DE3829769A1

DE3829769A1 - Geminal substituierte cyclische aether, deren derivate, diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung

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Publication number: DE3829769A1
Application number: DE3829769A
Authority: DE
Inventors: Steven E Hall; Philip M Sher
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1987-09-02
Filing date: 1988-09-01
Publication date: 1989-03-23
Also published as: GB2209336A; GB8820740D0; JPS6490181A; FR2619815A1; FR2619815B1; US4783473A; JP2553660B2; GB2209336B; IT8821813A0; IT1226769B

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekenn zeichneten Gegenstand.

Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I um fassen folgende Verbindungstypen:

und

Der Ausdruck "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" allein oder als Teil eines anderen Restes umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl- Pentyl-, Hexyl-, Iscohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Oxtyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppe, ihre verzweigtkettigen Isomeren und Reste mit einem oder zwei Halogensubstituenten, beispiels weise einem Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom oder CF₃, Alkoxysubstituenten, Arylsubstituenten, Alkyl-aryl-Substitu enten, Halogenarylsubstituenten, Cycloalkylsubstituenten oder Alkylcycloalkylsubstituenten.

Der Ausdruck "Cycloalkylrest" allein oder als Teil eines an deren Restes umfaßt gesättigte cyclische Kohlenwasserstoff reste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe, wobei jede Gruppe durch ein oder zwei Halogenatome, ein oder zwei Niederalkylreste und/oder ein oder zwei Niederalkoxyreste substituiert sein kann.

Der Ausdruck "Arylrest" oder "Ar" allein oder als Teil eines anderen Restes bedeutet eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ring teil enthalten, beispielsweise die gegebenenfalls substitu ierte Phenyl- oder Naphtylgruppe, wobei der Substituent an der Phenyl- oder Naphthylgruppe ein oder zwei niedere Alkyl reste, ein oder zwei Halogenatome (Cl, Br oder F), und/oder ein oder zwei niedere Alkoxyreste sein kann.

Der Ausdruck "Aralkylrest", "Aryl-alkyl" oder "Aryl-nie deralkylrest" allein oder als Teil eines anderen Restes be deutet einen niederen Alkylrest mit einem Arylsubstituenten, beispielsweise eine Benzylgruppe.

Der Ausdruck "Niederalkoxyrest" bedeutet einen niederen Al kylrest, der an ein Sauerstoffatom gebunden ist.

Der Ausdruck "niederer Alkylaminorest" bedeutet einen niede ren Alkylrest, der an den Rest -NH- gebunden ist.

Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom oder die Gruppe CF₃, wobei das Chloratom bevorzugt ist.

Die Reste "(CH₂)_n", "(CH₂)_p" und (CH₂)_q" bedeuten einen ge radkettigen oder verzweigten Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoff atomen in der geraden Kette für "(CH₂)_n", 2 bis 5 Kohlen stoffatomen in der geraden Kette für "(CH₂)_p" und 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der geraden Kette für "(CH₂)_q". Diese Reste können ein oder mehrere Niederalkyl- und/oder niedere Alkoxysubstituenten enthalten. Beispiele für (CH₂)_n, (CH₂)_p und (CH₂)_q sind folgende Gruppen:

Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge meinen Formel I, in der Z eine Phenyl- oder Halogenphenyl gruppe, beispielsweise die Gruppe p-Cl-C₆H₄- ist, n den Wert 1 hat, (CH₂)_p eine Trimethylengruppe und (CH₂)_q eine Methylen gruppe ist und diese Gruppen in der p-Stellung des Ben zolrings stehen, und R die Carboxylgruppe ist.

Die Verbindungen der Erfindung können wie nachstehend be schrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R keine 5- Tetrazolylgruppe bedeutet, können ausgehend von dem ge schützten Lacton der allgemeinen Formel II hergestellt werden:

Pro bedeutet eine geschützte Alkoholgruppe, beispielsweise die Gruppe

Die Herstellung erfolgt durch Behandlung des Lactons der allgemeinen Formel II mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran, in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Argon, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis etwa 40°C, wobei die geschützte offenkettige Verbindung der allgemeinen Formel III

erhalten wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel III wird dann einer Ringschlußreaktion durch Behandlung mit einem Aktivierungsmittel, wie p-Toluolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid, in Gegenwart eines organischen Amins, wie Triäthylamin, Tributylamin oder Pyridin, in einem orga nischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthyläther oder Tetrahydrofuran in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Argon, unterworfen, wobei der cyclische Äther der all gemeinen Formel IV

entsteht.

