂-アリール-A₃-シクロアル
   キル、アリール-A₃-ヘテロアリール、アリール-A₃-へテロシクロアルキル、A₂-
   アリール-A₃-ヘテロアリール、A₂-アリール-A₃-ヘテロシクロアルキル、シクロ
   アルキル-A₃-アリール、A₂-シクロアルキル-A₃-アリール、シクロアルキル-A₃-
   シクロアルキル、A₂-シクロアルキル-A₃-シクロアルキル、シクロアルキル-A₃-
   ヘテロアリール、A₂-シクロアルキル-A₃-ヘテロアリール、シクロアルキル-A₃-
   ヘテロシクロアルキルおよびA₂-シクロアルキル-A₃-ヘテロシクロアルキルから
   独立して選択され、 R₆は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
   A₂-シクロアルキル、A₂-置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、A₂-ア
   リール、A₂-置換アリール、アリール-A₃-アリール、A₂-アリール-A₃-アリール、
   ヘテロアリール、A₂-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、A₂-ヘテロシクロ
   アルキル、アリール-A₃-シクロアルキル、A₂-アリール-A₃-シクロアルキル、ア
   リール-A₃-ヘテロアリール、A₂-アリール-A₃-ヘテロアリール、アリール-A₃-ヘ
   テロシクロアルキル、A₂-アリール-A₃-ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、ア
   ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、 【化５】 アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカル
   ボニルアミノ、-N(アルキル)(アルコキシカルボニル)、-N(アルキル)(アリール
   オキシカルボニル)、アルキルカルボニルアミノ、-N(アルキル)(アルキルカルボ
   ニル)または-N(アルキル)(アリールカルボニル)であり、 mは1〜5の整数であり、 YはO、S、N-R₄、N-SO₂-R₇、 【化６】 であり、 R₇はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A₂-シ
   クロアルキル、A₂-置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、A₂-アリール
   、A₂-置換アリール、ヘテロアリール、A₂-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ
   ル、A₂-ヘテロシクロアルキル、アリール-A₃-アリール、A₂-アリール-A₃-アリー
   ル、アリール-A₃-シクロアルキル、A₂-アリール-A₃-シクロアルキル、アリール-
   A₃-ヘテロアリール、A₂-アリール-A₃-ヘテロアリール、アリール-A₃-ヘテロシク
   ロアルキル、A₂-アリール-A₃-ヘテロシクロアルキル、アリール-A₃-置換アリー
   ル、A₂-アリール-A₃-置換アリール、アリール-A₃-置換シクロアルキル、A₂-アリ
   ール-A₃-置換シクロアルキル、シクロアルキル-A₃-シクロアルキル、A₂-シクロ
   アルキル-A₃-シクロアルキル、シクロアルキル-A₃-アリール、A₂-シクロアルキ
   ル-A₃-アリール、シクロアルキル-A₃-ヘテロアリール、A₂-シクロアルキル-A₃-
   ヘテロアリール、シクロアルキル-A₃-ヘテロシクロアルキル、A₂-シクロアルキ
   ル-A₃-ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル-A₃-置換シクロアルキル、A₂-シ
   クロアルキル-A₃-置換シクロアルキル、シクロアルキル-A₃-置換アリール、A₂-
   シクロアルキル-A₃-置換アリール、置換シクロアルキル-A₃-シクロアルキル、A₂ -置換シクロアルキル-A₃-シクロアルキル、置換シクロアルキル-A₃-置換シクロ
   アルキル、A₂-置換シクロアルキル-A₃-置換シクロアルキル、置換シクロアルキ
   ル-A₃-アリール、A₂-置換シクロアルキル-A₃-アリール、置換シクロアルキル-A₃ -ヘテロアリール、A₂-置換シクロアルキル-A₃-ヘテロアリール、置換シクロアル
   キル-A₃-ヘテロシクロアルキル、A₂-置換シクロアルキル-A₃-ヘテロシクロアル
   キル、置換シクロアルキル-A₃-置換アリール、A₂-置換シクロアルキル-A₃-置換
