CN1307560A - 脒基和胍基β－丙内酰胺类胰蛋白酶抑制剂 - Google Patents

脒基和胍基β－丙内酰胺类胰蛋白酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)化合物。

Description

脒基和胍基β-丙内酰胺类胰蛋白酶抑制剂
                     发明背景
Han在美国专利第5,037,819、5,110,812、5,175,283、5,250,677和5,326,863号公开了下式的3-胍基烷基-2-β-丙内酰胺其中：
U和W独立地选自氢和氨基保护基；
n为1-3的整数；
X为氢、三烷基甲硅烷基、芳基磺酰基、氨基取代的芳基磺酰基、烷基磺酰基、芳基氨羰基、烷基羰基或芳基羰基；
Y为氢、芳基烯基、芳烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、酰氧基、芳硫基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基氨羰基、
Figure A9980784500402
，或
R为氢、烷基或芳烷基；
m为1-3的整数；而
R’为氢或-CO2R”，其中R”为氢、烷基或芳烷基。
Han进一步公开了上述化合物，其中：
U和W为氢；
X为芳基磺酰基、氨基取代的芳基磺酰基、烷基磺酰基、芳基氨羰基、烷基羰基或芳基羰基；和
Y为氢、芳烷基、羧基、烷氧羰基、酰氧基、芳基磺酰基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基氨羰基、
R为氢、烷基或芳烷基；
R’为氢或CO2R”；
R”为氢、烷基或芳烷基，
所述化合物及其药学上可接受的盐为抗色氨酸蛋白酶的抑制剂，特别是抗凝血酶和胰蛋白酶，并且可以用来控制血液凝固或治疗胰腺炎。
Han将“芳基”定义为苯基或萘基，它们可以是未取代的或用诸如氨基、硝基或烷基的一个或多个基团取代，而将“氨基”定义为未取代的或是用一个或两个烷基取代的氨基。
                      发明概述
本发明涉及以下显示的新的式I、II、III、IV和V的β内酰胺化合物，涉及这类化合物作为各种体内酶系统的抑制剂，所述酶系统包括类胰蛋白酶、凝血酶、胰蛋白酶、因子Xa、因子VIIa和尿激酶型纤溶酶原激活物抑制剂。
本发明的化合物包括下式化合物：
Figure A9980784500421
其中：
R1为氢、羧基、烷氧羰基、A2-芳基、
Figure A9980784500423
-SO2-R7，
Figure A9980784500425
或R1为烷基，前提是R2为烷基，而R3为氢；
R2和R3均为氢，或R2为烷基，前提是R3为氢，或R3为烷基，前提是R2为氢；
Figure A9980784500431
A1为-(CH2)p-，
Figure A9980784500432
Figure A9980784500433
-HN-CH2-，-HN-(CH2)2，或-HN-(CH2)6-；
R4和R5独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3芳基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环烷基、芳基-A3-环烷基、A2-芳基-A3-环烷基、芳基-A3-杂芳基、芳基-A3-杂环烷基、A2-芳基-A3杂芳基、A2-芳基-A3-杂环烷基、环烷基-A3-芳基、A2-环烷基-A3-芳基、环烷基-A3-环烷基、A2-环烷基-A3-环烷基、环烷基-A3-杂芳基、A2-环烷基-A2-杂芳基、环烷基-A3-杂环烷基和A2-环烷基-A3-杂环烷基；
R6为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3-芳基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环烷基、芳基-A3-环烷基、A2-芳基-A3-环烷基、芳基-A3-杂芳基、A2-芳基-A3-杂芳基、芳基-A3-杂环烷基、A2-芳基-A3-杂环烷基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、
Figure A9980784500441
烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳基羰基氨基、-N(烷基)(烷氧羰基)、-N(烷基)(芳氧羰基)、烷基羰基氨基、-N(烷基)(烷基羰基)或-N(烷基)(芳基羰基)；
m为1-5的整数；
Y为O、S、N-R4、N-SO2-R7、
Figure A9980784500442
Figure A9980784500443
R7为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环烷基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3-芳基、芳基-A3-环烷基、A2-芳基-A3-环烷基、芳基-A3-杂芳基、A2-芳基-A3-杂芳基、芳基-A3-杂环烷基、A2-芳基-A3-杂环烷基、芳基-A3-取代的芳基、A2-芳基-A3-取代的芳基、芳基-A3-取代的环烷基、A2-芳基-A3-取代的环烷基、环烷基-A3-环烷基、A2-环烷基-A3-环烷基、环烷基-A3-芳基、A2-环烷基-A3-芳基、环烷基-A3-杂芳基、A2-环烷基-A3-杂芳基、环烷基-A3-杂环烷基、A2-环烷基-A3-杂环烷基、环烷基-A3-取代的环烷基、A2-环烷基-A3-取代的环烷基、环烷基-A3-取代的芳基、A2-环烷基-A3-取代的芳基、取代的环烷基-A3-环烷基、A2-取代的环烷基-A3-环烷基、取代的环烷基-A3-取代的环烷基、A2-取代的环烷基-A3-取代的环烷基、取代的环烷基-A3-芳基、A3-取代的环烷基-A3-芳基、取代的环烷基-A3-杂芳基、A2-取代的环烷基-A3-杂芳基、取代的环烷基-A3-杂环烷基、A2-取代的环烷基-A3-杂环烷基、取代的环烷基-A3-取代的芳基、A2-取代的环烷基-A3-取代的芳基、杂芳基-A3-杂芳基、A2-杂芳基-A3-杂芳基、杂芳基-A3-环烷基、A2-杂芳基-A3-环烷基、杂芳基-A3-取代的环烷基、A2-杂芳基-A3-取代的环烷基、杂芳基-A3-芳基、A2-杂芳基-A3-芳基、杂芳基-A3-杂环烷基、A2-杂芳基-A3-杂环烷基、杂芳基-A3-取代的芳基、A2-杂芳基-A3-取代的芳基、杂环烷基-A3-杂环烷基、A2-杂环烷基-A3-杂环烷基、杂环烷基-A3-环烷基、A2-杂环烷基-A3-环烷基、杂环烷基-A3-取代的环烷基、A2-杂环烷基-A3-取代的环烷基、杂环烷基-A3-芳基、A2-杂环烷基-A3-芳基、杂环烷基-A3-取代的芳基、A2-杂环烷基-A3-取代的芳基、杂环烷基-A3-杂芳基、A2-杂环烷基-A3-杂芳基、取代的芳基-A3-取代的芳基、A2-取代的芳基-A3-取代的芳基、取代的芳基-A3-环烷基、A2-取代的芳基-A3-环烷基、取代的芳基-A3-取代的环烷基、A2-取代的芳基-A3-取代的环烷基、取代的芳基-A3-芳基、A2-取代的芳基-A3-芳基、取代的芳基-A3-杂芳基、A2-取代的芳基-A3-杂芳基、取代的芳基-A3-杂环烷基、A2-取代的芳基-A3-杂环烷基、
Figure A9980784500461
n和o为1或2，前提是n加上o的和为2或3；
v和w为1、2或3，前提是v加w的和为3、4或5；
R8为氢、卤基、氨基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、羟基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3-芳基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环烷基、芳基-A3-环烷基、A2-芳基-A3-环烷基、芳基-A3-杂芳基、A2-芳基-A3-杂芳基、芳基-A3-杂环烷基或A2-芳基-A3-杂环烷基；
B1、B2和B3各为CH，或B1、B2和B3中的两个为CH，而另一个为N，或B1、B2和B3中的一个为CH，而另外两个为N；
R9为氢或低级烷基；
R10为烷基、取代的烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-O-烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3-芳基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环烷基、芳基-A3-环烷基、A2-芳基-A3-环烷基、芳基-A3-杂芳基、A2-芳基-A3-杂芳基、芳基-A3-杂环烷基或A2-芳基-A3-杂环烷基；
R20为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、A2-芳基或A2-取代的芳基；
R21和R22独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、A2-芳基和A2-取代的芳基；
p为2-6的整数；
q为1-6的整数；
r为0、1或2；
s为1或2；
t为1、2、3或4；
u为1、2或3；
A2为1-10个碳的亚烷基或取代的亚烷基桥、具有一个或多个双键的2-10个碳的烯基或取代的烯基桥、或具有一个或多个三键的2-10个碳的炔基或取代的炔基桥；
A3为一个键、1-10个碳的亚烷基或取代的亚烷基桥、具有一个或多个双键的2-10个碳的烯基或取代的烯基桥、具有一个或多个三键的2-10个碳的炔基或取代的炔基桥、-(CH2)d-O-(CH2)e-，-(CH2)d-S-(CH2)e-，
d和e独立地选自0和1-6的整数。
本发明的化合物包括下式的化合物：(II)
其中：
R11为烷基；
R1、X1和q如上定义。
本发明的化合物包括下式的化合物：(III)
Figure A9980784500482
其中：
R12为烷基；
R1、X1和q如上定义。
本发明化合物包括下式的化合物：(IV)
其中：
R1和q如上定义；
X1为
Figure A9980784500492
前提是 不是烷基羰基、苯羰基、取代的苯羰基、萘羰基、取代的萘羰基、苯基氨羰基、取代的苯基氨羰基、萘基氨羰基或取代的萘基氨羰基；或SO2-R7，前提是-SO2R7不是烷基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、萘磺酰基或取代的萘磺酰基；
R4、R5、Y、R6、m、n、o、B1、B2、B3、R8、R9和R10如上定义。
本发明的化合物包括下式化合物：(V)其中：
f为3-5的整数；
R13为
Figure A9980784500495
Figure A9980784500501
Figure A9980784500502
前提是
Figure A9980784500503
不是苯基氨羰基、取代的苯基氨羰基、萘基氨羰基、取代的萘基氨羰基、羧甲基氨羰基或烷氧羰基甲基氨羰基；-SO2-R7，前提是-SO2R7不是烷基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、萘磺酰基或取代的的萘磺酰基，或
Figure A9980784500504
前提是如果m为1、2或3，则R6不是氢、羧基、烷氧羰基或芳氧羰基；
X3为苯基氨羰基、取代的苯基氨羰基、萘基氨羰基、取代的萘基氨羰基、烷基羰基、苯羰基、取代的苯羰基、萘羰基、取代的萘羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、萘磺酰基或取代的萘磺酰基；
R4、R5、Y、m、n、o、B1、B2、B3、v、w和R8如上定义。
本发明也涉及将以下所示的式VI的β内酰胺化合物用作类胰蛋白酶、因子Xa、因子VIIa和尿激酶纤溶酶原激活物，(VI)其中：R14为氢、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、苯基羰基、取代的苯基羰基、萘基羰基、取代的萘基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、萘磺酰基、取代的萘磺酰基、苯基氨羰基、取代的苯基氨羰基、萘基氨羰基、取代的萘基氨羰基、A2-芳基或 ，其中m为1、2或3，而R6为氢、羧基、烷氧羰基或芳氧羰基；
X3如上定义。
                    发明详述
术语“烷基”是指具有至多10个碳原子的直链或支链基团。术语“低级烷基”是指至多4个碳原子的直链或支链基团，是术语烷基中优选的亚组。
术语“取代的烷基”是指1-10个碳的直链或支链基团，其中一个或多个氢优选1、2或3个氢已被以下基团取代：羟基、氨基、氰基、卤基、三氟甲基、硝基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、烷氧基、烷硫基、羧基、烷氧羰基、氨羰基或烷氧羰基氨基。
术语“烷氧基”是指连接一个氧的如上定义的烷基。术语“烷硫基”是指连接一个硫的如上定义的烷基。术语“低级烷氧基”和“低级烷硫基”是指连接一个氧或硫的如上定义的低级烷基。
术语“环烷基”是指3-7个碳的全饱和或部分饱和的环。
术语“取代的环烷基”是指具有一个或多个选自以下的取代基的3-7个碳的这种环：低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2或羧基以及稠合于一个苯环的这类环，诸如四氢萘基。
术语“芳基”是指苯基、1-萘基和2-萘基。
术语“取代的芳基”是指具有一个选自以下的取代基的苯基、1-萘基和2-萘基：1-10个碳的烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2或羧基；以及二和三取代的苯基、1-萘基或2-萘基，其中所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤基、羟基和氨基。
术语“杂芳基”是指含有一个或两个O和S原子和/或1-4个氮原子的不饱和和部分饱和的4-7原子环，当所述环为4个原子时，具有1-3个氮原子，前提是环中的杂原子总数为4或低于4；当所述环为4个原子时具有3个或3个以下的氮原子。所述杂芳环通过可利用的碳或氮原子连接。优选的杂芳基包括2-、3-或4-吡啶基、4-咪唑基、4-噻唑基、2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基以及2-(1，4，5，6-四氢嘧啶基)。术语杂芳基也包括双环，其中如上所述含有O、S和N原子的所述4-7元环稠合于苯、环烷基、杂芳基或杂环烷基的环。优选的双环为2-和3-吲哚基以及4-和5-喹啉基。所述单环或双环杂芳基环也可以另外在一个或多个可利用的碳原子上被以下一个基团取代：低级烷基、卤基、羧基、羟基、A2-低级烷氧基、A2-胍基、苄基或环己基甲基。此外，如果所述单环或双环具有一个可利用的N原子，则这样的N原子也可以被诸如苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或二苯甲基的N-保护基取代。
术语“杂环烷基”是指含有一个或两个O和S原子和/或1-4个氮原子的全饱和4-7原子环，当所述环为4个原子时，具有1-3个氮原子，前提是环中的杂原子总数为4或低于4；当所述环为4个原子时具有3个或3个以下的氮原子。所述杂环烷基通过可利用的碳或氮原子连接。优选的杂环烷基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、四氢-1，2-噻嗪基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基(piperizinyl)和氮杂环丁烷基。术语杂环烷基也包括双环，其中如上所述含有O、S和N原子的所述4-7元饱和环稠合于环烷基、苯、杂芳基或杂环烷基的环。所述单环或双环杂环烷基环也可以另外在一个或多个可利用的碳原子上被以下一个基团取代：低级烷基、卤基、羧基、羟基、A2-低级烷氧基、A2-胍基、苄基或环己基甲基。此外，如果所述单环或双环杂环烷基具有一个可利用的N原子，则这样的N原子也可以被诸如苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或二苯甲基的N-保护基取代。
术语“卤基”是指氯基、溴基、氟基和碘基。
术语“亚烷基”和“取代的亚烷基”是指1-10个碳的桥，诸如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)9-等。所述亚烷基桥中的一个或多个氢、最好一个氢可以被一个以下基团取代：烷基、取代的烷基、羧基、烷氧羰基、氨基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、羟基、氨羰基、烷氧羰基氨基、卤基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或杂环烷基，例如
Figure A9980784500531
等。
术语“烯基”和“取代的烯基”是指具有一个或多个双键的2-10个碳的桥，优选为具有一个双键的2-6碳桥，诸如-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-等。所述烯基桥中的一个或多个氢、最好是一个氢可以被以下一个基团取代：烷基、取代的烷基、羧基、烷氧羰基、氨基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、羟基、氨羰基、烷氧羰基氨基、卤基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或杂环烷基，例如
Figure A9980784500532
等。
术语“炔基”和“取代的炔基”是指具有一个或多个三键的2-10个碳的桥，优选具有一个三键的2-6碳桥，诸如-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-等。所述炔基桥中的一个或多个氢可以被以下一个基团取代：烷基、取代的烷基、羧基、烷氧羰基、氨基、羧基、烷氧羰基、氨基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、羟基、氨羰基、烷氧羰基氨基、卤基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或杂环烷基，例如
Figure A9980784500541
，等。
式IV、V和VI化合物可以如下制备。
式VII的羧基取代的β-丙内酰胺(VII)
Figure A9980784500542
其中P3为甲硅烷基保护基，诸如叔丁基二甲基甲硅烷基，在碱存在下用下式VIII的烷基二卤处理
       Cl-(CH2)q-I得到式IX的羧基取代的β-丙内酰胺(IX)
然后式IX的羧基取代的β-丙内酰胺用诸如叠氮化钠的叠氮化物处理，接着用氟离子盐诸如氟化叔丁基铵处理，以去除甲硅烷基，得到(X)
Figure A9980784500544
在披钯碳催化剂存在下用氢气处理式X化合物进行氢化，得到式XI的烷基氨基化合物(XI)
Figure A9980784500551
使式XI的烷基氨基化合物(最好作为酸式盐)与式XII的二保护的脒基化剂(guanylating agent)反应(XII)
其中P1为诸如叔丁氧羰基或苄氧羰基的N-保护基，而L为离去
基团，诸如甲硫基或吡唑基，得到式XIII的β-丙内酰胺化合物(XIII)
使化合物XIII的中间体与选自以下的一种胺偶合：
Figure A9980784500554
得到式XIV化合物(XIV)
其中R15为
Figure A9980784500562
Figure A9980784500563
使式XIV的中间体与选自以下的一种酰基氯反应：
Figure A9980784500565
或Cl-SO2-R7，或与OCN-SO2-R9反应，得到式XV的化合物(XV)
Figure A9980784500571
去除所述N-保护基，得到式IV、V和VI化合物。
通过使式XIII的中间体与式XIV的醇、溴化物或碘化物反应，可以制备其中R1或R14为羧基或烷氧羰基的式IV和VI化合物(XVI)
                 HO-Z、Br-Z或I-Z其中Z为烷基、取代的烷基、苄基或二苯甲基。当XVI为HO-Z时，所述反应在偶合剂存在下进行，所述偶合剂诸如二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻或羰基二咪唑。当XVI为Br-Z或I-Z时，所述反应在诸如碳酸钠或碳酸氢钠的碱存在下进行。所述反应产生式XVII化合物(XVII)
Figure A9980784500572
使式XVII的中间体与选自以下的一种酰基氯反应：
Figure A9980784500573
Figure A9980784500581
Cl-SO2-R7，
Figure A9980784500582
或与OCN-SO2-R7反应，得到式XVIII化合物(XVIII)
Figure A9980784500583
当Z为诸如诸如苄基或二苯甲基的保护基时，从式XVIII化合物去除该基团和所述N-保护基，得到所需的其中R1或R14为羧基的式IV和VI化合物。
此外，当Z为烷基或取代的烷基，且X1为
Figure A9980784500584
时，可以处理式XVIII化合物，以去除所述N-保护基，然后进行温和水解，得到所需的其中R1或R14为羧基的式IV和VI化合物。
通过在碱存在下用式XIX的卤代烷基(XIX)
              卤基-R12
其中卤基为Cl、Br或I，处理羧基取代的式IXβ-丙内酰胺，得到式XX的β-丙内酰胺，(XX)
Figure A9980784500591
从而可以制备式III化合物。
通过在碱存在下使式VII的β-丙内酰胺与式XIX的卤代烷基反应，得到式XXI的β-丙内酰胺，(XXI)
Figure A9980784500592
在碱存在下用式VIII的烷基二卤处理式XXI化合物，得到式XX的β-丙内酰胺，从而也可以制备式XX的β-丙内酰胺。
然后使式XX的β-丙内酰胺以与式IX的β-丙内酰胺的上述同一方式反应，得到所需的式III化合物。
其中R1不是烷基的式II化合物可以通过以下步骤制备：使式XXII的烯烃(XXII)
Figure A9980784500593
与氯代磺酰基异氰酸酯反应，得到式XXIII的β-丙内酰胺(XXIII)
Figure A9980784500594
诸如通过用例如高锰酸钾处理，然后用三(低级烷基)甲硅烷基氯进行甲硅烷基化，将化合物XXIII氧化，得到式XIV的β-丙内酰胺(XXIV)
然后以与上述式VII的β-丙内酰胺的相同方式使式XXIV的β-丙内酰胺反应，得到所需的式II化合物。
通过以上述式VII的β-丙内酰胺的相同方式处理式XXV的β-丙内酰胺(XXV)
Figure A9980784500602
其中R11和R1均为烷基也可以制备R11和R1均为烷基的式II化合物。式XXV的二烷基取代的β-丙内酰胺是本领域已知的，例如参见美国专利第4,775,670号。
其中R1或R14为-(CH2)2-芳基的式IV和VI化合物可以如下制备：在二异丙基酰胺锂存在下使式XXVI的N-保护的胍(XXVI)与下式的N-保护的化合物反应(XXVII)
       P2-N＝CH-CH＝CH-芳基
其中P2为三甲基甲硅烷基，得到式XXVIII的β-丙内酰胺(XXVIII)
Figure A9980784500611
然后使式XXVIII的β-丙内酰胺与选自以下的一种酰基氯反应
Figure A9980784500612
或Cl-SO2-R7，或与OCN-SO2-R7反应，在还原所述烯烃基团并去除P1保护基后，得到所需的式IV和VI化合物。
也可以如下制备式II、IV和VI的化合物：在碱存在下使式XXIX的酰基氯(XXIX)与式XXX的N-保护的化合物反应(XXX)得到式XXXI的β-丙内酰胺(XXXI)
用诸如叠氮化钠的叠氮化物处理式XXXI的β-丙内酰胺，得到式XXXII的β-丙内酰胺(XXXII)
用硝酸高铈铵处理式XXXII化合物，去除甲氧基苯基，并以上述式X的β-丙内酰胺的相同方式使所产生的β-丙内酰胺反应，得到所需的式II、IV和VI化合物。
A1为
Figure A9980784500623
的式I化合物可以如下制备：在碱存在下使式XXXIII的化合物(XXXIII)
Figure A9980784500624
其中L1为离去基团，诸如溴基或碘基，与式VII、XXI、XXIV或XXV的β-丙内酰胺反应，得到式XXXIV的β-丙内酰胺(XXXIV)
去除P1保护基并如以上式XI的β-丙内酰胺所述处理该β-丙内酰胺，得到所需的式I化合物。或者，式XXXIV的β-丙内酰胺可以首先用酰基氯处理，以引入所需的X1基团，将其保护，然后与式XII的脒基化剂反应。
或者，可以如下制备A1为
Figure A9980784500632
R1为-(CH2)2-芳基、且R2和R3为氢的式I化合物：在二异丙胺锂存在下使式XXXV的化合物与式XXVII的试剂反应(XXXV)
Figure A9980784500633
获得式XXXVI的β-丙内酰胺(XXXVI)
去除P1保护基并与式XII的脒基化剂化合物反应，得到式XXXVIIβ-丙内酰胺(XXXVII)
Figure A9980784500641
使式XXXVII的中间体与选自以下的一种酰基氯反应
Figure A9980784500642
或Cl-SO2-R7，或与OCN-SO2-R7反应，然后还原所述烯烃基团并去除P1保护基后，得到所需的式I化合物。
或者，可以由式XXXVII的β-丙内酰胺制备A1为的式I化合物。按照该方法，通过用例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理式XXXVII的β-丙内酰胺，保护所述环氮。用臭氧处理将部分 还原为醛，然后将其通过Jones氧化或用亚氯酸钠和氨基磺酸处理，转化为羧酸。去除甲硅烷基保护基，得到式XXXVIII的β-丙内酰胺(XXXVIII)
Figure A9980784500651
如以上式XIII的β-丙内酰胺所述处理该β-丙内酰胺，得到所需的式I化合物。
以下是产生式XIII的中间体的优选途径。按照该方法，用式XXXIX的N-保护的碘代化合物(XXXIX)处理式VII的甲硅烷基保护的β-丙内酰胺，在去除甲硅烷基保护基后得到式XL的β-丙内酰胺(XL)
Figure A9980784500653
可以将其作为胺盐诸如叔丁胺盐分离。
从式XL的β-丙内酰胺去除P1保护基，使所得的化合物与式XII的二保护的脒基化剂反应，得到式XIII的中间体，再可以将其作为胺盐诸如叔丁胺盐分离。
可以如下制备式XXXIX的碘代化合物：使式XLI的二保护的胺(XLI)
Figure A9980784500654
与式VIII的烷基二卤反应，得到式XLII的氯代化合物(XLII)然后在碱存在下用碘化钠处理式XLII的氯代化合物，得到式XXXIX的碘代化合物。
也可以采用以下替代方法制备式IV和VI化合物。
在三乙胺和二甲基氨基吡啶存在下，使式IX的β-丙内酰胺与氯甲酸苄酯反应，得到式XLIII的苄酯(XLIII)用碘化钠处理式XLIII的氯代化合物，得到式XLIV的碘代化合物(XLIV)
Figure A9980784500663
使式XLIV的碘代化合物与式XLV的二保护的胍反应(XLV)
Figure A9980784500664
得到式XLVI的β-丙内酰胺(XLVI)
例如通过与氟化铵反应，从式XLVI的β-丙内酰胺去除甲硅烷基保护基，得到式XLVII的β-丙内酰胺化合物(XLVII)
Figure A9980784500671
使式XLVII的中间体与选自以下的一种酰基氯反应或Cl-SO2-R7，或与OCN-SO2-R7反应，得到式XLVIII化合物(XLVIII)
从式XLVIII的β-丙内酰胺去除苄基保护基和P1N-保护基，得到所需的式IV和VI化合物。
可以如下制备A1为的式I化合物：使式XL的β-丙内酰胺与式XVI的醇、溴化物或碘化物反应，得到式XLIX的β-丙内酰胺(XLIX)
Figure A9980784500681
使式XLIX的中间体与选自以下的一种酰基氯反应
Figure A9980784500682
或Cl-SO2-R7，或与OCN-SO2-R9反应，得到式L化合物(L)
Figure A9980784500684
当P1为叔丁氧羰基时，诸如通过用三氟乙酸处理来去除P1保护基，得到式LI的三氟乙酸胺盐(LI)
在诸如硼氢化三乙酸基(triacetoxy borohydride)或氰基硼氢化钠的还原剂存在下，用合适的醛处理式LI的三氟乙酸胺盐，得到式LII化合物(LII)
Figure A9980784500692
使式LII化合物与式XII的二保护的脒基化剂反应，得到式LIII的β-丙内酰胺(LIII)
去除P1保护基和Z保护基，得到所需的式I化合物。
式I-VI的β-丙内酰胺化合物以及用于其合成中的各种中间体和原料于环的3位和4位含有如下所示的一个或两个不对称碳
Figure A9980784500694
当然，R1和R11相同的式II化合物以及R14为氢的式VI化合物仅含一个不对称环碳。在式I-VI化合物中，根据取代基R1、A1、X1、X2、R13、X3和R14的定义，可以存在另外的不对称碳。如本领域众所周知的，参见例如J.March.Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley&Sons，New York，NY(1991)，第94-164页，这类不对称碳原子产生对映体和非对映体，所有这类或者纯形式或者混合物形式的立体异构体均包括在本发明范围内。另外，当式I-VI化合物中存在烯烃时，合适取代时，它们可以以顺式或反式异构体存在，或作为混合物存在。另外，所有这类形式均在本发明范围内。
式I-VI化合物可以作为药学上可接受的盐、生理学上可水解的酯或溶剂合物获得。R1或R14为羧基的式I-IV和VI化合物可以以内盐或两性离子的形式存在。所有这类形式均在本发明范围内。药学上可接受的盐包括与无机酸和有机羧酸或磺酸形成的盐，无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，有机酸为诸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。用常规技术进行这些酸加成盐的制备。
新的式I-V化合物和式VI化合物具有类胰蛋白酶抑制活性。用分离的人皮肤类胰蛋白酶或重组人类胰蛋白酶证实了该活性；其中所述重组人类胰蛋白酶由昆虫细胞中的杆状病毒表达人重组β-类胰蛋白酶原制备。采用顺序固定化的肝素亲和树脂，然后用采用抗类胰蛋白酶单克隆抗体的免疫亲和柱，纯化所表达的β-类胰蛋白酶原。通过在硫酸葡聚糖存在下自催化去除N末端，然后用二肽基肽酶I(DPPI)去除两个N末端氨基酸，活化类胰蛋白酶原，得到成熟的活性酶(Sakai等，J.Clin.Invest.， 97，第988-995页，1996)。采用分离的天然酶或所述活化的表达酶获得基本相同的结果。所述类胰蛋白酶保持在2M氯化钠、10nM 4-吗啉丙磺酸，pH6.8中。
所述测定步骤采用96孔微量培养板。向微量培养板(NuncMaxiSorp)的各孔中加入250μl测定缓冲液[含有低分子量肝素和三(羟甲基)氨甲烷]，然后加入2.0μl测试化合物的二甲基亚砜溶液。然后向各孔中加入底物(10μl)，使终浓度为370μM苯甲酰基-精氨酸-对硝基苯胺(BAPANA)或100μM苄氧羰基-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸-对硝基苯胺(CBz-Gly-Pro-Arg-pNA)。采用两种底物中的任一种获得相似的数据。然后在设定为800的台式涡旋混合器(Sarstedt TPM-2)中振摇微量培养板。总共温育3分钟后，向各孔中加入10μl类胰蛋白酶工作原液(BAPNA时类胰蛋白酶的终浓度为6.1mM，而用CBz-Gly-Pro-Arg-pNA时该终浓度为0.74nM)。将微量培养板再涡旋混合1分钟，然后不振摇在室温下再温育2分钟。此后，于室温下在20分钟内在微量培养板读板仪(Molecular Devices UV max)上以动力学模式(405nm波长)读数。为了测定抑制一半酶活性的化合物浓度(IC50)，将对照活性的部分(FCA)作图成抑制剂浓度(I)的函数，曲线拟合FCA/(1+[I]/IC50)。测定各化合物的IC502-4次，将获得的数值平均。
作为这种类胰蛋白酶活性的结果，式I-VI化合物及其内盐、药学上可接受的盐、其可水解酯或其溶剂合物，可用作特别是用于治疗慢性哮喘的消炎药，也可以用于治疗或预防过敏性鼻炎、炎性肠病、银屑病、结膜炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和其它慢性炎性关节病或关节软骨破坏性疾病。另外，这些化合物可以用于治疗或预防心肌梗塞、中风、心绞痛和动脉粥样硬化斑破裂的其它结果。另外，这些化合物可以用于治疗或预防糖尿病性视网膜病、肿瘤生长和血管生成的其它结果。另外，这些化合物可以用于治疗或预防纤维变性性疾病、纤维化、硬化病、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤和肥大性瘢痕。
式I-VI化合物也是因子Xa和/或因子VIIa的抑制剂。因此，式I-VI化合物及其内盐或药学上可接受的盐、其可水解酯或溶剂合物也可以用于治疗或预防与冠状动脉和脑血管疾病有关的血栓形成事件包括动脉粥样硬化斑的形成和/或破裂、静脉或动脉血栓形成、凝血综合征、局部缺血和心绞痛(稳定型和不稳定型)、深部静脉血栓形成(DVT)、弥散性血管内血凝固病、Kasacach-Merritt综合征、肺栓塞、心肌梗塞、脑梗塞、脑血栓形成、一过性局部缺血发作、心房纤维性颤动、脑栓塞、手术(诸如髋部或膝盖复位、植入人造心脏瓣膜和动脉内膜切除术)的血栓栓塞并发症和外周动脉闭塞，也可以用于治疗或预防心肌梗塞、中风、心绞痛和动脉粥样硬化斑破裂的其它后果。具有因子Xa和/或因子VIIa抑制活性的式I-VI化合物也可以诸如在全血制备、贮藏和分级分离期间用作血凝固的抑制剂。
式I-VI化合物也是尿激酶型纤溶酶原激活物的抑制剂。因此，式I-VI化合物及其内盐、药学上可接受的盐、其可水解酯或其溶剂合物，可以用于治疗或预防再狭窄和动脉瘤，可用于治疗或预防心肌梗塞、中风、心绞痛和动脉粥样硬化斑破裂的其它后果，也可以用于治疗噁性肿瘤、预防转移、预防癌症的促血栓形成(prothrobotic)并发症以及作为化疗的辅助措施。
式I-V化合物也具有凝血酶和胰蛋白酶抑制剂活性，类似于Han在上述美国专利中报道的式VI化合物。因此，式I-V化合物及其内盐或药学上可接受的盐、其可水解酯或其溶剂合物，可以用于治疗或预防胰腺炎，用于治疗或预防与如上所述的冠状动脉和脑血管疾病有关的血栓形成事件，也可以诸如在全血制备、贮藏和分级分离期间用作血凝固的抑制剂。
某些式I-VI化合物因其选择性的类胰蛋白酶抑制活性也是有用的。这些化合物尽管具有有效的类胰蛋白酶抑制活性，但对包括胰蛋白酶、凝血酶和因子Xa在内的其它酶系统的活性低得多。例如，用X1或X2为基团
Figure A9980784500721
且R25为以亲脂基团终止的间隔基的式I-IV化合物，可以观察到这种选择性类胰蛋白酶活性。合适的间隔基包括5个或5个以上原子的基团，诸如-(CH2)5-10-、-O-(CH2)4-9-、-NH-(CH2)4-9-、-(CH2)4-9-O-、-O-(CH2)3-8-O-、 -NH-(CH2)3-8-O-和
Figure A9980784500723
等，以及含有3个或3个以上原子的基团和苯环，诸如
Figure A9980784500731
等。合适的亲脂端基包括芳基、取代的芳基、杂芳基、芳基-A3-芳基、芳基-A3-取代的芳基、芳基-A3-取代的芳基和芳基-A3-杂芳基等。这些式I-IV化合物及其内盐、药学上可接受的盐、其可水解酯或其溶剂合物可用作特别是用于治疗慢性哮喘的消炎药，也可以用于治疗或预防过敏性鼻炎以及所述非选择性类胰蛋白酶抑制剂的某些其它疾病。我们相信，由于这些化合物的选择性的类胰蛋白酶抑制活性，这些化合物产生不希望有的副作用的倾向较低。
式I-VI化合物及其内盐或药学上可接受的盐、其可水解酯或其溶剂合物可以经口、局部、直肠或胃肠外给予，或者可以通过吸入到细支气管或鼻道给予。当然，给药方法将根据待治疗的疾病类型而变化。活性化合物的给药量也将根据给药方法和待治疗的疾病而变化。有效量的剂量范围为每日约0.1-100mg/kg，优选约0.2-50mg/kg，更优选约0.5-25mg/kg，以单剂给予或在一整天中以合适间隔多剂给予。
可用于这些疗法的化合物可以为多种形式。这些形式包括例如固体、半固体和液体剂型，诸如片剂、丸剂、粉剂、液体溶液或悬浮液、脂质体、注射液和输注液。这类组合物可以包括药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂和常规用于制药工业的其它药剂。
当式I-VI化合物及其内盐或药学上可接受的盐、其可水解酯或其溶剂合物用于治疗哮喘或过敏性鼻炎时，最好将其配制为气雾剂。术语“气雾剂”包括所述活性化合物的任何气载悬浮相，所述悬浮相能够被吸入细支气管或鼻道中。气雾剂制剂包括在计量剂量吸入器或雾化器或烟雾喷雾器中产生的活性化合物小滴的气载悬浮液。气雾剂制剂也包括悬浮于空气或其它载气中的干粉组合物。用于制备气雾剂制剂的式I-VI的活性化合物的溶液的浓度为约0.1-100mg/ml，更优选为约0.1-30mg/ml，最优选为约1-10mg/ml。该溶液通常包括药学上可接受的缓冲液，诸如磷酸缓冲液或碳酸氢盐缓冲液，使得pH为约5-9，优选6.5-7.8，更优选为7.0-7.6。根据常规的制药作法，可以包括防腐剂和其它药剂。
根据待治疗的疾病，其它药用活性剂可以与式I-VI化合物联用。例如，在哮喘治疗中，可以包括β-肾上腺能激动剂(诸如沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、非诺特罗或prenaline)，同样可以包括抗胆碱能药诸如异丙托溴胺、抗炎皮质类固醇诸如倍氯米松、氟羟泼尼松龙、flurisolide或地塞米松以及抗炎药诸如色甘酸和nedocromil。
