Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cycloheptimidazolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere auf ein Mittel für die Behandlung von Hypertension und Stauungsinsuffizienz und auf ein Mittel zur Herabsetzung des intraokularen Druckes, welche Mittel die Cycloheptimidazole enthalten.
Es wurden viele therapeutische Mittel der Gruppe antihypertensive Mittel, Stauungsinsuffizienzmittel und Mittel zur Herabsetzung des intraokularen Druckes entwickelt. Eine Lösung ist die Verwendung von "Angiotensin Converting Enzyme"-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren). Im Renin-Angiotensin System (RAS) wird Angiotensin durch das Renin in das Angiotensin I (AI) umgewandelt und das Al wird zum Endprodukt Angiotensin II (All) umgewandelt, welches eine starke vasokonstruktive Wirkung besitzt. Es war bekannt, dass All in einem Zusammenhang mit dem Auftreten der Hypertension und der Stauungsinsuffizienz steht. Diese ACE-Inhibitoren werden normalerweise verwendet, um die Bildung von All zu hemmen. Eine andere Problemlösung besteht in der Blockierung der Wirkung von All in der All-Rezeptorstufe.
Kürzlich wurden als All-Rezeptorantagonisten die Cycloheptimidazolderivate vorgeschlagen (publizierte japanische Patentpublikation 5-320139 (1993)), wobei eine Behandlung von Hypertension und Stauungsinsuffizienz vorgeschlagen wird.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in erster Linie darin, neue Cycloheptimidazolderivate zu finden, die auf oral aktive Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten wirken und als Wirkstoffe in Mitteln gegen Hypertension und Stauungsinsuffizienz sowie in Mitteln zur Senkung des intraokularen Drucks eingesetzt werden können, und es ist ebenfalls Aufgabe, ein Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen.
Es wurden intensive Versuche über den Metabolismus von Cycloheptimidazolderivaten (offengelegte japanische Patentpublikation 5-320 139 (1993)) durchgeführt und es wurde gefunden, dass im Metabolismus von Cy cloheptimidazolderivaten Verbindungen auftreten, welche einen Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisteneffekt aufweisen, welcher zur vorliegenden Erfindung führte.
Erfindungsgemäss werden die neuen Cycloheptimidazolderivate der Formel (I) oder Salze davon zur Verfügung gestellt, welche für die medizinische Behandlung verwendet werden können.
EMI2.1
worin R1 Niederalkyl bedeutet (z.B. C1 bis C5 Alkyl); R2 eine Tetrazolgruppe bedeutet.
Verbindungen, die von der allgemeinen Formel (I) (Cycloheptimidazolderivate) umfasst werden sind zum Beispiel folgende
a) 5-[2-(4-(2-Methyl-7-hydroxy-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl)]tetrazol (Verbindung 1)
b) 5-[2-(4-(2-Ethyl-7-hydroxy-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycioheptimidazolyl)methylbiphenyl)]tetrazol (Verbindung 2)
c) 5-[2-(4-(2-Propyl-7-hydroxy-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl)]tetrazol (Verbindung 3)
d) 5-[2-(4-(2-Butyl-7-hydroxy-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl)]tetrazol (Verbindung 4)
e) 5-[2-(4-(2-Pentyl-7-hydroxy-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl)]tetrazol (Verbindung 5).
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine potente Angiotensin-II-Rezeptorantagonistenaktivitat, welche wie später dargelegt in pharmazeutischen Versuchen nachgewiesen wurde. Z.B. war der pharmakologische Effekt und seine Dauer der Verbindung 5-[2-(4-(2-Propyl-7-hydroxy-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 (4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl)] tetrazol oral verabreicht äquipotent mit demjenigen von 5-[12-(4-(2-Propyl-8-oxo-4, 5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl)]tetrazol.
Die Verbindungen der Formel (I) der Erfindung können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granula und Sirupen verabreicht werden und können ebenfalls nicht-oral verabreicht werden, es können direkte Verabreichungen wie rektal und in Form von Injektionen erfolgen. Eine wirksame Dosis der Verbindung liegt im Bereich von 10 bis 1000 mg, zu Verabreichen ein bis mehrere Male pro Tag für Erwachsene, obwohl sie je nach dem Alter und den Symptomen angepasst werden kann. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) der Erfindung kann wie folgt hergestellt werden
EMI3.1
worin R1, R2, R3 wie oben definiert sind.
