AT212818B - Verfahren zur Herstellung von 1-(p-Nitrophenyl)-2-dihalogenacetamino-1,3-dioxypropanen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von   t- (p-Nitrophenyl) -2-dihalogenacetamino-t, 3-dioxypro-   panen 
Im Stammpatent Nr. 194843 wurde ein Verfahren zur Herstellung von l- (p-Nitrophenyl)-2acylamino-1, 3-dioxypropanen beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man   ss-   Phenyl-serinester mit komplexen Metallhydriden reduziert, die bei der Reduktion erhaltenen komplexen Verbindungen unter milden Bedingungen acyliert und hierauf die so erhaltenen komplexen N-Acyl-Verbindungen zersetzt. 



   Als Weiterentwicklung des genannten Verfahrens wurde nun gefunden, dass mit sehr guter Ausbeute und pharmakologischer Reinheit 1-   (p-Nitrophenyl) - 2-dihalogenacetamino-1, 3-propan-    diol hergestellt werden kann, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin Reine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, mit komplexen Metallhydriden reduziert, die erhaltenen komplexen Verbindungen in wässeriger Lösung mit Trihalogenacetaldehyd in Gegenwart von Cyanidionen umsetzt und hierauf die so erhaltene N-dihalogenacetylierte Komplexverbindung einer milden Hydrolyse unterwirft.

   Man erhält die Verbindungen der Formel 
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 Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens können als Ausgangsstoffe -Phenylserinester von   erythro- oder threo- Konfigura-   tion, in racemischer oder optisch aktiver Form, verwendet werden. 



   Die Verwendung von Ls   (+)-threo-ss-p-Nitro-   phenylserinestern ist sehr vorteilhaft. Es ist zweckmässig, einen Alkylester (Methyl, Äthyl, Butyl usw. ) zu verwenden. 



   Bei der Ausführung der Reduktion können mehrere komplexe Metallhydride verwendet werden, z. B. Lithiumborhydrid der Lithiumaluminiumhydrid. Die Anwendung von Erdalkaliborhydriden erwies sich jedoch als besonders zweckmässig (Kalzium, Barium, Strontium). Zur Durchführung der Reduktion sind die Anweisungen der im Stammpatent beschriebenen Methode massgebend. 



   Als Acetylierungsmittel kann man zweckmässig Chloral bzw. Chloralhydrat oder Tribromacetaldehyd bzw. das Hydrat verwenden. Die Cyanidionen können zweckmässig in Form von Alkalicyanid, Erdalkalicyanid oder Cyanwasserstoff dem Reaktionsgemisch zugeführt werden. 



   Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird der   p-Nitrophenylserinester   zweckmässig in alkoholischer Lösung bei einer Temperatur von   etwa-20  C   reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels das kristalline komplexe Produkt erhalten. Diese komplexe Ver- 
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 (p-Nitro-in einer wässerigen Lösung bei   20-50   C   durchgeführt. 



   Diese Dichloracetylierung in wässerigem Medium ist neu und ist wahrscheinlich Grund der überraschend hohen Ausbeute. 



   Die Cyanidionen können in katalytischer Menge oder aber zweckmässig in einer Quantität von   1-1, 5   Mol (berechnet auf Chloral) verwendet werden. Den Trihalogenacetaldehyd verwendet man in stöchiometrischer Menge oder es kann ein Überschuss davon genommen werden. 



   Die so erhaltene, dihalogenacetylierte Komplexverbindung kann ohne Isolierung zu 1- (p-Nitro-   phenyl)-2-dihalogenacetylamino-1,   3-propandiol hydrolysiert werden. Zur Hydrolyse verwendet man eine Mineralsäure oder Alkali. Bei einem besonders vorteilhaften Verfahrensweg wird 

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   Ls (+)-*hreo-ss- (p-Nitrophenyl)-serui mit Kalzium-    borhydrid reduziert, der bei der Reduktion erhaltene Komplex wird mit Chloral bzw. Chloralhydrat in Gegenwart von Erdalkalicyanid umgesetzt, worauf der erhaltene N-dichloracetylierte Komplex mir Salzsäure versetzt wird. Auf diese Weise wird das wertvolle Antibiotikum Chloramphenicol in Form von   schneeweissen   Kristallen mit über 90%iger Ausbeute (auf Ester berechnet) erhalten.

   Das Produkt bedarf keiner weiteren Reinigung und kann zu pharmazeutischem Zwecke unmittelbar verwendet werden. 



   Beispiel 1 : 24   g Ls (+)-threo-ss- (p-Nitro-     phenyl)-serin-methylester   werden in 750 ml absolutem Alkohol mit 4 g Natriumborhydrid in 8, 8 g Kalziumchlorid (enthaltend 2 Mol Kristallwasser) 8 Stunden lang   bei-20  C   umgerührt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird filtriert und aus dem Filtrat wird durch Eindampfen im Vakuum der kristalline Komplex erhalten. Das Gewicht beträgt trocken 30 g. 



  Das Produkt wird in 500 ml Wasser unter gelindem Erwärmen gelöst, eine Lösung von 7, 5 g Natriumcyanid in 50 ml Wasser wird hinzugefügt, worauf bei   400 C   unter Umrühren eine Lösung von 19 g Chloralhydrat in 80 ml Wasser binnen 30 Minuten zugetropft wird. 