除新的式I-V化合物和式I-VI化合物的用法外，本发明也涉及用于制备这类化合物的新的中间体和新的合成途径。
本发明优选的化合物是式IV的那些化合物及其内盐或药学上可接受的盐，其中：
q为3；
R1为羧基、 或
X2为
R6为氨羰基，
Figure A9980784500745
Y为N-R4，
Figure A9980784500746
在Y的定义中的R4和X2为烷基、环烷基、取代的烷基、取代的环烷基或杂芳基；
R7为烷基、环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、芳基、-(CH2)1-4-芳基、-(CH2)1-4-芳基-A3-芳基、
Figure A9980784500753
Figure A9980784500754
为氨基、-NH(烷基)或-N(烷基)2；
R9为低级烷基；
A3为一个键、1-6个碳的亚烷基桥、
Figure A9980784500755
或-(CH2)d-O-(CH2)e-；
d和e独立地选自0和1-6的整数，
R21为氢或低级烷基。
也优选式I的本发明化合物其内盐或其药学上可接受的盐，其中：
A1为
R2和R3均为氢；
R1如上定义；
X1为
Figure A9980784500762
其中Y、R4和R9如上优选定义；
t为2或3；
u为1。
最优选以下式IV化合物，包括其内盐或其药学上可接受的盐：
Figure A9980784500763
Figure A9980784500771
也最优选以下式I化合物，包括其内盐或其药学上可接受的盐：
Figure A9980784500781
也优选以下式IV化合物，包括其内盐或其药学上可接受的盐：
Figure A9980784500782
Figure A9980784500791
以下实施例说明本发明。
               实施例1
在氮气、-78℃、机械搅拌下，在5分钟内将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，36.6ml，91.5mmol)滴加入二异丙胺(13.5ml，95.9mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中。温至0℃并搅拌30分钟后，将溶液冷却至-78℃并一次性加入(4S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-丙内酰胺-2-酮-4-羧酸(10g，43.6mmol)[Baldwin等，Tetrahedron，第46卷，第4733-4748页，1990]。在-78℃下搅拌反应混合物-凝胶状悬浮液后，将反应物温至-20℃至-10℃，并于该温度下搅拌30分钟。一次性加入1-氯-3-碘丙烷(5.7ml，53.0mmol)并将反应物于-20℃搅拌2小时(加入1-氯-3-碘丙烷时凝胶状悬浮液消失)。然后将反应混合物倾至氯化钠饱和的1N HCl(300ml)中，用乙酸乙酯(1×150ml)萃取水相，乙酸乙酯相然后用饱和的1N HCl洗涤2次。然后水相适宜地用乙酸乙酯萃取2次(2×150ml)。合并的有机相然后用pH7.5-8的水萃取2次(2×100ml，通过滴加25％氢氧化钠调节)。然后，合并的碱性水层用乙酸乙酯萃取(2×150ml)。碱性水层然后用氯化钠(固体)饱和的浓盐酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。与甲苯一起蒸发干燥，则得到
Figure A9980784500821
粗制黄色油状物。TLC(硅胶，1％乙酸的乙酸乙酯溶液)Rf＝0.1，条纹色谱。
在氮气下，将碘化四丁基铵(0.5g，1.36mmol)和叠氮化四丁基铵(15g，52.7mmol)加入以上粗制氯化物(低于43.6mmol)的无水二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌72小时后，真空去除大部分二甲基甲酰胺。将产物萃取到乙酸乙酯(150ml)中，用氯化钠饱和的1N HCl洗涤(3×150ml)。水层适宜地用乙酸乙酯萃取(2×150ml)。将合并的有机物萃取到pH7.5-8的水(2×150ml，通过滴加25％氢氧化钠调节)中。然后用乙酸乙酯(3×150ml)洗涤合并的碱性水层。然后用氯化钠(固体)饱和的浓盐酸将碱性水层酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。与甲苯一起蒸发干燥，得到所需的叠氮化物为黄褐色泡沫状物(6.56g，33.1mmol)。TLC(硅胶，1％乙酸的乙酸乙酯溶液)Rf＝0.1。b)
将乙酸(4ml，66mmol)加入步骤(a)的叠氮化物(6.5g，32.8mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，然后加入10％披钯碳(1.3g)。将氢气鼓泡通入反应混合物中25分钟，然后在氢气下将反应物搅拌6小时。用氮气将混合物脱气25分钟后，加入三乙胺(15ml，108mmol)和N，N’-双(苄氧羰基)-1-脒基吡唑(15g，39.7mmol)[Wu等，SyntheticCommunications，23(21)，第3055-3060页，(1993)]。然后将反应物于室温下搅拌18小时。然后使反应混合物通过Celite过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。真空减压减少溶剂，将产生的残余物溶于乙酸乙酯(150ml)中并用氯化钠饱和的1N HCl洗涤(3×150ml)。水洗涤物适宜地用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并的有机物用pH7.5-8的水(2×150ml，通过滴加25％氢氧化钠调节)萃取。合并的碱性水层然后用乙酸乙酯萃取(3×150ml)，以去除产物中过量的N，N’-双(苄氧羰基)-1-脒基吡唑。然后用氯化钠(固体)饱和的浓盐酸将碱性水层酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。与甲苯一起蒸发干燥，得到浅褐色泡沫状物。经快速色谱(硅胶，1-3％乙酸的乙酸乙酯溶液)纯化，得到灰白色固体的所需产物(8.5g，17.6mmol)。TLC(硅胶，1％乙酸的乙酸乙酯溶液)Rf＝0.2。c)
Figure A9980784500831
在氮气、室温下，将碳酸氢钠(1.5g，17.9mmol)、碘化四丁基铵(200mg，0.54mmol)和最后将苄基溴(2.5ml，21.0mmol)加入步骤(b)产物(1.7g，3,52mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌48小时。真空去除二甲基甲酰胺，将产生的残余物溶于乙酸乙酯中，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤2次。分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤并将其减少至留下褐色油状物。经快速色谱(硅胶，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到黄色油状物的所需产物(1.84，3.21mmol)。
Figure A9980784500841
在氮气、-78℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M的四氢呋喃溶液，100μl，0.1mmol)加入步骤(c)产物(46mg，0.08mmol)的无水四氢呋喃(1.0ml)溶液中。将反应混合物于-78℃搅拌10分钟，然后于-20℃搅拌10分钟。将反应混合物冷却至-78℃并一次性加入异氰酸苄酯(100μl，0.78mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌5分钟，然后于-20℃搅拌15分钟。加入1N HCl(1ml)后立即加入乙酸乙酯(3ml)。剧烈搅拌所产生的二相溶液，同时将其温至室温。分离有机相，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤1次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，留下浅黄色残余物。经快速色谱(硅胶，0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到所需产物(33mg，0.047mmol)。e)
将浓盐酸(4μl，0.48mmol)加入步骤(d)产物(33mg，0.047mmol)的二噁烷(2ml)溶液中，然后加入10％披钯碳催化剂(15mg)。将氢气通入反应混合物中1.5小时。加入水(0.5ml)，然后在氢气下将反应物再搅拌1小时。然后使反应混合物通过Celite过滤，然后用3份水洗涤。将合并的洗脱液冻干，得到白色粉末。经制备型HPLC(反相，甲醇、水、三氟乙酸)纯化，冻干后获得所需产物(8.7mg，0.019mmol)。IR(薄膜)1773cm-1；MS 348.0(M+H)+，346.3(M-H)-。
               实施例2
Figure A9980784500851
在氮气、室温下，将氢化钠(60％的矿物油溶液，20mg，0.5mmol)加入实施例1(c)产物(92mg，0.161mmol)的无水四氢呋喃(1.5ml)溶液中。将反应混合物搅拌10分钟后，一次性加入异氰酸环己酯(100μl，0.78mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟。然后将反应物缓慢倾至冰冷的1N HCl(2.5ml)中。所得的溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用盐水洗涤1次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经快速色谱(硅胶，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到所需产物(91mg，0.13mmol)。MS 698.1(M+H)+，696.4(M-H)-。b)
Figure A9980784500852
将浓盐酸(11μl，0.132mmol)加入步骤(a)产物(91mg，0.13mmol)的二噁烷(2ml)溶液中，然后加入10％披钯碳催化剂(45mg)。将氢气通入反应混合物中45分钟。加入水(1ml)，然后在氢气下将反应物再搅拌45分钟。然后使反应混合物通过Celite过滤，然后用3份水洗涤。将合并的洗脱液冻干，得到白色粉末。经制备型HPLC(反相，甲醇、水、三氟乙酸)纯化，冻干后获得所需产物(28mg，0.062mmol)。IR(KBr)1773cm-1；MS 340.0(M+H)+，338.2(M-H)-。
              实施例3
Figure A9980784500861
按照实施例1(d)的步骤，但用异氰酸4-联苯酯取代异氰酸苄酯，获得所需产物。IR(薄膜)1776cm-1；MS 768.1(M+H)+，766.2(M-H)-。
Figure A9980784500871
将浓盐酸(10μl，0.12mmol)加入步骤(a)产物(30mg，0.039mmol)的二噁烷(4ml)溶液中，然后加入10％披钯碳催化剂(30mg)。将氢气通入反应混合物中5分钟，然后在氢气下将反应混合物搅拌1.5小时。然后使反应混合物通过Celite过滤，然后用2份水和1份二噁烷洗涤。将合并的洗脱液冻干，得到所需产物(16.3mg，0.036mmol)。IR(薄膜)1769cm-1；MS 410.1(M+H)+，408.3(M-H)-。
              实施例4
按照实施例1的步骤，但在步骤(d)中用异氰酸苯乙酯取代异氰酸苄酯，然后如实施例1步骤(e)所述进行去保护处理，获得所需产物。IR(薄膜)1775cm-1；MS 362.1(M+H)+，360.3(M-H)-。
                实施例5
按照实施例1的步骤，但在步骤(d)中用异氰酸4-三氟甲基苯酯取代异氰酸苄酯，然后如实施例1步骤(e)所述进行处理，获得所需产物。IR(薄膜)1761cm-1；MS 402.1(M+H)+，400.23(M-H)-。
                实施例6
Figure A9980784500881
按照实施例1的步骤，但在步骤(d)中用异氰酸(R)-α-甲基苄酯取代异氰酸苄酯，然后如实施例3步骤(b)所述进行去保护和处理，获得所需产物。IR(KBr)1777cm-1；MS 362.1(M+H)+，360.2(M-H)-。
                实施例7
按照实施例1的步骤，但在步骤(d)中用异氰酸(S)-α-甲基苄酯取代异氰酸苄酯，然后如实施例3步骤(b)所述进行去保护和处理，获得所需产物。IR(KBr)1777cm-1；MS 362.1(M+H)+，360.2(M-H)-。
                 实施例8
按照实施例1的步骤，但在步骤(d)中用异氰酸2-联苯酯取代异氰酸苄酯，然后如实施例1步骤(e)所述进行去保护和处理，获得所需产物。IR(KBr)1780cm-1；MS 410.1(M+H)+，408.2(M-H)-。
                实施例9
按照实施例1的步骤，但在步骤(d)中用异氰酸(R)-(-)-(1-萘基)乙酯取代异氰酸苄酯，然后如实施例1步骤(e)所述进行去保护和处理，获得所需产物。IR(KBr)1777cm-1；MS 412.3(M+H)+，410.2(M-H)-。
                 实施例10
Figure A9980784500892
按照实施例1的步骤，但在步骤(d)中用异氰酸(S)-(+)-(1-萘基)乙酯取代异氰酸苄酯，然后如实施例1步骤(e)所述进行处理，获得所需产物。IR(KBr)1777cm-1；MS 412.3(M+H)+，410.2(M-H)-。
                实施例11
Figure A9980784500893
a) 反式-4-苯基环己基异氰酸酯
在氮气、室温下，将甲酸铵(18g，285mmol)加入4-苯基环己酮(5g，28.7mmol)的甲醇(150ml)溶液中，然后分次加入氰基氢硼化钠(1.85g，29.4mmol)。将反应混合物于室温下搅拌24小时后，真空去除甲醇，留下油状残余物。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，然后用1N氢氧化钠(2×100ml)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，留下灰白色固体。经快速色谱(硅胶，0-20％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到3.46g白色固体的反式-4-苯基-环己胺。
于氮气、室温下，将光气(20％的甲苯溶液，5ml)加入反式-4-苯基环己胺(500mg，2.85mmol)的甲苯(5ml)溶液中。将产生的溶液于80℃加热24小时。然后真空去除溶剂，留下固体残余物。将该残余物分散于乙醚中并过滤。收集洗脱液并将其浓缩，得到379mg浅黄色油状物的反式-4-苯基环己基异氰酸酯。IR(薄膜)2259cm-1。b)
Figure A9980784500901
按照实施例1的步骤，但在步骤(d)中用反式-4-苯基环己基异氰酸酯取代异氰酸苄酯，然后如实施例1步骤(e)所述进行去保护和处理，获得所需产物。IR(KBr)1778cm-1；MS 416.2(M+H)+，414.4(M-H)-。
             实施例12
将甲酸铵(7.95g，126.12mmol)和氰基氢硼化钠(4.75g，75.66mmol)加入3-苯氧基苯甲醛(5g，25.22mmol)的甲醇(125ml)溶液中，在室温下搅拌过夜。16小时后，真空蒸发混合物，并分配于1N HCl和乙酸乙酯之间。然后用6N氢氧化钠溶液将水层碱化至pH12，用乙酸乙酯再萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到300mg无色油状物的 MS199.2(M+H)+。
将该氨基化合物(300mg，1.51mmol)的甲苯(2ml)溶液加入光气(3ml 20％光气的甲苯溶液)在甲苯(2ml)中的混合物中。将混合物于80℃加热2小时，然后于110℃搅拌1小时，于80℃搅拌过夜。然后真空蒸发混合物，将残余物悬浮于乙醚中并过滤。浓缩洗脱液并与甲苯共蒸发，得到褐色油状物的所需异氰酸酯。IR(薄膜)2263.5cm-1。b)
将实施例1(c)的苄酯产物(69mg，0.121mmol)溶于四氢呋喃(1.5ml)中并冷却至-78℃。在2分钟内加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.15ml，0.145mmol)，将混合物于-78℃搅拌1小时。在1分钟内加入步骤(a)的异氰酸酯(0.328g，0.145mmol)的四氢呋喃(1.2ml)溶液，将反应混合物于-78℃搅拌。30分钟后，用0.5N硫酸氢钾溶液(10ml)猝灭混合物，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)萃取。用盐水(1×15ml)溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状物(150mg)。经快速色谱(硅胶，0-25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到浅黄色油状物的所需产物(50mg)。MS 798.1(M+H)+，796.3(M-H)-；IR(薄膜)1776.6cm-1。c)
将10％披钯碳催化剂(25mg，湿型)加入含有1N HCl的步骤(b)产物(45mg，0.056mmol)的1，4-二噁烷(7ml)溶液中。将氢气通入溶液中4小时。产生的混合物通过Celite过滤，然后用1，4-二噁烷反复洗涤。将合并的洗脱液真空蒸发，得到浅黄色胶状物(40mg)。经反相制备型HPLC(YMC ODS30×250mm)用实施例1(e)中所述的溶剂系统纯化，得到白色固体的所需产物(26mg)。MS 440.2(M+H)+，438.3(M-H)-；IR(KBr)(薄膜)1773cm-1。
         实施例13
Figure A9980784500931
在氮气、-78℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M的四氢呋喃溶液，106μl，0.106mmol)加入实施例1(c)的苄酯产物(57.9 mg，0.101mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液中。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后一次性加入异氰酸1-苄基-2-苯乙酯(35mg，0.147mmol)[按照Anderson等在J.American Pharm.Assoc.，第41卷，第643-650页(1952)所述制得]。将反应混合物于-78℃搅拌20分钟。通过加入硫酸氢钾(3ml)猝灭反应，然后立即加入乙酸乙酯(5ml)。将产生的二相溶液剧烈搅拌，同时温至室温。分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，留下亮黄色残余物。经快速色谱(硅胶，0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到所需产物(54.8mg，0.068mmol)。IR(薄膜)1776cm-1；MS810.2(M+H)+，800.4(M-H)-。b)
Figure A9980784500941
将浓盐酸(20μl，0.24mmol)加入步骤(a)产物(54.8mg，0.068mmol)的二噁烷(3ml)溶液中，然后加入10％披钯碳催化剂(50mg)。将氢气通入反应混合物中5分钟，然后在氢气下将反应混合物搅拌1.5小时。然后使反应混合物通过Celite过滤，然后用2份二噁烷和1份水洗涤。将合并的洗脱液冻干，得到白色粉末。经制备型HPLC(反相，甲醇、水、三氟乙酸)纯化，冻干后得到所需产物(21mg)。IR(KBr)1776cm-1；MS 452.4(M+H)+，450.4(M-H)-。
               实施例14
Figure A9980784500942
a) 1-萘甲基异氰酸酯
将光气溶液(20％的甲苯溶液，5ml)用甲苯(10ml)稀释。滴加1-萘甲胺(500μl，3.41mmol)、三乙胺(0.95ml，6.82mmol)在甲苯(5ml)中的混合物。将反应混合物回流加热过夜。将混合物冷却至室温，去除溶剂。用乙醚(50ml)搅拌残余物10分钟并过滤。将滤液浓缩得到粗制产物，经快速色谱(硅胶，二氯甲烷)纯化，得到无色油状物的所需产物(518mg)。IR 2260cm-1。
将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M四氢呋喃溶液，3006μl，0.30mmol)滴加入-78℃的实施例1(c)的苄酯产物(144mg，0.25mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中。将混合物于-78℃搅拌1小时。加入异氰酸1-萘甲酯(55mg，0.30mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。将反应混合物于-78℃再搅拌40分钟。通过加入1N硫酸氢钾(5ml)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。合并有机层，并用盐水(15ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到185mg黄色油状物的粗制产物。经色谱(二氧化硅，30-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状物的所需产物(122mg)。MS：(M+H)+756.1；IR(KBr)1776cm-1；1732cm-1；1639cm-1。c)
将步骤(b)产物(117mg，0.15mmol)、1N HCl(170μl，0.17mmol)、披钯碳催化剂(10％，50mg)的二噁烷(3ml)混合溶液在氢气氛围(氢气球)于室温下搅拌1小时。分析型HPLC显示反应完成。将反应混合物通过Celite滤饼过滤并浓缩，得到粗制产物(68mg)，将其经反相制备型HPLC如实施例1(e)中所述进行纯化，得到白色粉末的所需产物(37mg)。MS(M+H)+398.2，(M-H)-396.4；IR(KBr)1780cm-1；1670cm-1；1541cm-1。
        实施例15
按照实施例1的步骤，但在步骤(d)中用甲基-(S)-(-)-2-异氰酸基-3-苯基丙酸酯取代异氰酸苄酯，然后如实施例3(b)所述进行去保护和处理，获得所需产物。IR(KBr)1769cm-1；1674cm-1；1632cm-1；MS(M+H)+420.1。
         实施例16 a)  R-(+)-1-苯丙基异氰酸酯
将光气溶液(20％的甲苯溶液，5ml)用甲苯(10ml)稀释。滴加R-(+)-1-苯丙胺(640μl，4.40mmol)、三乙胺(1.03ml，7.4mmol)在甲苯(5ml)中的混合物。由于难以搅拌，再加入10ml甲苯。将反应混合物回流加热2小时。TLC显示反应完成。去除溶剂，用乙醚(50ml)搅拌残余物10分钟并过滤。将滤液浓缩得到粗制产物，经快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷)纯化，得到无色油状物的所需产物(410mg)。IR2262cm-1。
Figure A9980784500971
按照实施例1的步骤，但在步骤(d)中用R-(+)-1-苯丙基异氰酸酯取代异氰酸苄酯，然后如实施例1(e)所述进行去保护和处理，获得所需产物。MS(M+H)+376.1，(2M+H)+751.2；IR(KBr)1780cm-1；1670cm-1。
            实施例17
Figure A9980784500972
a)  2-萘甲基异氰酸酯
将1滴二甲基甲酰胺和草酰氯(1ml)于室温下加入2-萘乙酸(840mg，4.5mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。将该混合物于室温下搅拌30分钟。去除溶剂，将残余物溶于丙酮(15ml)中并冷却至0℃。加入叠氮化钠(700mg，11mmol)的水溶液(10ml)。将反应混合物于5℃搅拌30分钟，然后倾至冰水(30ml)、乙醚(40ml)和己烷(40m)的混合物中。分离有机相，用盐水洗涤，干燥并浓缩至5ml。将氯仿(5ml)加入残余物中。所得溶液于80℃滴加至氯仿(10ml)中。将混合物回流加热1小时。蒸发溶剂，获得680mg粗制产物。经色谱(二氧化硅，二氯甲烷)纯化，得到342mg白色固体的所需产物。IR(纯净)2355cm-1；2336cm-1；2267cm-1。
按照实施例1的步骤，但在步骤(d)中用异氰酸2-萘甲酯取代异氰酸苄酯，然后如实施例1(e)所述进行去保护和处理，获得白色绒状粉的所需产物。MS(M+H)+398.1；IR(KBr)1778cm-1；1541cm-1。
              实施例18
Figure A9980784500982
按照实施例1的步骤，但在步骤(d)中用4-异氰酸基甲基联苯基取代异氰酸苄酯，然后如实施例1(e)所述进行去保护和处理，获得所需产物。IR(KBr)1758cm-1；MS 424.1(M+H)+，422.3(M-H)-。
              实施例19
将双光气(680μl，5.7mmol)的甲苯(5ml)溶液加入二苄胺(2.0g，9.8mmol)和三乙胺(1.2ml，85mmol)在甲苯(15ml)中的混合物中。将所得混合物于室温下搅拌4小时。将混合物倾至2N HCl水溶液(50ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机层，经硫酸镁干燥并浓缩，得到2.60g白色固体的所需产物。IR(薄膜)1731cm-1。
Figure A9980784500991
将三乙胺(42μl)、4-二甲基氨基吡啶(30mg)和步骤(a)的氨基甲酰氯(78mg，0.30mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入实施例1(c)的苄酯产物(116mg，0.20mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌3天。分析型HPLC显示反应完成。通过加入1N硫酸氢钾(15ml)猝灭反应。用乙酸乙酯(100ml)萃取混合物。用盐水(15ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗制产物。经快速色谱(30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物(95mg)。MS(M+H)+796.1，(M-H)-794.4；IR(薄膜)1785cm-1；1732cm-1；1671cm-1；1639cm-1。
Figure A9980784500992
将步骤(b)产物(95mg，0.12mmol)、1N HCl(145μl)、10％披钯碳催化剂(61mg)的二噁烷(3ml)的混合溶液在氢气氛围(氢气球)下于室温下搅拌2小时。分析型HPLC显示反应完成。将反应混合物通过Celite滤饼过滤并浓缩，得到白色粉末粗制产物。经反相HPLC采用实施例1(e)中所述的溶剂系统进行纯化，得到白色粉末的所需产物(36mg)。MS(M+H)+438.1，(M-H)-436.3；IR(KBr)1786cm-1；1672cm-1。
                实施例20
Figure A9980784501001
将叔丁基哌嗪羧酸盐(1.0g)和三乙胺(753μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物加入0℃的双光气(326μl，20％甲苯溶液)的二氯甲烷溶液中。将所得的混合物于0℃搅拌90分钟。TLC显示反应完成。加入水(20ml)猝灭反应。分离有机层。水层用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有机层并用水(10ml)和盐水(2×20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗制产物。经快速色谱(二氯甲烷)纯化，得到913mg白色固体的所需产物。IR(KBr)1680cm-1；1741cm-1。
Figure A9980784501002
将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M四氢呋喃溶液，180μl，0.18mmol)滴加至-78℃的实施例1(c)的苄酯产物(85mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中。将反应混合物于-78℃搅拌90分钟。加入步骤(a)的酰基氯产物(45mg，0.180mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。将反应混合物于-78℃搅拌5小时。通过加入1N硫酸氢钾(15ml)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并有机层，并用盐水(2×15ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗制产物。经快速色谱(30-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到32mg无色油状物的所需产物。MS(M+H)+785.4，(M-H)-783.7；IR(纯净)1786cm-1；1732cm-1；1681cm-1；1640cm-1。
Figure A9980784501011
按照实施例19(c)的步骤将步骤(b)产物(32mg)去保护和纯化，得到白色绒毛状粉末的所需产物。MS(M+H)+427.l，(M-H)-425.2；IR(KBr)1792cm-1；1670cm-1。
              实施例21
Figure A9980784501012
将异氰酸叔丁酯(0.28g，2.82mmol)加入叔丁基-1-哌嗪羧酸盐(0.5g，2.68mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，将混合物于室温下搅拌。2小时后，真空蒸发反应混合物，将其悬浮于水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。有机相用饱和氯化钠洗涤(1×50ml)，并通过烧结玻璃漏斗过滤。滤液经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.53g白色固体的所需产物。
Figure A9980784501021
将步骤(a)的产物(0.475g，1.67mmol)悬浮于二氯甲烷(4ml)中并在1分钟内加入三氟乙酸(4ml)。将混合物于室温下搅拌。1小时后，真空蒸发混合物。将残余物溶于水中，将pH调至12-13，并将其萃取到乙酸乙酯(2×25ml)中。有机相用饱和氯化钠洗涤(1×50ml)，过滤经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.113g白色固体的所需产物。
Figure A9980784501022
将实施例1(c)的苄酯产物(65mg，0.114mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液冷却至-10℃，并加入三乙胺(24μl，0.17mmol)，然后加入20％光气的甲苯溶液(0.15ml，0.285mmol)。于-10℃90分钟后，真空蒸发混合物。将残余物溶于二氯甲烷(1ml)中并冷却至-10℃。加入三乙胺(24μl，0.17mmol)，然后加入步骤(b)的哌嗪产物(21mg，0.114mmol)。于-10℃搅拌混合物。1小时后，用10％磷酸二氢钾(15ml)猝灭混合物，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。有机相用饱和氯化钠洗涤(1×30ml)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到浅黄色油状物。经制备型HPLC(反相，甲醇、水、三氟乙酸)纯化，得到27mg白色泡沫状物的所需产物。MS 784.2(M+H)+；IR(薄膜)1787.1cm-1；1741.9cm-1；1636.6cm-1。
Figure A9980784501031
将步骤(c)产物(25mg，0.032mmol)的1，4-二噁烷(7ml)溶液用1NHCl(40μl，0.038mmol)和10％披钯碳催化剂(15mg)处理。将氢气通入混合物中2小时。将反应混合物通过Celite垫过滤，然后用1，4-二噁烷反复洗涤。将合并的洗脱液冻干，得到15mg白色冻干粉的所需产物。MS 426.1(M+H)+，424.3(M-H)-；IR(KBr)1780cm-1。
             实施例22
Figure A9980784501032
将叔丁基-1-哌嗪羧酸盐(0.5g，2.58mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至0℃。加入N，N’-二异丙基乙胺(0.42g，3.22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(30mg)，然后在1分钟内加入叔丁基乙酰氯(0.36g，2.68mmol)。将混合物于0℃搅拌2小时。2小时后，将混合物分配于水(20ml)和乙酸乙酯(2×20ml)之间。有机层用盐水洗涤(1×75ml)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.763g白色固体的所需产物。MS 285.0(M+H)+。
Figure A9980784501041
将步骤(a)的产物(0.7g，2.46mmol)溶于二氯甲烷(7ml)中，并在1分钟内加入三氟乙酸(4ml)。将混合物于室温下搅拌。1小时后，真空蒸发混合物。将残余物溶于水，并调至pH12-13，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.218g浅黄色油状物的所需产物。MS 184.9(M+H)+。
在0℃下，将步骤(b)的产物(109mg，0.59mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入2℃的光气(0.79ml 20％光气的甲苯溶液，1.48mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，然后加入三乙胺(82μl，0.59mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时，然后将反应混合物分配于水(25m)和乙酸乙酯(2×25ml)之间。有机相用1N HCl(40ml)、盐水(50m1)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到褐色油状物。经快速色谱(二氧化硅，0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到70mg所需产物。
将步骤(c)的产物(70mg，0.122mmol)溶于四氢呋喃(1ml)中并冷却至-78℃。在1分钟内加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.15ml，0.146mmol)并将混合物于-78℃搅拌1小时。加入实施例1(c)的苄酯产物(36mg，0.146mmol)的四氢呋喃(0.5ml)溶液，将反应混合物于-78℃搅拌。2.5小时后，用0.5N硫酸氢钾(25ml)溶液猝灭反应物，并用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。有机相用盐水(1×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状物。经制备型HPLC(反相，甲醇、水、三氟乙酸)纯化，得到21mg无色油状物的所需产物。MS 783.4(M+H)+，781.34(M-H)-。
Figure A9980784501051
按照实施例21(d)中所述将步骤(d)的产物去保护和处理，得到12mg白色冻干物的所需产物。MS 425.1(M+H)+，423.3(M-H)-；IR(KBr)1786cm-1；1736cm-1。
              实施例23
Figure A9980784501052
将N，N’-二异丙基乙胺(560μl)、4-二甲基氨基吡啶(33mg)和3-苯基丙酰氯(400μl，2.69mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入0℃的叔丁基-1-哌嗪羧酸盐(500mg，2.68mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌2小时。加入水(20ml)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机层并用盐水洗涤(2×10ml)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到872mg黄色固体的所需产物(粗品)。MS(M+H)+319.1。
Figure A9980784501061
