DEP0008221MA - - Google Patents
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Description
Tag der Anmeldung: 21.August 1952 Bekanntgemacht am 16. Februar 1956
PATENTANMELDUNG
KLASSE 12q GRUPPE 3221
P 8221 IVb/12 q
Harry Means Crooks jun., Detroit, Mich. (V. St. A.)
ist als Erfinder genannt worden
Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V. St. A.)
Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dr. F. Wuesthoff und Dipl.-Ing. G. Puls, Patentanwälte,
München 9
Verfahren zur Herstellung von l-p-Nitrophenyl-2-dichloraoetamido-
1,3-propandiol
Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 22. August 1951 ist in Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidoi,
3-propandiol mit der Formel
O
OH NH-C-CHCl2
OH NH-C-CHCl2
CH-CH-CH2OH
Die Ausgangsstoffe und die Verfahrensprodukte kommen, in diastereomeren sowie auch in optisch
isomeren Eormen vor. Der Begriff »diastereomer« bezieht sich auf die räumliche Anordnung der polaren
Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen. Um zwischen diesen diastereomeren Formen
zu unterscheiden, werden sie im folgenden als die »threo«- und »erythro«-Formen gemäß der für diese
Verbindungsarten angenommenen Nomenklatur bezeichnet.
Sowohl die threo- als auch die erythro-Form kommen in optisch-racemischen sowie auch als
optisch-aktive Formen vor. Wegen der Schwierigkeit, die verschiedenen diastereomeren und optischen
509 658/81
P 8221 IVb/12 q
Formen graphisch darzustellen, werden die üblichen graphischen Formeln verwendet und unter oder neben
der Formel ein Hinweis angebracht, um die spezielle diastereomere und optische Konfiguration der Verbindung
zu bezeichnen. Es sei ausdrücklich verstanden, daß, wenn kein Hinweis bei einer Strukturformel
erscheint, die Formel in ihrem allgemeinen Sinn zu interpretieren ist, das heißt, sie bedeutet die
d-threo-, 1-threo-, d-erythro- und 1-erythro-Isomeren
ίο .in getrennter Form sowie auch die dl-threo- und
dl-erythro-optischen Racemate und das gesamte unaufgelöste Gemisch der diastereomeren und optischen
Isomeren. Solch eine Formel stellt nicht nur das unaufgelöste Gemisch der Isomeren dar.
Gemäß der Erfindung werden i-p-Nitrophenyl-2-diochloracetamido-i,
3-propandiole mit der obigen Formel durch Umsetzung von i-p-Nitrophenyl-2-amino-i, 3-propandiol
der Formel
NO,
OH NH,
CH-CH-CH9OH
mit Dichloracetamid oder dessen N-Acylderivaten hergestellt. Unter den N-acylierten Dichloracetamiden,
' die befriedigende Ergebnisse beim Verfahren der Erfindung geben, befinden sich diejenigen, in denen
der N-Acylsubstituent sich von einer niedrigen aliphatischen Carbonsäure, einer halogensubstituierten
niedrigen aliphatischen Carbonsäure, einer alkoxysubstituierten niedrigen aliphatischen Säure, von
Benzoesäure, von einer Benzoesäure mit -ein oder mehreren Ringsubstituenten, wie Alkyl-, Alkoxy-,
Halogen- und Nitrogruppen, herleitet. Einige spezielle Beispiele solcher N-acylierter Dichloracetamide sind
N-Acetyldichloracetamid, N-Dichloracetyldichloracetamid,
N-Benzoyldichloracetamid, N-Propionyldichloracetamid,
N-Methoxyacetyldichloracetamid, N-p-Methylbenzoyldichloracetamid,
N - ρ - Nitrobenzoyldichloracetamid, N-p-Methoxybenzoyldichloracet amid,
N-o-Brombenzoyldichloracetamid. Bei der Durchführung des Verfahrens können alkoholische,
wäßrige oder wäßrig-alkoholische Lösungsmittel verwendet werden. Zum Beispiel können Wasser, wäßriges
Methanol, wäßriges Äthanol, wäßriges Isopropanol, Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Propanol,
Butanol verwendet werden.
Die relativen Mengen der Reaktionsteilnehmer sind nicht besonders kritisch. Aus wirtschaftlichen Gründen
ist es jedoch üblich, entweder angenähert äquimolekulare
Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer oder einen leichten Überschuß an Dichloracetamid oder
N-acyliertem Dichloracetamid zu verwenden. Bei Verwendung von N-acyliertem Dichloracetamid als
Acylierungsmittel verläuft die Reaktion so schnell, daß das Reaktionsgemisch nicht erhitzt zu werden
braucht. Wenn jedoch Dichloracetamid als Acylierungsmittel
verwendet wird, sollte das Reaktionsgemisch erhitzt werden, um die Reaktion in einer
vernünftigen Zeit durchzuführen. Im allgemeinen soll das Reaktionsgemisch nicht über etwa ioo° erhitzt
werden, da höhere Temperaturen eine beträchtliche Zersetzung des Amidodiolausgangsmaterials mit sich
bringen. Beste Ergebnisse werden unter Verwendung einer Temperatur in der Nähe von 50 bis 8o° erhalten.
