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Verfahren zur Einführung des Dichloracetylrestes in die Aminogruppe
von 1-Phenyl-2-aminopropan-1, 3-diolen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren
zur Einführung des Dichloracetylrestes in die Aminogruppe von i-Phenyl-2-aminopropan-i,
3-diolen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von
i-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diolen mit der Formel
in der R Wasserstoff, Halogen, ein Nitro-, niederer Alkoxy- oder Phenylsubstituent
ist.
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Es ist für den Sachkundigen erkennbar, daß die obigen Verbindungen
wie auch die zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe in diastereomeren wie
auch in optisch isomeren Formen vorkommen können. Die diastereomeren Formen sind
die hier erwähnten »Threo«-(pseudo) und die »Erythro«-(reguläre) Formen. Alle diese
Diastereomeren können als Razemate von optisch aktiven Isomeren vorkommen. Es gibt
somit insgesamt sechs verschiedene Formen. Wegen der Schwierigkeit,
diese
verschiedenen Formen in graphischen Formeln darzustellen, werden in der Beschreibung
und in den Ansprüchen die üblichen Strukturformeln verwendet, und es wird unter
oder neben der Formel ein Hinweis angebracht, um die spezielle strukturelle und
optische Konfiguration der Verbindung zu kennzeichnen. Wenn die Formel das unaufgelöste
Gemisch der strukturellen und optischen Isomeren darstellt, wird der Hinweis »unaufgelöst«
verwendet. Es sei jedoch ausdrücklich bemerkt, daß,. falls kein Hinweis bei einer
Strukturformel erscheint, die Formel in ihrem allgemeinen Sinn = interpretieren
ist, d. h., daß sie die d-threo-, 1-threo-, d-erythrö- oder 1-erythro-Isomeren in
getrennter Form wie auch als dl-threo-oder dl-erythro-optischen Razemate oder das
gesamte unaufgelöste Gemisch der strukturellen und optischen Isomeren darstellt.
Solch eine Formel stellt also nicht nur das unaufgelöste Gemisch der Isomeren dar.
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Gemäß der Erfindung werden i-Phenyl-2-dichloracetamino-propan-i, 3-diole
mit der obigen Formel durch Umsetzen von einem Aminodiol der Formel
in einem wäßrigen Reaktionsmedium mit Dichloracetonitril hergestellt, wobei R die
gleiche Bedeutung. hat, wie oben angegeben.
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Als Reaktionsmedium kann Wasser allein verwendet werden; aber die
geringe Wasserlöslichkeit der Ausgangsstoffe und der Endprodukte macht es vorteilhafter,
eine wäßrigeLösung eines mitWasser mischbaren organischen Lösungsmittels als Reaktionsmedium
zu verwenden. Geeigneter sind z. B. wäßriges Methanol, wäßriges Äthanol, wäßriges
Aceton, wäßriger Isopropylalkohol oder wäßriges Dioxan.
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Das Verfahren kann bei einer Temperatur unterhalb etwa ioo°; vorzugsweise
im Bereich von 2o bis 65°, durchgeführt werden. Die besten Ergebnisse werden bei
etwa 2o bis 30° erhalten, weil bei dieser Temperatur praktisch keine Zersetzung
der als Ausgangsmaterial verwendeten Aminodiole stattfindet. Bei höherer Temperatur,
etwa 7o°, färbt sich das Reaktionsgemisch leicht sehr dunkel, wodurch sich die Ausbeute
erniedrigt und es schwieriger wird, das Reaktionsprodukt zu isolieren. Das Reaktionsgemisch
wird so lange erwärmt, bis das zunächst gebildete Zwischenprodukt durch partielle
Hydrolyse in das i-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol übergeführt ist.
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Die Zwischenverbindung besteht anscheinend aus einem Gemisch von Oxazolinen;
welche eine partielle Hydrolyse zum gewünschten i-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol erleiden, wie im folgenden Diagramm
gezeigt ist, worin R die gleiche Bedeutung hat, wie oben angegeben. Um befriedigende
Ausbeuten des gewünschten Produktes sicherzustellen, ist es daher notwendig, die
Erwärmung fortzusetzen, bis die partielle Hydrolyse des Zwischenproduktes im wesentlichen
vollständig ist. Im allgemeinen erfordert dies gewöhnlich mindestens q. Tage bei
einer Reaktionstemperatur von 2o bis 35°, etwa 48 Stunden bei 5o° und etwa 8 Stunden
bei 75°. Die relativen Mengen der Reaktionsteilnehmer sind nicht besonders kritisch,
aber in der Praxis wird gewöhnlich ein Ü"berschuß des billigeren und leichter zu-
Bänglichen
Dichloracetonitrils verwendet. Ebenfalls sind die Wassermengen im Reaktionsmedium
nicht kritisch, aber im allgemeinen werden mindestens io Gewichtsprozent, bezogen
auf das Aminodiol, verwendet.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Produkte sind als
pharmazeutische Stoffe an sich oder als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer
organischer Verbindungen mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften wertvoll.