将步骤(a)的粗制产物(860mg，2.68mmol)、三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物于室温下搅拌1小时。TLC显示反应完成。去除溶剂并加入1N氢氧化钠(15ml)。混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到238mg黄色油状物的所需产物，将其不经进一步纯化而使用。IR(薄膜)1633cm-1。
将步骤(b)的产物(200mg，0.92mmol)和三乙胺(154μl)在二氯甲烷(4ml)中的混合物加入0℃的光气(584μl，20％)的甲苯溶液中。所得的混合物于0℃搅拌20分钟。LTC显示反应完成。去除溶剂，加入无水乙醚(50ml)，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到黄色油状物粗制产物。粗制产物经快速色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到235mg黄色油状物的所需产物。IR(薄膜)1741cm-1，1703cm-1。
Figure A9980784501071
将双(三甲基甲硅烷基)叠氮化钠(1.0M四氢呋喃溶液，210μl，0.21mmol)滴加至-78℃的实施例1(c)的苄酯产物(100mg，0.17mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中。将混合物于-78℃搅拌1小时。加入步骤(c)的产物(58mg，0.21mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。将反应混合物于-78℃搅拌2.5小时。分析型HPLC显示原材料未完全消耗。加入1N硫酸氢钾(20ml)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。合并有机层并用盐水洗涤(2×15ml)，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到粗制产物。经反相HPLC纯化粗制产物，得到32mg无色油状物的所需产物。MS(M+H)+817.1，(M-H)-815.4。
Figure A9980784501072
按照实施例19(c)中所述将步骤(d)的产物去保护和纯化，得到10mg白色粉末的所需产物。MS(M+H)+459.2，(M-H)-457.4；IR(KBr)1790cm-1；1680cm-1。
             实施例24
将叔丁基-1-哌嗪羧酸盐(0.5g，2.68mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至0℃。加入N，N’-二异丙基乙胺(0.42g，3.22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(30mg)，然后在1分钟内加入氯甲酸甲酯(0.25g，2.69mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时。将混合物分配于水(20ml)和乙酸乙酯(2×20ml)之间。有机相用盐水洗涤(1×75ml)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到奶油状无色固体的所需产物(0.636g)。
Figure A9980784501082
将步骤(a)的产物(0.3g，1.23mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中并冷却至0℃。加入三氟乙酸(3ml)，将混合物温至室温并搅拌1小时。然后真空蒸发混合物。将残余物溶于水中，用6N氢氧化钠调至pH12-13，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到91mg所需的游离胺产物。IR(薄膜)1696.2cm-1；MS 144.9(M+H)+。
Figure A9980784501083
将步骤(b)的产物(89mg，0.617mmol)和三乙胺(86μl，0.59mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物加入光气混合物(0.82ml 20％光气的甲苯溶液，1.54mmol)中。将混合物于0℃搅拌1小时。然后将反应混合物分配于水(25ml)和乙酸乙酯(2×25ml)之间。有机相用1N HCl(40ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到108mg褐色油状物的所需产物。IR(薄膜)1738.8cm-1，1704.7cm-1。
将实施例1(c)的苄酯产物(111mg，0.194mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中并冷却至-78℃。在1分钟内加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.23ml，0.234mmol)并将混合物于-78℃搅拌1小时。加入步骤(c)的产物(48mg，0.234mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液并将反应混合物于-78℃搅拌。1小时后，用0.5N硫酸氢钾溶液(25ml)猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。有机相用盐水(1×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到浅黄色油状物。经制备型HPLC(反相，甲醇、水、三氟乙酸)纯化，得到25mg无色油状物/泡沫状物的所需产物。MS 743.1(M+H)+，741.4(M-H)-；IR(薄膜)1786.6cm-1。
Figure A9980784501092
按照实施例21(d)中所述将步骤(d)的产物(22mg，0.027mmol)去保护和处理，得到12mg白色冻干粉的所需产物。MS 385.1(M+H)+，383.2(M-H)-；IR(薄膜)1786cm-1。
               实施例25
将3-苯基-1-丙醇(1.09g，7.34mmol)加入0℃的光气(5.5ml20％光气的甲苯溶液，11.01mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌5小时。真空蒸发反应混合物，得到无色油状物。经快速色谱(硅胶，0-5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.33g所需产物。
Figure A9980784501102
将叔丁基-1-哌嗪羧酸盐(0.2，1.07mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液冷却至0℃。加入N，N’-二异丙基乙胺(0.25g，1.932mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5-7个晶体)，然后在1分钟内加入步骤(a)的产物(0.2g，1.07mmol)溶液。将混合物于0℃搅拌1小时。然后将混合物分配于水(20ml)和乙酸乙酯(2×20ml)之间。有机层用盐水洗涤(1×75ml)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.35g黄色油状物的所需产物。
将步骤(b)的产物(0.35g，1.03mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中并冷却至0℃。在1分钟内加入三氟乙酸(4ml)，将混合物温至室温并搅拌1小时。真空蒸发混合物。将残余物溶于水中，用6N氢氧化钠调至pH12-13，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.23g白色固体的所需产物。MS 248.9(M+H)+。
将步骤(c)的产物(100mg，0.403mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入加入光气混合物(0.53ml 20％光气的甲苯溶液，1.01mmol)中，然后加入三乙胺(60μl，0.403mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时。将反应混合物分配于水(25ml)和乙酸乙酯(2×25ml)之间。有机相用1N HCl(40ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到115mg所需产物。
将实施例1(c)的苄酯产物(43mg，0.075mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液冷却至0℃并加入三乙胺(11mg，0.113mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6-8个晶体)。加入步骤(d)产物(58mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，并将混合物于0℃搅拌45分钟，然后于室温下搅拌3小时。然后真空蒸发混合物。经快速柱色谱(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到40mg浅黄色油状物的所需产物。MS 847.1(M+H)+，845.4(M-H)-；IR(薄膜)1784cm-1。
按照实施例21(d)中所述将步骤(e)的产物(40mg，0.027mmol)去保护和处理，得到21mg白色冻干物的所需产物。MS 489.1(M+H)+，487.4(M-H)-；IR(KBr)1784cm-1；1667cm-1。
               实施例26
Figure A9980784501122
将叔丁基-1-哌嗪羧酸盐(0.5g，2.8mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入0℃的光气(3.6ml 20％光气的甲苯溶液，6.71mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物中。然后加入三乙胺(0.27g，6.71mmol)并将混合物于0℃搅拌1小时。然后将混合物分配于水(20ml)和乙酸乙酯(2×30ml)之间。有机层用盐水洗涤(1×60ml)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制产物。粗制产物经快速色谱(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.515g白色固体的所需产物。IR(薄膜)1737.6cm-1；1697.0cm-1。
Figure A9980784501131
将实施例1(c)的苄酯产物(47mg，0.082mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液冷却至0℃，并加入三乙胺(12mg，0.123mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6-8个晶体)。加入步骤(a)的产物(51mg)的二氯甲烷(1ml)溶液，并将混合物于0℃搅拌40分钟，然后于室温下搅拌4-5小时。然后真空蒸发混合物。残余物经快速色谱(硅胶，0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到48mg无色油状物的所需产物。MS 785.1(M+H)+，783.4(M-H)-。
将步骤(b)的产物(40mg，0.051mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中并冷却至0℃。在1分钟内加入三氟乙酸(1ml)并将混合物温至室温并搅拌1小时。真空蒸发混合物，得到黄色油状物的所需产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS 685.1(M+H)+，683.3(M-H)-。
将步骤(c)的产物(49mg，0.061mmol)按照实施例2 1(d)中所述去保护和处理，得到15mg白色冻干粉的所需产物。MS 327.0(M+H)+，325.0(M-H)-；IR(KBr)1786cm-1；1653cm-1。
             实施例27
将叔丁基-1-哌嗪羧酸盐(0.2g，1.07mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液冷却至0℃。加入N，N’-二异丙基乙胺(0.167g，1.28mmol)和4-二甲基氨基吡啶(30mg)，然后在1分钟内加入苯磺酰氯(0.19g，1.07mmol)。将混合物于0℃搅拌2小时。2小时后，将水(20ml)加入混合物中并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。有机层用盐水洗涤(1×75ml)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.35g白色固体的所需产物。
Figure A9980784501142
将步骤(a)的产物(0.35g，1.07mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，并冷却至0℃。在1分钟内加入三氟乙酸(3ml)。将混合物温至室温，并搅拌1小时。然后真空蒸发混合物。将残余物溶于水，并用6N氢氧化钠调至pH12-13，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.208g浅黄色油状物的所需产物。MS 226.8(M+H)+。
Figure A9980784501151
将步骤(b)的产物(100mg，0.442mmol)和三乙胺(62μl，0.442mmol)的二氯甲烷(1ml)混合溶液加入光气混合物(0.59ml 20％光气的甲苯溶液，1.1mmol)中。将混合物于0℃搅拌1小时。真空蒸发混合物。将残余物悬浮于乙醚中并过滤。将洗脱液浓缩，得到100mg乳白色固体的所需产物。
Figure A9980784501152
将实施例1(c)的苄酯产物(64mg，0.112mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液冷却至0℃，加入三乙胺(17mg，0.168mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6-8个晶体)。加入步骤(c)的产物(58mg，0.168mmol)并将混合物于0℃搅拌45分钟，然后于室温下搅拌3小时。然后真空蒸发混合物，得到粗制产物。粗制产物经制备型HPLC(反相，甲醇、水、三氟乙酸)纯化，得到28mg无色油状物的所需产物。MS 825.1(M+H)+。
Figure A9980784501153
按照实施例21(d)中所述将步骤(d)的产物(25mg，0.03mmol)去保护和处理，得到12mg白色冻干物的所需产物。MS 467.0(M+H)+，465.3(M-H)-；IR(薄膜)1787.25cm-1；1662.13cm-1。
              实施例28
Figure A9980784501161
将二异丙基乙胺(30mg)、4-二甲基氨基吡啶(30mg)和氯甲酸异丁酯(366μl，268mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入0℃的叔丁基-1-哌嗪羧酸盐(500mg，2.68mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌1小时。加入水(20ml)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机层并用盐水(2×10ml)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到819mg黄色固体的所需产物；IR(薄膜)1701cm-1，1688cm-1。
Figure A9980784501162
将步骤(a)的粗产物(800mg，2.79mmol)、三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物于室温下搅拌1小时。TLC显示反应完成。去除溶剂并加入1N氢氧化钾溶液(15ml)。混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到511mg黄色油状物的所需产物，将其不经进一步纯化而使用。IR(薄膜)1692cm-1。
将步骤(b)的产物(477mg，2.56mmo1)和三乙胺(432μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物加入0℃的光气的甲苯溶液(1.6ml，20％)中。所得的混合物于0℃搅拌2小时。LTC显示反应完成。去除溶剂，加入无水乙醚(50ml)。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到橙色油状物粗制产物(481mg)。将粗制产物纯化，得到453mg黄色油状物的所需产物。IR(薄膜)1741cm-1，1703cm-1。
将三乙胺(36μl)、4-二甲基氨基吡啶(30mg)和步骤(c)的产物(65mg，0.24)的二氯甲烷(1ml)溶液加入实施例1(c)的苄酯产物(100mg，0.17mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌4小时。分析型HPLC显示反应完成。加入1N硫酸氢钾(15ml)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水(15ml)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物的粗制产物。经快速色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到81mg所需产物。MS 785.2(M+H)+，783.4(M-H)-。e)
按照实施例21(d)中所述将步骤(d)的产物(80mg，0.10mmol)去保护和处理，得到41mg白色固体的所需产物。MS(M+H)+427.1，(M-H)-425.3；IR(KBr)1786cm-1；1653cm-1。
             实施例29
Figure A9980784501181
按照实施例25(a)-(d)的步骤，但在(a)中用苯乙醇取代3-苯基-1-丙醇，得到橙色油状物的所需产物。
Figure A9980784501182
将实施例1(c)的苄酯产物(69mg，0.121mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液冷却至0℃，加入三乙胺(18mg，0.181mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6-8个晶体)。加入步骤(a)的产物(54mg)的二氯甲烷(1ml)溶液并将混合物于0℃搅拌45分钟，然后于室温下搅拌2.5小时。然后真空蒸发混合物。残余物经快速色谱(硅胶，0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到90mg无色油状物的所需产物。MS 833.1(M+H)+，831.4(M-H)-；IR(薄膜)1786cm-1，1737.7cm-1。
按照实施例21(d)中所述将步骤(b)的产物(85mg，0.108mmol)去保护和处理，得到34mg白色冻干粉的所需产物。MS 475.1(M+H)+，473.4(M-H)-；IR(薄膜)1783cm-1；1665cm-1。
              实施例30 a)   氯甲酸环己酯
将环己醇(500mg，5.0mmol)和三乙胺(836μl)在二氯甲烷(4ml)中的混合物加入0℃的光气甲苯溶液(5.3ml，20％)中。将所得混合物于0℃搅拌2.5小时。TLC显示反应完成。去除溶剂，并加入无水乙醚(50ml)。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到726mg无色油状物的所需产物，将其不经进一步纯化而使用。IR(薄膜)1776cm-1。
Figure A9980784501193
将二异丙基乙胺(560μl)、4-二甲基氨基吡啶(30mg)和氯甲酸环己酯(473mg，2.68mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入0℃的叔丁基-1-哌嗪羧酸盐(500mg，2.68mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌并在4小时内温至室温。加入水(15ml)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取(100ml)。有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到832mg白色固体的所需产物；IR(薄膜)1769cm-1。
Figure A9980784501201
将步骤(b)的粗产物(832mg，2.68mmol)、三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物于室温下搅拌3小时。TLC显示反应完成。去除溶剂并加入1N氢氧化钠溶液(15ml)。混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到535mg浅黄色油状物的所需产物，将其不经进一步纯化而使用。
Figure A9980784501202
将步骤(c)的产物(459mg)和三乙胺(448μl)在二氯甲烷(2ml)中的混合物加入0℃的光气的甲苯溶液(2.1ml，20％)。所得的混合物于0℃搅拌1小时。LTC显示反应完成。去除溶剂，加入无水乙醚(50ml)。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到橙色油状物粗制产物(626mg)。将粗制产物纯化，得到626mg黄色固体的所需产物。IR(薄膜)1740cm-1，1697cm-1。
将三乙胺(34μl)、4-二甲基氨基吡啶(20mg)和步骤(d)的产物(65mg，0.24mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入实施例1(c)的苄酯产物(113mg，0.14mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌2小时。分析型用LC显示反应完成。加入1N硫酸氢钾(15ml)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水(15ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到无色油状物的粗制产物。经快速色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到113mg所需产物。IR(薄膜)1786cm-1，1734cm-1，1683cm-1，1639cm-1。
按照实施例19(c)方法将步骤(e)的产物(113mg，0.14mmol)去保护和纯化，得到33mg白色固体的所需产物。MS(M+H)+453.3，(M-H)-451.5；IR(KBr)1790cm-1；1674cm-1。
              实施例31
Figure A9980784501212
按照实施例22(a)-(c)的步骤，但在步骤(a)中用叔丁羰基氯取代叔丁基乙酰基氯，获得浅褐色固体的所需产物。IR(薄膜)1733.2，1616.4cm-1。
Figure A9980784501221
将三乙胺(24mg，0.236mmol)和4-二甲基氨基吡啶(8-10个晶体)加入实施例1(c)的苄酯产物(90mg，0.157mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中。加入步骤(a)的产物(59mg，0.236mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并将混合物于0℃搅拌30分钟，然后于室温下搅拌6小时。然后真空蒸发混合物。残余物经快速色谱(硅胶，0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到89mg无色的所需产物。MS 769.4(M+H)+，767.6(M-H)-；IR(薄膜)1785.4，1733.4，1679.4，1635.9cm-1。
Figure A9980784501222
按照实施例21(d)中所述将步骤(b)的产物(87mg，0.11mmol)去保护和处理，得到10mg白色固体冻干物的所需产物。MS 411.2(M+H)+，409.5(M-H)-；IR(KBr)1788.0，1742.0cm-1。
              实施例32
也如下制备实施例21的产物：
Figure A9980784501223
在氮气、0℃下，将异氰酸叔丁酯(10.28g，103mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液在2分钟内加入叔丁基-1-哌嗪羧酸盐(9.17g，49.2mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。于室温下将反应混合物搅拌2小时后，将反应混合物倾至己烷(60ml)中。通过过滤收集所产生的沉淀，用己烷/二氯甲烷(2∶1)(2×50ml)洗涤。将合并的洗脱液浓缩至约20ml的体积，通过过滤收集形成的沉淀，如上所述洗涤，并与先前收集的固体合并。真空干燥固体，得到14.1g所需产物。MS 286.2(M+H)+。
在氮气、0℃下，将三氟乙酸(25ml)在5分钟内滴加至步骤(a)产物(14.1g，49mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。将反应混合物于0℃搅拌20分钟，然后于室温下搅拌2小时。将反应混合物转移至烧杯(100ml)中，用乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)稀释。在剧烈搅拌下，向二相混合物中滴加氢氧化钠(25％水溶液)，直至水相的pH约为12。用额外一份乙酸乙酯(200ml)分离有机相。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到11g白色固体的所需产物。
Figure A9980784501232
在氮气、0℃下，将步骤(b)产物(约11g)的二氯甲烷∶乙腈(1∶1，40ml)溶液在10分钟内滴加至光气溶液(20％甲苯溶液，70ml，132mmol)中。然后在5分钟内滴加三乙胺(30ml)。然后将反应混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用2N HCl(2×150ml)洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩为黄色油状物。经快速色谱(硅胶，0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到7.8g所需产物。
在氮气、室温下，将步骤(c)的氨基甲酰氯产物(4.5g，18.2mmol)、三乙胺(2.6ml，18.2mmol)和二甲基氨基吡啶(225mg)加入实施例1(c)的苄酯产物(6.94g，12.13mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌4小时后，加入额外份数的步骤(c)的酰基氯产物(1g，4mml)和三乙胺(1ml，7mmol)。将反应物再搅拌3小时。反应物用己烷(5ml)稀释，将粗制反应混合物上样至二氧化硅柱(用己烷润湿)上，经快速色谱(0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到7.46g所需产物。MS 784.4(M+H)+，782.2(M-H)-。
Figure A9980784501242
在氮气、室温下，将水(50ml)、浓盐酸(0.8ml，9.6mmol)和10％披钯碳催化剂(7.5g，50％含水量)加入步骤(d)产物(7.46g，9.57mmol)的二噁烷(125ml)溶液中。将氢气通入溶液中30分钟，然后将反应物在氢气下(1个大气压)搅拌11小时。将反应物通过Celite垫过滤，将垫用水(约100ml)洗涤，直至在洗脱液中不能检测到产物。冷冻及冻干溶液，获得4.5g白色固体。经HPLC(反相，甲醇、水、三氟乙酸)纯化，随后冻干，通过聚乙烯吡啶过滤，用水作为流动相，最后冻干，得到3.3g盘绕的白色固体的所需产物。MS 426.2(M+H)+，424.4(M-H)-；IR(KBr)1777cm-1。
C18H31N7O5·1.56H2O的分析计算值：
            C，47.66；H，7.58；N，21.62；O，23.14
实测值：    C，47.58；H，7.37，N，21.41。
              实施例33
Figure A9980784501251
按照实施例23(a)的步骤，但用苯乙酰氯取代3-苯基丙酰氯，获得黄色固体的所需化合物。
将步骤(a)产物(2.68mmol)、三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物于室温下搅拌90分钟。TLC显示反应完成。去除溶剂并加入1N氢氧化钠溶液(10ml)。混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机溶液用盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到536mg无色油状物的所需产物，将其不经进一步纯化而使用。IR(薄膜)1630cm-1。
Figure A9980784501253
将步骤(b)的产物(113mg，0.55mmol)和三乙胺(92μl)在二氯甲烷(1ml)中的混合物加入0℃的光气(351μl，20％的甲苯溶液)的二氯甲烷(1ml)溶液中。所得的混合物于0℃搅拌2小时，并按照实施例23(c)的步骤进行处理，得到74mg黄色油状物的所需产物。IR(薄膜)1735cm-1，1645cm-1。
将三乙胺(34μl)、4-二甲基氨基吡啶(30mg)以及步骤(c)产物(74mg，0.28mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入实施例1(c)的苄酯产物(113mg，0.20mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌2小时。分析型HPLC显示反应完成。加入1N硫酸钾(10ml)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水(15ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到无色油状物的粗制产物。用快速色谱(30-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到73mg所需产物。MS(M+H)+803.2，(M-H)-801.5；IR(薄膜)1785cm-1，1733cm-1，1733cm-1，1677cm-1，1640cm-1。
Figure A9980784501262
按照实施例19(c)方法将步骤(d)的产物(67mg，0.83mmol)去保护和处理，得到5mg白色固体的所需产物。MS(M+H)+445.2，(M-H)-443.4；IR(KBr)1782cm-1；1677cm-1。
            实施例34
Figure A9980784501271
按照实施例30(a)-(d)的步骤，但在步骤(a)中用环己基甲醇取代环己醇，获得黄色油状物的所需化合物。IR(薄膜)1743cm-1，1702cm-1。
Figure A9980784501272
按照实施例30(e)的步骤使步骤(a)产物与实施例1(c)的苄酯产物反应，得到无色油状物的所需产物。IR(薄膜)1786cm-1，1732cm-1，1680cm-1，1639cm-1。
Figure A9980784501273
按照实施例21(d)中所述将步骤(b)的产物去保护和处理，得到白色固体的所需产物。MS(M+H)+467.3，(M-H)-465.5；IR(KBr)1778cm-1；1541cm-1。
              实施例35
将碳酸铯(14mg，0.042mmol)于室温下加入搅拌的实施例1(b)的β-丙内酰胺产物(40mg，0.083mmol)和碘乙烷(27μl，0.332mmol)的二氯甲烷(200μl)溶液中。3小时后，将反应混合物分配于乙酸乙酯和含少量硫代硫酸钠的水之间。分离有机相，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到33mg所需产物。
将步骤(a)产物(86mg，0.168mmol)和下式的哌嗪基氨基甲酰氯
Figure A9980784501283
(56mg，0.227mmol)[按照实施例32(c)中所述步骤制备]溶于二氯甲烷(1.80ml)和四氢呋喃(0.20ml)中。加入三乙胺(35μl，0.252mmol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(4.0mg，0.034mmol)。48小时后，将反应物浓缩，粗制产物经硅胶色谱纯化，得到71mg所需产物。
按照实施例21(d)中所述方法将步骤(b)的产物去保护和处理，得到冻干粉的所需产物。IR(KBr)1788cm-1。
             实施例36
将二碳酸二叔丁酯(1.09，4.99mmol)和三乙胺(700μl，4.99mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液在20分钟内滴加到高哌嗪(400mg，4.99mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌2小时。然后将混合物过滤并将滤液浓缩，得到无色油状物的粗制产物。经快速色谱(5％2N氨的甲醇/二氯甲烷溶液)纯化，得到410mg无色油状物的所需产物。IR(薄膜)1691cm-1。
将二异丙基乙胺(380μl)、4-二甲基氨基吡啶(35mg)和氯甲酸叔丁酯(242μl，1.87mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入步骤(a)产物(374mg，1.87mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌并温至室温过夜。加入水(15ml)猝灭反应，并按照实施例28(a)中所述步骤进行处理，得到508mg所需产物；IR(薄膜)1696cm-1。
按照实施例28(b)的步骤将步骤(b)的产物(499mg，1.66mmol)用三氟乙酸(2ml)处理，得到324mg无色油状物的所需产物，将其不经进一步纯化而使用。IR(薄膜)1695cm-1。
按照实施例28(c)的步骤，于0℃使步骤(c)的产物(303mg，1.51mmol)与光气的甲苯溶液(1.2ml，20％)反应，得到298mg无色油状物的所需产物。IR(薄膜)1737cm-1，1697cm-1。
Figure A9980784501304
将三乙胺(34μl)、4-二甲基氨基吡啶(10mg)和步骤(d)的产物(62mg，0.24mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入实施例1(c)的苄酯产物(113mg，0.20mmo1)的二氯甲烷(1ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌过夜。分析型HPLC显示反应完成。加入1N硫酸氢钾(15ml)猝灭反应，并按照实施例28(d)的步骤进行处理，然后纯化，得到92mg无色油的所需产物。MS(M+H)+799.4，(M-H)-797.6。
按照实施例19(c)方法将步骤(e)的产物(81mg，0.10mmol)去保护和处理，得到5mg无色玻璃状物的所需产物。MS(M+H)+441.3，(M-H)-439.4；IR(薄膜)1784cm-1；1665cm-1。
              实施例37
Figure A9980784501312
将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M四氢呋喃溶液，154μl，0.15mmol)滴加至-78℃的实施例1(c)的苄酯产物(80mg，0.14mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中。将混合物于-78℃搅拌40分钟。加入2-噻吩羰基氯(34μl，0.30mmol)的四氢呋喃溶液。将反应物于-78℃再搅拌6小时并在冰箱(-50℃)中贮藏过夜。分析型HPLC显示反应完成。加入饱和氯化铵溶液(5ml)猝灭反应混合物。混合物用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。合并有机层并用盐水洗涤(2×10ml)，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到粗制产物，经快速色谱(二氧化硅，20-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到57mg白色固体的所需产物。MS(M+H)+683.7，(M-H)-681.6；IR(KBr)1796cm-1，1734cm-1，1640cm-1。