Der cyclische Äther der allgemeinen Formel IV wird mit Jones-Reagens (das ist CrO₃, gelöst oder suspendiert in kon zentrierter Schwefelsäure) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Aceton, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis etwa 20°C behandelt, wobei die Schutzgruppe entfernt und der Alkohol oxidiert wird. Es entsteht der cy clische Äther der Verbindung der allgemeinen Formel IC

Die erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R der COO-Alkylrest ist, d. h. die Verbindung der allgemeinen Formel ID

lassen sich dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IC einer Veresterung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V

Alkyl-OH (V)

unter üblichen Veresterungsbedingungen unterwirft.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R der COO-Alkalimetallrest ist, können dadurch herge stellt werden, daß man einen Ester der allgemeinen Formel ID durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid, beispiels weise NaOH, KOH oder LiOH, in Gegenwart eines inerten orga nischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Methanol oder Dimethoxyäthan, unter Bildung des entsprechenden Alkalime tallsalzes der allgemeinen Formel IE

hydrolysiert.

Das Salz der allgemeinen Formel IE kann dann mit einer star ken Säure, wie Salzsäure, behandelt werden, wobei sich die Säureverbindung der allgemeinen Formel IC bildet.

Verbindungen der allgemeinen Formel I der Erfindung, in der R den Rest COHNSO₂R¹ darstellt, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Säure der allgemeinen Formel IC einer Kupplungsreaktion mit einem Kupplungsmittel, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder 1,1-Carbonyldiimidazol, unter wirft und das Zwischenprodukt mit einem Sulfonamid der all gemeinen Formel VI umsetzt.

H₂NSO₂R¹ (VI)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die 5-Tetrazolylgruppe darstellt, können wie vor stehend beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von einem Lacton der allgemeinen Formel IIA

Das Lacton der allgemeinen Formel IIA, wird, wie vorstehend bei dem Lacton der allgemeinen Formel II beschrieben, redu ziert, wobei sich die offenkettige Verbindung der allgemei nen Formel IIIA

bildet, die einer Ringschlußreaktion unterworfen wird, wie im Zusammenhang mit der Verbindung III beschrieben, wobei der cyclische Äther der allgemeinen Formel IVA

gebildet wird. Der cyclische Äther der allgemeinen Formel IVA wird den üblichen Verfahren zur Entfernung der Schutz gruppe unterworfen, beispielsweise mit einer schwachen wäßrigen Säure behandelt, wobei sich der Alkohol der allgemei nen Formel VII

bildet, die durch Umwandlung aktiviert wird, beispielsweise durch Behandlung mit Triphenylphosphin und Brom unter Bil dung des Bromids und mit Brom unter Bildung der Bromidver bindung der allgemeinen Formel VIII

Das Bromid der allgemeinen Formel VIII wird mit einem anor ganischen Cyanid, wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, be handelt, wobei sich die entsprechende Cyanoverbindung der allgemeinen Formel IX

bildet, die ihrerseits einer Ringschlußadditionsreaktion durch Behandlung mit Natriumazid oder Lithiumazid in Gegen wart eines polaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, un terworfen wird, wobei sich das Tetrazol der allgemeinen Formel IF

bildet.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können durch Alkylierung des Lactons der allgemeinen Formel X

hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel X mit einem geschützten Aralkylhalogenid der allgemeinen Formel XI

in Gegenwart einer starken Base, wie Lithium-di(isopropyl)- amid oder Lithium-bis(trimethylsilyl)-amid, umsetzt. Bei der Durchführung dieser Umsetzung wird das Lacton der allgemei nen Formel X in einem molaren Verhältnis zu dem Halogenid der allgemeinen Formel XI eingesetzt, das im Bereich von etwa 2 : 1 bis etwa 0,5 : 1 liegt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa -78°C bis etwa 25°C innerhalb eines Zeitraums von etwa 2 bis etwa 20 Stunden durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XI können aus der geschützten Arylhalogenidverbindung der allgemeinen Formel XII

hergestellt werden, die einem Gemisch von Magnesium und Jod in einem inerten organischen Lösungmittel, wie Tetrahy drofuran, in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Argon, zu gesetzt wird, wobei sich eine Grignard-Lösung bildet. Die Grignard-Lösung wird unter Rühren zu einer Lösung eines Di halogenalkans der allgemeinen Formel XIII

Hal-(CH₂)_p-Hal (XIII)

und Li₂CuCl₄ in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs mittels, wie Tetrahydrofuran, und in einer inerten Atmo sphäre, wie unter Argon, gegeben, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XI gebildet wird.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IIA können nach dem im Zusammenhang mit der Verbindung der allgemeinen Formel II beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei das Bromid der allgemeinen Formel XIV anstelle des Bromids der allgemeinen Formel XI eingesetzt wird.