Bei Dichloracetamid erhöht die Verwendung eines basischen Katalysators, wie ein Alkalialkoxyd oder
ein Alkalicarbonat, die Ausbeute und verkürzt die Reaktionszeit. Die Temperatur ist nicht kritisch,
wenn die N-acylierten Dichloracetamide verwendet werden, da die Reaktion so schnell verläuft, daß das
Amidodiolausgangsmaterial in den meisten Fällen vollständig in das wärmebeständige Acylamidodiol
umgewandelt ist, bevor das Reaktionsgemisch überhaupt auf ioo° erhitzt werden kann. Da dies der Fall
ist, besteht keine Notwendigkeit, Temperaturen oberhalb ioo° in Verbindung mit den N-acylierten
Dichloracetamiden zu verwenden.
Die Verfahrensprodukte nach dem Verfahren der Erfindung finden als Antibiotika oder als chemische
Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen organischen Verbindungen mit antibiotischer Wirksamkeit
Verwendung. Zum Beispiel ist das Produkt nach Beispiel 1 d-(—)-threo-i-p-Nitro-phenyl-2-dichloracetamido-i,
3-diol, das gewöhnlich als Chlor- g_
amphenicol bekannt ist, von besonderem Wert bei der Behandlung von typhoidem Fieber, Typhus, Infektionen
der Harnwege, Gonorrhöe und vielen anderen Krankheiten und Zuständen.
Es wurden bereits Verfahren zur N-Dichloracetylierung
von Aminopropandiolen unter Verwendung von Dichloressigsäureestern in Abwesenheit von
Wasser oder von Dichloressigsäureanhydrid oder Dichloracetylhalogenid als Acetylierungsmittel beschrieben.
Demgegenüber hat die Verwendung von Dichloracetamid oder seinen N-Acylderivaten gegenüber
der bekannten Verwendung von Dichloressigsäureestern den Vorteil, daß sie in Gegenwart von
Wasser oder wäßrigen Lösungsmitteln durchgeführt werden kann, also nicht auf die Verwendung von
wasserfreien Lösungsmitteln beschränkt ist. Das vorliegende Verfahren hat gegenüber dem bekannten
Verfahren unter Verwendung von Dichloracetylhalogenid oder Dichloressigsäureanhydrid den Vorteil,
daß es zu einer selektiven Acylierung an der N-Stellung ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen führt, während
die bekannten Verfahren eine sorgsame Steuerung
erfordern, um eine Acylierung der Oxygruppen in i- und 3-Stellung zu vermeiden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Eine Lösung aus 2,5 g N-Dichloracetyldichloracetamid
und 2,1g d-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i,
3-propandiol in 20 ecm Methanol wird 5 Minuten auf 650 erhitzt. Das -Reaktionsgemisch wird
im Luftstrom auf 10 ecm konzentriert und dann mit warmem Wasser auf 40 ecm verdünnt. Die Lösung
wird abgekühlt, und das kristalline d-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-i,
3-propandiol (Chloramphenicol) wird gesammelt;, F. 51 bis 1510.
Eine Lösung aus 0,9 g N-Acetyldichloracetamid und ig dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-ämino-i, 3-propandiol
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P 8221 IVb/12q
in ίο ecm Methanol wird 5 Minuten unter Rückfluß
(Temperatur etwa 65 bis 68°) erhitzt und dann durch Blasen eines Luftstromes über die Oberfläche des
Reaktionsgemisches auf etwa 5 ecm konzentriert. Der Rückstand wird mit 20 ecm warmem Wasser verdünnt,
die Lösung abgekühlt und das kristalline dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2'-dichloracetamido-i, 3-propandiol
(optisch-racemisches Chloramphenicol) gesammelt. Nach Umkristallisation aus Äthylacetal-Petroläther-Gemisch
schmilzt das Produkt bei 150°.
Eine Lösung aus 2,6 g Dichloracetamid und 3 g d - (—) - threo -1 - ρ - Nitrophenyl - 2 - dichloracetamido i,
3-propandiol in 10 ecm Methanol wird unter Rückfluß
(Temperatur etwa 65 bis 68°) 1 Stunde erhitzt. Während der Erhitzungszeit wird Ammoniak entwickelt,
und das Reaktionsprodukt wird dunkel. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und
die Lösung mit Essigsäure neutralisiert. Das kristalline d - (—) - threo -1 - ρ - Nitrophenyl - 2 - dichloracetamido i,
3-propandiol wird gesammelt und durch Umkristallisation aus heißem Wasser unter Behandlung
mit Holzkohle gereinigt; F. 150 bis 1510.