Figure A9980784501321
按照实施例19(c)方法将步骤(a)的产物(53mg，0.078mmol)去保护和处理，得到11mg白色粉末的所需产物。MS(M+H)+324.9，(M-H)-323.1。
                实施例38
在氮气、-78℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M四氢呋喃溶液，131μl，0.131mmol)加至实施例1(c)的苄酯产物(73.1mg，0.127mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后一次性加入4-联苯基羰基氯(29mg，0.134mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌5分钟，然后于-15℃搅拌15分钟。加入1N HCl(1ml)，然后立即加入乙酸乙酯(3ml)。剧烈搅拌所得的二相溶液，同时温至室温。分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，留下浅黄色残余物。经快速色谱(硅胶，0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到28mg所需产物。IR(薄膜)1797cm-1；MS 753.1(M+H)+。
Figure A9980784501331
按照实施例19(c)方法将步骤(a)的产物(28mg，0.037mmol)去保护和处理，得到11.8mg冻干物的所需产物。IR(薄膜)1788cm-1；MS395.1(M+H)+，393.3(M-H)-。
               实施例39
Figure A9980784501332
a)   联苯基乙酰氯
将草酰氯(246μl，2.96mmol)和1滴二甲基甲酰胺滴加到联苯基乙酸(30mg，1.41mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中。将混合物于室温下搅拌20分钟。蒸发溶剂，残留物与甲苯共蒸发两次，得到310mg黄色固体的标题产物。
将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M四氢呋喃溶液，315μl，0.31mmol)滴加至-78℃的实施例1(c)的苄酯产物(120mg，0.21mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中。将混合物于-78℃搅拌2.5小时。加入联苯基乙酰氯(58mg，0.25mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。将反应混合物于-78℃再搅拌2.5小时，在冰箱(-50℃)中贮藏过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(50ml)和水(15ml)之间。分离有机层，用盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到粗制产物，经快速色谱(二氧化硅，20-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到22mg黄色固体的所需产物。MS(M+H)+767.1；IR(KBr)1796cm-1，1730cm-1，1640cm-1。
按照实施例19(c)方法将步骤(b)的产物(40mg，0.052mmol)去保护和处理，得到11mg白色绒毛状粉末的所需产物。MS：(M+H)+409.2；(M-H)-407.2；IR(KBr)1782cm-1，1684cm-1，1645cm-1。
               实施例40
Figure A9980784501352
a)   4-苄基哌啶基羰基氯
将4-苄基哌啶(0.5g，2.86mmol)加入光气混合物(3.8ml 20％光气的甲苯溶液，7.13mmol)中。将混合物于0℃搅拌1小时。将反应混合物分配于水(25ml)和乙酸乙酯(2×25ml)之间。用1N HCl(1×40ml)洗涤有机相，用氯化钠饱和(1×50ml)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状物。经快速柱色谱(硅胶，0-10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.47g标题产物。IR(薄膜)1733.1cm-1。
将三乙胺(17mg，0.165mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6-8个晶体)加入实施例1(c)的苄酯产物(63mg，0.11mmol)的二氯甲烷(2ml)的0℃的冷溶液中。加入4-苄基哌啶基羰基氯(39mg，0.165mmol)并将混合物于0℃搅拌45分钟，然后于室温下搅拌2.5小时。然后真空蒸发混合物，经快速色谱(硅胶，0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到68mg无色油状物的所需产物。MS 774.2(M+H)+，772.4(M-H)-；IR(薄膜)1785.1，1732.0，1674.2，1639.3cm-1。
按照实施例21(d)中所述将步骤(b)的产物(65mg，0.084mmol)去保护和处理，得到39mg白色冻干物的所需产物。MS 416.2(M+H)+，414(M-H)-；IR(KBr)1784，1657cm-1。
             实施例41 a)   N-哌啶基羰基氯
于0℃将哌啶(0.3g，3.52mmol)加入光气(4.7ml20％光气的甲苯溶液，8.81mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中。将混合物于0℃搅拌1小时。真空蒸发反应混合物。将残余物悬浮于乙醚中，过滤并将洗脱液浓缩，获得黄色油状物。经快速柱色谱(硅胶，0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.162g标题产物。IR(薄膜)1738.9cm-1。
Figure A9980784501371
于0℃将三乙胺(32mg，0.314mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10-15个晶体)加入实施例1(c)的苄酯产物(120mg，0.21mmol)的二氯甲烷(1ml)的冷溶液中。加入N-哌啶基羰基氯(46mg，0.314mmol)并将混合物于室温搅拌16小时。然后真空蒸发混合物。残余物经快速柱色谱(硅胶，0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到95mg无色胶状物的所需产物。MS 684.3(M+H)+，682.5(M-H)-；IR(薄膜)1783.9，1731.0cm-1。
按照实施例21(d)中所述将步骤(b)的产物(65mg，0.089mmol)去保护和处理，得到11mg无色玻璃状物的所需产物。MS 326.3(M+H)+，324.3(M-H)-。
              实施例42
Figure A9980784501381
a)   1，2，3，4-四氢异喹啉基羰基氯
将1，2，3，4-四氢异喹啉(0.5g，3.76mmol)加入光气(5ml 20％光气的甲苯溶液，9.4mmol)在二氯甲烷(5ml)中的0℃冷混合物中。将混合物于0℃搅拌1小时。真空蒸发反应混合物。将残余物悬浮于乙醚中，过滤并将洗脱液浓缩，获得淡粉色油状物。经快速柱色谱(硅胶，0-10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.586g所需产物。IR(薄膜)1735.3cm-1。
Figure A9980784501382
将三乙胺(20mg，0.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(8-10个晶体)加入实施例1(c)的苄酯产物(77mg，0.135mmol)的二氯甲烷(2ml)的0℃冷溶液中。加入1，2，3，4-四氢异喹啉基羰基氯(39mg，0.2mmol)并将混合物于室温下搅拌2.5小时。然后真空蒸发混合物。残余物经快速柱色谱(硅胶，0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到66mg无色油状物的所需产物。MS 732.3(M+H)+，730.7(M-H)-；IR(薄膜)1790.2，1732.0，1673.8，1638.9cm-1。
Figure A9980784501391
按照实施例21(d)中所述将步骤(b)的产物(65mg，0.089mmol)去保护和处理，得到33mg白色泡沫状物的所需产物。MS 374.2(M+H)+，372.4(M-H)-；IR(薄膜)1788.0，1668.0cm-1。
               实施例43
Figure A9980784501392
将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M四氢呋喃溶液，180μl，0.18mmol)滴加至-78℃的实施例1(c)的苄酯产物(92mg，0.16mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中。将混合物于-78℃搅拌1小时。加入苯氧基乙酰氯(24μl)。将反应混合物于-78℃再搅拌20分钟，在冰箱(-50℃)中贮藏过夜。分析型HPLC显示反应未完成。再加入24μl苯氧基乙酰氯，将混合物于-78℃再搅拌3.5小时。加入水(10ml)猝灭反应混合物。将其用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并有机层并用盐水洗涤(2×20ml)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到粗制产物，经快速色谱(二氧化硅，30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到65mg无色油状物的所需产物。MS(M+H)+701.1，(M-H)-705.4；IR(KBr)1798cm-1，1640cm-1。
Figure A9980784501401
按照实施例21(d)中所述将步骤(a)的产物(63mg，0.089mmol)去保护和处理，得到31mg白色粉末的所需产物。MS：(M+H)+349.0，(M-H)-347.2；IR(KBr)1800cm-1，1732cm-1，1649cm-1。
               实施例44
Figure A9980784501402
a)   4-联苯基磺酰氯
将磺酰氯(392μl，4.74mmol)滴加至三苯基膦树脂(1.58g)在二氯甲烷(10ml)中的0℃悬浮液中。加入4-联苯基磺酸(400mg，1.58mmol)和三乙胺(220μl)的二氯甲烷(5ml)溶液。将混合物于室温下搅拌6小时，并于5℃贮藏3天。将其过滤并将滤液蒸发。残余物与甲苯共蒸发两次，得到白色固体的粗制产物。粗制产物经色谱(二氧化硅，二氯甲烷)纯化，得到180mg白色固体的标题产物。
将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M四氢呋喃溶液，255μl，0.26mmol)滴加至-78℃的实施例1(c)的苄酯产物(95mg，0.17mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中。将混合物于-78℃搅拌40分钟。加入4-联苯基磺酰氯(64mg，0.26mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。将反应物于-78℃再搅拌20分钟，在冰箱(-50℃)中贮藏过夜。分析型HPLC显示反应完成。加入1N硫酸氢钾(20ml)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机层并用盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到黄色油状物的粗制产物(150mg)。粗制产物经快速色谱(二氧化硅，30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到76mg无色油状物的所需产物。MS(M+H)+789.0。
Figure A9980784501412
按照实施例19(c)方法将步骤(b)的产物(70mg，0.088mmol)去保护和处理，得到17mg白色绒毛状粉末的所需产物。MS(M+MeOH+H)+463.2；(M+MeOH-H)-461.5；IR(KBr)1773cm-1，1665cm-1，1595cm-1。
             实施例45 反式-3-[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]丙基]-2-氧代-4-(2-苯乙基)-N-
          (苯甲基)-1-氮杂环丁烯甲酰胺一盐酸盐
将反式-4-(2-苯乙基)-3-[3-[N’，N”-双(苄酯基)胍基]丙基]-2-β-丙内酰胺(130mg，0.2mmol，按照Han的美国专利第5,037,819号的实施例3中所述制备)的四氢呋喃(1.5)溶液在氩气氛围下冷却至-78℃。加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.21ml)的四氢呋喃溶液并将混合物搅拌15分钟。滴加异氰酸苄酯(40mg，0.3mmol)，让混合物温至室温并搅拌1小时。反应物用10％硫酸氢钾水溶液(10ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×10ml)；合并的有机相用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤并经硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发溶剂，得到油状物。残余物经快速柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷，2∶3)纯化，得到69mg无色油状物的所需产物。MS (M+H)+674。b) 反式-3-[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]丙基]-2-氧代-4-(2-苯乙基)-N-(苯
           甲基)-1-氮杂环丁烯甲酰胺一盐酸盐
将含有1N HCl水溶液(0.15ml)和10％披钯碳催化剂的步骤(a)的产物(67mg，0.1mmol)的二噁烷(1.5ml)溶液在氢气氛围下搅拌2小时。将反应物过滤并冻干，得到66mg无色固体的标题产物：m.p.145-154℃(分解)。MS(M+H)+408；IR(KBr)1761cm-1。
              实施例46
反式-3-[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]丙基]-N-甲基-2-氧代-4-
          (2-苯乙基)-1-氮杂环丁烯甲酰胺一盐酸盐
Figure A9980784501431
按照实施例45(a)的步骤，但用异氰酸甲酯(23mg，0.5mmol)取代异氰酸苄酯，得到无色油状物的所需产物(80mg)。MS(M+H)+598。b) 反式-3-[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]丙基]-N-甲基-2-氧代-4-(2-苯乙
               基)-1-氮杂环丁烯甲酰胺一盐酸盐
按照实施例45(b)所述将步骤(a)的产物(77mg，0.13mmol)去保护和处理，得到42mg无色固体的标题产物：m.p.138-146℃(分解)。MS(M+H)+332；IR(KBr)1761cm-1。
             实施例47
Figure A9980784501441
在Chiralpak-AD前置柱上，用30％2-丙醇/己烷洗脱，将反式-4-(2-苯乙基)-3-[3-[N’，N”-双(苄酯基)胍基]丙基]-2-β-丙内酰胺分离为对映体纯的(-)异构体和(+)异构体。
在氩气氛围下，将手性(-)-反式-4-(2-苯乙基)-3-[3-[N’，N”-双(苄酯基)胍基]丙基]-2-β-丙内酰胺(216mg，0.40mmol)的四氢呋喃(2.0ml)溶液冷却至-78℃。加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.441ml)的四氢呋喃溶液并将混合物搅拌15分钟。滴加乙酰氯(32.2mg，0.41mmol)，让混合物温至室温并搅拌1小时。反应物用10％硫酸氢钾水溶液(10ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×10ml)；合并的有机相用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤并经硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发溶剂，得到油状物。残余物经快速色谱(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷，1∶3)纯化，得到150mg无色油状物的所需产物。MS (M+H)+583。
Figure A9980784501451
将含有1N HCl(0.3ml)和10％披钯碳催化剂(60mg)的步骤(b)产物(140mg，0.258mmol)的二噁烷(3.5ml)溶液在氢气氛围下搅拌1小时。将反应物过滤并冻干，得到64mg无色油状物的所需产物。MS(M+H)+317；IR(KBr)1782cm-1；[α]D＝+18°(c＝1，甲醇)。
            实施例48
Figure A9980784501452
按照实施例47(b)和(c)的方法，但使用手性(+)-反式-4-(2-苯乙基)-3-[3-[N’，N”-双(苄酯基)胍基]丙基]-2-β-丙内酰胺，获得所需产物。
            实施例49
将顺式-4-(2-苯乙基)-3-[3-[N’，N”-双(苄酯基)胍基]丙基]-2-β-丙内酰胺(300mg，0.555mml，按照Han的美国专利第5,037,819号的实施例3中所述制备)的四氢呋喃(2.5ml)溶液在氩气氛围下冷却至-78℃。加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃(0.8ml)溶液并将混合物搅拌15分钟。滴加4-联苯基羰基氯(180mg，0.832mmol)，让混合物温至室温并搅拌4小时。反应物用10％硫酸氢钾水溶液(15ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×15ml)；合并的有机相用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤并经硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发溶剂，得到油状物。残余物经快速柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷，1∶4)纯化，得到320mg无色固体的所需产物。MS(M+H)+＝721。
将含有1N HCl(0.65ml)水溶液和10％披钯碳催化剂(150mg)的步骤(a)产物(300mg，0.48mmol)的二噁烷(3ml)溶液在氢气氛围下搅拌2小时。将反应物过滤并冻干，得到178mg无色固体的所需产物。MS(M+H)+455；IR(KBr)1782cm-1。
               实施例50
将手性-(+)-反式-4-(2-苯乙基)-3-[3-[N’，N”-双(苄酯基)胍基]丙基]-2-β-丙内酰胺(264mg，0.49mml)的四氢呋喃(2.5ml)溶液在氩气氛围下冷却至-78℃。加入1 M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.74ml)的四氢呋喃溶液并将混合物搅拌15分钟。滴加4-联苯基羰基氯(163mg，0.75mmol)，让混合物温至室温并搅拌4小时。反应物用10％硫酸氢钾水溶液(15ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×15ml)；合并的有机相用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤并经硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发溶剂，得到油状物。残余物经快速柱色谱纯化，得到290mg无色固体的所需产物。MS(M+H)+721。
Figure A9980784501472
按照实施例49(b)中所述将步骤(a)的产物(280mg，0.4mmol)去保护和处理，得到172mg无色固体的所需产物。MS(M+H)+455；IR(KBr)1782cm-1；[α]22＝+12°(c＝1，甲醇)。
              实施例51
Figure A9980784501481
按照实施例49(a)的步骤，但用(2-萘氧基)乙酰氯取代4-联苯基羰基氯，得到无色固体的所需产物(134mg)。MS(M+H)+725。
Figure A9980784501482
按照实施例49(b)中所述将步骤(a)的产物(125mg，0.17mmol)去保护和处理，得到76mg无色固体的所需产物。MS(M+H)+＝459；IR(KBr)1780cm-1。
                实施例52
按照实施例50(a)的步骤，但用(2-萘氧基)乙酰氯取代4-联苯基羰基氯，得到无色固体的所需产物(216mg)。MS(M+H)+725。
Figure A9980784501492
按照实施例49(b)中所述将步骤(a)的产物(200mg，0.276mmol)去保护和处理，得到108mg无色固体的所需产物。MS(M+H)+459；IR(KBr)1780cm-1；[α]22＝+18°(c＝1，甲醇)。
              实施例53
Figure A9980784501501
在氩气氛围下将实施例1(b)的羧酸产物(140mg，0.288mmol)的四氢呋喃(2.5ml)溶液冷却至-20℃，加入N-甲基吗啉(32.1mg，0.317mmol)。加入2 M二甲胺(1.1eq)的四氢呋喃溶液后，加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(140mg，0.317mmol)。将反应物于-20℃搅拌24小时，倾至5％硫酸氢钾溶液中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，粗制残余物经二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到56mg无色固体的所需产物。MS(M+H)+510。
Figure A9980784501502
在氩气氛围下，将步骤(a)的产物(48mg，0.094mmol)的四氢呋喃(0.4ml)溶液冷却至-78℃。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1M，1.5 eq.)并将混合物搅拌30分钟。加入异氰酸(R)-(-)-1-(1-萘次甲基)乙酯(27.2mg，0.141mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后让混合物温至室温并搅拌4小时。将反应物倾至5％硫酸氢钾溶液中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，粗制残余物经色谱在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶2)洗脱，得到25mg无色玻璃状残余物的所需产物。MS(M+H)+707。
Figure A9980784501511
将含有HCl(1.5eq.)和10％披钯碳催化剂(12mg)的步骤(b)产物(24mg，0.03mmol)的二噁烷(1ml)溶液在氢气氛围下搅拌2小时。将反应物过滤并将溶剂冻干，得到14mg无色固体的所需产物。MS(M+H)+439；[α]D＝+12°(c＝1，甲醇)。
          实施例54
Figure A9980784501512
在20分钟内，将二碳酸二叔丁酯(1.51g，6.9mmol)和三乙胺(0.7g，6.9mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中的混合物加入N，N’-二异丙基乙二胺(1.0g，6.9mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌2小时。然后将混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液和洗涤液浓缩，获得无色油状物。经快速柱色谱(硅胶，1-5％2M氨的甲醇/二氯甲烷)纯化，得到50mg无色油状物的所需产物。MS 245.2(M+H)+。
Figure A9980784501521
于0℃将步骤(a)的产物(44mg，0.18mmol)加入光气(0.24ml 20％光气的甲苯溶液，0.45mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中，然后加入三乙胺(25μl，0.18mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时。真空蒸发反应混合物。残余物经快速色谱(硅胶，0-10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到约30mg无色油状物的所需产物。IR(纯净)1732.0，1694.5cm-1。
Figure A9980784501522
将三乙胺(15μl，0.104mmol)和二甲基氨基吡啶(10-12个晶体)加入实施例1(c)的苄酯产物(40mg，0.07mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，然后加入步骤(b)的酰基氯产物(25mg，0.084mmol)。将混合物搅拌48小时然后真空蒸发，经快速色谱(硅胶，0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到21mg无色油状物的所需产物。MS 843.5(M+H)+，841.8(M-H)-；IR(薄膜)1785.1，1733.1，1681.7，1640.9cm-1。
Figure A9980784501531
将10％披钯碳催化剂(20mg，湿型)加入含有1N HCl(25μl，0.025mmol)的步骤(c)产物(21mg，0.025mmol)的1，4-二噁烷(5ml)溶液中。将氢气通入溶液中4小时。将反应混合物通过Celite垫过滤，将垫用1，4-二噁烷(10ml)和水(15ml)反复洗涤。将合并的洗脱液冻干。将白色冻干粉溶于水中并通过聚乙烯吡咯烷酮柱，用水洗脱。将洗脱液冻干，得到12mg白色冻干粉的所需产物。MS 485.3(M+H)+，483.5(M-H)-；IR(KBr)1778.0，1665.0cm-1。
             实施例55
于0℃将1-苯乙基哌嗪(0.5g，2.63mmol)加入光气(3.5ml 20％光气的甲苯溶液，6.6mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物中，然后加入三乙胺(0.37ml，2.63 mmol)。将混合物于0℃搅拌2小时，然后真空蒸发。将残余物悬浮于乙醚中，过滤并将洗脱液浓缩，得到奶油状固体。经快速色谱(硅胶，0-10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到32.2mg晶状白色固体的所需产物。IR(薄膜)1729.3cm-1。
Figure A9980784501541
将三乙胺(47μl，0.34mmol)和二甲基氨基吡啶(10-12个晶体)加入实施例1(c)的苄酯产物(129mg，0.23mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，然后加入步骤(a)的酰基氯(86mg，0.34mmol)。将混合物于室温下搅拌5小时然后真空蒸发，得到浅黄色糊状物。经快速色谱(硅胶，0-35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到120mg无色油状物的所需产物。MS 789.4(M+H)+，787.7(M-H)-；IR(薄膜)1785.5，1732.1，1679.1，1639.4 cm-1。
将10％披钯碳催化剂(60mg，以湿型加入)加入含有1N HCl(0.18ml，0.18mmol)的步骤(b)产物(118mg，0.15mmol)的1，4-二噁烷(8ml)溶液中。将氢气通入溶液中1-1.5小时。将反应混合物通过Celite垫过滤，将垫用1，4-二噁烷(10ml)和水(15ml)反复洗涤。将合并的洗脱液冻干，获得77mg白色冻干粉。经HPLC(反相，甲醇、水、三氟乙酸)纯化，得到52mg白色冻干粉的所需产物。MS 431.2(M+H)+，429.3(M-H)-；IR(KBr)1790.0，1678.0cm-1。
             实施例56
Figure A9980784501551
1-(2-嘧啶基)哌嗪二盐酸盐(4.0g，16.9mmol)在用氯化钠饱和的1N氢氧化钠(40ml)中的溶液用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2.6g1-(2-嘧啶基)哌嗪。
在氮气、室温下，在固体碳酸氢钠上，将1-(2-嘧啶基)哌嗪(2.6g)的二氯甲烷(5ml)溶液在3分钟内滴加至光气(25ml 20％光气的甲苯溶液，47.3mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。将所产生的溶液剧烈搅拌10分钟，通过烧结漏斗过滤，剩余的固体用二氯甲烷洗涤(2×5ml)。将合并的洗脱液真空浓缩，得到白色固体。然后将固体从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到3g白色固体的所需产物。IR(薄膜)1735cm-1。
Figure A9980784501552
在氮气、室温下，将步骤(a)的酰基氯(1.11g，4.8mmol)、三乙胺(700μl，5.0mmol)和二甲基氨基吡啶(200mg，1.64mmol)加入实施例1(c)的苄酯产物(1.56g，3.23mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。于室温下搅拌7小时后，反应混合物用己烷(5ml)稀释，然后加至硅胶柱顶部(用二氯甲烷湿润)，以经快速色谱(0-30％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到1.6g白色泡沫状物的衍生产物。MS 763.2(M+H)+，761.7(M-H)-；IR(KBr)1788cm-1。
Figure A9980784501561
按照实施例21(d)中所述将步骤(b)的产物(1.6g，2.1mmol)去保护和处理，得到854mg白色固体冻干物的所需产物。MS 409.2(M+H)+407.5(M-H)-；IR(KBr)1777cm-1。
C17H28N8O4·1.0HCl·1.54H2O的分析计算值：
            C，43.20；H，6.84；N，23.71；O，18.75；Cl，7.50
实测值：    C，43.31；H，6.59；N，23.09；O(未计算)；Cl，7.06。
              实施例57
将三乙胺(0.22ml，1.6mmol)和六氟磷酸吡啶苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(0.83g，1.6mmol)加入N-苄酯基-L-苯丙氨酸(0.5g，1.6mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中，然后加入叔丁基-1-哌嗪羧酸盐(0.3g，1.6mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时。然后混合物用二氯甲烷(30ml)稀释并用1N HCl(1×25ml)、饱和碳酸氢钠(1×25ml)和饱和氯化钠(1×25ml)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到浅黄色油状物。经快速色谱(硅胶，0-20％乙酸乙酯/甲基)纯化，得到554mg白色泡沫状物的所需产物。IR(薄膜)1698.2，1649.6cm-1。
于0℃将三氟乙酸(3ml)加入步骤(a)产物(550mg，1.14mmol)的无水二氯甲烷(3ml)溶液中。将混合物温至室温并搅拌1.5小时。然后将混合物浓缩，得到无色油状物。将油状物溶于水中，用氢氧化钠(50％溶液)调至pH12-13，并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.48g浅黄色油状物的所需产物。MS 368.2(M+H)+。
Figure A9980784501572
将步骤(b)的产物(0.322g，0.84mmol)的二氯甲烷(3ml)于0℃加入光气(1.11ml 20％光气的甲苯溶液，2.1mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物中，然后加入三乙胺(0.12ml，0.84mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时。真空蒸发反应混合物。将残余物悬浮于乙醚中，过滤并将洗脱液浓缩，得到黄色油状物。经快速柱色谱(硅胶，0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.243g无色油状物的所需产物。
将三乙胺(37μl，0.262mmol)和二甲基氨基吡啶(10-12个晶体)加入实施例1(c)的苄酯产物(100mg，0.175mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，然后加入步骤(c)的酰基氯产物(120mg，0.262mmol)。将混合物于室温下搅拌4小时，然后真空蒸发。粗制产物经快速柱色谱(硅胶，0-35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到131mg无色油状物的所需产物。MS966.4(M+H)+，964.6(M-H)-；IR(KBr)1788.0，1738.3，1677.1，1637.0cm-1。
将10％披钯碳催化剂(65mg，湿型)加入含有1N HCl(0.26ml，0.264mmol)的步骤(d)产物(127mg，0.132mmol)的1，4-二噁烷(8ml)溶液中。将氢气通入溶液中1-1.5小时。将反应混合物通过Celite垫过滤，将垫用1，4-二噁烷(10ml)和水(15ml)反复洗涤。将合并的洗脱液冻干，获得64mg浅黄色冻干粉的所需产物。MS 474.2(M+H)+，472.4(M-H)-；IR(KBr)1786.0，1730.0，1647.0cm-1。
                  实施例58
Figure A9980784501591
将二碳酸二叔丁酯(1.24，5.67mmol)和三乙胺(790μl，5.67mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液滴加到N，N’-二甲基乙二胺(500mg，5.67mmol)的四氢呋喃(35ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌4天。然后将混合物过滤并将滤液浓缩，得到无色油状物的粗制产物。经快速色谱(10％2N氨的甲醇/二氯甲烷)纯化，得到362mg无色油状物的所需产物。IR(薄膜)1694cm-1。
Figure A9980784501592
将步骤(a)的产物(250mg)和三乙胺(278μl)在二氯甲烷(3ml)中的混合物于0℃加入光气的甲苯溶液(1.4ml，20％)中。将产生的混合物于0℃搅拌5小时。加入无水乙醚(10ml)并滤出固体。将滤液蒸发，得到橙色油状物的粗制产物，将其经快速色谱(20-30％乙酸乙酯己烷)纯化，得到313mg无色油状物的所需产物。IR(薄膜)1740cm-1，1694cm-1。
Figure A9980784501601
将三乙胺(25μl)、二甲基氨基吡啶(15mg)和步骤(b)的酰基氯产物(45mg，0.18mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入实施例1(c)的苄酯产物(70mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌过夜。加入1N硫酸氢钾(15ml)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。合并有机层并用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到101mg黄色油状物的粗制产物。用快速色谱(30-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到77mg无色油状物的所需产物。IR(薄膜)1786cm-1，1733cm-1，1681cm-1，1639cm-1。
Figure A9980784501602