Das Lacton der allgemeinen Formel X kann durch Behandlung eines substituierten Acetonitrils der allgemeinen Formel XV

NC-CH₂-Z (XV)

mit einer starken Base, wie Lithium-bis(trimethylsilyl)-amid oder Lithiumdiisopropylamid, und Äthylenoxid oder Trimethy lenoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie BF₃·Et₂O, und Behandlung des Reaktionsgemisches mit einer starken Säure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, in Gegenwart von Äthanol und Wasser hergestellt werden.

Bei der Durchführung der vorstehend beschriebenen Umsetzung wird das substituierte Acetonitril der allgemeinen Formel XV in einem Molverhältnis zum Äthylenoxid im Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 0,1 : 1 eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von etwa -78 bis etwa 25°C in einem Zeitraum von etwa 2 bis etwa 20 Stunden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Arznei stoffe. Sie hemmen die Aggregation der Thrombozyten, z. B. die durch Arachidonsäure induzierte Aggregation der Thrombo zyten. Deshalb eignen sie sich zur Behandlung z. B. von Koronar- oder Hirngefäßthrombosen und zur Hemmung der Bron chokonstriktion. Sie sind auch Thromboxan-A₂-Rezeptor-Ant agonisten und eignen sich zur Behandlung der koronaren Herz erkrankung (Angina pectoris).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch in Kom bination mit einem cyclischen AMP-Phosphodiesterase (PDE)- Inhibitor, wie Theophyllin oder Papaverin, zur Herstellung und Lagerung von Thrombozyten-Konzentraten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden.

Der Wirkstoff kann in einem Arzneimittel zu Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen mit etwa 5 bis etwa 500 mg pro Dosiseinheit einer Verbindung oder als Gemisch von Ver bindungen der allgemeinen Formel I konfektioniert werden. Die Konfektionierung des Wirkstoffs kann auf übliche Weise mit einem physiologisch verträglichen Träger, Bindemittel, einem Konservierungsmittel, Stabilisator oder Geschmackszu satz erfolgen, wie dies in allgemein akzeptierter pharmazeu tischer Praxis anerkannt und üblich ist. Wie vorstehend an gedeutet, dienen bestimmte Verbindungen zusätzlich als Zwi schenprodukte für andere Verbindungen der Gruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner lokal z. B. als Creme oder Lotion zur peripheren Gefäßerkrankungen ein gesetzt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 4-[3-(Tetrahydro-3-phenyl-3-furanyl)-propyl]-phenylessig säure A. 3-(4-(2-(Thexyldimethylsilyloxy)-äthyl)-phenyl)-propyl- bromid

Ein Gemisch von 7,00 g (0,29 Mol) Mg und einem Kristall J₂ in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas bei 30°C unter Rühren tropfenweise mit 10% einer Lösung (50 g, 0,14 Mol) von p-(2-(Thexyldimethylsilyloxy)- äthyl)-brombenzol in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ver setzt. Das Gemisch wird kräftig gerührt, wobei die durch das J₂ verursachte Farbe innerhalb 5 Minuten verschwindet. Die verbleibende Tetrahydrofuran-Lösung des Bromids wird inner halb 15 Minuten topfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 40°C erhitzt und sodann auf Raumtemperatur abge kühlt. Eine Lösung von 18 ml (0,18 Mol) 1,3-Dibrompropan und eine 0,1 M-Lösung von Li₂CuCl₄ in 28 ml (2,8 mMol) Tetrahy drofuran in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas bei 0°C mit der vorstehend beschriebenen Grignard-Lösung so rasch versetzt, daß die Temperatur des Reaktionsgefäßes nicht über 7°C ansteigt. Mit zusätzlichen 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird der Rückstand des Grignard-Reagens gespült. Die Zugabe dauerte 70 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und innerhalb von 5 Minuten tropfenweise mit 30 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit 800 ml einer gesättigten Ammonium chloridlösung und 3 800 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die vereinten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat ge trocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohpro dukt wird einer Destillation unterworfen. Es werden 37,8 g (68%) der Titelverbindung erhalten. TLC: Silicagel, Hexan- Benzol 1 : 1, R_f 0,86, Ce(SO₄)₂.