   アリール、ヘテロアリール-A₃-ヘテロアリール、A₂-ヘテロアリール-A₃-ヘテロ
   アリール、ヘテロアリール-A₃-シクロアルキル、A₂-ヘテロアリール-A₃-シクロ
   アルキル、ヘテロアリール-A₃-置換シクロアルキル、A₂-ヘテロアリール-A₃-置
   換シクロアルキル、ヘテロアリール-A₃-アリール、A₂-ヘテロアリール-A₃-アリ
   ール、ヘテロアリール-A₃-ヘテロシクロアルキル、A₂-ヘテロアリール-A₃-ヘテ
   ロシクロアルキル、ヘテロアリール-A₃-置換アリール、A₂-ヘテロアリール-A₃-
   置換アリール、ヘテロシクロアルキル-A₃-ヘテロシクロアルキル、A₂-ヘテロシ
   クロアルキル-A₃-ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-A₃-シクロアル
   キル、A₂-ヘテロシクロアルキル-A₃-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-A₃ -置換シクロアルキル、A₂-ヘテロシクロアルキル-A₃-置換シクロアルキル、ヘテ
   ロシクロアルキル-A₃-アリール、A₂-ヘテロシクロアルキル-A₃-アリール、ヘテ
   ロシクロアルキル-A₃-置換アリール、A₂-ヘテロシクロアルキル-A₃-置換アリー
   ル、ヘテロシクロアルキル-A₃-ヘテロアリール、A₂-ヘテロシクロアルキル-A₃-
   ヘテロアリール、置換アリール-A₃-置換アリール、A₂-置換アリール-A₃-置換ア
   リール、置換アリール-A₃-シクロアルキル、A₂-置換アリール-A₃-シクロアルキ
   ル、置換アリール-A₃-置換シクロアルキル、A₂-置換アリール-A₃-置換シクロア
   ルキル、置換アリール-A₃-アリール、A₂-置換アリール-A₃-アリール、置換アリ
   ール-A₃-ヘテロアリール、A₂-置換アリール-A₃-ヘテロアリール、置換アリール-
   A₃-ヘテロシクロアルキル、A₂-置換アリール-A₃-ヘテロシクロアルキル、 【化７】 であり、 nおよびoは、nとoの和が2または3であるという条件で、1または2であり、 vおよびwは、vとwの和が3、4または5であるという条件で、1、2または3であり
   、 R₈は水素、ハロ、アミノ、-NH(低級アルキル)、-N(低級アルキル)₂、ニトロ、
   アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、置換アリール、
   A₂-アリール、A₂-置換アリール、アリール-A₃-アリール、A₂-アリール-A₃-アリ
   ール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A₂-シクロアルキル、A₂-置換シク
   ロアルキル、ヘテロアリール、A₂-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、A₂-
   ヘテロシクロアルキル、アリール-A₃-シクロアルキル、A₂-アリール-A₃-シクロ
   アルキル、アリール-A₃-ヘテロアリール、A₂-アリール-A₃-ヘテロアリール、ア
   リール-A₃-ヘテロシクロアルキルまたはA₂-アリール-A₃-ヘテロシクロアルキル
   であり、 B₁、B₂およびB₃はそれぞれCHであるか、B₁、B₂およびB₃のうちの2つがCHであ
   って残りの1つがNであるか、またはB₁、B₂およびB₃のうちの1つがCHであって残
   りの2つがNであり、 R₉は水素または低級アルキルであり、 R₁₀はアルキル、置換アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アルキル-
   O-アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A₂-シクロアルキル、A₂-置
   換シクロアルキル、アリール、置換アリール、A₂-アリール、A₂-置換アリール、
   アリール-A₃-アリール、A₂-アリール-A₃-アリール、ヘテロアリール、A₂-ヘテロ
   アリール、ヘテロシクロアルキル、A₂-ヘテロシクロアルキル、アリール-A₃-シ
   クロアルキル、A₂-アリール-A₃-シクロアルキル、アリール-A₃-ヘテロアリール
   、A₂-アリール-A₃-ヘテロアリール、アリール-A₃-ヘテロシクロアルキルまたはA ₂ -アリール-A₃-ヘテロシクロアルキルであり、 R₂₀はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A₂-シ
   クロアルキル、A₂-置換シクロアルキル、A₂-アリールまたはA₂-置換アリールで