将步骤(c)的产物(74mg，0.084mmol)、1N HCl(94μl)和披钯碳催化剂(10％，19mg)在二噁烷(2ml)中的混合物在氢气氛围(氢气球)、室温下搅拌1小时。将反应混合物通过Celite饼过滤并冻干，得到44mg白色固体的所需产物。MS 429.2(M+H)+，427.5(M-H)-；IR(KBr)1784，1663cm-1。
               实施例59
Figure A9980784501611
在氮气、室温下，将N-甲基-4-苯基苄胺[158mg，0.8mmol，按照Dahn等，Helv.Chim.Acta.，35，1348-1358，(1952)所述方法制备]的甲苯(3ml)溶液加入光气(3ml 20％甲苯溶液，5.6mmol)的甲苯(3ml)溶液中，然后加入三乙胺(200μl，1.43mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟后，真空除去溶剂，将残余物经快速色谱(硅胶，100％二氯甲烷)纯化，得到136mg油状残余物的所需产物。IR(薄膜)1745cm-1。
在氮气、室温下，将步骤(a)的酰基氯产物(100mg，038mmol)、三乙胺(53μl，0.38mmol)和二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)加入实施例1(c)的苄酯产物(145mg，0.25mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。于室温下搅拌反应物6小时后，反应物用己烷(1ml)稀释，然后加至硅胶柱顶部(用二氯甲烷湿润)，以经快速色谱(0-20％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到148mg浅褐色蜡状物的所需产物。MS 796.5(M+H)+，794.7(M-H)-；IR(薄膜)1786cm-1。
Figure A9980784501621
按照实施例19(c)中所述将步骤(b)的产物(148mg，0.186mmol)去保护和纯化，得到33mg白色泡沫状物的所需产物。MS 438.2(M+H)+，436.4(M-H)-；IR(KBr)1780.0，1699.0cm-1。
             实施例60
Figure A9980784501622
在0℃下，将光气(20％甲苯溶液)(1.54ml，2.90mmol)加入3-叔丁氧羰基氨基氮杂环丁烷[250mg，1.45mmol，按照Arimoto等，J.Antibiot.，39(9)，1243-56，(1986)制备]和三乙胺(222μl，1.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。1小时后将反应混合物浓缩，粗制产物经硅胶色谱纯化，得到90mg所需产物。
Figure A9980784501623
将步骤(a)的酰基氯产物(119mg，0.506mmol)和实施例1(c)的苄酯产物(193mg，0.337mmol)溶于二氯甲烷(2.5ml)中。加入三乙胺(71μl，0.506mmol)，然后加入二甲基氨基吡啶(8mg，0.067mmol)。12小时后将反应混合物浓缩，粗制产物经硅胶色谱纯化，得到180mg所需产物。
Figure A9980784501631
将步骤(b)的产物(80mg，0.104mmol)溶于1，4-二噁烷(1.0ml)和水(0.10ml)中。加入1N HCl(104μl，0.104mmol)，然后加入10％披钯碳催化剂(16mg)。通过气球导入氢气氛围。于室温下搅拌40分钟后，反应混合物用水∶1，4-二噁烷(1；1)稀释并过滤。将滤液冻干，得到47mg所需产物。IR(KBr)1792cm-1。
                实施例61
将三氟乙酸(0.20ml)于0℃滴加至实施例60(b)的产物(100mg，0.13mmol)的二氯甲烷搅拌溶液中。然后将反应混合物于室温下搅拌。40分钟后，将反应混合物真空浓缩，得到120mg所需产物。
按照实施例60(c)中所述方法，将步骤(a)的产物(120mg，0.153mmol)去保护和处理，得到51mg所需产物。IR(KBr)1788cm-1。
                  实施例62
Figure A9980784501642
于氮气、-78℃下，将1N 1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅氮烷的四氢呋喃(143μl，0.14mmol)溶液在5分钟内滴加至实施例1(c)的苄酯产物(81.5mg，0.142mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中。温至-20℃并搅拌30分钟后，滴加溶于四氢呋喃(5ml)的甲基-(S)-(-)-2-异氰酸基-3-苯基丙酸酯(29.2mg，0.14mmol)。再搅拌1小时后，让反应溶液温至0℃，然后倾至含有碎冰的硫酸氢钾溶液(30ml，调至pH3.5)中，然后用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。合并的有机相用水和盐水洗涤，最后经硫酸钠干燥。将滤液真空浓缩，得到102mg浅黄色油状物的粗制产物。经快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂，得到90.8mg无色油状物的所需产物。IR(薄膜)1780cm-1，1743cm-1，1639cm-1；MS788.8(M+H)+。
Figure A9980784501651
将步骤(a)的产物(0.12mmol)溶于二噁烷(5ml)中。加入10％披钯碳催化剂(40mg)和1N HCl的乙醚(120μl)溶液后，将氢气在90分钟内以恒定的缓慢气流形式鼓泡通过反应悬浮液。TLC证实反应完成后，用氮气流去除反应材料中过量的氢气，然后滤出催化剂。通过一层HyfloSuper Cel过滤，首先用二噁烷洗涤，然后用二噁烷/水洗涤，得到清亮的滤液。将其真空浓缩，将剩余的物质冻干，得到45mg白色粉末的所需产物。IR(KBr)1769cm-1，1674cm-1和1632cm-1；MS 420.1(M+H)+。
               实施例63
Figure A9980784501652
Figure A9980784501661
将三乙胺(0.37ml，2.68mmol)和六氟磷酸吡啶苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(0.84g，2.68mmol)加入N-苄酯基-D-苯丙氨酸(0.84g，2.68mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中，然后加入叔丁基-1-哌嗪羧酸盐(0.5g，2.68mmol)。将混合物于室温下搅拌5小时后，加入二氯甲烷(20ml)，然后混合物用1N HCl(1×25ml)、饱和碳酸氢钠(1×25ml)和饱和氯化钠(1×25ml)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到浅黄色油状物的粗产物。经快速色谱(硅胶，0-30％乙酸乙酯/甲基)纯化，得到1.14g白色泡沫状物的所需产物。
Figure A9980784501662
于0℃将三氟乙酸(2ml)加入步骤(a)产物(220mg，0.48mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液中。将混合物温至室温并搅拌1.5小时。将混合物浓缩，得到无色油状物，将油状物溶于1N HCl的乙醚溶液(0.48ml)中，并剧烈搅拌。将所得的悬浮液浓缩，得到230mg所需产物的盐酸盐。MS 368.2(M+H)+。
将步骤(b)的产物(110mg，0.27mmol)加入光气(0.36ml 20％光气的甲苯溶液，0.68mmol)和碳酸氢钠(300mg)在二氯甲烷(4ml)中的混合物中。于室温下搅拌3小时后，将混合物过滤并将洗脱液浓缩，得到165mg透明凝胶的所需产物。IR(薄膜)1707.4，1645.6cm-1。
Figure A9980784501672
将三乙胺(31μl，0.23mmol)和二甲基氨基吡啶(10-12个晶体)加入实施例1(c)的苄酯产物(86mg，0.175mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，然后加入步骤(c)的酰基氯产物(99mg，0.23mmol)。于室温下搅拌1小时，将混合物浓缩并经快速柱色谱(硅胶，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到90mg无色油状物的所需产物。MS 966.5(M+H)+，964.7(M-H)-；IR(薄膜)1786.4，1727.5，1639.5cm-1。
Figure A9980784501673
按照实施例55(c)的步骤将步骤(d)的产物(89mg，0.092mmol)去保护和处理，得到68mg白色冻干粉的所需产物。MS 474.3(M+H)+，472.6(M-H)-；IR(KBr)1790.0，1670.0cm-1。
               实施例64
将二异丙基乙胺(560μl)、二甲基氨基吡啶(33mg)和二甲基氨磺酰氯(462mg，3.22mmol)加入N-(叔丁氧羰基)哌嗪(600mg，3.22mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌过夜。加入1N HCl溶液(20ml)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并萃取液并用盐水洗涤(2×20ml)，经硫酸镁干燥并浓缩，得到0.93g白色固体的粗制产物，将其不经纯化而使用。
Figure A9980784501682
将步骤(a)的产物(40.60g，2.0mmol)、三氟乙酸(15ml)和二氯甲烷(30ml)的混合物于室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。去除溶剂和过量的三氟乙酸。将残余物溶于最小量的二氯甲烷中，然后加入1NHCl/乙醚(2.0ml)和无水乙醚(20ml)。通过过滤收集产物，得到430mg白色粉末的所需产物。MS(M+H)+194.1。
将碳酸氢钠(3.0g)加入光气(2.1ml，20％甲苯溶液)的二氯甲烷(20ml)溶液中，然后加入步骤(b)的产物(300mg，1.3mmol)。将产生的反应混合物于室温下搅拌40分钟。TLC显示反应完成。通过滤出碳酸氢钠猝灭反应。蒸发残余物，300mg所需产物。IR(薄膜)1738cm-1。
Figure A9980784501692
将二异丙基乙胺(35μl，0.20mmol)、二甲基氨基吡啶(23mg)和步骤(c)的酰基氯产物(51mg，0.20mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入实施例1(c)的苄酯产物(100mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌过夜。分析型HPLC显示反应完成。加入1N硫酸钾猝灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液并用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。产生的粗制产物经快速色谱(3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到101mg白色泡沫状物的所需产物。MS(M+H)+792.4，(M-H)-790.7；IR(薄膜)1786cm-1，1736cm-1，1680cm-1，1640cm-1。
Figure A9980784501693
将步骤(d)的产物(95mg，0.12mmol)、1N HCl(120μl，0.12mmol)和10％披钯碳催化剂(49mg)在二噁烷(3ml)中的混合物在氢气氛围(氢气球)、室温下搅拌2小时。分析型HPLC显示反应完成。将反应混合物通过Celite饼过滤并浓缩，得到粗制产物(HCl盐)。经制备型HPLC(反相，甲醇、水、三氟乙酸)纯化，然后通过聚乙烯吡咯烷酮柱，得到32mg白色绒毛状粉末的所需产物。MS 434.3(M+H)+，432.3(M-H)-；IR(KBr)1778，1663cm-1。
                  实施例65
在氩气氛围下将实施例1(b)的羧酸β-丙内酰胺产物(482mg，1.0mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液冷却至-20℃，加入N-甲基吗啉(223mg，2.2mmol)。加入1.1相当量的0.5M叔丁基甘氨酸酯盐酸盐(184mg，1.1mmol)，然后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(486mg，1.1mmol)。将反应物于-20℃搅拌24小时，倾至5％硫酸氢钾溶液中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，粗制残余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到396mg无色油状物的所需产物。MS 596(M+H)+。
将步骤(a)的产物(200mg，0.336mmol)和三乙胺(38mg，0.37mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液于室温下搅拌，加入1.1相当量的1-苯乙氧基哌嗪-4-羰基氯(110mg，0.37mmol)。加入二甲基氨基吡啶(10mg)并将反应混合物搅拌30小时。反应物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。粗制产物经快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到210mg无色玻璃状残余物的所需产物。MS 856(M+H)+。
将含有1.1相当量的HCl的步骤(b)产物(200mg，0.234mmol)的二噁烷(5ml)溶液在氢气氛围下和10％披钯碳催化剂(75mg)一起搅拌2小时。将反应物过滤并将溶剂冻干，得到122mg无色油固体的所需产物。MS 588(M+H)+。
               实施例66
将实施例65的产物(30mg，0.05mmol)于0℃加入三氟乙酸(1ml)中，并将混合物搅拌30分钟。蒸发三氟乙酸，将残余物溶于水/二噁烷(1∶1)(1ml)中并冻干，得到22mg无色固体的所需产物。MS 532(M+H)+。
              实施例67
Figure A9980784501721
在氩气氛围下将实施例1(b)的羧酸β-丙内酰胺产物(150mg，0.311mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液冷却至-20℃，加入N-甲基吗啉(34.6mg，0.342mmol)。加入1.1相当量的2M单甲胺的四氢呋喃溶液，然后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(151mg，0.341mmol)。将反应物于-20℃搅拌48小时，倾至5％硫酸氢钾溶液中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，粗制残余物经二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到124mg无色固体的所需产物。MS 496(M+H)+。
于室温下搅拌步骤(a)的产物(100mg，0.2mmol)和三乙胺(23mg，0.225mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，加入1.1相当量的1-二异丙基甲氧羰基哌嗪-4-羰基氯(65mg，0.225mmol)。加入二甲基氨基吡啶(8mg)并将反应混合物搅拌16小时。反应物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。粗制产物经快速二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到58mg无色玻璃状残余物的所需产物。MS 750(M+H)+。
将含有1.1相当量的1N HCl的步骤(b)产物(53mg，0.07mmol)的二噁烷(3ml)溶液在氢气氛围下和10％披钯碳催化剂(20mg)一起搅拌2小时。将反应物过滤并将溶剂冻干，得到32mg无色固体的所需产物。MS 482(M+H)+。
               实施例68
于室温下搅拌实施例67(a)的产物(120mg，0.242mmol)和三乙胺(37mg，0.363mmol)的二氯甲烷(3.5ml)溶液，加入1.1相当量的1-叔丁氧羰基哌嗪-4-羰基氯(90mg，0.363mmol)。加入二甲基氨基吡啶(6mg)并将反应混合物搅拌2小时。反应物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。粗制产物经快速二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到100mg无色玻璃状残余物的所需产物。MS 708 (M+H)+。
Figure A9980784501742
将含有1.5相当量的HCl的步骤(a)产物(90mg，0.127mmol)的二噁烷(3ml)溶液在氢气氛围下和10％披钯碳催化剂(35mg)一起搅拌2小时。将反应物过滤并将溶剂冻干，得到38mg无色固体的所需产物。MS 439(M+H)+；[α]＝14°(c＝1，甲醇)。
                实施例69
按照实施例67(a)的步骤，但用0.5M氨的二噁烷溶液取代2M单甲胺溶液，得到无色固体的所需产物。MS 482(M+H)+。
Figure A9980784501752
按照实施例68(a)的步骤，使步骤(a)的产物与1-叔丁氧羰基哌嗪-4-羰基氯反应，获得无色玻璃状残余物的所需产物。MS 694(M+H)+。
Figure A9980784501753
按照实施例68(b)的步骤，将步骤(b)的产物去保护和处理，得到无色固体的所需产物。MS 426(M+H)+。
              实施例70
Figure A9980784501761
按照实施例67(a)的步骤，但用1-叔丁氧羰基哌嗪取代单甲胺，获得无色固体的所需产物。MS 651(M+H)+。
Figure A9980784501762
于室温下搅拌步骤(a)的产物(100mg，0.2mmol)和三乙胺(23mg，0.225mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，加入1.1相当量的1-二异丙基甲氧羰基哌嗪-4-羰基氯(65mg，0.225mmol)。加入二甲基氨基吡啶(8mg)并将反应混合物搅拌48小时。反应物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。粗制产物经快速二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到68mg无色玻璃状残余物的所需产物。MS 906(M+H)+。
将含有1.1相当量的1.0 N HCl的步骤(b)产物(60mg，0.07mmol)的二噁烷(2ml)溶液在氢气氛围下和10％披钯碳催化剂(25mg)一起搅拌2小时。将反应物过滤并将溶剂冻干，得到42mg无色固体的所需产物。MS 637(M+H)+。
                实施例71
Figure A9980784501772
将甲基碘(200mg，1.41mmol)加入(R)-1-苯基氨基丙烷(420mg，2.82mmol)和碳酸钾(292mg，2.12mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌4小时，然后于40-45℃加热14小时。将反应混合物过滤。将滤液浓缩并经快速柱色谱纯化[用5-10％氨(2M的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液洗脱]，得到43mg浅黄色油状物的所需产物。
Figure A9980784501773
将步骤(a)的产物(40mg，0.268mmol)和三乙胺(27mg，0.268mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液于0℃在10分钟内滴加至光气(0.265ml，0.536mmol，20％甲苯溶液)的二氯甲烷(1ml)溶液中。将反应混合物于0℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，将残余物加入无水乙醚(20ml)中。滤出生成的白色固体。将所得的滤液浓缩，得到51mg黄色油状物的所需产物。
Figure A9980784501781
将实施例1(c)的苄酯产物(80mg，0.14mmol)、步骤(b)的酰基氯产物(44mg，0.21mmol)、二甲基氨基吡啶(17.1mg，0.14mmol)和三乙胺(21mg，0.21mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物于室温下搅拌7小时。反应混合物经快速柱色谱纯化(用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到62mg无色油状物的所需产物。
Figure A9980784501782
将步骤(c)的产物(60mg，0.08mmol)、10％披钯碳催化剂(8.48mg，0.0008mmol)和1N HCl(0.08ml，0.08mmol)在二噁烷(3ml)中的混合物在氢气氛围(氢气球)、室温下搅拌1小时。将反应混合物通过Celite饼过滤。将产生的滤液冻干，得到31mg白色固体的所需产物。MS 390.1(M+H)+；IR(薄膜)1780cm-1。
              实施例72
将碳酸铯(29mg，0.088mmol)于室温下加入搅拌的实施例1(b)的羧酸β-丙内酰胺产物(85mg，0.176mmol)和1-碘-2-甲基丙烷(81μl，0.705mmol)的二甲基甲酰胺(500μl)溶液中。24小时后，将反应物分配于乙酸乙酯和含少量硫代硫酸钠的水之间。分离有机相，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到62mg所需产物。
Figure A9980784501792
将步骤(a)产物(62mg，0.115mmol)和实施例32(c)的酰基氯产物溶于二氯甲烷(1.2ml)中。加入三乙胺(24μl，0.173mmol)，然后加入二甲基氨基吡啶(3mg，0.023mmol)。12小时后，将反应混合物浓缩，粗制产物经硅胶色谱纯化，得到65mg所需产物。
Figure A9980784501801
将步骤(b)的产物(65mg，0.087mmol)溶于1，4-二噁烷(1.0ml)中。加入1N HCl(87μl，0.087)，然后加入10％披钯碳催化剂(12mg)。通过气球引入氢气氛围。于室温下搅拌30分钟后，反应混合物用水∶1，4-二噁烷(1∶1，4ml)稀释并过滤。滤液冻干，得到47mg所需产物。IR(KBr)1788cm-1。
              实施例73
按照实施例72步骤(a)的步骤，但用(2-碘乙基)苯取代1-碘-2-甲基丙烷，获得所需化合物。
Figure A9980784501811
按照实施例72步骤(b)的方法，使步骤(a)产物(86mg，0.0147mmol)和实施例32(c)的酰基氯产物(51mg，0.206mmol)反应，得到98mg所需产物。
Figure A9980784501812
按照实施例72(c)的方法，将步骤(b)的产物(97mg，0.122mmol)去保护和处理，得到67mg所需产物。IR(KBr)1790cm-1。
              实施例74
Figure A9980784501813
按照实施例34的步骤，但用环戊基甲醇取代环己基甲醇，获得无色玻璃状物的所需产物。MS 453.3(M+H)+，451.4(M-H)-；IR(KBr)1788cm-1，1665cm-1。
             实施例75
Figure A9980784501821
在氩气氛围、室温下，将异氰酸三甲基甲硅烷酯(3.8ml，3.22g，28mmol)在15分钟内滴加至N-苄酯基哌嗪(5.5g，25mmol)和二异丙基乙胺(9.6ml，7.1g，55mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中。将反应物于室温下搅拌过夜。将反应物倾至水中并用乙酸乙酯萃取、用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗制产物经柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5.1g所需产物。MS(M+H)+264。
将步骤(a)的产物(3.96g，15mmol)和披钯碳催化剂(10％，2g)在甲醇(100ml)中的混合物在氢气氛围(氢气球)、室温下搅拌1.25小时。过滤并浓缩反应物，得到2.0所需产物。
将实施例1(b)的羧酸β-丙内酰胺产物(180mg，0.37mmol)、步骤(b)的产物(62mg，0.48mmol)、二异丙基乙胺(84μl，0.48mmol)、乙基-3-(二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(92mg，0.48mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(65mg，0.48mmol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物于60℃加热过夜。混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗制产物。粗制产物经快速柱色谱纯化(二氧化硅，5-10％甲醇/二氯甲烷)，得到128mg白色固体的所需产物。MS 594.3(M+H)+，592.3(M-H)-。
将步骤(c)的产物(110mg，0.185mmol)、实施例56(a)的酰基氯(63mg，0.28mmol)、二异丙基乙胺(96μl)和4-二甲基氨基吡啶(18mg)在二氯甲烷(4ml)中的混合物于室温下搅拌18小时。加入饱和氯化钠溶液猝灭反应，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并萃取液，经硫酸镁干燥并浓缩。粗制产物经快速色谱(0-15％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到114mg白色固体的所需产物。MS 784.5(M+H)+，782.5(M-H)-；IR(KBr)1782cm-1，1732cm-1，1643cm-1，1586cm-1。
将步骤(d)的产物(1.39g，1.77mmol)、1N HCl(3.54ml，3.54mmol)和披钯碳催化剂(10％，750mg)在二噁烷(30ml)中的混合物在氢气氛围(氢气球)、室温下搅拌3.5小时。分析型HPLC显示反应完成。将反应混合物通过Celite饼过滤并冻干，得到1.01g白色固体。MS 260.6(M+2H)2+；IR 1780cm-1，1632cm-1。
也制备以下另外的式IV化合物：
Figure A9980784501851
实施例   X2                                      R1               盐     立体化学  (M+H) +76     
Figure A9980784501852
      
Figure A9980784501853
  1.0HCl      纯手性    53677     
Figure A9980784501854
         -CO2H         ....        纯手性    45378     
Figure A9980784501855
    -CO2H         ....        纯手性    471实施例   X2                                          R1                                       盐        立体化学   (M+H) +79     
Figure A9980784501861
                    1.0HCl         纯手性     53980     
Figure A9980784501862
         2.0CF3CO2H  纯手性     595实施例   X2                                       R1                                盐    立体化学  (M+H) +81    
Figure A9980784501871
              1.0HCl    纯手性    57982                   1.0HCl    纯手性    615实施例   X2                                           R1                                盐           立体化学  (M+H) +83      
Figure A9980784501881
            1.0CF3CO2H  纯手性    62784      
Figure A9980784501882
                         2.0CF3CO2H  纯手性    53785                   1.0CF3CO2H  纯手性    626实施例   X2                                           R1                                 盐      立体化学  (M+H) +86       
Figure A9980784501891
               1.0HCl    纯手性    61587                         1.0HCl    纯手性    525实施例   X2                                               R1      盐   立体化学    (M+H) +88      
Figure A9980784501901
      -CO2H    ....  纯手性    61689                            -CO2H    ....  纯手性    426实施例   X2                                         R1     盐     立体化学  (M+H) +90      
Figure A9980784501911
       -CO2H   ....    纯手性    46891      
Figure A9980784501912
          -CO2H   ....    纯手性    45492              -CO2H   ....    纯手性    53993      
Figure A9980784501914
         -CO2H   1.0HCl  纯手性    549实施例   X2                                             R1         盐          立体化学   (M+H) +94                  -CO2H    1.0CF3CO2H   纯手性    49795                               -CO2H    ....            纯手性    46696              -CO2H    ....            纯手性    540实施例   X2                                               R1      盐     立体化学  (M+H) +97    
Figure A9980784501931
         -CO2H    ....      纯手性    54098    
Figure A9980784501932
      -CO2H    ....      纯手性    61699    
Figure A9980784501933
                          -CO2H    1.0HCl    纯手性    437100                              -CO2H    1.0HCl    纯手性    431实施例   X2                                          R1                        盐         立体化学   (M+H) +101          -CO2H                     1.0CF3CO2H  纯手性    469102     
Figure A9980784501942
            -CO2H                     1.0CF3CO2H  纯手性    451103     
Figure A9980784501943
       -CO2H                      ....          纯手性    453104     
Figure A9980784501944
   2.0HCl        纯手性    519实施例   X2                                           R1                        盐        立体化学  (M+H) +105    
Figure A9980784501951
   2.0CF3CO2H  纯手性    649106    
Figure A9980784501952
                          -CO2H                      1.0HCl         纯手性    341107    
Figure A9980784501953
            -CO2H                        ....          纯手性    441实施例   X2                                         R1                   盐    立体化学  (M+H) +108    
Figure A9980784501961
         -CO2H                1.0HCl    纯手性    521109    
Figure A9980784501962
         -CO2H               ....      纯手性    447110      1.0HCl    纯手性    563111    
Figure A9980784501964
                         -CO2H                 1.0HCl    纯手性    370实施例   X2                                      R1       盐         立体化学   (M+H) +112   
Figure A9980784501971
             -CO2H    ....            纯手性    512113   
Figure A9980784501972
             -CO2H    ....            纯手性    512114         -CO2H    2.0CF3CO2H    纯手性    468实施例   X2                                        R1       盐        立体化学   (M+H) +115           -CO2H    ....          纯手性    496116    
Figure A9980784501982
            -CO2H    ....          纯手性    427117         -CO2H    ....          纯手性    483118    
Figure A9980784501984
                  -CO2H    2.0CF3CO2H  纯手性    434实施例   X2                                               R1                      盐           立体化学   (M+H) +119     
Figure A9980784501991
                         -CO2H                   2.0CF3CO2H  纯手性    439120          2.0CF3CO2H  纯手性    579121     
Figure A9980784501993
       -CO2H                   ....          纯手性    512122     
Figure A9980784501994