B. 3-[4-[2-(Thexyldimethylsilyloxy)-äthyl]-phenyl]-propyljo did

Eine Lösung von 9,3 g (weniger als 24 mMol) rohes 3-(4-(2- (Thexyldimethylsilyloxy)-äthyl)-phenyl)-propylbromid in 30 ml Aceton (das über K₂CO₃ getrocknet wurde) wird mit 0,1 g Natriumbicarbonat und 19,7 g (131 mMol) Natriumjodid ver setzt. Das Gemisch wird im Dunkeln bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann werden Wasser und eine 3 M wäßrige Lö sung von NaHSO₃ zugegeben und das Gemisch wird mit Methylen chlorid dreimal extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Spuren von Feuchtigkeit werden durch azeotrope Destillation zweimal mit Toluol und zweimal mit Hexan im Drehverdampfer entfernt. Nach Anwendung von hohem Vakuum werden 10,2 g der unreinen Titelverbindung als Öl erhalten. Die Ausbeute der Titelver bindung lag bei ca. 97%.

TLC (2% Äthylacetat in Hexan - Anisaldehyd)
Bromid von Stufe A
0,27
Jodid von Stufe B	0,27

C. 2-Phenyl-2-[3-[4-[2-(thexyldimethylsilyloxy)-äthyl]- phenyl]-propyl]-gamma-butyrolacton

Eine Lösung von 8,9 ml einer 1 M Lösung von Lithium-bis- (trimethylsilyl)-amid in Tetrahydrofuran (8,9 mMol, 1,2 Äquiv.) wird mit 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verdünnt und bei -78°C unter Argon als Schutzgas und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,20 g (7,4 mMol) α-Phe nyl-gamma-butyrolacton (hergestellt aus Phenylmalonsäuredi äthylester nach H. Y. Aboul-Enein und E. A. Lotfi, Indien J. Chem, 1980, 19 B, 1083) in 9 ml wasserfreiem Tetrahydrofu ran versetzt. Nach 1stündigem Rühren wird eine Lösung von 4,5 g des unreinen Jodids der Stufe B (weniger als 10,4 mMol, weniger als 1,4 Äqiv.) in 10 ml wasserfreiem Tetrahy drofuran eingetropft. Nach 1stündigem Rühren bei -78°C im Dunkeln wird das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Sodann wird 1 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zugegeben. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Fil trat wird eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert mit einem von 0 bis 15% ansteigenden Gradienten von Äthyl acetat in Hexan. Es werden 2,71 g nahezu reine Titelverbin dung als Öl erhalten. Die Ausbeute beträgt 78%.

TLC (15% Äthylacetat in Hexan - J₂, UVS)
Jodid von Stufe B
0,84
α-Phenyl-gamma-Butyrolacton	0,08
Titelverbindung	0,33

D. 3-Hydroxymethyl-3-phenyl-6-[4-[2- (thexyldimethylsilyloxy)-äthyl]-phenyl]-hexan-1-ol

Eine Lösung von 1,49 g (3,2 mMol) des Lactons von Stufe C in 15 ml wasserfreiem Diäthyläther wird unter Argon bei 0°C un ter Rühren mit 1,1 g (29 mMol, 9,0 Äquiv.) Lithiumaluminium hydrid versetzt. Anschließend wird das Gemisch auf Raumtem peratur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wird 20prozentiges Äthylacetat in Diäthyläther vor sichtig zugegeben, um den Überschuß des Hydrids zu verbrau chen. Das Gemisch wird wieder auf Raumtemperatur erwärmt und unter kräftigem Rühren mit 1 ml Wasser, anschließend 1 ml 15prozentiger Natronlauge und dann zur Verdünnung des Gemi sches mit etwas Tetrahydrofuran und schließlich mit 3 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird abfiltriert und der Fil trierkuchen mit 5prozentigem Methanol in Äthylacetat gewa schen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rück stand wird flashchromatographiert (25% bis 45% [5% Methanol in Äthylacetat] Hexan-Gradient). Es werden 1,05 g der nahezu reinen Titelverbindung (ca. 90% rein = 0,95 g) als Öl erhal ten. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 63%.