2 ecm einer η-Lösung von Natriummethylat in wasserfreiem Methanol werden zu einer Lösung aus 1 g
dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i, 3-propandiol und
0,82 g Dichloracetamid in 25 ecm wasserfreiem Methanol gegeben, und die Lösung wird 1 Stunde unter
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Luftstrom bis auf 10 ecm eingedampft, mit 40 ecm
Wasser verdünnt und mit Äthylacetat ausgezogen. Der Äthylacetatextrakt wird mit verdünnter Salzsäure,
mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat unter'Gewinnung des gewünschten dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-i,
3-propandiol abdestilliert; F. 1500.
Eine Lösung aus 2,3 g N-Benzoyldichloracetamid
und 2,1g d - (—) - threo -1 - ρ - Nitrophenyl - 2 - amino ι,
3-propandiol in 30 ecm Methanol wird 1Z2 Stunde
auf 40° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Luftstrom auf etwa 10 ecm konzentriert und mit
warmem Wasser auf 40 ecm verdünnt. Man läßt die Lösung abkühlen und sammelt das kristalline d-(—)-threo
-1 - ρ - Nitrophenyl - 2 - dichloracetamido -1, 3 - pro pandiol
und reinigt dieses durch Umkristallisation aus Wasser; F. 1510.
Eine Lösung aus 1,9 g N-Butyryldichloracetamid
und 2,1g 1-(-|-)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-aminoi,
3-propandiol in 20 ecm Äthanol läßt man etwa I1Z2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das
Reaktionsgemisch wird im Luftstrom zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 45 ecm heißem
Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird abgekühlt und das kristalline l-(+)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-i,
3-propandiol gesammelt; F. 150 bis 151°.
Ein Gemisch aus 2,5 g N-Dichloracetyldichloracetamid
und 2,1 g dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-aminoi,
3-propandiol in 50 ecm Wasser wird zum Sieden erhitzt und die resultierende Lösung abkühlen gelassen.
Während des Erhitzens werden die Reaktionsteilnehmer bei etwa 65° vollständig gelöst. Das kristalline
dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-i, 3-propandiol
wird gesammelt und getrocknet; F. 1500. .
15 .; Beispiel 8
Ein Gemisch aus 2,5 g N-Dichloracetyldichloracetamid
und 2,1 g d-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-aminoi,
3-propandiol und 50 ecm 5o°/0iges wäßriges Methanol
werden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Hauptmenge des Methanols wird durch Vakuumdestillation
aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das wäßrige Destillat erhitzt, bis die Feststoffe sich
lösen. Dasd-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-i,
3-propandiol, das sich beim Kühlen abscheidet, wird gesammelt und getrocknet; F. 150 bis
Eine Lösung aus 2,5 g N-Dichloracetyldichloracetamid
und 2,1 g dl-erythro-i-p-Nitrophenyl-2-aminoi,
3-propandiol und 20 ecm Methanol wird 10 Minuten auf 50° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im
Luftstrom auf 10 ecm konzentriert und mit warmem Wasser auf 40 ecm verdünnt. Die Lösung wird abgekühlt
und das kristalline dl-erythro-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-i,
3-propandiol gesammelt und getrocknet; F. 169 bis 1700.
Eine Lösung aus 2 g N-Acetyldichloracetamid
und 2,1g d - (—) - threo -1 - ρ - Nitrophenyl - 2 - amino ι,
3-propandiol in 20 ecm Methanol wird 10 Minuten
auf 50° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Luftstrom auf 10 ecm konzentriert und dann mit
heißem Wasser auf 40 ecm verdünnt. Die Lösung wird abgekühlt und das kristalline d-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-i,
3-propandiol gesammelt und getrocknet; F. 150 bis 151°.
Claims (7)
- PATENTANSPRÜCHE:i. Verfahren zur Herstellung von i-p-Nitrophenyl-2-di-chloracetamido-i, 3-propandiol der Formel, N05-<OH NH-C-CHCl2 -CH-CH-CH2OH509 658/81P 8221 IYbIUqdadurch gekennzeichnet, daß man i-p-Nitrophenyl-2-amino-i, 3-propandiol der FormelNO.OH NH,CH-CH-CH9OHmit Dichloracetamid oder, einem N-acylierten Dichloracetamid umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur unter ioo° durchgeführt wird.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol nach Anspruch ι und 2, dadurch gekennzeichnet, daß d-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diolund N-Dichloracetyldichloracetamid als Ausgangsstoffe verwendet werden.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß d-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol und N-Acetyldichloracetamid als Ausgangsstoffe verwendet werden.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß d-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-ami- 2, nopropan-i, 3-diol und Dichloracetamid als Ausgangsstoffe verwendet werden.
- 6. Verfahren zur Herstellung von optisch-racemischem Chloramphenicol nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß dl-threo-i-p-Nitrov phenyl-2-aminopropan-1, 3-diol und N-Dichloracetyldichloracetamid als Ausgangsstoffe verwendet werden.
- 7. Verfahren zur Herstellung von optischracemischem Chloramphenicol nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß dl-threoi-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol und N-Acetyldichloracetamid als Ausgangsstoffe verwendet werden.Angezogene Druckschriften:
USA.-Patentschriften Nr. 2 538 764, 2 538 765,
2538766.
Family
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