Die Cycloheptimidazolderivate der Formel (11) werden mit LDA (Lithiumdiisopropylamin) oder K-0-t-Bu (tert-Butoxykalium) umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (II min ) mit Oxodiperoxymolybdän(pyridin)hexamethyl-phosporsäuretriamid) (MoOPH) (J. Org. Chem., 43, 188 (1978)) oder mit [(EtO)3P] Triethylphosphit (J. Org. Chem., 33, 3294 (1968)) umgesetzt, wobei die Verbindung (III) erhalten wird. Als Lösungsmittel wird bei dieser Reaktion Ethylether (Et2O) oder Tetrahydrofuran (THF) verwendet. Die Reaktionsverbindung der Formel (III) wird mit 10% HCL detrityliert, wobei die erfindungsgemässen Cycloheptimidazolderivate der Formel (I) erhalten werden. Die oben beschriebenen Cycloheptimidazolderivate der Formel (II) können gemäss dem Verfahren hergestellt werden, das in der offengelegten japanischen Patentpublikation 5-320 139 (1993) beschrieben ist.
Z.B. wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
EMI4.1
worin R1 Niederalkyl bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
EMI4.2
umgesetzt, worin R3
EMI4.3
(ph Phenyl ist und X Brom bedeutet) ist, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhalten wird, worin R1 und R3 wie oben definiert sind.
EMI4.4
Pharmakologisches Experiment
Angiotensin II-Rezeptorantagonistenaktivität
Die Angiotensin II-Rezeptorantagonistenaktivitäts-Tests wurden gemäss P.C. Wong et al. (Hypertension, 15, 823 (1990)) durchgeführt. Kaninchenaorta wurde isoliert und durch Angiotensin II kontrahiert. Die Hemmung der Kontraktion durch 5-(2-(4-(2-Ethyl-7-hydroxy-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl)]tetrazol und 5-[2-(4-(2-Propyl-7-hydroxy-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl)]tetrazol wurde als pA2 ausgedrückt, aus einer Dosisreaktionskurve gemäss dem Verfahren von Schild (Brit. J. Pharmacol., 14, 48 (1959)). Das Resultat war für Verbindung (2) 9,26 (pA2) und für Verbindung (3) 9,32 (pA2).
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Diese Untersuchungen waren nicht auf das folgende pharmakologische Experiment und auf den Herstellungsversuch eingeschränkt.
Beispiel 1
5-[2-(4-(2-Propyl-7-hydroxy-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl)]tetrazol.
(i) 1-Trityl-5-[2-(4-(2-propyl-7-hydroxy-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)-
methylbiphenyl)]tetrazol.
Zu einer Lösung von Diisopropylamin (0, 13 ml) in THF (2 ml) wurde n-BuLi (0,96 ml) bei -78 DEG C zugegeben und die Mischung wurde während 15 Minuten gerührt. Dann wurde 1-Trityl-5-[2-(4-(2-Propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrhydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl)]tetrazol (690 mg) in 5 ml THF tropfenweise zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei -78 DEG C wurde die Mischung auf -25 DEG C erwärmt und dann MoOPH (J. Org. Chem., 43,2, (1978)) (650 mg) zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde bei -25 DEG C während 30 Min. gerührt und mit aq Na2SO3 gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalz gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch eine Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Ethylacetat/n-Hexan (1/1) durchgeführt.
Die Zielverbindung wurde als weisser Feststoff erhalten (380 mg): mp: 165 &tilde& 167 DEG C,
MS (m/e): (M<+>-54) = 630, 243 (BP)
IR (KBr, cm<-><1>): 3450, 1630, 744, 699
<1>H-NMR (CDCl3, PPM) delta : 0,90 (3H, t, -CH2CH2CH3), 1,10 &tilde& 2,80 (10H, m, -CH2CH2CH3+Cyclo), 3,00 (2H, t, -CH2CH2CH3), 4,00 &tilde& 4,35 (1H, m, -CHOH), 4,60 (1H, S, OH), 5,45 (2H, q, -CH2-C6H5), 6,60 &tilde& 7,90 (23H, m, aromatisch).
(ii) 5-[2-(4-(2-Propyl-7-hydroxy-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)-
methylbiphenyl)]tetrazol.
Die Verbindung (150 mg) welche durch das Verfahren (i) gemäss dem vorliegenden Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde in THF (3 ml) aufgelöst. 10% HCI (1,5 ml) wurde zur Mischung gegeben und es wurde bei Zimmertemperatur während 6 h gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert wurde, wurde sie mit 20% NAOH behandelt, um den pH-Wert auf 4 einzustellen. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchramatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Chloroform/Methanol (3/1) durchgeführt.
Die Zielverbindung wurde als weisser Feststoff erhalten (60 mg). mp = 74 &tilde& 76 DEG C.
MS (m/e): M<+> 442, 413, 207, 178 (BP)
IR (KBr, cm<-><1>) 2926, 1638, 1467, 1377
<1>H-NMR (CDCl3, ppm) delta : 0,90 (3H, t, -CH2CH2CH3), 1,10 &tilde& 2.80 (10H, m, -CH2CH2CH3+Cyclo), 4,00 &tilde& 4,35 (2H, m, -OH + -CHOH), 5,45 (2H, q, -CH2-C6H5), 6,60 &tilde& 7,90 (8H, m, aromatisch).