TLC (25% [5% Methanol in Äthylacetat] in Hexan-Anisaldehyd)
Lacton von Stufe C
0,64
Titelverbindung	0,10

E. 2-[4-[3-(Tetrahydro-3-phenyl-3-furanyl)-propyl]-phenyl]- äthylalkohol-thexyldimethylsilyläther

Eine Lösung von 520 mg des Diols von Stufe D (etwa 90%ig rein = 470 mg, 1,00 mMol) in 8 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 252 mg (1,3 mMol, 1,3 Äquiv.) p-Toluolsulfonyl chlorid in 5 ml Methylenchlorid innerhalb 30 Minuten tropfenweise versetzt. Wie die Dünnschichtchromatographie zeigt, verläuft die Reaktion langsam und die Ausgangsverbindung war nach Rühren über Nacht nicht vollständig verschwunden. Nach Zugabe von weiteren 101 mg (0,5 mMol, 0,5 Äquiv.) p-Toluol sulfonylchlorid als Feststoff wird einen weiteren Tag ge rührt. TLC zeigt eine vollständige Reaktion (das ganze Aus gangsmaterial ist verbraucht sowie eine sehr kleine Menge putativer Tosylat-Zwischenprodukte). Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Flashchromatographie (10% Äthylacetat in Hexan) werden 460 mg der unreinen Titel verbindung (86%ig rein = 396 mg der Titelverbindung, verun reinigt mit p-Toluolsulfonylchlorid) als Öl erhalten. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 88%.

TLC (25% [5% Methanol in Äthylacetat] in Hexan-Anisaldehyd)
Diol von Stufe D
0,10
Titelverbindung	0,71

F. 4-[3-(Tetrahydro-3-phenyl-3-furanyl)-propyl]-phenylessig säure

Eine Lösung von 460 mg der Titelverbindung von Stufe E (86%ig rein = 396 mg der Titelverbindung von C, 0,88 mMol, verunreinigt mit p-Toluolsulfonylchlorid) in 25 ml Aceton wird unter Argon als Schutzgas bei 0°C mit 2 ml Jones-Rea gens versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Sodann wird Isopropanol zugesetzt, um überschüssiges Reagens zu re duzieren. Weiterhin bei 0°C werden 3 M wäßrige NaHSO₃-Lösung und eine gesättigte Kochsalzlösung zugegeben. Anschließend wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der Extrakte über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abge dampft und der Rückstand flashchromatographiert (25% [2% Essigsäure in Äthylacetat] in Hexan). Nach dem azeotropen Abtrennen von Essigsäure durch wiederholtes Eindampfen mit Chloroform und Toluol und anschließendem hohen Vakuum werden 260 mg der nahezu reinen Titelverbindung (etwa 90%ig rein = 234 mg der Verbindung, verunreinigt mit dem niederen Benzeo säure-Homologen) erhalten. Das Produkt wird in 82%iger Aus beute erhalten. Es wird nochmals sorgfältig chromatogra phiert (25% [5% Essigsäure in Äthylacetat] in Hexan), wobei die reine Titelverbindung erhalten wird.

TLC (50% [2% Essigsäure in Äthylacetat] in Hexan-Anisalde hyd)
Produkt von Stufe E
0,93
Titelverbindung	0,41

¹³C NMR (67,8 MHz in CDCl₃):
177,2, 144,9, 141,1 130,7, 129,2, 128,5, 128,2, 126,7, 126,1, 76,8, 67,1, 50,9, 40,6, 39,5, 37,2, 35,7, 26,9

Beispiel 2 4-[3-[Tetrahydro-3-(4-chlorphenyl)-3-furanyl]-propyl]-phe nylessigsäure A. α-(4-Chlorphenyl)-gamma-butyrolacton