   あり、 R₂₁およびR₂₂は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロ
   アルキル、A₂-シクロアルキル、A₂-置換シクロアルキル、A₂-アリールおよびA₂-
   置換アリールから独立して選択され、 pは2〜6の整数であり、 qは1〜6の整数であり、 fは3〜5の整数であり、 rは0、1または2であり、 sは1または2であり、 tは1、2、3または4であり、 uは1、2または3であり、 A₂は炭素数1〜10のアルキレンまたは置換アルキレン架橋、1つまたは複数の二
   重結合を持つ炭素数2〜10のアルケニルまたは置換アルケニル架橋、もしくは1つ
   または複数の三重結合を持つ炭素数2〜10のアルキニルまたは置換アルキニル架
   橋であり、 A₃は結合、炭素数1〜10のアルキレンまたは置換アルキレン架橋、1つまたは複
   数の二重結合を持つ炭素数2〜10のアルケニルまたは置換アルケニル架橋、もし
   くは1つまたは複数の三重結合を持つ炭素数2〜10のアルキニルまたは置換アルキ
   ニル架橋、 【化８】 であり、 dおよびeは0および1〜6の整数から独立して選択され、 R₁₁はアルキルであり、 R₁₂はアルキルであり、 X₂は 【化９】 、-CO-R₇（但し、-CO-R₇はアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、置換フェ
   ニルカルボニル、ナフチルカルボニル、置換ナフチルカルボニル、フェニルアミ
   ノカルボニル、置換フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニルまた
   は置換ナフチルアミノカルボニルではないものとする）、または-SO₂-R₇（但し
   、-SO₂-R₇はアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニ
   ル、ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニルではないものとする）で
   あり、 X₃はフェニルアミノカルボニル、置換フェニルアミノカルボニル、ナフチルア
   ミノカルボニル、置換ナフチルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、フェニ
   ルカルボニル、置換フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、置換ナフチルカ
   ルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル
   、ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニルであり、 R₁₃は 【化１０】 、-CO-R₇（但し、-CO-R₇はフェニルアミノカルボニル、置換フェニルアミノカル
   ボニル、ナフチルアミノカルボニル、置換ナフチルアミノカルボニル、カルボキ
   シメチルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルメチルアミノカルボニル
   ではないものとする）、-SO₂-R₇（但し、-SO₂-R₇はアルキルスルホニル、フェニ
   ルスルホニル、置換フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルまたは置換ナフチ
   ルスルホニルではないものとする）、または-CO-O-R₇（但し、-CO-O-R₇はアルコ
   キシカルボニルではないものとする）、または 【化１１】 （但し、mが1、2または3である場合、R₆は水素、カルボキシ、アルコキシカルボ
   ニルまたはアリールオキシカルボニルではないものとする）である］。
2. 【請求項２】 以下の式で示される請求項１の化合物（内部塩を含む）また
   は医薬的に許容しうるその塩： 【化１２】 ［式中、 qは3であり、 R₁はカルボキシ、 【化１３】 または-CO-NH-(置換アルキル)であり、 X₂は 【化１４】 であり、 R₆はアミノカルボニル、-CO-NH(アルキル)、または-CO-N(アルキル)₂であり、 Yは 【化１５】 であり、 YおよびX₂の定義中のR₄はアルキル、シクロアルキル、置換アルキル、置換シ
   クロアルキルまたはヘテロアリールであり、 R₇は、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、アリ
   ール、-(CH₂)_1-4-アリール、-(CH₂)_1-4-アリール-A₃-アリール、 【化１６】 であり、 【化１７】 はアミノ、-NH(アルキル)または-N(アルキル)₂であり、 R₉は低級アルキルであり、 A₃は結合、炭素数1〜6のアルキレン架橋、 【化１８】 であり、 dおよびeは0および1〜6の整数から独立して選択され、 R₂₁は水素または低級アルキルである］。