                   -CO2H                   ....          纯手性    427实施例   X2                                         R1                      盐       立体化学     (M+H) +123      
Figure A9980784502001
           -CO2H                    1.0HCl    纯手性非对映  461
                                                                                    体混合物124      
Figure A9980784502002
            1.OHCl    纯手性        479125                   1.0HCl    纯手性        494实施例   X2                                            R1                       盐      立体化学   (M+H) +126                2.0CF3COOH  纯手性    551127             2.0CF3COOH  纯手性    594128         2.0CF3COOH  纯手性    619实施例   X2                                            R1                             盐             立体化学        (M+H) +129    
Figure A9980784502021
    -CO2H                          2.0 CF3COOH        纯手性          567130         2.0 CF3COOH         纯手性         594也制备以下另外的式IV化合物
Figure A9980784502031
实施例   X2                                       R1                       盐              立体化学        (M+H) +131             -CO2H                                        纯手性          426132          2.0HCl            纯手性          520实施例   X2                                         R1                        盐            立体化学          (M+H) +133       
Figure A9980784502041
                -CO2H                      1.0HCl          纯手性            409134       
Figure A9980784502042
    1.0HCl          纯手性             579
          实施例135
Figure A9980784502051
将4，4-二甲基-2-β-丙内酰胺(17g，0.171mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(28.43g，0.188mmol)溶于二氯甲烷(270ml)中。滴加二异丙基乙胺(44.80ml，0.257mol)的二氯甲烷(130ml)溶液。将反应混合物于室温下搅拌24小时，然后浓缩。将残余物分配于乙酸乙酯和水之间。有机相用1N硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到34.55g所需产物。
将1.6M正丁基锂(4.83ml，7.73mmol)的己烷溶液于0℃滴加至搅拌的异丙胺(1.08ml，7.73mmol)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中。30分钟后，将溶液冷却至-78℃，并滴加步骤(a)的产物(1.50g，7.03mmol)的四氢呋喃(2.5ml)溶液。40分钟后，滴加1-氯-3-碘丙烷(1.72g，8.43mmol)的四氢呋喃(2.5ml)溶液。将温度缓慢升至0℃。1小时后，加入1N硫酸氢钾猝灭反应混合物。将溶液分配于乙酸乙酯和水之间。有机相用1N硫酸氢钾和饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化，得到1.46g所需产物。
Figure A9980784502061
将叠氮化钠(0.91g，14.07mmol)加入搅拌的步骤(b)产物(1.36g，4.69mmol)和碘化四丁基铵(0.35g，0.94mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。于45℃加热9小时后，将溶液冷却至室温并分配于乙酸乙酯和水之间。有机相用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到1.34g所需产物。
Figure A9980784502062
将步骤(c)的产物(0.57g，1.92mmol)溶于1，4-二噁烷中。加入乙酸(0.11ml，1.92mmol)，然后加入10％披钯碳催化剂(0.15％(摩尔))。通过气球引入氢气氛围。于室温下搅拌1小时后，将溶液过滤并浓缩，得到0.59g所需产物。
Figure A9980784502071
将步骤(d)的产物(0.59g，1.78mmol)溶于乙腈(8.0ml)中。加入三乙胺(0.26ml，1.87mmol)，然后加入N，N’-二苄酯基-S-甲基异硫脲(0.64g，1.78mmol)。于室温下搅拌12小时后，将溶液分配于乙酸乙酯和水之间。有机相用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到0.37g所需产物。
Figure A9980784502072
将1.0M氟化四丁基铵(0.69ml，0.69mmol)的四氢呋喃溶液于0℃滴加至搅拌的步骤(e)的产物(0.36g，0.62mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中。然后将反应混合物于室温下搅拌。1小时后，将溶液分配于乙酸乙酯和水之间。有机相用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到276mg所需产物。
将1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.28ml，0.28mmol)的四氢呋喃溶液于-78℃滴加至搅拌的步骤(F)的产物(0.12g，0.26mmol)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中。搅拌30分钟后，滴加异氰酸苯酯(42μl，0.39mmol)。将温度缓慢升至0℃。30分钟后，通过加入4.0pH缓冲液猝灭反应混合物。将混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机相用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到0.16g所需产物。
Figure A9980784502082
将步骤(g)的产物(0.16g，0.27mmol)溶于1，4-二噁烷中。加入10％披钯碳催化剂(0.15％(摩尔))，然后加入4N HCl的1，4-二噁烷溶液(68μl，0.27mmol)。通过气球引入氢气氛围。搅拌30分钟后，加入水(0.20ml)以保持产物在溶液中。再30分钟后，反应混合物用50％乙腈的水溶液(2.0ml)稀释并过滤。将溶液浓缩以去除有机物，然后将其冻干，得到84mg所需产物：IR(KBr)1753，1707cm-1；(M+H)+＝318。也制备以下另外的式II化合物： 实施例      X1                   盐                立体化学          (M+H) +136     
Figure A9980784502092
                1.0CF3CO2H      外消旋体          241137                   1.0HCl            外消旋体          303138          1.0HCl             外消旋体         379实施例     X1                               盐          立体化学        (M+H) +139    
Figure A9980784502101
                 1.0HCl         外消旋体         371140                   1.0HCl         外消旋体         333141    
Figure A9980784502103
              1.0HCl         外消旋体         382142                         1.0HCl         外消旋体         332实施例         X1                        盐            立体化学      (M+H) +143     
Figure A9980784502111
          1.0CF3CO2H      外消旋体       336144     
Figure A9980784502112
       1.0HCl            外消旋体       395145                       1.0CF3CO2H       外消旋体      339
             实施例146
在Chiralpak-AD前置柱上，用30％2-丙醇/己烷洗脱，将实施例135步骤(f)的外消旋产物分离为纯的对映体(-)异构体和(+)异构体。
Figure A9980784502122
在氩气氛围下，将步骤(a)的(+)异构体(125mg，0.268mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液冷却至-78℃。滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.536ml)的四氢呋喃溶液并将混合物搅拌20分钟。滴加苯磺酰氯(95mg，0.536mmol)，将混合物温于-78℃搅拌4小时。反应物用10％硫酸氢钾水溶液(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取；合并的有机相用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤并经硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发溶剂，得到油状物。残余物经快速柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷，1∶3)纯化，得到149mg无色油状物的所需产物；(M+H)+＝607。
                   (纯手性)
将含有1N HCl(0.46ml)和10％披钯碳催化剂(70mg)的步骤(b)产物(140mg，0.23mmol)的二噁烷(4ml)溶液在氢气氛围下搅拌1小时。将反应物过滤并冻干，得到78mg无色固体的所需产物；IR(KBr)1778cm-1；(M+H)+＝339；[α]D＝+12°(甲醇，c＝1)。也制备以下另外的式II化合物：
Figure A9980784502141
实施例       X1                                   盐          立体化学     (M+H) +147                  1.0CF3CO2H 纯手性          409148    
Figure A9980784502143
                  1.0HCl        纯手性          415149    
Figure A9980784502144
              1.0HCl        纯手性          450实施例          X1                          盐             立体化学        (M+H) +150     
Figure A9980784502151
              1.0HCl           纯手性          333151     
Figure A9980784502152
         1.0HCl           纯手性          349152     
Figure A9980784502153
              1.0HCl            纯手性         383实施例        X1                                       盐         立体化学       (M+H) +153                       1.0HCl        纯手性          425154      
Figure A9980784502162
                     ....          纯手性          353155      
Figure A9980784502163
                            1.0HCl        纯手性          270156      
Figure A9980784502164
   1.0HCl         纯手性         359实施例         X1                            盐           立体化学     (M+H) +157                   1.0HCl        纯手性        409158      
Figure A9980784502172
                 1.0CF3CO2H 纯手性        409159               1.0HCl        纯手性        466
         实施例160
Figure A9980784502181
将实施例146步骤(a)的(-)异构体(0.163，0.349mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中并冷却至-78℃。滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.52ml，0.524mmol)。将混合物搅拌20分钟。加入苯磺酰氯(93mg，0.524mmol)并将反应混合物于-78℃搅拌1.5小时，然后于室温下搅拌过夜。用0.5N硫酸氢钾溶液(25ml)猝灭反应并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有机相用盐水(1×40ml)洗涤并经硫酸钠过滤。将滤液蒸发至无色油状物。将其经反相制备型HPLC(YMC ODS A30×250mm，5μ柱)纯化，得到108mg油状物的所需产物；MS(M+H)+＝607.2；[α]D＝-7.0°(c＝0.3，氯仿)。
Figure A9980784502182
              (纯手性)
将10％披钯碳催化剂(50mg)加入含有1N HCl(0.21ml)的步骤(a)产物(105mg，0.173mmol)的二噁烷(15ml)溶液中。将氢气通入溶液1小时。将反应混合物通过Celite垫过滤，用1，4-二噁烷反复洗涤。合并滤液和洗涤液并蒸发，得到无色油状物(53mg)。将其进一步经反相制备型HPLC(YMC ODS A20×100mm，5μ，快速洗脱柱)纯化，得到23mg油状物的所需产物；(M+H)+＝339；[α]D＝-9.3°(c＝0.42，甲醇)。也制备以下另外的式II化合物：
Figure A9980784502201
实施例     X1                             盐                立体化学      (M+H) +161      
Figure A9980784502202
          1.0CF3CO2H           纯手性       333也制备以下另外的式II化合物：
Figure A9980784502211
实施例     X1                    R1         R11           盐          立体化学     (M+H) +162     
Figure A9980784502212
        -CO2H      CH3          ...         外消旋体     348163     
Figure A9980784502213
       -CO2CH3   CH3          1.0HCl       外消旋体    362也制备以下另外的式II化合物： 实施例   X1                      R1           R11          盐            立体化学     (M+H) +164     
Figure A9980784502222
        -CO2H       CH3       1.0CF3CO2H   外消旋体      348165     
Figure A9980784502223
      -CO2CH3    CH3       1.0HCl          外消旋体     362
              实施例166
按照得自L-天冬氨酸的手性化合物的步骤(Finke等，J.Med.Chem.，第38卷，第2449页，1995)，由D，L-天冬氨酸制备该外消旋化合物。
在氩气、-20℃下，向二异丙胺(5.6ml，40mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入2.5M正丁基锂(14ml)的己烷(35mmol)溶液。将混合物搅拌15分钟并冷却至-70℃。在5分钟内加入步骤(a)的外消旋产物(4.00g，17.4mmol)的四氢呋喃(16ml)溶液并在15分钟内将反应物温至-20℃。加入甲基碘(2.72ml，43.7mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液，将反应物于-20℃至0℃之间搅拌30分钟。加入无水乙醚(50ml)，将反应物倾至冰和80ml 1N HCl的混合物中。分离各层，水相用盐水萃取2次，经硫酸钠干燥并浓缩，得到无定形固体。用己烷和乙酸乙酯处理，得到2.86g晶体物质的所需产物。
Figure A9980784502241
在氩气、-20℃下，向二异丙胺(3.62ml，25.8mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入2.5M正丁基锂(9.2ml)的己烷(23mmol)溶液。将混合物搅拌15分钟并冷却至-70℃。在5分钟内加入步骤(b)的产物(2.76g，11.3mmol)的四氢呋喃(12ml)溶液并在15分钟内将反应物温至-20℃。加入1-氯-3-碘丙烷(2.5ml，23.3mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，将反应物于-20℃至0℃之间搅拌30分钟。加入无水乙醚(50ml)，将反应物倾至冰和52ml 1N HCl的混合物中。分离各层，水相用乙醚萃取2次。用盐水洗涤合并的萃取液两次，经硫酸钠干燥并浓缩为油状物。从乙酸乙酯和己烷中反复浓缩油状物，得到3.35g油状物的所需产物。
Figure A9980784502242
将步骤(c)的产物(1.92g，6mmol)的乙醚(30ml)溶液在冰水浴中用过量的重氮甲烷的醚溶液处理，直至持久出现黄色。将氮气通入混合物中10分钟并将溶液浓缩。将残余的油状物溶于乙醚中，溶液用冷的稀硫酸氢钾洗涤，然后用盐水洗涤(2次)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2.046g油状物的所需产物。
Figure A9980784502251
将步骤(d)的产物(2.95g，8.83mmol)、叠氮化钠(2.44g，35.3mmol)和碘化四丁基铵(2.45g，6.64mmol)在二甲基甲酰胺(12ml)中的混合物于60℃、氩气下搅拌16小时。将该物质与由步骤(d)产物获得的第二个反应混合物(334mg，1mmol)混合。真空去除二甲基甲酰胺，将残余物溶于乙酸乙酯和稀的氯化锂水溶液中。乙酸乙酯层再次用稀氯化锂和盐水(2次)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到3.53g粗制粘性油状物的所需产物。
将步骤(e)的产物(3.53g)的四氢呋喃(30ml)、乙酸(1.2ml)和1.0M氟化四丁基铵(20ml)的四氢呋喃溶液于室温下搅拌2小时，然后浓缩为残余物，将其溶于乙酸乙酯和盐水中。萃取后，乙酸乙酯层用盐水洗涤(2次)，经硫酸钠干燥并浓缩为油状物(9.33g)。将该油状物在200g硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(7∶3)洗脱，得到2.1g油状物的所需产物。
Figure A9980784502261
在10％披钯碳催化剂(237mg)存在下，将步骤(f)的产物(678mg，3mmol)在20ml二噁烷和3.0ml1M HCl水溶液中氢化2小时。用二噁烷水溶液过滤并浓缩滤液后，将残余物从二噁烷中反复浓缩，得到974mg粗制稠胶状物的所需产物。
Figure A9980784502262
在氩气下，向步骤(g)的产物(945mg)的无水甲醇(7ml)和无水二甲醚(7ml)溶溶液中顺序加入N，N’-二苄酯基-S-甲基异硫脲(1.61，4.5mmol)、三乙胺(1.5ml，10.7mmol)和氯化汞(1.22g，4.5mmol)。将反应物于室温下搅拌2小时，并通过Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液得到残余物，将残余物溶于乙酸乙酯中，用硫酸氢钾烯释。用乙酸乙酯萃取两次后，合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤(2次)，经硫酸钠干燥并浓缩为油状物(2.25g)。经硅胶(150g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(6∶4)洗脱，得到1.03g油状残余物的所需产物。
向预先通过从四氢呋喃和甲苯中共沸干燥的步骤(h)的产物(582mg，1.14mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液，于-78℃、氩气下加入1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.5ml，1.5mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后加入异氰酸苯酯(150μl，1.38mmol)。将反应物在30分钟内温至0℃，并倾至8ml 10％硫酸氢钾和水中。用乙酸乙酯萃取(3次)后，合并的乙酸乙酯萃取液用水洗涤(2次)，经硫酸钠干燥并浓缩为粘性油状物(0.78g)。经色谱(硅胶，60g)纯化，用乙酸乙酯∶己烷(35∶65)洗脱，得到656mg油状残余物的所需产物。
在1个大气压的氢气下，在10％披钯碳催化剂(223mg)存在下，将步骤(i)的产物(636mg，1.01mmol)在12ml二噁烷和1.0ml 1N HCl(1mmol)中氢化2小时。用二噁烷水溶液过滤后，将滤液浓缩为残余物，将残余物从乙腈水溶液中冻干，得到336mg白色吸湿固体的所需产物；IR(KBr)1775cm-1；(M+H)+＝362。也制备以下式III化合物：
Figure A9980784502281
实施例     X1                       R1                      R12          盐       立体化学     (M+H) +167     
Figure A9980784502282
            CH3       1.0HCl       外消旋体     415
          实施例168
Figure A9980784502291
在氩气、-20℃下，向二异丙胺(8.9ml，63.5mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入22.6ml 2.5M正丁基锂的己烷(56.6mmol)溶液。将混合物搅拌15分钟并冷却至-70℃。在5分钟内加入实施例166步骤(a)的外消旋化合物(6.49g，28.3mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液并在15分钟内将反应物温至-20℃。加入1-氯-3-碘丙烷(6.3ml，58.7mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，将反应物于-20℃至0℃之间搅拌30分钟。加入无水乙醚(125ml)，将反应物倾至冰、1N HCl(130ml)和乙醚的混合物中。分离后，水层用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的乙醚萃取物用盐水洗涤(两次)，经硫酸钠干燥并浓缩为油状物，将其从己烷中浓缩(5×)，得到7.61g油状物的所需产物。
Figure A9980784502292
3α-甲基差向异构体和
Figure A9980784502301
       3β-甲基差向异构体
在氩气、-20℃下，向二异丙胺(4.7ml，33.5mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入12ml 2.5M正丁基锂的己烷(30mmol)溶液。将混合物搅拌15分钟并冷却至-70℃。在5分钟内加入预先通过从甲苯和四氢呋喃中共沸干燥的步骤(a)的产物(4.50g，14.7mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，并在15分钟内将反应物温至-20℃。加入甲基碘(1.90ml，30.5mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液，将反应物于-20℃至0℃之间搅拌30分钟。加入无水乙醚(70ml)，将反应物倾至冰、1N HCl(66ml)和乙醚的混合物中。分离后，水层用乙酸乙酯萃取(2次)。合并萃取液，用盐水洗涤(2次)，经硫酸钠干燥并浓缩为油状物，将其从己烷中浓缩(5×)，得到4.60g油状物，所述油状物由3α-甲基差向异构体和相应的3β-甲基差向异构体组成，比例为4∶1。
Figure A9980784502302
+3β-甲基差向异构体3α-甲基差向异构体
按照实施例166步骤(d)的步骤，用重氮甲烷处理步骤(b)的产物混合物(1.24g)，得到1.36g油状物，该油状物由3α-甲基差向异构体和相应的3β-甲基差向异构体组成，比例为4∶1。
Figure A9980784502311
+3β-甲基差向异构体3α-甲基差向异构体
按照实施例166步骤(e)的步骤，用叠氮化钠和碘化四丁基铵在二甲基甲酰胺中处理步骤(c)的产物混合物(135g)，得到1.21g粗制油状物，该油状物含有3α-甲基差向异构体和3β-甲基差向异构体。
Figure A9980784502312
+3β-甲基差向异构体3α-甲基差向并构体
按照实施例166步骤(f)的步骤，用5.0ml 1.0M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液和乙酸(0.3ml)处理步骤(d)的粗制产物混合物(1.21g)的四氢呋喃溶液(10ml)，在100g硅胶上色谱，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱纯化后，得到343mg油状物，该油状物由3α-甲基差向异构体和相应的3β-甲基差向异构体组成，其比例为86∶14。在色谱分离中获得另外256mg所述混合物。+3β-甲基差向异构体3α-甲基差向异构体
按照实施例166步骤(g)中所述，将步骤(e)的产物混合物(335mg)氢化，并将产物从二噁烷中浓缩，得到469mg胶状残余物的粗制产物混合物。+3β-甲基差向异构体3α-甲基差向异构体
按照实施例166步骤(h)中所述步骤，用N，N’-二苄酯基-S-甲基异硫脲和氯化汞处理步骤(f)的粗制产物混合物(460mg)，在75g硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(6∶4)洗脱后，得到541mg胶状残余物，该残余物由3α-甲基差向异构体和相应的3β-甲基差向异构体组成，其比例为86∶14。
Figure A9980784502322
和3β-甲基差向异构体
按照实施例166步骤(i)中所述步骤，用叠氮化双(三甲基甲硅烷基)钠和异氰酸苯酯处理步骤(g)的产物混合物(500mg)，在50g硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(35∶65)洗脱后，得到525mg胶状残余物，该残余物由3α-甲基差向异构体和相应的3β-甲基差向异构体组成，其比例为86∶14。
(外消旋体)  +3β-甲基差向异构体
在1个大气压下，在10％披钯碳催化剂(160mg)存在下，将步骤(h)的产物混合物(457mg)在9ml二噁烷和0.73ml 1N HCl中氢化2小时。用二噁烷水溶液过滤后，将滤液浓缩为残余物，将残余物从乙腈水溶液中冻干，得到249mg白色吸湿固体，该固体包含3α-甲基差向异构体和相应的3β-甲基差向异构体，其比例为88∶12；IR(KBr)1775cm-1；(M+H)+＝362。也制备以下式III化合物：
Figure A9980784502341
实施例     X1                         R1               R12           盐        立体化学  (M+H) +169     
Figure A9980784502342
        CH3         1.0HCl      外消旋体    415170     
Figure A9980784502343
           -CO2H              CH3          ...        外消旋体    348
           实施例171
Figure A9980784502351
按照A.G.Anderson Jr.和R.Lok，J.Org.Chem.，第37卷，第3953页，(1972)的方法，由环氧氯丙烷制备氮杂环丁烷羧酸然后按照T.L.Hansen等的WO97/23508的方法将该氮杂环丁烷羧酸转化为所需产物。
于0℃、氩气下，将三苯基膦(1.57g，6mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液滴加至搅拌的步骤(a)产物(936mg，5mmol)和四溴化碳(2.32g，7mmol)的二氯甲烷910ml)溶液中。然后将反应物于室温下搅拌16小时。真空浓缩反应物，将残余物用乙醚研磨。过滤并蒸发滤液，得到3.34g油状残余物，将其经硅胶色谱分离，用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷∶乙酸乙酯(19∶1)洗脱，得到1.02g油状残余物的所需产物。
将步骤(b)的产物(1.00g，4mmol)和碘化钠(1.80g，12mmol)在无水乙腈(10ml)中的混合物在氩气、65℃下搅拌2.5小时，冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯和水中，乙酸乙酯层用水(2次)、稀硫代硫酸钠和水(2次)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到1.18g油状残余物的所需产物。
在氩气、-20℃下，向二异丙胺(0.63ml，4.5mmol)的四氢呋喃(3.5ml)溶液中加入1.6ml 2.5M正丁基锂的己烷(4mmol)溶液。将混合物搅拌15分钟并冷却至-70℃。在3分钟内加入(4S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氮杂环丁烷-2-酮-4-羧酸(459mg，2.0mmol)[Baldwin等，Tetrahedrn，第46卷，第4733-4748页，1990]的四氢呋喃(2.5ml)溶液，并在15分钟内将反应物温至-20℃。加入步骤(c)的产物(1.19g，4mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液，将反应物于-20℃至-30℃之间搅拌1.5小时，然后于-20℃搅拌16小时。将反应物温至0℃，加入5％硫酸氢钾，然后加入乙酸乙酯进行猝灭。用乙酸乙酯萃取(3次)后，合并乙酸乙酯萃取液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩为油状残余物。将残余物溶于乙醚中并用饱和碳酸氢钠洗涤(2次)。合并的碳酸氢钠萃取液用乙醚洗涤，然后用乙酸乙酯分层。将pH调至2.2(10％硫酸氢钾)，在用乙酸乙酯萃取(3次)后，酸性乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到624mg粗制油状物的所需产物。
Figure A9980784502371
于0-5℃、氮气下，向步骤(d)的粗制产物的四氢呋喃(3ml)中加入2.7ml 1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。将反应物于室温下搅拌1.5小时，然后真空去除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯、水和10％硫酸氢钾(11ml)中。用乙酸乙酯萃取(3次)后，合并萃取液，用少量水(2次)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到470mg无定形残余物的粗制的所需产物。
Figure A9980784502372
在氮气、室温下，将步骤(e)的产物(466mg)、苄基溴(0.84ml，7.1mmol)和碳酸氢钠(239mg，2.84mmol)的无水二甲基甲酰胺(4ml)溶液搅拌16小时。反应物用乙酸乙酯和水稀释，水层用乙酸乙酯萃取(2次)。合并乙酸乙酯萃取液，用稀硫酸氢钾、水(2次)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到563mg油状物。将该油状物经硅胶色谱分离，用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到407mg无定形残余物的所需产物。
Figure A9980784502381
将三氟乙酸(1ml)于0-5℃加入搅拌的步骤(f)的产物(300mg，0.80mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。5分钟后，将反应物于室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，得到残余物的所需产物。
Figure A9980784502382
在氩气下，向步骤(g)的产物(0.80mmol)的无水二甲基甲酰胺(3ml)溶液中顺序加入N，N’-二苄酯基-S-甲基异硫脲(430mg，1.20mmol)、三乙胺(0.45ml，3.23mmol)和氯化汞(326mg，1.20mmol)。将反应物于室温下搅拌2.5小时，然后通过Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用稀硫酸氢钾水溶液(2次)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩为油状物(767mg)。经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(6∶4)和二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶7)洗脱，得到342mg油状残余物的所需产物。
Figure A9980784502391
向预先通过从四氢呋喃和甲苯中共沸干燥的步骤(h)的产物(136mg，0.23mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液，于-78℃、氩气下加入0.30ml1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.30mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后加入异氰酸苯酯(31μl，0.28mmol)。将反应物在40分钟内温至0℃，并倾至2ml 10％硫酸氢钾和水中。用乙酸乙酯萃取(3次)后，合并乙酸乙酯萃取液，用水洗涤(3次)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到193mg油状物。经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(98∶2)洗脱，然后用二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱，得到121mg油状残余物的所需产物。