230 ml (0,23 Mol) einer 1 M Lösung von Lithium-bis- (trimethylsilyl)-amid in Tetrahydrofuran wird mit 60 ml was serfreiem Tetrahydrofuran verdünnt und mit einer Lösung von 33,1 g (0,22 Mol) p-Chlorbenzylcyanid in 50 ml Tetrahydrofu ran versetzt. Während der Zugabe bildet sich ein weißer Nie derschlag. Das Reaktionsgemisch wird mit weiteren 120 ml Te trahydrofuran verdünnt. Das Kältebad wird entfernt und das Reaktionsgemisch zur Erwärmung auf -25°C stehengelassen. Nach 30minütigem Rühren bei -25°C wird das Reaktionsgemisch wieder auf -40°C abgekühlt und mit 30 ml (0,6 Mol) Äthylen oxid versetzt. Nach dem Entfernen des Kältebades wird das Gemisch über Nacht bei 23°C gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 15 ml Essigsäure abgebrochen und das Gemisch un ter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit je 200 ml 3 n Salzsäure und Diäthyläther ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird mit 6 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht und zweimal mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinten Ätherschichten werden über Magnesiumsulfat ge trocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzen triert. Es werden 46,0g des Cyanalkohols erhalten.

In eine Lösung von 8,0 g des rohen Cyanalkohols in 100 ml Methanol wird bei 0°C Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach dem Nach lassen der exothermen Reaktion (Temperatur des Reaktionsge fäßes stieg über 25°C) wird mit 20 ml Wasser versetzt und die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rück stand wird mit 100 ml Wasser und 200 ml Diäthyläther ver dünnt und anschließend wird 1 Stunde kräftig gerührt. Die wäßrige Schicht wird mit 200 ml Äthylacetat extrahiert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 200 ml Chloroform extra hiert. Alle organischen Phasen werden vereint, über Magne siumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach der Chromatographie an 150 g Kieselgel mit einem 1 : 1 Gemisch aus Hexan und Diäthyläther werden 3,8 g das Lactons erhalten.

B. 2-(4-Chlorphenyl)-2-[3-[4-[2-(thexyldimethylsilyloxy)- äthyl]-phenyl]-propyl]-gamma-butyrolacton

Eine Lösung von 1,00 g (5,1 mMol) des Produktes von Stufe A in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Argon als Schutzgas bei -78°C tropfenweise mit 6,1 ml einer 1,0 M Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid in Te trahydrofuran (6,1 mMol, 1,2 Äquiv.) versetzt. Nach 5 Minuten bildet sich ein Niederschlag. Nach einer weiteren Stunde Rühren wird tropfenweise mit einer Lösung von 2,2 g (5,1 mMol, 1,0 Äquiv.) der Verbindung aus Beispiel 1, Stufe B, in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei -78°C in der Dunkelheit wird das Gemisch bis zum langsamen Erwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen. Der gesamte Niederschlag hat sich gelöst und das Rühren wird über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Zugabe von 1 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung verursacht erneut einen Niederschlag. Der Niederschlag wird abfil triert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat kon zentriert. Der Rückstand wird flashchromatographiert (0% bis 15% Äthylacetat in Hexan- Gradient). Es werden 1,85 g der reinen Titelverbindung als Öl erhalten. Die Ausbeute der Ti telverbindung betrug 72%.

TLC (15% Äthylacetat in Hexan-J₂, UVS)
Jodid von Beispiel 1, Stufe B
0,76
α-(4-Chlorphenyl)-gamma-butyrolacton	0,07
Titelverbindung	0,28

C. 3-Hydroxymethyl-3-(4-chlorphenyl)-6-[4-[2- (thexyldimethylsilyloxy)-äthyl]-phenyl]-hexan-1-ol

Eine Lösung von 1,85 g (3,7 mMol) der Verbindung von Stufe B in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther wird unter Rühren und Argon als Schutzgas bei 0°C mit 1,2 g (32 mMol, 8,5 Äquiv.) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird auf Raum temperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Nach erneutem Ab kühlen auf 0°C wird vorsichtig mit einer 20%igen Lösung von Äthylacetat in Äthyläther versetzt, um überschüssiges Hydrid zu verbrauchen. Das Gemisch wird wieder auf Raumtemperatur erwärmt und unter kräftigem Rühren mit 1 ml Wasser, dann mit 1 ml 15%iger Natronlauge und schließlich mit 3 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird abfiltriert, der Filterkuchen mit 5%igem Methanol in Äthylacetat gewaschen und das Filtrat un ter Vakuum eingedampft. Es werden 1,88 g rohe, nahezu reine Titelverbindung als Öl erhalten. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.