3. 【請求項３】 以下の式で示される化合物からなる群より選択される請求項
   ２の化合物（内部塩を含む）または医薬的に許容しうるその塩： 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 。
4. 【請求項４】 【化２３】 である請求項３の化合物（内部塩を含む）または医薬的に許容しうるその塩。
5. 【請求項５】 【化２４】 である請求項３の化合物（内部塩を含む）または医薬的に許容しうるその塩。
6. 【請求項６】 【化２５】 である請求項３の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
7. 【請求項７】 【化２６】 である請求項３の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
8. 【請求項８】 【化２７】 である請求項３の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
9. 【請求項９】 【化２８】 である請求項３の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
10. 【請求項１０】 以下の式で示される請求項１の化合物（内部塩を含む）ま
    たは医薬的に許容しうるその塩： 【化２９】 ［式中、 R₁はカルボキシ、 【化３０】 または-CO-NH-(置換アルキル)であり、 X₁は 【化３１】 であり、 tは2または3であり、 uは1であり、 R₆はアミノカルボニル、-CO-NH(アルキル)または-CO-N(アルキル)₂であり、 YはN-R₄、 【化３２】 であり、 YおよびX₂の定義中のR₄はアルキル、シクロアルキル、置換アルキル、置換シ
    クロアルキルまたはヘテロアリールであり、 R₇は、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、アリ
    ール、-(CH₂)_1-4-アリール、-(CH₂)_1-4-アリール-A₃-アリール、 【化３３】 であり、 【化３４】 はアミノ、-NH(アルキル)または-N(アルキル)₂であり、 R₉は低級アルキルであり、 A₃は結合、炭素数1〜6のアルキレン架橋、 【化３５】 であり、 dおよびeは0および1〜6の整数から独立して選択され、 R₂₁は水素または低級アルキルである］。
11. 【請求項１１】 式： 【化３６】 で示される請求項１０の化合物（内部塩を含む）または医薬的に許容しうるその
    塩。
12. 【請求項１２】 式： 【化３７】 で示される請求項１０の化合物（内部塩を含む）または医薬的に許容しうるその
    塩。
13. 【請求項１３】 以下の式で示される化合物（その内部塩を含む）または医
    薬的に許容しうるその塩またはその加水分解性エステルまたはその溶媒和物： 【化３８】 ［式中、 A₁、R₁、R₂、R₃、R₁₁、qおよびR₁₂は請求項１での定義に従い、 X₁およびX₂は 【化３９】 であり、 R₂₅は親油性基を末端に持つスペーサーである］。
14. 【請求項１４】 R₂₅が 【化４０】 からなる群より選択される請求項１３の化合物。
15. 【請求項１５】 R₂₅が 【化４１】 である請求項１４の化合物。
16. 【請求項１６】 有効量の請求項１の化合物（内部塩を含む）または医薬的
    に許容しうるその塩、その加水分解性エステルまたはその溶媒和物と、1つまた
    は複数の医薬的に許容しうる担体とを含んでなる、トリプターゼ、トロンビン、
    トリプシン、Xa因子、VIIa因子またはウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因
    子に関係する哺乳動物種の病状の治療および/または予防に有用な医薬組成物。
17. 【請求項１７】 有効量の請求項１の化合物（内部塩を含む）または医薬的
    に許容しうるその塩、その加水分解性エステルまたはその溶媒和物と、1つまた
    は複数の医薬的に許容しうる担体とを含んでなる、喘息またはアレルギー性鼻炎
    の治療または予防に有用な医薬組成物。
18. 【請求項１８】 有効量の請求項３の化合物（内部塩を含む）または医薬的
    に許容しうるその塩と1つまたは複数の医薬的に許容しうる担体とを含んでなり
    、細気管支への吸入投与に適した、慢性喘息の治療に有用な医薬組成物。
19. 【請求項１９】 活性剤が式： 【化４２】 の化合物（内部塩を含む）または医薬的に許容しうるその塩である請求項１８の
