DE2551927A1 - Pyrid-3-yl-methyl-2-(p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy)-propionat, verfahren zu seiner herstellung und diese substanz enthaltendes arzneimittel - Google Patents

Pyrid-3-yl-methyl-2-(p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy)-propionat, verfahren zu seiner herstellung und diese substanz enthaltendes arzneimittel

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DE2551927A1
DE2551927A1 DE19752551927 DE2551927A DE2551927A1 DE 2551927 A1 DE2551927 A1 DE 2551927A1 DE 19752551927 DE19752551927 DE 19752551927 DE 2551927 A DE2551927 A DE 2551927A DE 2551927 A1 DE2551927 A1 DE 2551927A1
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pyridine
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Giangiacomo Dr Massaroli
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Poli Industria Chimica SpA
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Poli Industria Chimica SpA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

Wg j IaOV3 1975
8München21Rosl7 Tel. 2 60 39 89
POLI Industrie Chimica S.p.A.,
Mailand, Piazza Agrippa 1
Pyrid-3-yl-methyl-2~(p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy)-propionat. Verfahren zu seiner Herstellung und diese Substanz enthaltendes Arzneimittel
Die Erfindung betrifft einen neuen Propionsäureester, und zwar Pyrid-3-yl-methyl-2-(p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy)-propionat der Formel I
CH.,
^ -O-tf_y -0-CH-COOCH2-JfS (I) ,
ein Verfahren zur Herstellung des Esters der Formel I und ein Arzneimittel, das den Ester der Formel I als Wirkstoff enthält.
Der Ester der Formel I vermag den Cholesterinspiegel und den Lipidspiegel wirksam zu senken. Die Aktivität des Esters der Formel I ist, bezogen auf die zur Erzielung der gleichen Wirkung erforderliche Dosis, um den Faktor 10 grosser als die Aktivität von Äthyl-p-chlorphenoxy-isobutyrat, das ein anerkannt guter Wirkstoff zur Senkung des Cholesterinspiegels und des Lipidspiegels ist. Der Aktivitätsvergleich ist mit Ratten durchgeführt worden,
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von denen eine Gruppe normal ernährt, die andere hypercholesterinisch ernährt wird (J. Pharm. Soc. 9£ (1972),879). Den normal ernährten Tieren wird an zehn aufeinanderfolgenden Tagen die Verbindung I oral verabreicht, den hypercholesterinisch ernährten Tieren wird die Verbindung der Formel I an fünf aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht. Die anschliessend gemessenen Spiegel entsprechen Werten, die für die zehnfache Dosis Äthyl-p-chlorphenoxyisobutyrat erhalten werden.
Die Substanz der Erfindung kann durch Veresterung von 2-(p-(p-Chlorphenoxy)-phenoxy)-propionsäure mit Pyrid-3-yl-methanol in gebräuchlicher Weise hergestellt werden. Dabei kann von der freien Säure, einem ihrer Salze oder einem ihrer funktionellen Derivate ausgegangen werden. Gleichfalls kann sowohl vom Alkohol oder einem seiner Derivate ausgegangen werden.
Die Veresterung kann durch starke Mineralsäuren und Molekularsiebe katalysiert werden. Ausserdem können die Salze, und zwar sowohl die Metallsalze als auch die Salze tertiärer organischer Basen der 2-(p-(p-Chlorphenoxy)-phenoxy) -propionsäure mit 3-Balogenmethyl-pyridin umgesetzt werden, und zwar vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln, insbesondere Alkoholen, Ketonen, cyclischen Äthern oder einfachen aliphatischen Amiden.
Statt der 2- (p-(p-Chlorphenoxy) -phenoxy)-propionsäure können auch deren funktionelle Derivate, vorzugsweise die Säurehalogenide, eingesetzt werden: Diese werden dann in polaren Lösungsmitteln mit 3-Hydroxymethyl-pyridin in Gegenwart von Halogenwasserstoff aufnehmenden Substanzen umgesetzt. Als Halogenwasserstoff aufnehmende Substanzen werden anorganische Carbonate und tertiäre organische Basen vorzugsweise verwendet.
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Andere Säurederivate, von denen zur Herstellung des Esters der Formel I ausgegangen werden kann, sind niedere Alkylester, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl, oder Imidazolide, die mit 3-Hydroxyaethyl-pyridin in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkalimetallalkoholate umgesetzt werden.
Die Herstellung der Substanz, die die beschriebenen therapeutischen Eigenschaften aufweist, ist im folgenden anhand von Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2-(p-(p-ehlorphenoxy)-phenoxy)-propionsäurechlorid, erhalten aus 10 g (0,0343 mol) Säure, in 25 ml wasserfreiem Toluol wird bei 30 0C in eine Lösung von 11,1 g (0,102 mol) 3-Hydroxymethyl-pyridin in 50 ml wasserfreiem Toluol getropft. Das Geraisch wird 3 h bei 30 °C gerührt. Ausgefallenes 3-Hydroxymethyl-pyridinhydrochlorid wird abfiltriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Xsopropyläther umkristallisiert. In einer Ausbeute von 11g, entsprechend 84 % der theoretischen Ausbeute, wird eine Substanz vom F. 61 bis 62 C erhalten.
Elementaranalyse: Für C21H134
berechnet: C 65,71 H 4,72 N 3,64 gefunden: C 65,48 H 4,73 N 3,57 MeOH: 267 nm (El% 102)
λΜΑΧ: 277 nm ( M 76,8)
Beispiel 2
Eine Lösung von 2-(p-fp-Oilorphenoxy)-phenoxy )-propionsäure-
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Chlorid, erhalten aus 10 g (0,0343 mol) Säure, in 30 ml Toluol werden bei 30 C unter Rühren zu einer Lösung von 3,82 g (0,035 mol) von 3-Hydroxymethyl-pyridin und 6,77 g (0,067 mol) Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Toluol gegeben. Nach 3 h Rühren bei 30 °C wird das Trühylaminhydrochlorid abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der dabei erhaltene Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 7,88 g, entsprechend 60 % der theoretischen Ausbeute« einer Substanz vom F. 61 bis 62 C erhalten.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 10 g (0,0312 mol) Äthyl-2-(p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy)-propionat, 10,2 g (0,0935 mol) 3-Hydroxymethylpyridin und 0,175 g tertiärem Kaliumbutylat werden bis zur vollständigen Beendigung der Reaktion 3 bis 8 h bei einem Druck von 20 bis 27 mbar auf 50 bis 60 °C erwärmt. Nach Neutralisieren mit Essigsäure wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, das ölige Produkt mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird die beschriebene Reinigung wiederholt. Nach der zweiten Reinigung werden 6,5 g Produkt, entsprechend 54,5 % der theoretischen Ausbeute, erhalten. F. 61 bis 62 0C.
Beispiel 4
Eine Lösung von 6,1 g (0,0372 mol) 3-Chiormethyl-pyridinhydrochlorid in 20 ml Dimethylformamid wird zu einer Lösung von 10,5 g (0,0372 mol) 2-(p-(p-Chlorphenoxy)-phenoxy)-propionsäure und 7,5 g (0,074 mol) Triäthylamin in 50 ml Dimethylformamid getropft. Das Gemisch wird 3 h bei 30 0C gerührt und anschliessend mit Wasser verdünnt. Das ölige
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Produkt wird mit Äther extrahiert und anschliessend in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise behandelt. Es werden 7,2 g Produkt, entsprechend 51 % der theoretischen Ausbeute, erhalten. P. 61 bis 62 0C.
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Claims (5)