Figure A9980784502392
在1个大气压下，在10％披钯碳催化剂(35mg)存在下，将步骤(i)的产物(115mg，0.163mmol)在二噁烷(4m)和1N HCl(163μl，0.163mmol)中氢化1小时。用二噁烷水溶液过滤后，将滤液浓缩为残余物。将残余物从二噁烷水溶液中冻干，得到89mg粗制产物。经制备型HPLC(YMC S5 ODS 30×250mm，25ml/min，用溶剂A(10％甲醇+90％水+0.1％三氟乙酸)和溶剂B(90％甲醇+10％水+0.1％三氟乙酸)的梯度)纯化，在冻干后得到31mg白色吸湿固体的所需产物；IR(KBr)1780cm-1；(M+H)+＝346。
                     实施例172 (非对映体混合物)
于0℃、氩气下，将二碳酸D-叔丁酯(10.9g，50mmol)缓慢加入搅拌的3-哌啶甲酸乙酯(6.2ml，40mmol)和N，N-二异丙基乙胺(7.0ml，40mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中。去除冷却浴，加入二甲基氨基吡啶(0.49g，4mmol)，将反应物于室温下搅拌过夜。真空浓缩反应物，将残余物溶于乙酸乙酯中。乙酸乙酯用稀盐酸(2×)和盐水(2×)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩为油状物，使其通过硅胶柱，用己烷-乙酸乙酯(8∶2)洗脱，得到1.02g无色油状物的所需产物。
于0℃、氩气下，将1M氢化铝锂的四氢呋喃(40.4ml，40.4mmol)溶液在10分钟内加入搅拌的步骤(a)的产物(9.92g，38.5mmol)的四氢呋喃(120ml)溶液中。45分钟后，通过小心滴加5N氢氧化钠(10ml)使冰水冷却的反应物分解。将混合物搅拌10分钟，将半颗粒状混合物过滤。将滤液浓缩为油状物，将油状物溶于乙醚中。乙醚用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩为油状物，将其真空固化，得到7.73g所需产物。
于0℃、氩气下，在10分钟内将步骤(b)的产物(4.1g，20mmol)的30ml二氯甲烷溶液加入搅拌的三苯基膦(7.34g，28mmol)、咪唑(1.91g，28mmol)和碘(7.1g，28mmol)的70ml二氯甲烷溶液中。去除冷却浴，将反应物于室温下搅拌1小时并过滤。将滤液浓缩，得到油状物，将油状物与乙酸乙酯一起搅拌15分钟。过滤后，将滤液用5％硫代硫酸钠洗涤(3×)，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到11.4g粗制产物，将其经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到6.1g无色油状物的所需产物。
Figure A9980784502412
按照实施例171步骤(d)的方法，使(4S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-氮杂环丁烷-2-酮-4-羧酸(1.15g，5mmol)和步骤(c)的产物(3.25g，10mmol)反应，得到1.98g泡沫状物的粗制所需产物。
Figure A9980784502421
按照实施例171步骤(e)的方法，将步骤(d)的产物(1.98g)用氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液处理，得到1.64g油状物的粗制所需产物。
Figure A9980784502422
按照实施例171步骤(f)的方法，用苄基溴处理步骤(e)的产物(1.64g)，在硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和二氯甲烷/乙酸乙酯(6∶4)洗脱后，得到1.23g油状物的所需产物。
将步骤(f)的产物(402mg，1mmol)、三乙胺(0.28ml，2.0mmol)、1-二异丙基甲氧羰基-哌嗪-4-羰基氯(436mg，1.50mmol)和二甲基氨基吡啶(31mg，0.25mmol)的二氯甲烷(4.5ml)溶液于室温、氩气下搅拌8小时，并于0℃贮藏过夜。真空浓缩反应物，将残余物溶于乙酸乙酯、10％硫酸氢钾(4ml)和水中。乙酸乙酯层再次用稀硫酸氢钾、水(2×)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩为粘性油状物(779mg)。该油状物经硅胶色谱，用10％、然后用20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到618mg油状物的所需产物。
Figure A9980784502431
将三氟乙酸(0.75ml)于0-5℃加入搅拌的步骤(g)的产物(436mg，0.66mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。5分钟后，将反应物于室温下搅拌2小时并真空浓缩为残余物，将残余物进一步从二氯甲烷(5×)、然后从氯仿(2×)中浓缩，得到648mg油状物的所需产物的化合物。
在氩气下，向步骤(h)的产物(0.25ml)的二甲基甲酰胺(1.5ml)的溶液中顺序加入N，N’-二苄酯基-S-甲基异硫脲(136mg，0.38mmol)、三乙胺(0.21ml，1.5mmol)和氯化汞(103mg，0.38mmol)。将反应物于室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释并通过Celite过滤。滤液用稀硫酸氢钾水溶液(2×)和盐水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩为油状物(280mg)，将油状物经硅胶色谱纯化，用15％、然后用20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到146mg油状残余物的所需产物。
                 (非对映体混合物)
在1个大气压下，在10％披钯碳催化剂(42mg)存在下，将步骤(i)的产物(141mg，0.163mmol)在二噁烷(5ml)和1.0N HCl(0.163mmol)中氢化1小时。用二噁烷水溶液过滤后，将滤液浓缩以去除二噁烷，过滤并冻干，得到47mg白色固体的所需产物；IR(KBr)1787cm-1，经HPLC测定由非对映体的混合物(52∶48)组成。也制备以下的下式I化合物： 实施例     -A1-                                 X1                   R1             盐       立体化学   (M+H) +173     
Figure A9980784502452
       -CO2H         ...        纯手性     481174                             -CO2H         1.0HCl     纯手性     452175       
Figure A9980784502461
                        -CO2H             1.0HCl          纯手性      374176          1.0HCl          外消旋体    434177       
Figure A9980784502463
    -CO2H            1.0HCl          非对映体    495
                                                                                                      混合物
          实施例178
Figure A9980784502471
(纯手性)
Figure A9980784502472
向0℃二(叔丁氧羰基)胺(2.17g，10mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)的溶液中加入6.8g叔丁基戊酸(amylate)钾的甲苯溶液。在30分钟内非常缓慢地加入。于0℃搅拌1小时后，滴加1-氯-4-碘丁烷(2.18g，10mmol)并再继续搅拌2小时。加入水(20ml)和己烷(20ml)进行处理。水层用额外的己烷(3×20ml)萃取。合并的有机层用0.1N冰冷的氢氧化钠、饱和磷酸二氢钠溶液、最后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥并蒸发后，获得2.76g浅黄色油状物的所需产物。
Figure A9980784502473
向步骤(a)的产物(4.5g，15mmol)的丙酮(60ml)溶液中加入碘化钠(7.3g，49mmol)和碳酸氢钠(12mmol)。将反应物于60℃回流12小时。此时加入额外的碘化钠(2g)和丙酮(30ml)，再继续回流8小时。蒸发和用己烷(5×30ml)萃取残余物(油及固体)，然后用2.0N亚硫酸钠和盐水洗涤合并的萃取液，并经硫酸钠干燥，在浓缩后得到5.02g黄色油状物的所需产物。
在20分钟内，将溶于四氢呋喃(10ml)的(4S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-氮杂环丁烷-2-酮-4-羧酸(2.30g，10mmol)[Baldwin等，Tetrahedron，第46卷，第4733-4748页，1990]于-50℃下滴加至二异丙基氨基化锂(21mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液中。加入完成后，让温度升至-20℃，此时滴加溶于四氢呋喃(10ml)中的步骤(b)的产物(4.80g，12mmol)溶液。加入完成后于-20℃持续搅拌2小时。温至0℃后，加入水(100ml)，通过加入1.0N硫酸钠溶液将pH调至12.5。于0℃下搅拌1小时后，反应溶液用己烷(50ml)萃取。用6.0NHCl将水层调至pH3，并用乙酸乙酯(150ml)萃取。有机相用盐水洗涤并干燥，得到4.13g无色油状物的所需产物。
将三氟乙酸(25ml)于0℃缓慢加入溶于二氯甲烷(50ml)中的步骤(c)的产物(2.5g，5mmol)。搅拌30分钟并蒸发后，将甲苯(20ml)加入油状残余物中。再次蒸发甲苯，以去除过量的三氟乙酸，得到1.6g下式化合物：将其不经纯化而用于下一步。
将以上三氟乙酸盐(1.6g)溶于甲醇(30ml)中，在冷却至-5℃后通过加入三乙胺(0.7ml)将pH调至8.5，然后加入N，N’-二苄酯基-S-甲基异硫脲(2g，5.5mmol)。将反应物于室温下搅拌12小时。真空去除甲醇，将油状残余物溶于乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)中。冷却至0℃后，用2.0N硫酸氢钠溶液将pH调至3.0。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用冰冷的饱和碳酸氢钠溶液(3×20ml)萃取。冷却至0℃后，水相用浓盐酸酸化至pH3.2，再用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到1.95g无色油状物的所需产物。
将步骤(d)的产物(497mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃(5ml)和丁醇(155μl，1.5mmol)中，在搅拌下加入二环己基碳二亚胺(210mg，1.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg)和羟基苯并三唑(20mg)。于室温下搅拌6小时后，加入二氯甲烷(5ml)。过滤后，将滤液真空浓缩，得到570mg无色油状物的粗制产物。经快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到495mg所需产物；IR(KBr)1745cm-1。
将步骤(e)的产物(295mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(7ml)中。加入二异丙胺(194mg，1.5mmol)、1-二异丙基甲氧羰基哌嗪-4-羰基氯(218mg，0.75mmol)和二甲基氨基吡啶(10mg)，将反应溶液于室温下搅拌过夜。加入额外的1-二异丙基甲氧羰基哌嗪-4-羰基氯(20mg)并且继续搅拌4小时。用10ml冰水(用硫酸氢钾将pH调至4)和乙酸乙酯猝灭反应。水层用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。所产生的无色油状残余物经快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(4∶6)洗脱，得到392mg所需产物；IR(KBr)1790cm-1。
Figure A9980784502502
在氢气氛围(氢气球)、室温下，将步骤(f)的产物(96mg，0.11mmol)、1N HCl(110μl，0.11mmol)、10％披钯碳催化剂(37mg)在二噁烷(2.5ml)中的混合物搅拌1小时。将反应物通过Celite饼过滤，通过聚乙烯吡咯烷酮树脂柱并冻干，得到44mg白色绒毛状粉末的所需产物；IR(KBr)1780cm-1，1669cm-1；(M+H)+＝483.3，(M-H)-＝481。除按照Han在美国专利第5,037,819号中所述制备的化合物外，制备以下的式VI化合物： 实施例     X3                     -R14             盐               立体化学      (M+H) +179                  -CO2H           1.0CF3CO2H       纯手性        319180               -CO2H           1.0HCl              纯手性        334181    
Figure A9980784502514
          -CO2CH3        1.0HCl              纯手性        348实施例      X3                       R14                                  盐              立体化学       (M+H) +182                 -CO2H                                 1.0CF3CO2H     外消旋体        334183       
Figure A9980784502522
                          1.0HCl            外消旋体        401184       
Figure A9980784502523
                      1.0HCl            纯手性          317185                              1.0HCl             外消旋体       394也制备以下另外的式VI化合物： 实施例     X3                     R14                                  盐          立体化学     (M+H) +186      
Figure A9980784502532
                   1.0HCl          外消旋体       394187      
Figure A9980784502533
                   1.0HCl          外消旋体       317也制备以下另外的式VI化合物： 实施例     X3                    R14                 盐          立体化学        (M+H) +188     
Figure A9980784502542
      -CO2CH3          1.0CF3CO2H   纯手性           348189            -CO2H             ...              纯手性          332也制备以下另外的式VI化合物： 实施例     X3                         R14                  盐           立体化学       (M+H) +190                  -CO2CH3-           1.0HCl          外消旋体       348191      
Figure A9980784502553
     -CO2H               1.0CF3CO2H    外消旋体       334
            实施例192 也如下制备实施例1(b)的中间体：
在氮气下，将叔戊酸钾(potassium t-amylate)(25％(重量)的甲苯溶液，164.0g，322.6mmol)在15分钟内加入亚氨基二羧酸二叔丁酯(70.1g，322.6mmol)的二甲基甲酰胺(500ml)溶液中。将所产生的白色奶油状溶液于0℃搅拌40分钟。加入1-氯-3-碘丙烷(60.0g，31.ml，293.3mmol)，并将混合物于0℃搅拌3小时。将己烷(500ml)和水(300ml)加入混合物中。分离水层，用己烷(300ml)萃取。合并的己烷萃取液用1N氢氧化钠(3×300ml)、饱和磷酸氢钠(300ml)、半饱和盐水(300ml)和盐水)(500ml)洗涤，并经硫酸钠干燥。通过过滤去除硫酸钠然后浓缩，得到84.2g浅黄色油状物的所需产物，将其真空干燥过夜。
Figure A9980784502563
将步骤(a)的产物(55.0g，187.2mmol)溶于丙酮(550ml)中。加入碘化钠(84.2g，561.6mmol)和碳酸氢钠(7.9g，93.6mmol)。将混合物于58℃(油浴)、氮气下搅拌6小时，加入额外的碘化钠(14g，93.4mmol)。将反应混合物搅拌12小时并蒸发丙酮。将己烷(400ml)和水(300ml)加入所产生的固体中。分离己烷层，用5％硫代硫酸钠(300ml)、半饱和盐水(300ml)和盐水(300ml)洗涤，经硫酸钠干燥并通过20g硅胶垫过滤。硅胶垫用己烷(400ml)洗涤。将滤液浓缩，得到68.2g浅黄色油状物的所需产物，将其真空干燥过夜。
Figure A9980784502571
于0℃、氮气下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，46ml，115.0mmol)加入二异丙胺(11.7g，16.2ml，115.3mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中。将所得的溶液于0℃搅拌30分钟，然后冷却至-30℃。加入(4S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-氮杂环丁烷-2-酮-4-羧酸(12.0g，52.4mmol)[Baldwin等，Tetrahedrn，第46卷，第4733-4748页，1990]的四氢呋喃(60ml)溶液，将混合物于-20℃搅拌30分钟。在20分钟内加入步骤(b)的碘代产物(24.0g，62.3mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液，将所得的混合物于-20℃搅拌2小时。让反应混合物温至0℃，加入水(300ml)。将用10％硫酸氢钠调至pH 12.5的混合物于0℃搅拌30分钟，然后用己烷(2×100ml)洗涤。水层在冰浴中冷却，并通过滴加6N HCl酸化至pH3.0。该溶液用氯化钠饱和，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。将该油状物溶于乙腈(20ml)中并蒸发乙腈，得到16.4g黄色泡沫状物的所需产物。
将步骤(c)的产物(4.25g，11.4mmol)加入1∶2的三氟乙酸/二氯甲烷混合物(42ml)中。在氮气氛围下将所得的混合物于室温下搅拌30分钟。加入甲苯(80ml)并将混合物浓缩至小体积(约15ml)。加入额外的甲苯(80ml)并将混合物浓缩至干，得到黄色油状物。
将三乙胺(3.97ml，28.5mmol)和甲醇(42ml)的混合物于0℃加入上述油状物中。加入额外的三乙胺(0.85ml，5.7mmol)和N，N’-双(苄酯基)-1-脒基吡唑(4.31g，11.4mmol)[Wu等，Synthetic Communications，23(21)，第3055-3060页(1993)]。将混合物于室温下搅拌11小时，然后于25℃真空浓缩，得到黄色油状物。
将乙酸乙酯(30ml)和水(10ml)加入该油状物中，然后通过于0℃加入用氯化钠饱和的2M硫酸氢钾酸化至pH3.2。将酸性混合物倾至分液漏斗中。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤，同时确保水溶液的pH在2.9-3.2范围内。合并的乙酸乙酯溶液用饱和氯化钠溶液(25ml)洗涤，产物用饱和碳酸氢钠(3×25ml)萃取。合并的碳酸氢钠溶液用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤，用浓盐酸于0℃酸化至pH3.2，用饱和氯化钠(固体)处理，最后用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的乙酸乙酯溶液经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到4.61(9.55mmol)浅黄色泡沫状物的所需产物。
                     实施例193
也如下制备实施例21和32的产物：
将二异丙胺(14.05ml，0.10mmol)加入干燥的配有机械搅拌子并保持在氩气氛围下的三颈烧瓶中。将四氢呋喃(无水，33ml)加入烧瓶中，同时搅拌混合物并冷却至-20℃，滴加正丁基锂溶液(38.3ml 2.5M己烷溶液，0.096mol)，将溶液于-20℃搅拌10分钟。缓慢加入(4S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-氮杂环丁烷-2-酮-4-羧酸(10.0g，43.6mmol)[Baldwin等，Tetrahedrn，第46卷，第4733-4748页，1990]，同时将温度维持在-20℃，让其搅拌30分钟。在约10分钟内加入1-氯-3-碘丙烷(5.6ml，52mmol，1.2eq.)的四氢呋喃(30ml)溶液。于-20℃搅拌约2小时后，加入2.6M硫酸氢钾(75ml)、水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，将混合物转移至分液漏斗中。排出水层(pH2-3)，用乙酸乙酯(2×50ml)反萃取。合并有机溶液并顺序用水(2×50ml)、10％硫代硫酸钠(1×50ml)、然后用饱和氯化钠洗涤至中性pH。有机溶液经硫酸钠(15g)干燥，过滤并浓缩为油状物。油状物用几粒所需产物的晶体作为晶种，并置于高度真空下过夜至干。所产生的晶状固体用己烷(100ml)制成浆液，过滤，用己烷(100ml)洗涤并在高度真空下干燥，得到11.5g所需产物。
Figure A9980784502591
将步骤(a)的产物(7.02g，22.9mmol)在氩气氛围下溶于二氯甲烷(无水，40ml)中。将溶液搅拌并冷却至0℃，缓慢加入三乙胺(3.5ml，25.2mmol)，同时维持约0℃。加入氯甲酸苄酯(3.6ml，25.2mmol)和另外10ml二氯甲烷以有助于搅拌。以固体一次性加入4-二甲基氨基吡啶(2.8g，22.9mmol)，同时放出大量气体。将溶液于0℃搅拌30分钟。加入另外的氯甲苯苄酯(0.3ml，2.5mmol)并将反应物再搅拌20分钟。用1M硫酸氢钾(30ml)猝灭反应。将混合物转移至分液漏斗中，分离各层。有机层用2N硫酸氢钾(20ml)洗涤，合并水性洗涤液，并用二氯甲烷(25ml)反萃取。合并有机溶液，顺序用水(25ml)、饱和碳酸氢钠(25ml)和饱和氯化钠(2×25m)洗涤，经硫酸钠(15g)干燥。将二氯甲烷溶液通过二氧化硅(15g)过滤，二氧化硅用200ml 3∶1(体积∶体积)己烷/乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩为油状物，从甲苯(2×25ml)中减压蒸发并真空干燥过夜，得到8.12g所需产物。
在氩气氛围下搅拌步骤(b)的产物(10.55g，26.6mmol)的4-甲基-2-戊酮(40ml)溶液。加入碘化钠(20g，133mmol)并将混合物于约110℃、避光加热7小时。将混合物冷却至室温，用己烷(100ml)稀释并通过Celite塞过滤。该Celite用己烷(2×50ml)洗涤。合并滤液，用硫代硫酸钠(50ml)洗涤，然后用水(50ml)洗涤。水性洗涤液用乙酸乙酯(100ml)反萃取。合并有机溶液并浓缩至油状物，溶于己烷(50ml)中并通过二氧化硅塞过滤。该二氧化硅用己烷(200ml)洗涤，然后用4∶1(体积∶体积)己烷/乙酸乙酯(500ml)洗涤。浓缩己烷/乙酸乙酯溶液，得到11.84g油状物的所需产物。
Figure A9980784502602
将下式化合物
Figure A9980784502603
(5g，20.5mmol)和四氢呋喃(27ml，无水)在氮气下加入干燥烧瓶中。将溶液搅拌并冷却至0℃。将氢化钠(2.62g，65.5mmol，3.2相当量的60％矿物油分散体)缓慢加入烧瓶中(放热)。将悬浮液于0℃搅拌。分次加入N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(8.2g，32.8mmol，1.6eq.)，将温度维持在约0℃。去除冷却，让反应物温至室温。1小时后，加入额外量的N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(1g，0.2eq)，并将反应物于室温下搅拌过夜。通过冷却至约0℃处理反应物，并通过加入13％氯化铵水溶液缓慢猝灭。分离各层，水层用乙酸乙酯(3×20ml)反萃取。合并的有机溶液顺序用13％氯化铵水溶液(5ml)、水(15ml)和饱和氯化钠(2×15ml)洗涤。将有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所产生的粗制油状物与2M氨的甲醇溶液(51ml，101mmol，5 eq)加入烧瓶中，将其于室温下搅拌过夜。通过减压浓缩，然后与己烷(2×25ml)共蒸发，处理反应物。将所产生的物质溶于二氯甲烷(50ml)中并用水(50ml)洗涤。水层用二氯甲烷(2×50ml)反萃取。合并有机萃取液，用水(25ml)和饱和氯化钠(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩为固体。将固体从乙酸乙酯中结晶，得到4.65g白色晶体的所需产物。
Figure A9980784502611
在氩气氛围下，将步骤(d)的产物(6.01g，18.37mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(无水，10ml)中并温至35-40℃。加入碳酸钾(磨碎并干燥，12.7g，92mmol)，将混合物搅拌25分钟。加入步骤(c)的产物(9.5g，18.37mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)溶液并将反应混合物于35-40℃搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释并过滤到分液漏斗中。混合物用1M硫酸氢钾(84ml)洗涤并分离各层。水层用乙酸乙酯(50ml)反萃取。合并有机溶液，顺序用水(50ml)、10％硫代硫酸钠(50ml)和饱和氯化钠(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩为油状物。将油状物溶于50ml 1∶1(体积∶体积)己烷/乙酸乙酯中并通过二氧化硅过滤。将滤液浓缩，得到12.88g粗制油状物的所需产物，将其不经进一步纯化而使用。
Figure A9980784502621
将步骤(e)的粗制油状物产物溶于乙腈(50ml)和水(5ml)中。加入氟化铵(3.4g，92mmol)和冰乙酸(5.25ml，92mmol)并将混合物搅拌30分钟。反应物用乙酸乙酯(150ml)稀释，转移至分液漏斗中，并用饱和碳酸氢钠(30ml)洗涤。分离各层，水层用乙酸乙酯反萃取。合并有机溶液，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩为油状物。将油状物溶于乙酸乙酯(30ml)中并温至60℃。加入己烷(25ml)并将混合物在搅拌和加入晶种的情况下缓慢冷却。发生结晶时，分次加入己烷(75ml)。过滤所产生的固体，用己烷洗涤并干燥，得到8.91g所需产物。
Figure A9980784502622
向2升配有机械搅拌子和氩气入口的干燥烧瓶中装入1-苄基哌嗪(40ml，230mmol)和甲苯(250ml)。在剧烈搅拌下在15分钟内，以快速滴加方式加入异氰酸叔丁酯(27ml，236mmol)。产生沉淀形成稠淤浆。在1小时内搅拌淤浆以达到25℃。在30分钟内将庚烷(570ml)加入淤浆中。将烧瓶塞上塞子并置于冷室(5℃)中4小时。通过过滤收集产物，用庚烷(1×200ml)冲洗并风干，得到61.0白色固体的下式哌嗪
Figure A9980784502631
向500ml配有机械搅棒和喷射管的烧瓶中装入甲醇(200ml)。将烧瓶冷却至1℃，搅拌下在10分钟内加入乙酰氯(5.7ml，79.9mmol)。让溶液达到室温并加入上述哌嗪(20.0g，72.6mmol)。加入碳上的氢氧化钯(8.0g，含水量不高于50％)，然后用氩气喷射混合物10分钟。然后用氢气喷射反应混合物。3.5小时后，HPLC显示原料完全消耗。将混合物通过Celite过滤，用甲醇(60ml)冲洗Celite。浓缩滤液，直至固体开始结晶(175ml收集的甲醇)。在人工搅拌下缓慢加入异丙醇(200ml)。将混合物浓缩为固体/液体混合物(153g重量)。让混合物静置2小时。通过过滤收集产物，用异丙醇(1×30ml)洗涤并风干，得到14.0g浅黄色固体的下式盐酸盐
Figure A9980784502632
向100ml配有磁性搅棒和喷射管的三颈烧瓶中装入这种盐酸盐(5.0g，22.6mmol)和无水二氯甲烷(50ml)。将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(6.7ml，45.1mmol)和吡啶(1.8ml，22.6mmol)加入混合物中。混合物变为均一。用干燥的二氧化碳气体于室温下喷射混合物1小时。
向500ml配有机械搅棒的干燥烧瓶中装入亚硫酰氯(4.9ml，67.7mmol)和无水二氯甲烷(25ml)。将溶液冷却至-10℃，加入二甲基甲酰胺(0.17ml，2.26mmol)。在二氧化碳压力下，在35分钟内通过插管加入上述二氧化碳喷射的混合物。用二氯甲烷(5ml)冲洗烧瓶，将冲洗液加入反应物中。将反应物于-10℃搅拌30分钟。将反应混合物倾入0.5M HCl(75ml)中并剧烈振摇。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到4.95g浅黄色固体的所需产物。
在氩气、搅拌下，将步骤(f)的产物(11.84g，20.7mmol)溶于无水二氯甲烷(100ml)中。加入步骤(g)的氨基甲酰氯产物(7.47g，26.9mmol，1.3eq.)、三乙胺(4.6ml，33.1mmol，1.6eq.)和4-二甲基氨基吡啶(0.76g，6.2mmol，0.3eq)，将反应物于室温下搅拌过夜。将反应物倾至0.5NHCl(110ml)中，分离各层，有机层用第二份0.5N HCl洗涤。酸性水层用二氯甲烷(50ml)反萃取，并与主要的有机部分合并。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(100ml)和饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。将溶液过滤并浓缩，得到17.0g粗制白色固体的所需产物。
Figure A9980784502642
在搅拌下将步骤(h)的粗制产物(17.0g)溶于无水甲醇(350ml)中。用氩气喷射溶液，一次性加入10％披钯碳催化剂(1.7g，50％(重量)水)，然后再用氩气喷射。溶液用氢气喷射2小时，然后置于大气压的氢气压(气球)下。向反应物中再加入2次披钯碳催化剂(每次1.7g)，重复一次喷射步骤。在约4小时后判断反应完成(HPLC分析)。反应物用氩气喷射5分钟，通过Celite填充垫过滤。将该Celite用乙醇(2×125ml)洗涤。将合并的乙醇滤液浓缩为约50g，将其搅拌4天。在烧瓶中形成晶体。过滤晶体，用无水乙醇(25ml)洗涤并干燥，得到7.74g白色晶体物质的所需产物。通过在95％乙醇以中加温至约40℃30分钟，然后冷却、过滤并干燥，将该物质进一步纯化。
                     实施例194
也如下制备两性离子或内盐的实施例21、32和193的产物：
Figure A9980784502651
向干燥的12L三颈烧瓶(烧瓶A)中加入769.4g(4S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)β-丙内酰胺羧酸，然后加入6L无水四氢呋喃。向单独的5L三颈烧瓶(烧瓶B)中加入1537.8g实施例192步骤(b)的碘代产物，然后加入2L无水四氢呋喃。在氮气氛围下，将4L无水四氢呋喃加入22L烧瓶(烧瓶C)中，然后加入3.69L二异丙基氨基化锂。将二异丙基氨基化锂溶液冷却至-30℃至-35℃。在将温度维持低于-20℃的同时，将烧瓶A的内容物加入烧瓶C中。将混合物于-20℃至-25℃搅拌30-60分钟并冷却至-35℃至-40℃。将烧瓶B的内容物在25-45分钟内分次加入，同时将烧瓶C的内部温度维持低于约-20℃。将产生的混合物在-20℃至-23℃下搅拌2-3小时。通过加入6L冷水猝灭反应，同时将内部批料温度维持在-20℃至+5℃。再搅拌15-30分钟后以确保去除甲硅烷基保护基后，通过加入冷的6N HCl(1.69L)将pH调至8.0。将反应混合物转移至相分流器中，弃去顶部有机层。水层用4L己烷洗涤两次。将水相冷却至约0℃，并用6N HCl(约400ml)处理，直至pH为3.0。在此操作期间将批料温度维持低于5°。浑浊的水相用4L的乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水(3×3L)洗涤并浓缩为油状物。将油状物再溶于8L新鲜的乙酸乙酯中，转移至22L烧瓶中，并在氮气下冷却。将批料温度维持低于8℃，加入叔丁胺，将所得的混合物于室温下搅拌过夜。将混合物浓缩为黄色淤浆，用6L甲基·叔丁基醚处理并于室温下搅拌3小时。将混合物过滤，滤饼用甲基·叔丁基醚(1.5L)洗涤并干燥至恒重，得到805.9g所需产物。
在氮气、-5℃至+5℃下，将三氟乙酸(31.1ml，403.9mmol，18相当量)滴加至步骤(a)的产物(10.0g，22.44mmol)的二氯甲烷(40ml)悬浮溶液中。将产生的浅黄色清亮的溶液于0℃下搅拌，直至经HPLC检测单叔丁氧羰基中间体低于1％(约4-7小时)。于室温下真空去除二氯甲烷和三氟乙酸。将甲苯(30ml)加入残余物中，然后将其真空去除。残余物用异丙醇(10ml)处理，然后用甲苯(20ml)处理，将产生的溶液真空浓缩为油状物。将该步骤重复1次。
将异丙醇(50ml)加入上述油状物(约23g)中，将产生的溶液冷却至0℃。通过于-5℃至5℃下滴加三乙胺将pH调至8.5-9.0(在该步骤中使用18ml三乙胺)。一次性加入N，N’-双(苄氧基羰基)-1-脒基吡唑(8.07g，21.32mmol，0.95相当量)并去除冷却浴。将混合物于室温、氮气下搅拌约30小时，直至经HPLC测定产物/吡唑之比大于25∶1。于室温下真空去除溶剂，得到约42g黄色油状物。将油状物用乙酸乙酯(70ml)和水(70ml)稀释并冷却至0℃。用2M硫酸氢钾将溶液的pH调至3.0，并用氯化钠处理直至饱和。分离有机层，水层用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液(2×60ml)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，得到黄色油状物(14.4g)，将其再溶于乙酸乙酯(40ml)中。将产生的清亮黄色溶液温至36-40℃，滴加叔丁胺(3.3ml)进行处理。盐结晶后，将淤浆冷却至室温，搅拌12小时，然后冷却至4℃，再搅拌12小时。将产物过滤，用冷乙酸乙酯/己烷(2×5ml)和冷己烷(2×5ml)洗涤并真空干燥，得到8g所需产物。
Figure A9980784502671
向干燥、氩气氛围的50ml烧瓶中加入步骤(b)的产物(5.0g)、N，N’-二甲基丙烯脲(15ml)，将混合物搅拌5分钟。此时该体系不均一。将22℃的水浴用于烧瓶，快速加入苄基溴(2.1ml，1.96相当量)(未观察到放热)。滴加叔丁胺(0.90ml，0.95相当量)(在加入期间温度升至27.5℃，在加入完成之前在此保持约1分钟，然后温度开始下降)。当温度降至25℃时，去除水浴并将反应物搅拌过夜(16小时)。经HPLC分析证实反应完成。反应物用乙酸乙酯(30ml)和叔丁基·甲基醚(30ml)稀释。将该溶液用5％柠檬酸(1×30ml，2×15ml)洗涤3次，然后用饱和氯化钠(1×15ml)洗涤。将产生的溶液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到5.85g橙色油状物的所需产物。