    組成物。
20. 【請求項２０】 有効量の請求項１６の組成物を投与することからなる、ト
    リプターゼ、トロンビン、トリプシン、Xa因子、VIIa因子またはウロキナーゼ型
    プラスミノーゲン活性化因子に関係する哺乳動物種の病状の治療および/または
    予防法。
21. 【請求項２１】 有効量の請求項１７の組成物を投与することからなる哺乳
    動物種の喘息またはアレルギー性鼻炎の治療および/または予防法。
22. 【請求項２２】 有効量の請求項１８の組成物を細気管支への吸入によって
    投与することからなる哺乳動物種の慢性喘息の治療法。
23. 【請求項２３】 活性剤が式： 【化４３】 で示される化合物（内部塩を含む）または医薬的に許容しうるその塩である請求
    項２２の方法。
24. 【請求項２４】 式： 【化４４】 ［式中、 fは3〜5の整数であり、 R₁₄は水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、フェ
    ニルカルボニル、置換フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、置換ナフチル
    カルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニ
    ル、ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル、フェニルアミノカルボニル
    、置換フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、置換ナフチルア
    ミノカルボニル、A₂-アリール、または 【化４５】 （式中、mは1、2または3であり、R₆は水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル
    またはアリールオキシカルボニルである） であり、 X₃は請求項１での定義に従い、 A₂は炭素数1〜7の直鎖または分枝鎖のアルキレンまたは置換アルキレン架橋で
    ある］ で示される化合物（両性イオンまたは内部塩を含む）もしくは医薬的に許容しう
    るその塩、またはその加水分解性エステル、またはその溶媒和物を含む組成物の
    有効量を投与することからなる、トリプターゼ、Xa因子、VIIa因子またはウロキ
    ナーゼに関係する哺乳動物種の病状の治療および/または予防法。
25. 【請求項２５】 式： 【化４６】 ［式中、 X₂およびqは請求項１での定義に従い、 P₁はN-保護基であり、 Zはベンジルまたはベンズヒドリルである］ で示される化合物。
26. 【請求項２６】 式： 【化４７】 ［式中、 R₁₃およびqは請求項１での定義に従い、 P₁はN-保護基である］ で示される化合物。
27. 【請求項２７】 式： 【化４８】 ［式中、 R₁₅は 【化４９】 であり、 X₁、q、v、w、o、n、B₁、B₂、B₃、R₆、R₇、R₈、R₉、R₄、R₅およびmは請求項１
    での定義に従う］ で示される化合物（内部塩を含む）または医薬的に許容しうるその塩の製造法で
    あって、 ａ）式： 【化５０】 ［式中、P₁はN-保護基である］ で示される中間体を、 【化５１】 から選択されるアミンとカップリングして、式： 【化５２】 で示される化合物を生成し、 ｂ）段階（ａ）で得た生成物を、 【化５３】 またはCl-SO₂-R₇から選択される酸塩化物と反応させるか、OCN-SO₂-R₉と反応さ
    せて、式： 【化５４】 の化合物を生成し、 ｃ）段階（ｂ）で得た生成物を処理して、P₁ N-保護基を除去し、目的の化合
    物を得ることからなる方法。
28. 【請求項２８】 式： 【化５５】 ［式中、X₁およびqは請求項１での定義に従う］ で示される化合物（内部塩を含む）または医薬的に許容しうるその塩の製造法で
    あって、 ａ）式： 【化５６】 ［式中、P₁はN-保護基である］ で示される化合物を式： HO-Z で示されるアルコール、もしくは式： Br-ZまたはI-Z で示される臭化物またはヨウ化物と反応させて（上記の式中、Zはベンジルまた
    はベンズヒドリルから選択される保護基である）、式： 【化５７】 で示される化合物を生成し、 ｂ）段階（ａ）で得た生成物を、 【化５８】 、Cl-SO₂-R₇、Cl-CO-アルキル-SO₂-R₇またはCl-CO-アリール-SO₂-R₇から選択さ
    れる酸塩化物と反応させるか、OCN-SO₂-R₇と反応させて、式： 【化５９】 ［式中、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、v、w、o、n、m、B₁、B₂、B₃およびA₂は請求