  1. Patentansprüche
    Sl Pyrid-a-yl-methyl·^-(p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy)-propionat der Formel
    7 -0-CH-COOCH9 -f^^i (I)
    / 2^J
  2. 2. Verfahren zur Herstellung des Esters der Formel I nach Anspruch 1# dadurch gekennzeichnet, dass
    (a) 2-(p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy-propionsäure mit 3-Hydroxymethyl-pyridin in Gegenwart starker Mineralsäuren oder
    (b) Metallsalze oder Salze tertiärer organischer Basen der 2- (p- (p-Chlorphenoxy)-phenoxy) -propionsäure mit 3-Halogenmethyl-pyridin in einem Lösungsmittel oder
    (c) Halogenide der 2-(p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy)-propionsäure mit 3-Hydroxymethyl-pyridin in Gegenwart eines anorganischen Carbonate oder einer tertiären organischen Base in einem wasserfreien Lösungsmittel oder
    (d) niedere Alkylester, Imidazolide oder ein anderes reaktives Säureamid der 2-(p-(p-Chlorphenoxy)-phenoxy)-propionsäure mit 3-Hydroxymethyl-pyridin in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metallalkoxids
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    unigesetzt werden.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet* dass die Umsetzung der Alternative (b) in polaren Lösungsmitteln durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Alternative (c) in nichtpolaren Lösungsmitteln durchgeführt wird.
  5. 5. Arzneimittel, enthaltend den Ester der Formel I als Wirksubstanz in Verbindung mit üblichen galenischen Träger- und Hilfsstoffen.
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DE19752551927 1974-11-20 1975-11-19 Pyrid-3-yl-methyl-2-(p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy)-propionat, verfahren zu seiner herstellung und diese substanz enthaltendes arzneimittel Pending DE2551927A1 (de)

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