TLC (25% [5% Methanol in Äthylacetat] in Hexan-Anisaldehyd)
Verbindung aus Stufe B
0,46
Titelverbindung	0,07

D. 2-[4-[3-(Tetrahydro-3-(4-chlorphenyl)-3-furanyl)-propyl]- phenyl]-äthylalkohol-thexyldimethylsilyläther

Eine Lösung von 1,88 g nahezu reiner Verbindung von Stufe C in 25 ml Methylenchlorid und 6 ml Triäthylamin wird unter Rühren und Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur mit 1,9 g (10 mMol, etwa 2,7 Äquiv.) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Nach 2tätigem Rühren wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand flashchromatographiert (6% Äthylacetat in Hexan). Es werden 1,35 g der nahezu reinen Titelverbindung (90%ig rein = 1,22 g der Titelverbindung, verunreinigt mit p-To luolsulfonylchlorid) als Öl erhalten. Die Ausbeute der Ti telverbindung betrug 68%, bezogen auf die Titelverbindung von Stufe B.

TLC (25% [5% Methanol in Äthylacetat] in Hexan-Anisaldehyd)
Verbindung von Stufe C
0,07
Titelverbindung	0,60

E. 4-[3-[Tetrahydro-3-(4-chlorphenyl)-3-furanyl]-propyl]- phenylessigsäure

Eine Lösung von 1,34 g der Verbindung von Stufe D (90%ig rein = 1,21 g Verbindung = 2,48 mMol, verunreinigt mit p-To luolsulfonylchlorid) in 25 ml Aceton wird unter Argon als Schutzgas bei 0°C mit 4 ml Jones-Reagens versetzt. Das Ge misch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann mit Isopropa nol versetzt, um den Überschuß des Reagens zu zerstören. Weiter bei 0°C wird mit einer 3 M wäßrigen NaHSO₃-Lösung und mit konzentrierter Kochsalzlösung versetzt. Anschließend wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der Extrakte über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abge dampft und der Rückstand flashchromatographiert (15% [5% Es sigsäure in Äthylacetat] in Hexan). Die Essigsäure wird durch azeotrope Destillation entfernt, wobei wiederholt mit Chloroform und Toluol destilliert wird. Anschließend erfolgt die Anwendung hohen Vakuums. Es werden 686 mg der reinen Ti telverbindung als Öl in 77%iger Ausbeute erhalten.

TLC (40% [5% Essigsäure in Äthylacetat] in Hexan-Anisalde hyd)
Verbindung von Stufe D
0,75
Titelverbindung	0,25

¹³C NMR (67,8 MHz in DCDl₃)
177,0, 143,3, 140,8, 131,9, 130,8, 129,1, 128,4, 128,3, 128,0, 76,6, 67,0, 50,5, 40,5, 39,2, 37,3, 35,6, 26,8.

Beispiel 3 5-[2-[4-[3-(Tetrahydro-3-phenyl-3-furanyl)-propyl]-phenyl]- äthyl]-1H-tetrazol A. 2-[4-[3-(Tetrahydro-2-phenyl-2-furanyl)-propyl]-phenyl]- äthylalkohol

Eine Lösung von 1,0 mMol der Verbindung von Beispiel 1, Stufe E, in 5 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon und Rühren bei 0°C mit 2,0 ml einer 1 M Bu₄NF-Lösung versetzt. Die er haltene Lösung wird weiter 30 Minuten gerührt, anschließend unter vermindertem Druck konzentriert und an Kieselgel unter Verwendung von 2% CH₃OH/CH₂Cl₂ chromatographiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

B. 2-[4-[3-Tetrahydro-3-phenyl-3-furanyl)-propyl]-phenyl]- äthylbromid

Eine Lösung von 1 mMol Triphenylphosphin in 5 ml Toluol wird bei 0°C tropfenweise mit 1 mMol Brom versetzt. Der erhaltene Schlamm wird 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit einer Lösung der Titelverbindung aus Stufe A und 1 mMol Pyridin in 1 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 0 bis 10°C gerührt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbi carbonatlösung und Diäthyläther ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert und die vereinten Ätherex trakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in kaltem Hexan digeriert, abfiltriert, um das Triphe nylphosphinoxid zu entfernen und unter vermindertem Druck konzentriert. Es wird die Titelverbindung B erhalten.