    項１での定義に従う］ で示される化合物を生成し、 ｃ）段階（ｂ）で得た生成物を処理して、Z保護基およびP₁ N-保護基を除去し
    、目的の化合物を得ることからなる方法。
29. 【請求項２９】 式： 【化６０】 で示される化合物または内部塩もしくは医薬的に許容されるその塩を製造するた
    めの請求項２８の方法であって、 ａ）式： 【化６１】 で示される化合物を重炭酸ナトリウムおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムの
    存在下に臭化ベンジルと反応させて、式： 【化６２】 で示されるベンジルエステルを生成し、 ｂ）段階（ａ）で得たベンジルエステル生成物を式： 【化６３】 で示される塩化カルバモイルと反応させて、式： 【化６４】 で示されるアゼチジノンを生成し、 ｃ）段階（ｂ）で得た生成物をパラジウム炭素触媒の存在下に水素で処理して
    、ベンジルエステルおよびベンジルオキシカルボニルN-保護基を除去し、目的の
    化合物を得ることからなる方法。
30. 【請求項３０】 式： 【化６５】 ［式中、 qおよびX₁は請求項１での定義に従い、 P₁はN-保護基である］ で示される化合物。
31. 【請求項３１】 qが3であり、 X₁が 【化６６】 であり、 P₁が 【化６７】 である請求項３０の化合物。
32. 【請求項３２】 式： 【化６８】 ［式中、 qは1〜6の整数であり、 P₁はN-保護基である］ で示される化合物。
33. 【請求項３３】 qが3であり、 P₁が 【化６９】 である請求項３２の化合物。
34. 【請求項３４】 式： 【化７０】 ［式中、qおよびX₁は請求項１での定義に従う］ で示される化合物またはその内部塩もしくは医薬的に許容しうる塩の製造法であ
    って、 ａ）式： 【化７１】 ［式中、P₃はシリル保護基である］ で示されるアゼチジノンをトリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンの存
    在下にクロロギ酸ベンジルと反応させて、式： 【化７２】 で示される化合物を生成し、 ｂ）段階（ａ）で得たベンジルエステル生成物をヨウ化ナトリウムで処理して
    、式： 【化７３】 で示される化合物を生成し、 ｃ）段階（ｂ）で得たヨード生成物を式： 【化７４】 で示される二重保護グアニジンと反応させて、式： 【化７５】 ［式中、P₁はN-保護基である］ で示されるアゼチジノン化合物を生成し、 ｄ）段階（ｃ）で得たアゼチジノン生成物をフッ化アンモニウムと反応させて
    、式： 【化７６】 で示されるアゼチジノンを生成し、 ｅ）段階（d）で得たアゼチジノン生成物を、 【化７７】 またはCl-SO₂-R₇から選択される酸塩化物と反応させるか、OCN-SO₂-R₇と反応さ
    せて（上記の式中、R₇、R₆、m、v、w、Y、o、n、B₁、B₂、B₃、R₈、R₉、R₁₀、R₄
    およびA₂は請求項１での定義に従う）、式： 【化７８】 で示される化合物を生成し、 ｆ）段階（ｅ）で得たベンジルエステル生成物を処理して、ベンジルおよびP₁ 保護基を除去し、目的の生成物を得ることからなる方法。
35. 【請求項３５】 式： 【化７９】 で示される化合物またはその内部塩もしくは医薬的に許容しうる塩を製造するた
    めの請求項３４の方法であって、 ａ）式： 【化８０】 で示されるアゼチジノンをトリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンの存
    在下にクロロギ酸ベンジルと反応させて、式： 【化８１】 で示される化合物を生成し、 ｂ）段階（ａ）で得たベンジルエステル生成物をヨウ化ナトリウムで処理して
    、式： 【化８２】 で示される化合物を生成し、 ｃ）段階（ｂ）で得たヨード生成物を式： 【化８３】 で示される二重保護グアニジンと反応させて、式： 【化８４】 で示されるアゼチジノンを生成し、 ｄ）段階（ｃ）で得たアゼチジノン生成物をフッ化アンモニウムと反応させて
    、式： 【化８５】 で示されるアゼチジノンを生成し、 ｅ）段階（ｄ）で得たアゼチジノン生成物を 【化８６】 の塩化カルバモイルで処理して、式： 【化８７】 で示されるアゼチジノンを生成し、 ｆ）段階（ｅ）のアゼチジノン生成物をパラジウム炭素触媒の存在下に水素で
    処理して、ベンジルおよびベンジルオキシカルボニル保護基を除去し、目的の生
    成物を得ることからなる方法。