Figure A9980784502672
向干燥、氩气氛围的50ml烧瓶中加入步骤(c)的产物(2.5g)、乙酸乙酯(35ml)、三乙胺(0.98ml，1.6相当量)和4-二甲基氨基吡啶(0.16g，0.3相当量)。将反应物搅拌过夜(约20小时)。HPLC分析证实反应完成99.4％。将反应物通过细玻璃料过滤，固体用乙酸乙酯洗涤2次。滤液用5％柠檬酸(2×15ml)洗涤，用饱和氯化钠(15ml)洗涤1次。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到3.46g黄褐色泡沫状物的所需产物。
Figure A9980784502681
向12L三颈圆底烧瓶中加入10％披钯碳催化剂(50.34g，47.13mmol)、水(362ml)、乙醇(6883ml)和步骤(d)的产物(345g)。搅拌混合物，并用氮气喷射约20-30分钟，然后用氢气于15-25℃下连续喷射，直至HPLC分析证实反应完成。反应混合物用氮气喷射约20-30分钟，过滤，滤器用2L乙醇/水(95/5)洗涤。将所述乙醇/水于室温下部分真空浓缩为每克产物8-10ml的溶液。浓缩得到浑浊至白色的溶液。
让上述溶液于室温、搅拌(120-200转/分钟)下结晶过夜。将产物过滤，滤饼用300ml冷乙醇/水(95/5，0-5℃)洗涤。将滤饼真空干燥10-20分钟。将产生的固体在真空炉中于室温下干燥至恒重，得到155g白色固体的所需产物。
               实施例195
Figure A9980784502691
将2.5M正丁基锂(5.75ml，14.39mmol)的己烷溶液于0℃滴加至搅拌的二异丙胺(2.02ml，14.39mmol)的四氢呋喃(18ml)溶液中。30分钟后，将溶液冷却至-30℃，滴加(4S)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-丙内酰胺羧酸(1.50g，6.45mmol)的四氢呋喃(8.0ml)溶液。将反应混合物于-20℃至25℃下搅拌30分钟。然后在10分钟内加入实施例192步骤(b)的碘代产物(3.02g，7.85mmol)的四氢呋喃(4.0ml)溶液。2小时后，将反应混合物温至0℃，通过加入冰冷的水(35ml)猝灭。用10％硫酸氢钾将pH调至12.5。搅拌30分钟后，溶液用己烷洗涤，冷却至0℃，用5N HCl酸化至pH3.0。该水溶液用氯化钠饱和，用乙酸乙酯萃取(2次)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到1.10g所需产物。
将碳酸氢钠(0.62g，7.40mmol)加入步骤(a)的产物(1.10g，2.96mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)搅拌溶液中。然后加入苄基溴(1.76ml，14.78mmol)。48小时后，将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗制产物经硅胶色谱纯化，得到1.26g所需产物。
将步骤(b)的苄酯产物(227mg，0.491mmol)和1-二异丙基甲氧羰基哌嗪-4-羰基氯(178mg，0.614mmol)溶于二氯甲烷(2.0ml)中。加入三乙胺(103μl，0.737mmol)，然后加入二甲基氨基吡啶(6.0mg，0.049mmol)。48小时后，浓缩反应混合物，将残余物分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机相，用5％硫酸氢钾和饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到300mg所需产物。
Figure A9980784502702
将三氟乙酸于0℃滴加入搅拌的步骤(c)的产物(300mg，0.418mmol)的二氯甲烷(1.8ml)溶液中。然后将反应混合物于室温下搅拌。1小时后，将反应混合物浓缩并真空干燥。将粗制产物溶于氯仿中并浓缩。重复该步骤3次。然后将粗制产物真空干燥，得到297mg所需产物。
将乙醛(15.0g，0.330mmol)加入搅拌的步骤(d)的产物(198mg，0.314mmol)的二氯甲烷(1.50ml)溶液中。加入乙酸(36μl，0.628mmol)。搅拌200分钟后，加入三乙酸基硼氢化钠(100mg，0.471mmol)。24小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释。加入1滴乙酸，通过加入水猝灭反应。分离有机相，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到175mg所需产物。
Figure A9980784502712
将步骤(e)的产物(174mg，0.264mmol)和N，N’-二苄酯基-S-甲基异硫脲(95mg，0.264mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.5ml)中。加入氯化汞(72.0mg，0.264mmol)，然后加入三乙胺(110μl，0.792mmol)。3小时后，反应物用乙酸乙酯稀释，过滤以去除汞盐。滤液用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗制产物经硅胶色谱纯化，得到45mg所需产物。
Figure A9980784502721
                           (纯于性)
将步骤(f)的产物(45mg，0.053mmol)溶于1，4-二噁烷(0.5ml)中。加入1NHCl(53μl，0.053mmol)，然后加入10％披钯碳催化剂(15mg)。通过气球引入氢气氛围。于室温下搅拌3小时后，反应混合物用水∶1，4-二噁烷(1∶1)稀释并过滤。将滤液冻干，得到25mg所需产物；(M+H)+＝497。
                         实施例196
Figure A9980784502722
按照实施例195的步骤，但在步骤(e)中用苯甲醛取代乙醛，获得上述化合物，将其作为三氟乙酸盐分离；(M+H)+＝559。
                实施例197
Figure A9980784502731
(纯手性)
Figure A9980784502732
于0℃下，向6-苯基己酸(4.0g，20.81mmol)和羟基苯并三唑(3.50g，22.89mmol)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中加入乙基-3-(二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(4.39g，22.89mmol)。将混合物搅拌30分钟。加入1-叔丁氧羰基哌嗪(3.88g，20.81mmol)和二异丙基乙胺(4.35ml，24.97mmol)，混合物变为均质溶液。将溶液在3小时内缓慢温至室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯(300ml)取代该溶剂。所产生的溶液用0.25M硫酸氢钾(pH3-4)、饱和碳酸氢钠(pH9-10)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到无色油状物的粗制产物形式的所需产物。
将步骤(a)的粗制产物溶于二氯甲烷(160ml)中。将溶液冷却至0℃并滴加三氟乙酸(40ml)。去除冰浴。将混合物于室温下搅拌1小时。真空去除溶剂。残余物用乙酸乙酯(200ml)稀释。溶液用饱和碳酸氢钠(pH10)中和。水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到无色油状物的所需产物。
将光气溶液(20％甲苯溶液，50mmol，26.3ml)溶于二氯甲烷(30ml)中并冷却至0℃。在20分钟内将步骤(b)的粗制产物和三乙胺的二氯甲烷(30ml)溶液缓慢加入上述溶液中。将所得的溶液于0℃搅拌1.5小时。通过过滤去除沉淀。将滤液浓缩，残余物用硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.15)，得到5.00g白色固体的所需产物；(M+H)+＝323.3；IR(KBr)1731cm-1。
Figure A9980784502742
向实施例1(c)的苄酯产物(150mg，0.26mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(0.043ml，0.31mmol)、步骤(c)的产物(102mg，0.31mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.6mg，0.015mmol)。将溶液搅拌3小时并去除溶剂。残余物用硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1，Rf＝0.22)，得到210mg无色油状物的所需产物。(M+H)+＝859.5；(M+H)-＝857.5。
Figure A9980784502743
(纯手性)
将步骤(d)的产物(100mg，0.115mmol)、披钯碳催化剂(10％，30mg)和1N HCl(115μl，0.115mmol)的混合物在氢气氛围(气球)下、于室温下搅拌45分钟。分析型HPLC显示反应完成。反应混合物用水(6ml)稀释、过滤并冻干，得到53mg白色粉末的所需产物。(M+H)+＝501.3；(M+H)-＝499.2；IR(KBr)1785cm-1。
                       实施例198
Figure A9980784502751
(非对映体混合物)
Figure A9980784502752
将实施例172(f)的产物(80.5mg，0.20mmol)、三乙胺(0.056ml，0.40mmol)、实施例197(c)的产物(97mg，0.30mmol)和二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液于室温、氩气下搅拌21小时。真空浓缩反应物，将残余物溶于乙酸乙酯、10％硫酸氢钾和水中。乙酸乙酯层再次用稀硫酸氢钾、水(2×)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩为油状物(179mg)。将油状物经硅胶色谱纯化，用15％、然后用25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到122mg油状物的所需产物。
按照实施例172步骤(h)中所述的步骤，用三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理步骤(a)的产物(120mg，0.174mmol)，得到174mg所需粗制产物。
Figure A9980784502762
按照实施例172步骤(i)的步骤，用N，N’-二苄酯基-S-甲基异硫脲处理步骤(b)的粗制产物，得到204mg粗制产物。经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到79mg油状残余物的所需产物。
                             (非对映体混合物)
在1个大气压的氢气下，在10％披钯碳催化剂(24mg)存在下，将步骤(c)的产物(76mg，0.085mmol)在二噁烷(3ml)和1.0N HCl(0.085ml，0.085mmol)中氢化1小时。用二噁烷水溶液过滤后，将滤液浓缩以去除二噁烷，过滤并冻干，得到42mg白色固体的所需产物；IR(KBr)1784cm-1，经HPLC测定由非对映体的混合物(62∶38)组成。
                   实施例199
Figure A9980784502771
向-78℃、搅拌的实施例135(f)的受保护的二甲基β-丙内酰胺(55mg，0.12mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1N己烷溶液，0.13mmol)，将溶液保持在该温度下30分钟。滴加实施例197(c)的产物(43mg，0.13mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，将产生的混合物温至-20℃。1小时后，用饱和氯化铵(5ml)水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤、浓缩并经柱色谱纯化(硅胶，50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到79mg无色油状物的所需产物。
Figure A9980784502781
于室温下，向搅拌的步骤(a)的产物(79mg，0.11mmol)在甲醇(1.5ml)、水(0.5ml)和乙酸乙酯(1.5ml)的混合物中的溶液中，加入披钯碳催化剂(10％(湿的)，15mg)。用氢气通入产生的悬浮液3小时，然后将反应混合物过滤。经制备型HPLC(YMC ODS A20×250mm，5μ，在35分钟内0-100％B，保持15分钟，A＝10％甲醇水溶液和0.1％三氟乙酸，B＝90％甲醇水溶液和0.1％三氟乙酸)，得到42mg白色固体的所需产物；(M+H)+＝485。
以相似的方式，按照实施例197-199的步骤，可以制备式I、II和IV化合物，其中X1或X2如下所列：实施例                X1或X2
Figure A9980784502791
Figure A9980784502801

Claims (40)

1.下列各式的化合物：
Figure A9980784500021
包括其内盐、或其药学上可接受的盐、或其可水解的酯或其溶剂合物，其中：
R1为氢、羧基、烷氧羰基、A2-芳基、
Figure A9980784500031
，-SO2-R7， 或R1为烷基，前提是R2为烷基，而R3为氢；
R2和R3均为氢，或R2为烷基，前提是R3为氢，或R3为烷基，前提是R2为氢；
X1为
Figure A9980784500041
-SO2-R7，
Figure A9980784500043
Figure A9980784500044
A1为-(CH2)p-
Figure A9980784500045
Figure A9980784500047
，-HN-CH2-，-HN-(CH2)2，或-HN-(CH2)6-；
R4和R5独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3芳基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环烷基、芳基-A3-环烷基、A2-芳基-A3-环烷基、芳基-A3-杂芳基、芳基-A3-杂环烷基、A2-芳基-A3杂芳基、A2-芳基-A3-杂环烷基、环烷基-A3-芳基、A2-环烷基-A3-芳基、环烷基-A3-环烷基、A2-环烷基-A3-环烷基、环烷基-A3-杂芳基、A2-环烷基-A3-杂芳基、环烷基-A3-杂环烷基和A2-环烷基-A3-杂环烷基；
R6为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3-芳基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环烷基、芳基-A3-环烷基、A2-芳基-A3-环烷基、芳基-A3-杂芳基、A2-芳基-A3-杂芳基、芳基-A3-杂环烷基、A2-芳基-A3-杂环烷基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳基羰基氨基、-N(烷基)(烷氧羰基)、-N(烷基)(芳氧羰基)、烷基羰基氨基、-N(烷基)(烷氧羰基)或-N(烷基)(芳基羰基)；
m为1-5的整数；
Y为O、S、N-R4、N-SO2-R7、
Figure A9980784500052
R7为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环烷基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3-芳基、芳基-A3-环烷基、A2-芳基-A3-环烷基、芳基-A3-杂芳基、A2-芳基-A3-杂芳基、芳基-A3-杂环烷基、A2-芳基-A3-杂环烷基、芳基-A3-取代的芳基、A2-芳基-A3-取代的芳基、芳基-A3-取代的环烷基、A2-芳基-A3-取代的环烷基、环烷基-A3-环烷基、A2-环烷基-A3-环烷基、环烷基-A3-芳基、A2-环烷基-A3-芳基、环烷基-A3-杂芳基、A2-环烷基-A3-杂芳基、环烷基-A3-杂环烷基、A2-环烷基-A3-杂环烷基、环烷基-A3-取代的环烷基、A2-环烷基-A3-取代的环烷基、环烷基-A3-取代的芳基、A2-环烷基-A3-取代的芳基、取代的环烷基-A3-环烷基、A2-取代的环烷基-A3-环烷基、取代的环烷基-A3-取代的环烷基、A2-取代的环烷基-A3-取代的环烷基、取代的环烷基-A3-芳基、A2-取代的环烷基-A3-芳基、取代的环烷基-A3-杂芳基、A2-取代的环烷基-A3-杂芳基、取代的环烷基-A3-杂环烷基、A2-取代的环烷基-A3-杂环烷基、取代的环烷基-A3-取代的芳基、A2-取代的环烷基-A3-取代的芳基、杂芳基-A3-杂芳基、A2-杂芳基-A3-杂芳基、杂芳基-A3-环烷基、A2-杂芳基-A3-环烷基、杂芳基-A3-取代的环烷基、A2-杂芳基-A3-取代的环烷基、杂芳基-A3-芳基、A2-杂芳基-A3-芳基、杂芳基-A3-杂环烷基、A2-杂芳基-A3-杂环烷基、杂芳基-A3-取代的芳基、A2-杂芳基-A3-取代的芳基、杂环烷基-A3-杂环烷基、A2-杂环烷基-A3-杂环烷基、杂环烷基-A3-环烷基、A2-杂环烷基-A3-环烷基、杂环烷基-A3-取代的环烷基、A2-杂环烷基-A3-取代的环烷基、杂环烷基-A3-芳基、A2-杂环烷基-A3-芳基、杂环烷基-A3-取代的芳基、A2-杂环烷基-A3-取代的芳基、杂环烷基-A3-杂芳基、A2-杂环烷基-A3-杂芳基、取代的芳基-A3-取代的芳基、A2-取代的芳基-A3-取代的芳基、取代的芳基-A3-环烷基、A2-取代的芳基-A3-环烷基、取代的芳基-A3-取代的环烷基、A2-取代的芳基-A3-取代的环烷基、取代的芳基-A3-芳基、A2-取代的芳基-A3-芳基、取代的芳基-A3-杂芳基、A2-取代的芳基-A3-杂芳基、取代的芳基-A3-杂环烷基、A2-取代的芳基-A3-杂环烷基、
Figure A9980784500071
n和o为1或2，前提是n加上o的和为2或3；
v和w为1、2或3，前提是v加w的和为3、4或5；
R8为氢、卤基、氨基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、羟基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3-芳基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环烷基、芳基-A3-环烷基、A2-芳基-A3-环烷基、芳基-A3-杂芳基、A2-芳基-A3-杂芳基、芳基-A3-杂环烷基或A2-芳基-A3-杂环烷基；
B1、B2和B3各为CH，或B1、B2和B3中的两个为CH，而另一个为N，或B1、B2和B3中的一个为CH，而另外两个为N；
R9为氢或低级烷基；
R10为烷基、取代的烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-O-烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3-芳基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环烷基、芳基-A3-环烷基、A2-芳基-A3-环烷基、芳基-A3-杂芳基、A2-芳基-A3-杂芳基、芳基-A3-杂环烷基或A2-芳基-A3-杂环烷基；
R20为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、A2-芳基或A2-取代的芳基；
R21和R22独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、A2-芳基和A2-取代的芳基；
p为2-6的整数；
q为1-6的整数；
f为3-5的整数；
r为0、1或2；
s为1或2；
t为1、2、3或4；
u为1、2或3；
A2为1-10个碳的亚烷基或取代的亚烷基桥、具有一个或多个双键的2-10个碳的烯基或取代的烯基桥、或具有一个或多个三键的2-10个碳的炔基或取代的炔基桥；
A3为一个键、1-10个碳的亚烷基或取代的亚烷基桥、具有一个或多个双键的2-10个碳的烯基或取代的烯基桥、或具有一个或多个三键的2-10个碳的炔基或取代的炔基桥、-(CH2)d-O-(CH2)e-，-(CH2)d-S-(CH2)e-，
Figure A9980784500081
d和e独立地选自0和1-6的整数；
R11为烷基；
R12为烷基；
Figure A9980784500092
前提是
Figure A9980784500093
不是烷基羰基、苯羰基、取代的苯羰基、萘羰基、取代的萘羰基、苯基氨羰基、取代的苯基氨羰基、萘基氨羰基或取代的萘基氨羰基、或SO2-R7，前提是-SO2R7不是烷基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、萘磺酰基或取代的萘磺酰基；
X3为苯基氨羰基、取代的苯基氨羰基、萘基氨羰基、取代的萘基氨羰基、烷基羰基、苯羰基、取代的苯羰基、萘羰基、取代的萘羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、萘磺酰基或取代的萘磺酰基；和
Figure A9980784500094
Figure A9980784500101
Figure A9980784500102
前提是
Figure A9980784500103
不是苯基氨羰基、取代的苯基氨羰基、萘基氨羰基、取代的萘基氨羰基、羧甲基氨羰基或烷氧羰基甲基氨羰基、-SO2-R7，前提是-SO2R7不是烷基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、萘磺酰基或取代的的萘磺酰基或 前提是
Figure A9980784500105
不是烷氧羰基或 前提是如果m为1、2或3，则R6不是氢、羧基、烷氧羰基或芳氧羰基。
2.权利要求1的化合物(IV)
Figure A9980784500107
包括其内盐、或其药学上可接受的盐，其中：
q为3；
R1为羧基、
Figure A9980784500108
Figure A9980784500111
R6为氨羰基，
Y为N-R4，
Figure A9980784500113
或
Figure A9980784500115
在Y的定义内的R4和X2为烷基、环烷基、取代的烷基、取代的环烷基或杂芳基；
R7为烷基、环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、芳基、-(CH2)1-4-芳基、-(CH2)1-4-芳基-A3-芳基、
Figure A9980784500117
为氨基、-NH(烷基)或-N(烷基)2；
R9为低级烷基；
A3为一个键、1-6个碳的亚烷基桥、
Figure A9980784500118
或-(CH2)d-O-(CH2)e-；
d和e独立地选自0和1-6的整数，和
R21为氢或低级烷基。
3.权利要求2的化合物，包括其内盐或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure A9980784500121
Figure A9980784500131
Figure A9980784500141
4.权利要求3的化合物，为
Figure A9980784500161
包括其内盐或其药学上可接受的盐。
5.权利要求3的化合物，为
Figure A9980784500162
包括其内盐或其药学上可接受的盐。
6.权利要求3的化合物，为或其药学上可接受的盐。
7.权利要求3的化合物，为或其药学上可接受的盐。
8.权利要求3的化合物，为或其药学上可接受的盐。
9.权利要求3的化合物，为或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，为包括其内盐或其药学上可接受的盐，其中：
Figure A9980784500174
R1为羧基、
Figure A9980784500175
X1为
t为2或3；
u为1；
R6为氨羰基、
Figure A9980784500182
Y为N-R4，
Figure A9980784500183
在Y的定义内中的R4和X2为烷基、环烷基、取代的烷基、取代的环烷基或杂芳基；
R7为烷基、环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、芳基、-(CH2)1-4-芳基、-(CH2)1-4-芳基-A3-芳基、 为氨基、-NH(烷基)或-N(烷基)2；
R9为低级烷基；
A3为一个键、1-6个碳的亚烷基桥、
Figure A9980784500188
或-(CH2)d-O-(CH2)e-；
d和e独立地选自0和1-6的整数，和
R21为氢或低级烷基。
11.权利要求10的化合物，为包括其内盐或其药学上可接受的盐。
12.权利要求10的化合物，为包括其内盐或其药学上可接受的盐。
13.下列各式的化合物：(I)
Figure A9980784500193
Figure A9980784500201
包括其内盐、或其药学上可接受的盐、或其可水解的酯、或其溶剂合物，其中：
A1、R1、R2、R3、R11、q和R12如权利要求1中定义；
X1和X2为
Figure A9980784500202
和
R25为以一个亲脂基团终止的间隔基。
14.权利要求13的化合物，其中R25选自：
Figure A9980784500203
Figure A9980784500211
15.权利要求14的化合物，其中
R25为
Figure A9980784500212
16.可用于在哺乳动物物种中治疗和/或预防医学病症的药用组合物，其中所述医学病症与类胰蛋白酶、凝血酶、胰蛋白酶、因子Xa、因子VIIa或尿激酶型纤溶酶原激活物相关；所述药用组合物包含有效量的权利要求1的化合物和一种或多种药学上可接受的载体，其中所述权利要求1的化合物包括其内盐或其药学上可接受的盐或其可水解酯或其溶剂合物。
17.可用于治疗或预防哮喘和过敏性鼻炎的药用组合物，它包含有效量的权利要求1的化合物和一种或多种药学上可接受的载体，其中所述权利要求1的化合物包括其内盐或其药学上可接受的盐或其可水解酯或其溶剂合物。
18.可用于治疗慢性哮喘的药用组合物，它包含有效量的权利要求3的化合物和一种或多种药学上可接受的载体，其中所述权利要求3的化合物包括其内盐或其药学上可接受的盐，所述组合物适用于吸入给予至细支气管。
19.权利要求18的组合物，其中所述活性物质为下式化合物，包括其内盐或其药学上可接受的盐。
20.在哺乳动物物种中治疗和/或预防医学病症的药用组合物，其中所述医学病症与类胰蛋白酶、凝血酶、胰蛋白酶、因子Xa、因子VIIa或尿激酶型纤溶酶原激活物相关；所述方法包括给予有效量的权利要求16的组合物。
21.在哺乳动物物种中治疗和/或预防哮喘或过敏性鼻炎的方法，包括给予有效量的权利要求17的组合物。
22.治疗哺乳动物慢性哮喘的方法，包括吸入给予有效量的权利要求18的组合物至细支气管。
23.权利要求22的方法，其中所述活性物质为下式化合物，包括其内盐或其药学上可接受的盐。
24.在哺乳动物物种中治疗和/或预防与类胰蛋白酶、因子Xa、因子VIIa或尿激酶相关的医学病症的方法，包括给予有效量的含下式化合物的组合物，(VI)
Figure A9980784500223
所述化合物包括其两性离子或内盐、或其药学上可接受的盐、或其可水解的酯、或其溶剂合物，其中：
f为3-5的整数；
R14为氢、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、苯基羰基、取代的苯基羰基、萘基羰基、取代的萘基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、萘磺酰基、取代的萘磺酰基、苯基氨羰基、取代的苯基氨羰基、萘基氨羰基、取代的萘基氨羰基、A2-芳基或 其中m为1、2或3，而R6为氢、羧基、烷氧羰基或芳氧羰基；
X3如权利要求1中定义；和
A2为1-7个碳的直链或支链亚烷基或取代的亚烷基桥。
25.下式的化合物其中X2和q如权利要求1中定义；
P1为N-保护基；而
Z为苄基或二苯甲基。
26.下式的化合物
Figure A9980784500233
其中R13和q如权利要求1中定义；而
P1为N-保护基。
27.制备下式化合物包括其内盐或其药学上可接受的盐的方法，其中
R15为
Figure A9980784500243
X1、q、v、w、o、n、B1、B2、B3、B6、R7、R8、R9、R4、R5和m如权利要求1中定义；所述方法包括：
a)将其中P1为N-保护基的下式中间体与选自以下的胺偶合：得到下式化合物
Figure A9980784500251
b)使步骤(a)的产物与选自以下的酰基氯反应：
Figure A9980784500253
或Cl-SO2-R7或与OCN-SO2-R9反应，得到下式的化合物
Figure A9980784500254
且
(c)处理步骤(b)的产物，以去除P1N-保护基，得到所需化合物。
28.制备下式化合物包括其内盐或其药学上可接受的盐的方法，
Figure A9980784500255
其中X1和q如权利要求1中定义，所述方法包括：
a)将其中P1为N-保护基的下式化合物
Figure A9980784500261
与下式的醇反应
                HO-Z或与下式的溴化物或碘化物反应
             Br-Z或I-Z
其中Z为选自苄基或二苯甲基的保护基，得到下式的化合物：
Figure A9980784500262
b)使步骤(a)的产物与选自以下的酰基氯反应：
Figure A9980784500263
Cl-SO2-R7，
Figure A9980784500264
或与OCN-SO2-R7反应，得到下式的化合物
其中R4、R6、R7、R8、R9、R10、v、w、o、n、m、B1、B2、B3和A2如权利要求1中定义；
(c)处理步骤(b)的产物，以去除Z保护基和P1N-保护基，以得到所需化合物。
29.用于制备下式化合物或其内盐或其药学上可接受的盐的权利要求28的方法，
Figure A9980784500272
所述方法包括：
a)将下式的化合物
Figure A9980784500273
与苄基溴在碳酸氢钠和碘化叔丁基铵存在下反应，得到下式的苄酯
Figure A9980784500274
b)使步骤(a)的苄酯产物与下式的氨基甲酰基氯反应
Figure A9980784500275
以得到下式的β-丙内酰胺
和
(c)在披钯碳催化剂存在下用氢气处理步骤(b)的产物，以去除苄酯和苄氧羰基N-保护基，得到所需化合物。
30.下式的化合物其中：
q和X1如权利要求1中定义；而
P1为N-保护基。
31.权利要求30的化合物，其中：
q为3；
X1为 而
P1为
Figure A9980784500284
32.下式的化合物，其中：
q为1-6的整数；而
P1为N-保护基。
33.权利要求32的化合物，其中：
q为3；而
P1为
34.制备下式化合物或其内盐或其药学上可接受的盐的方法，其中q和X1如权利要求1中定义，所述方法包括：
a)将下式的β-丙内酰胺化合物
其中P3甲硅烷基保护基，与氯甲酸苄酯在三乙胺和二甲基氨基吡啶存在下反应，得到下式的化合物
Figure A9980784500294
b)用碘化钠处理步骤(a)的苄酯产物，得到下式的化合物
Figure A9980784500295
(c)使步骤(b)的碘代产物与二保护的下式的胍反应
Figure A9980784500296
得到下式的β-丙内酰胺化合物
Figure A9980784500301
其中R1为保护基；
d)使步骤(c)的β-丙内酰胺产物与氟化铵反应，得到下式的β-丙内酰胺
Figure A9980784500302
e)使(d)的β-丙内酰胺产物与选自以下的酰基氯反应
Figure A9980784500303
或OCN-SO2-R7，或与OCN-SO2-R7反应，其中R7、R6、m、v、w、Y、o、n、B1、B2、B3、R8、R9、R10、R4和A2如权利要求1中定义，得到下式的化合物以及
f)处理步骤(e)的苄酯产物，以去除所述苄基和P1保护基，得到所需产物。
35.用于制备下式化合物或其内盐或其药学上可接受的盐的权利要求34的方法，
Figure A9980784500312
所述方法包括：
a)将下式的β-丙内酰胺与氯甲酸苄酯在三乙胺和二甲基氨基吡啶存在下反应，得到下式的化合物
b)用碘化钠处理步骤(a)的苄酯产物，得到下式的化合物
Figure A9980784500321
(c)使步骤(b)的碘代产物与二保护的下式的胍反应
Figure A9980784500322
得到下式的β-丙内酰胺化合物
d)使步骤(c)的β-丙内酰胺产物与氟化铵反应，得到下式的β-丙内酰胺
Figure A9980784500324
e)使(d)的β-丙内酰胺产物与选自以下的酰基氯反应
Figure A9980784500325
得到下式的β-丙内酰胺和
f)在披钯碳催化剂存在下用氢气处理步骤(e)的β-丙内酰胺产物，以去除所述苄基和苄氧羰基保护基，得到所需产物。
36.制备下式β-丙内酰胺化合物或其胺盐的方法，
Figure A9980784500332
其中P1为N-保护基，而q为1-6的整数，所述方法包括：
a)将下式的二保护的胺
Figure A9980784500333
与下式的二卤烷基反应
                 Cl-(CH2)q-I；得到下式的氯代化合物
Figure A9980784500334
b)在可选存在碱的情况下用碘化钠处理步骤(a)的氯代产物，得到下式的碘代化合物
Figure A9980784500335
(c)使步骤(b)的碘代产物与甲硅烷基保护的下式的β-丙内酰胺反应
Figure A9980784500341
其中P3为甲硅烷基保护基，在去除P3保护基后得到下式的β-丙内酰胺所述β-丙内酰胺可以可选地作为内盐分离；和
d)处理步骤(c)的β-丙内酰胺产物，以去除P1保护基，并使所产生的化合物与下式的二保护的脒基化剂(guanylating agent)反应，
Figure A9980784500343
其中L为离去基团，诸如甲硫基或吡唑基，
得到所需化合物，该化合物可以可选地作为胺盐分离。
37.用于制备下式的β-丙内酰胺化合物或其胺盐的权利要求36的方法，
Figure A9980784500344
所述方法包括：
a)将二保护的下式的胺
Figure A9980784500345
与下式的二卤烷基反应
               Cl-(CH2)3-I得到下式的氯代化合物
b)在存在碱的情况下用碘化钠处理步骤(a)的氯代产物，得到下式的碘代化合物
Figure A9980784500352
(c)使步骤(b)的碘代产物与下式的甲硅烷基保护的β-丙内酰胺反应在去除叔丁基二甲基甲硅烷基保护基后得到下式的β-丙内酰胺
Figure A9980784500354
所述β-丙内酰胺可以可选地作为胺盐分离；和
d)用三氟乙酸处理步骤(c)的β-丙内酰胺产物，以去除叔丁氧羰基保护基，并使所产生的胺与下式的二保护的脒基化剂反应
Figure A9980784500355
得到所需化合物，该化合物可以可选地作为胺盐分离。
38.用于制备下式的化合物或其内盐或其药学上可接受的盐的权利要求28的方法，
Figure A9980784500361
所述方法包括：
a)将下式的化合物
Figure A9980784500362
与苄基溴在叔丁胺和N，N’-二甲基亚丙基脲反应，得下式的苄酯：
Figure A9980784500363
b)使步骤(a)的苄酯产物与下式的氨基甲酰基氯反应：
Figure A9980784500364
得到下式的β-丙内酰胺
Figure A9980784500365
和
(c)在披钯碳催化剂存在下用氢气处理步骤(b)的产物，以去除苄酯和苄氧羰基N-保护基，得到所需化合物。
39.下式的化合物
Figure A9980784500371
其中X1、t和u如权利要求1中定义；
P1为N-保护基；和
Z为苄基或二苯甲基。
40.制备下式化合物包括其内盐或其药学上可接受的盐的方法，
Figure A9980784500372
所述方法包括：
a)将下式的化合物
其中P2为N-保护基叔丁氧羰基，与下式的醇反应
                     HO-Z或与下式的溴化物或碘化物反应
                   Br-Z或I-Z
其中Z为保护基苄基，以得到下式的化合物：
Figure A9980784500381
其中t和u如权利要求1中定义；
b)使步骤(a)的产物与选自以下的酰基氯反应：
Figure A9980784500382
Cl-SO2-R7， 或与OCN-SO2-R7反应，得到下式的化合物
Figure A9980784500384
其中R4、R6、R7、R8、R9、R10、v、w、o、n、m、B1、B2、B3和A2如权利要求1中定义；
c)处理步骤(b)的产物，以去除P2N-保护基；
d)使步骤(c)的产物与下式的二保护的脒基化剂反应
其中L为离去基团，诸如甲硫基或吡唑基，得到下式的化合物
e)处理步骤(d)的产物，以去除P1和Z保护基，得到所需的终产物。
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