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Es ist aus der USA.-Patentschrift 2 4O2 198 bekannt, daß man Oxazolinverbindungen
aus Monoäthanolamin und nicht chlorierten Alkylnitrilen in Gegenwart eines alkalischen
Katalysators herstellen kann. Die Anwesenheit eines alkalischen Katalysators macht
jedoch dieses Verfahren unbrauchbar, wenn es erwünscht ist, ein chloriertes Alk)rlnstril
zu verwenden; weil hierdurch der Reaktiornenablauf komplizierter wird. Es ist auch
bekannt, Aminopropandiole mixt Dichloracetimid,oätherrn zu den, entsprechenden Oxazolinen
umzusetzen, die wiederum mit sauren Mitteln unter Gewinnung des entsprechenden Dichloracetamides
verseift werden können. Der Dichloracetimidoäther ist verhältnismäßig schwierig
zu erhalten und überdies unbeständig, so daß dieses Verfahren keine größere Anwendung
gefunden hat. Auch ist es bekannt, niedere Dichloressigsäureester und das entsprechende
Anhydrid oder Halogenid für die Herstellung von Dichloracetamidopropandiolen zu
verwenden. Jedoch kann die Reaktion unter Verwendung von niederen Dichloracetessigsäureestern
nur unter wasserfreien Bedingungen im technischen Maßstabe .durchgeführt werden.
In gleicher Weise können die Reaktionen unter Verwendung von Dichloressigsäureanhydrid
oder -halogenid nur in Abwesenheit von Wasser befriedigend durchgeführt werden,
da bei Anwesenheit von Wasser die Ausbeuten infolge der Bildung von polyacylierten
Produkten absinkt. Alle diese Nachteile werden beim Verfahren nach der Erfindung
vermieden.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert: Beispiel
i Ein Gemisch aus 2, 12 g d-(-)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, i
ccm Dichloracetonitril und 25 ccm eines Methanol-Wasser-Gemisches (i : i) wird bei
Raumtemperatur (etwa 25') 5 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Gewinnung
von i,45 g eines Produktes filtriert, das einen Schmelzpunkt bei i42° hat. Bei Konzentrierung
des Filtrates werden weitere o,8 g Produkt mit einem Schmelzpunkt i4o bis i42° erhalten.
Die 2,25 g so erhaltenes Produkt werden aus einem Methanol-Äthylendichlorid-Gemisch
und dann aus Methanol unter Gewinnung von 1,4 g des gewünschten d-(-)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol umkristallisiert; F. 149 bis i50°, 33 % Ausbeute, und einer zweiten Masse
von o,3 g eines kristallinen Stoffes mi± einem Schmelzpunkt von 123 bis z24°. Die
Umkristallisation dieser zweiten Kristallmasse aus Methanol ergibt reines d-(-)-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-A2-Oxazolin,
ein Beiprodukt des Verfahrens.
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Beispiel 2 Ein Gemisch aus io,6 g dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol, 5 ccm Dichloracetonitril und 125 ccm Methanol-Wasser-Gemisch (i : i) wird
5 Tage bei 30° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, filtriert und
das kristalline dl-threoi-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol durch
Umkristallisation aus Methanol oder Wasser gereinigt; F. i5o°; Ausbeute 41 °/o.
Beispiel 3 Ein Gemisch aus io,6 g dl-erythro-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol,
5 ccm Dichloracetonitril und 125 ccm Methanol-Wasser-Gemisch (i : i) wird 6 Tage
bei Raumtemperatur (25°) gerührt. Das kristalline Reaktionsprodukt wird gesammelt
und aus Methanol unter Gewinnung des gewünschten dl-erythro-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol in reiner Form umkristallisiert; F. 172, bis i73°; Ausbeute 38 %. Beispiel
4 Ein Gemisch aus 16,6g dl-erythro-i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, io ccm Dichloracetonitril
und ioo ccm Äthanol-Wasser-Gemisch (i : i) wird erhitzt und 6o Stunden bei 5o° gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft, abgekühlt
und das kristalline Produkt ' gesammelt. Eine Umkristallisation aus Wasser ergibt
das gewünschte dl-erythro-i-Phenyl-2-dichloracetamid.opropan-i, 3-diol; F. 158 bis
i59°; Ausbeute 45 %. Beispiel 5 Ein Gemisch aus. i2"2 g dl-threo-i- [4'-Biphenylyl]-2-aminopropan-i,
3-diol, 5 ccm Dichloracetonitril und ioo ccm Methanol-Wässer-Gemisch (i: i) wird
bei 25° 6 Tage gerührt. Das kristalline Reaktionsprodukt- wird gesammelt und aus
Wasser unter Gewinnung des gewünschten dl-threo-i-[4'-Biphenylyl]-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol umkristallisiert; F. 149 bis r50°.