  Man rührt weitere 2 Stunden bei   35-40  C,   worauf die erhaltene reine Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, nach Bedarf mit Tierkohle entfärbt und dann mit 60 ml 2 n-Salzsäure angesäuert wird. Nach kurzem Umrühren wird das Chloramphenicol in Form von Kristallnadeln ausgeschieden. Ausbeute 29-30 g (90-93%). 
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   [ < x] 21, 98).    



   Beispiel 2 : 24 g   Ls (+)-threo-ss- (p-Nitro-   phenyl)-serinmethylester, 4 g Natriumborhydrid und 8, 5 g Kalziumchlorid werden wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. Das kristalline Produkt wird in 450 ml Wasser gelöst, eine Lösung von 18 g Chloralhydrat in 50 ml Wasser und eine Lösung von 2 g Natriumcyanid in 10 ml Wasser werden hinzugefügt. Das Gemisch wird 
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 amphenicol werden erhalten, Fp. 151   C. 



   Beispiel 3 : 24 g   Ls (+)-threo-ss- (p-Nitro-   phenyl)-serin-methylester werden wie in Beispiel 1 reduziert. Der erhaltene Kalziumborkomplex wird in 500 ml Wasser gelöst. Hierauf werden 80 ml einer wässerigen Lösung von 19 g Chloralhydrat hinzugefügt, worauf binnen 15 Minuten bei 30   C eine Lösung von 7 g Kalziumcyanid in 20 ml Wasser zugetropft wird. 



  Die Lösung wird   1   Stunden lang bei   40  C   umgerührt und dann mit Salzsäure angesäuert. 



  Die Menge des ausgeschiedenen Produktes beträgt 29 g   (90%).   



   Beispiel 4 : 24   g Ls (+)-threo- (p-Nitrophenyl)-   serin-methylester werden wie in Beispiel 1 beschrieben reduziert und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in 450 ml Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 17 g Bariumcyanid (enthaltend 2 Mol Kristallwasser) in 50 ml Wasser hinzugefügt wird.   Hieraufwerden bei30 0 Cbinnen   15 Minuten 19 g Chloralhydrat, gelöst in 80 ml Wasser, zugetropft, worauf die erhaltene Lösung 2 Stunden lang bei 40  C stehengelassen wird. Nach Ansäuern mit Salzsäure wird das ausgeschiedene 
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 absolutem Alkohol mit 4 g Natriumborhydrid und 8, 8 g Chlorkalzium 8 Stunden lang bei   - 200   C umgerührt. Das ausgeschiedene Kochsalz wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.

   Der kristalline Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 19 g Chloralhydrat in 80 ml Wasser hinzugefügt wird. Dann wird eine Lösung 
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 und 5, 7 g wasserfreiem Magnesiumchlorid 12 Stunden lang   bei155 C   umgerührt, die Lösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Magnesium-BorKomplex wird mit der wässerigen Lösung von 7 g Kaliumcyanid in 18 g Chloralhydrat vermischt, worauf nach Ansäuern der erhaltenen Lösung 28, 4 g Chloramphenicol erhalten werden. 
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 absolutem Alkohol mit 4 g Natriumborhydrid und 9, 5 g wasserfreiem Strontiumchlorid 15 Minuten lang bei-30  C umgerührt. Der erhaltene Strontium-Bor-Komplex wird in 500 ml Wasser gelöst. Hierauf wird eine Lösung von   7, 5 g   Natriumcyanid und 19 g Chloralhydrat in 100 ml Wasser hinzugefügt.

   Nach zweistündigem Stehen bei 40  C wird angesäuert. Man erhält 27, 3 g Chloramphenicol. 



   Beispiel 8 : 24g   d, l-threo-ss- (p-Nitrophenyl)-   serin-methylester werden wie oben beschrieben reduziert. Der Kalzium-Bor-Komplex wird in 500 ml Wasser gelöst. Die Lösung von 18 g Chloralhydrat in 80 ml Wasser wird hinzugefügt, worauf binnen 15 Minuten 7, 5 g Natriumcyanid, gelöst in 50 ml Wasser, bei   300 C zugetropft   werden. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden lang bei 35   C umgerührt und hierauf mit 60 ml 2 n-Salzsäure angesäuert. Man erhält 27 g racemisches Chloramphenicol. 



   Beispiel   9 : 14 g Ls (+) -threo-ss- (p-Nitro-     phenyl)-serin-n-butylester,   2 g Natriumborhydrid und 4, 5 g Kalziumchlorid werden wie oben angegeben verarbeitet. Der erhaltene Komplex 

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 wird in 300 ml Wasser gelöst, worauf bei 45   C eine Lösung von 9 g Chloralhydrat und 3 g Natriumcyanid in 50 ml Wasser hinzugefügt werden. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 40  C umgerührt und dann mit Salzsäure angesäuert. Es werden 15 g Chloramphenicol erhalten (Ausbeute   93%).   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von   1- (p- Nitro-     phenyl) - 2-dihalogenacetamino-1, 3-dioxypropanen    nach dem Stammpatent Nr. 194843, dadurch gekennzeichnet, dass man die N-Dihalogenacetylierung der bei der Reduktion der Serinester mittels Erdalkalimetallborhydride erhaltenen Bor-Komplexverbindungen in wässeriger Lösung mit Trihalogenacetaldehyden in Gegenwart von Cyanidionen vornimmt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Trihalogenacetaldehyd Chloral bzw. Chloralhydrat verwendet wird.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyanidionen aus Alkalicyaniden oder Erdalkalicyaniden stammen.