C. 3-[4-[3-(Tetrahydro-3-phenyl-3-furanyl)-propyl]-phenyl]- propionitril

Eine Lösung von 1 mMol der Verbindung von Stufe B in 4 ml Dimethylsulfoxid und 1 ml Tetrahydrofuran wird mit 5 mMol Natriumcyanid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 90 bis 95°C erhitzt, sodann abgekühlt und zwischen je 40 ml Wasser und 40 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereint, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsul fat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Hexan-Methylenchlorid-Gemi sches als Eluierungsmittel. Es wird die Titelverbindung von Stufe C erhalten.

D. 5-[2-[4-[3-(Tetrahydro-3-phenyl-3-furanyl)-propyl]-phe nyl]-äthyl]-1H-tetrazol

Eine Lösung von 1 mMol der Verbindung von Stufe C in 5 ml Dimethylformamid wird mit 6 mMol Natriumazid und 6 mMol Am moniumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden auf 120°C unter Argon als Schutzgas erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzen triert, um den größten Teil des Dimethylformamids zu entfer nen. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und verdünnter (0,1 bis 0,5N) Salzsäure ausgeschüttelt. Die Chloroform schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Es wird die Ti telverbindung als Rohprodukt erhalten. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 2 bis 4% Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 4 N-Phenylsulfonyl-4-[3-(tetrahydro-3-phenyl-3-furanyl)-pro pyl]-phenylacetamid

Eine Lösung von 1 mMol der Verbindung von Beispiel 1 in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C mit 1 mMol 1,1′-Carbonyldiimi dazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0°C gerührt und anschließend mit 1 mMol Benzolsulfonamid ver setzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25°C gerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zwischen 1 N Salzsäure und Äthylacetat aus geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird getrocknet, abfil triert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reini gung erfolgt an Kieselgel durch Chromatographie. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiele 5 bis 20

Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird wiederholt. An stelle der Verbindung von Beispiel 1 Stufe A werden die in Spalte II von Tabelle I aufgeführten Bromalkylbenzole ver wendet. Anstelle des Lactons von Beispiel 1 Stufe C werden die in Spalte I aufgeführten Lactone verwendet. Es werden die in Spalte III aufgeführten Verbindungen erhalten.

Beispiele 21 bis 32

Das Verfahren der Beispiele 1 Stufe A bis E und Beispiel 3 wird wiederholt. Anstelle der Titelverbindung von Beispiel 1 Stufe A werden die in Spalte II der Tabelle II gezeigten Bromalkylbenzole verwendet. Anstelle des Lactons in Beispiel 1 Stufe C werden die in Spalte I aufgeführten Lactone ver wendet. Es werden die in Spalte III aufgeführten Verbindun gen erhalten.

Beispiel 33 bis 48

Das Verfahren des Beispiels 4 wird wiederholt. Als Ausgangs verbindung werden die Säuren der Beispiele 5 bis 20 einge setzt. Es werden die entsprechenden Sulfonamide erhalten.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I in der
Z einen gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Hydroxyl- oder Phenylgruppe, einen niederen Alkylaminorest, einen niederen Carbalkoxyrest substituierten Arylrest bedeutet;
R den Rest COOH, COO-Alkalimetall (NaK oder Li), COO- niederalkyl, COHNSO₂R¹ oder eine 5-Tetrazolylgruppe bedeutet;
R¹ ein Niederalkylrest oder ein Arylrest ist;
n den Wert 1 oder 2 hat;
p den Wert 2 bis 5 hat; und
q den Wert 1 bis 4 hat;
wobei die Gruppen (CH₂)_n, (CH₂)_p und/oder (CH₂)_q gegebe nenfalls durch einen oder zwei niedere Alkylreste und/oder einen oder zwei niedere Alkoxyreste substituiert sein können.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, in der n den Wert 1 hat, die Gruppe (CH₂)_p die Trimethylengruppe ist, die Gruppe (CH₂)_q die Methylengruppe ist, der Rest - (CH₂)_q-R sich in o-, m- oder vorzugsweise p-Stellung be findet, Z einen Arylrest und R eine Carboxylgruppe be deutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel I, in der der Rest -(CH₂)_q-R sich in 4-Stellung befindet.

4. 4-[3-(Tetrahydro-3-phenyl-3-furanyl)-propyl]-phenylessig säure und 4-[3-[Tetrahydro-3-(4-chlorphenyl)-phenyl-3-fu ranyl]-propyl]-phenylessigsäuremethylester.

5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4.

6. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ihr pharmazeutisch ver trägliches Salz als Arzneimittel.