36. 【請求項３６】 式： 【化８８】 ［式中、P₁はN-保護基であり、qは1〜6の整数である］ で示されるアゼチジノン化合物またはそのアミン塩の製造法であって、 ａ）式： 【化８９】 で示される二重保護アミンを式： Cl-(CH₂)_q-I で示されるジハロゲン化アルキルと反応させて、式： 【化９０】 で示されるクロロ化合物を生成し、 ｂ）段階（ａ）で得たクロロ生成物を、所望により塩基の存在下に、ヨウ化ナ
    トリウムで処理して、式： 【化９１】 で示されるヨード化合物を生成し、 ｃ）段階（ｂ）で得たヨード生成物を、式： 【化９２】 ［式中、P₃はシリル保護基である］ で示されるシリル保護アゼチジノンと反応させて、P₃保護基の除去後に、式： 【化９３】 で示されるアゼチジノンを生成し（所望により当該アゼチジノンを内部塩として
    単離してもよい）、 ｄ）段階（ｃ）で得たアゼチジノン生成物を処理してP₁保護基を除去し、得ら
    れた化合物を式： 【化９４】 ［式中、Lはメチルチオまたはピラゾリルなどの脱離基である］ で示される二重保護グアニル化剤と反応させて、目的の化合物を得る（所望によ
    り当該目的の化合物をアミン塩として単離してもよい）ことからなる方法。
37. 【請求項３７】 式： 【化９５】 で示されるアゼチジノン化合物またはそのアミン塩を製造するための請求項３６
    の方法であって、 ａ）式： 【化９６】 で示される二重保護アミンを式： Cl-(CH₂)₃-I で示されるジハロゲン化アルキルと反応させて、式： 【化９７】 で示されるクロロ化合物を生成し、 ｂ）段階（ａ）で得たクロロ生成物を塩基の存在下にヨウ化ナトリウムで処理
    して、式： 【化９８】 で示されるヨード化合物を生成し、 ｃ）段階（ｂ）で得たヨード生成物を式： 【化９９】 で示されるシリル保護アゼチジノンと反応させて、tert-ブチルジメチルシリル
    保護基の除去後に、式： 【化１００】 で示されるアゼチジノンを生成し（所望により当該アゼチジノンをアミン塩とし
    て単離してもよい）、 ｄ）段階（ｃ）で得たアゼチジノン生成物をトリフルオロ酢酸で処理してtert
    -ブトキシカルボニル保護基を除去し、得られたアミンを式： 【化１０１】 で示される二重保護グアニル化剤と反応させて、目的の化合物を得る（所望によ
    り、当該目的の化合物をアミン塩として単離してもよい）ことからなる方法。
38. 【請求項３８】 式： 【化１０２】 で示される化合物またはその内部塩もしくは医薬的に許容しうる塩を製造するた
    めの請求項２８の方法であって、 ａ）式： 【化１０３】 で示される化合物をtert-ブチルアミンおよびN,N'-ジメチルプロピレン尿素の存
    在下に臭化ベンジルと反応させて、式： 【化１０４】 で示されるベンジルエステルを生成し、 ｂ）段階（ａ）で得たベンジルエステル生成物を式： 【化１０５】 で示される塩化カルバモイルと反応させて、式： 【化１０６】 で示されるアゼチジノンを生成し、 ｃ）段階（ｂ）で得た生成物をパラジウム炭素触媒の存在下に水素で処理して
    、ベンジルエステルおよびベンジルオキシカルボニルN-保護基を除去し、目的の
    化合物を得ることからなる方法。
39. 【請求項３９】 式： 【化１０７】 ［式中、 Ｘ₁、tおよびuは請求項１での定義に従い、 P₁はN-保護基であり、 Zはベンジルまたはベンズヒドリルである］ で示される化合物。
40. 【請求項４０】 式： 【化１０８】 で示される化合物（内部塩を含む）または医薬的に許容しうるその塩の製造法で
    あって、 ａ）式： 【化１０９】 ［式中、P₂はN-保護基t-ブトキシカルボニルである］ で示される化合物を式： HO-Z で示されるアルコール、もしくは式： Br-ZまたはI-Z で示される臭化物またはヨウ化物と反応させて（上記の式中、Zは保護基ベンジ
    ルである）、式： 【化１１０】 ［式中、tおよびuは請求項１での定義に従う］ で示される化合物を生成し、 ｂ）段階（ａ）で得た生成物を、 【化１１１】 、Cl-SO₂-R₇、Cl-CO-アルキル-SO₂-R₇またはCl-CO-アリール-SO₂-R₇から選択さ
    れる酸塩化物と反応させるか、OCN-SO₂-R₇と反応させて、式： 【化１１２】 で示される化合物を生成し（上記の式中、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、v、w、o、
    n、m、B₁、B₂、B₃およびA₂は請求項１での定義に従う）、 ｃ）段階（ｂ）で得た生成物を処理してP₂保護基を除去し、 ｄ）段階（ｃ）で得た生成物を式： 【化１１３】 ［式中、Lはメチルチオまたはピラゾリルなどの脱離基である］ で示される二重保護グアニル化剤と反応させて、式： 【化１１４】 で示される化合物を生成し、 ｅ）段階（ｄ）で得た生成物を処理して、P₁およびZ保護基を除去し、目的の
    最終生成物を得ることからなる方法。