1-Trityl-5-[2-(4-(2-propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl]tetrazol, das im Beispiel 1 verwendet wur de, wurde durch das Verfahren gemäss der offengelegten japanischen Patentpublikation 5-32 0139 (1993) hergestellt.
Zu einer Lösung von Natriumhydroxid (1,0 g) in Wasser (2 ml), wurden 1,4-Dioxan (30 ml) und Propylamidin-hydrochlorid (1,0 g) zugegeben und anschliessend wurde Tosyltropolon (2,7 g) tropfenweise zugegeben. Die abgetrennte Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur während 6 Stunden gerührt und in Eiswasser gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit 10% HCI tropfenweise behandelt, um den pH-Wert auf 5,0 einzustellen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat umkristallisiert. Es wurde 2-Propyl-8-oxo-1-cycloheptimidazol (0,5 g) erhalten.
2-Propyl-8-oxo-1-cycloheptimidazol (0,5 g) wurde in Toluol (20 ml) gegeben. Eine 50%ige wässrige NaOH-Lösung (1,5 ml) wurde zur Mischung gegeben und bei Zimmertemperatur während 30 min. gerührt. 1-Trityl-5-[2-(4bromomethylbiphenyl)]tetrazol (1,91 g) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (53 mg) wurden dann zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 40 DEG C während 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert.
Das resultierende \l wurde durch Säulenchromatographie auf 80 g Kieselgel gereinigt und mit n-Hexan-ethylacetat (1:1) eluiert. 1-Trityl-5[2-(4-(2-propyl-8-oxo-1-cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl)]tetrazol wurde als weisser Feststoff erhalten (0,4 g).
MS (m/e: M<+> -54 = 614, 218 (BP)
Beispiel 2
5-[2-(4-(2-Ethyl-7-hydroxy-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl)]tetrazol.
(i) 1-Trityl-5-[2-(4-(2-ethyl-7-hydroxy-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)-
methylbiphenyl)]tetrazol.
Zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,13 ml) in THF (2 ml) wurde n-BuLi (0,96 ml) bei -78 DEG C zugegeben und die Lösung während 15 min. gerührt. Dann wurde 1-Trityl-5-[2-(4-(2-ethyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)- cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl)]tetrazol (950 mg) in 5 ml THF tropfenweise zugegeben. Nachdem 15 min. bei -78 DEG C gerührt wurde, wurde die Mischung auf -25 DEG C erwärmt und dann wurde MoOPH (J. Org. Chem., 43,2, (1978)) (650 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -25 DEG C während 30 min. gerührt und dann mit aq Na2SO3 gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt.
Die Elution wurde mit Ethylacetat/n-hexan (1/1) durchgeführt. Die Zielverbindung wurde in Form eines weissen Feststoffes erhalten (310 mg) mp: 112 &tilde& 115 DEG C,
MS (m/e): M<+> -56 = 614, 165 (BP).
IR (KBr, cm<-><1>): 3424, 1635, 1467, 747.
(ii) 5-[2-(4-(2-Ethyl-7-hydroxy-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 (4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenyl)]tetrazol.
Die Verbindung (300 mg), welche durch das Verfahren (i) gemäss dem vorliegenden Beispiel 2 hergestellt wurde, wurde in THF (4 ml) aufgelöst. 10% HCI (3 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 8 h gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert worden war, wurde sie mit 10% NaOH behandelt, um den pH-Wert auf 4 einzustellen. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (20 ml x 3) extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Chloroform/ Methanol (25/1) durchgeführt.
Die Zielverbindung wurde in Form eines weissen Feststoffes erhalten (180 mg). mp = 94 &tilde& 95 DEG C
MS (m/e): M<+> 428, 399, 207, 178 (BP).
IR (KBr, cm<-><1>): 3418, 2920, 1641, 1377
<1>H-NMR (CDCl3, ppm) delta : 1,14 (3H, t, -CH2CH3), 1,59 &tilde& 2,80 (2H, m, Cyclo), 1,85 &tilde& 2,30 (2H, m, Cyclo), 2,51 (2H, q, -CH2CH3), 2,55 &tilde& 2,65 (2H, m, Cyclo), 4,18 &tilde& 4,21 (2H, m, -OH + -CHOH), 5,55 (2H, q, -CH2C6H4), 6,80 &tilde& 8,00 (8H, m, aromatisch).
Wirkung der Erfindung
Die neuen Cycloheptimidazolderivate der vorliegenden Erfindung haben Angiotensin II-Rezeptor-Antagonistenaktivitäten und sind demzufolge nützlich als Behandlungsmittel für Hypertension, Stauungsinsuffizienz oder als Mittel für die Verminderung des intraokularen Drucks.