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Publication number: DEP0008186MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 14. August 1952 Bekanntgemacht am 30. Mai 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12q GRUPPE 5221 P8186IVb/12q

George William Moersch, Detroit, Mich. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt worden

Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dr. F. Wuesthoff und Dipl.-Ing. G. Puls, Patentanwälte,

München 9

Verfahren zur Einführung des Dichloracetylrestes in die Aminogruppe von l-Phenyl-2-aminopropan-l, 3-diolen

Die !Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 1. März 1952 ist.in Anspruch genommen

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Einführung des Dichloracetylrestes in die Aminogruppe von ι - Phenyl - 2 - aminopropan -1,3- diolen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von i-Phenyl-2-dichlorace.tamidopropan-i, 3-diolen mit der Formel

OH NH-C-CHCl₂

■ ι

CH-CH-CH₂OH

in der R Wasserstoff, Halogen, ein Nitro-, niederer Alkoxy- oder Phenylsubstituent ist.

Es ist für den Sachkundigen erkennbar, daß die obigen Verbindungen wie auch die zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe in diastereomeren wie auch in optisch isomeren Formen vorkommen können. Die diastereomeren Formen sind die hier erwähnten »Threo«-(pseudo) und die »Erythro«-(reguläre) Formen. Alle diese Diastereomeren können als Razemate von optisch aktiven Isomeren vorkommen. Es gibt somit insgesamt sechs verschiedene Formen. ,Wegen der Schwierig-

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keit, diese verschiedenen Formen in graphischen Formeln darzustellen, werden in der Beschreibung und in den Ansprüchen die üblichen Strukturformeln verwendet, und es wird unter oder neben der Formel ein Hinweis angebracht, um die spezielle strukturelle und optische Konfiguration der Verbindung zu kennzeichnen. Wenn die Formel das unaufgelöste Gemisch der strukturellen und optischen Isomeren darstellt, wird der Hinweis

ίο »unaufgelöst« verwendet. Es sei jedoch ausdrücklich bemerkt, daß, falls kein Hinweis bei einer Strukturformel erscheint, die Formel in ihrem allgemeiinieraSinn -zu interpretieren ist, d.h., daß sie die d-threo-, 1-threo-, d-erythro- oder 1-erythro-Isomeren in getrennter Form wie auch als dl-threo- oder dl-erythro-optischen Razemate oder das gesamte unaufgelöste ■ Gemisch der strukturellen und optischen Isomeren darstellt. Solch eine Formel stellt also nicht nur das unaufgelöste Gemisch der Isomeren dar.

Gemäß der Erfindung werden i-Phenyl-2-dichloracetamino-propan-i, 3-diole mit der obigen Formel durch Umsetzen von einem Aminodiol der Formel

OH NH₂

CH-CH-CH₂OH

in einem wäßrigen Reaktionsmedium mit Dichlor-

acetonitril hergestellt, wobei R die gleiche Bedeutung hat, wie oben angegeben.

Als Reaktionsmedium kann Wasser allein verwendet werden; aber die geringe Wasserlöslichkeit der Ausgangsstoffe und der Endprodukte macht es vorteilhafter, eine wäßrige Lösung "eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels als Reaktionsmedium zu verwenden. Geeigneter sind z. B. wäßriges Methanol, wäßriges Äthanol, wäßriges Aceton, wäßriger Isopropylalkohol oder wäßriges Dioxan.

Das Verfahren kann bei einer Temperatur unterhalb etwa ioo°, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 65⁰, durchgeführt werden. Die besten Ergebnisse werden bei etwa 20 bis 30⁰ erhalten, weil bei dieser Temperatur praktisch keine Zersetzung der als Ausgangsmaterial verwendeten Aminodiole stattfindet. Bei höherer Temperatur, etwa 70⁰, färbt sich das Reaktionsgemisch leicht sehr dunkel, wodurch sich die Ausbeute erniedrigt und es schwieriger wird, das Reaktionsprodukt zu isolieren. Das Reaktionsgemisch wird so lange erwärmt, bis das zunächst gebildete Zwischenprodukt durch partielle Hydrolyse in das 1 - Phenyl - 2 - dichloracetamidopropan-i, 3-diol übergeführt ist.

Die Zwischenverbindung besteht anscheinend aus einem Gemisch von Oxazolinen, welche eine partielle Hydrolyse zum gewünschten i-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol erleiden, wie im folgenden Diagramm

Cl₂CS-CN' + R—<

OH NH₂

I I

-CH-CH-CH₉OH

CHCL

OH N O

OH NH-C —CHCL

-CH-CH-CH₂OH

gezeigt ist, worin R die gleiche Bedeutung hat, wie oben angegeben. Um befriedigende Ausbeuten des gewünschten Produktes sicherzustellen, ist es daher notwendig, die Erwärmung fortzusetzen, bis die partielle Hydrolyse des Zwischenproduktes im wesentlichen vollständig ist. Im allgemeinen erfordert dies gewöhnlich mindestens 4 Tage bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 35⁰, etwa 48 Stunden bei 50⁰ und etwa 8 Stunden bei 75⁰. Die relativen Mengen der Reaktionsteilnehmer sind nicht besonders kritisch, aber in der Praxis wird gewöhnlieh ein Überschuß des billigeren und leichter zu-

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gänglichen Dichloracetonitrils verwendet. Ebenfalls sind die Wassermengen im Reaktionsmedium nicht kritisch, aber im allgemeinen werden mindestens io Gewichtsprozent, bezogen auf das Aminodiol, verwendet.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Produkte sind als pharmazeutische Stoffe an sich oder als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer organischer Verbindungen mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften wertvoll.

Es ist aus der USA.-Patentschrift 2 402 198 bekannt, daß man Oxazolinverbindungen aus Monoäthanolamin und nicht chlorierten Alkylnitrilen in Gegenwart eines alkalischen Katalysators herstellen kann. Die Anwesenheit eines alkalischen Katalysators macht jedoch dieses Verfahren unbrauchbar, wenn es erwünscht ist, ein chloriertes Alkylnitril zu verwenden¹, weil hierdurch der Reaktionenablauf komplizierter wird. Es ist auch bekannt, Aminopropandiole mit Dichloriaoetimidoäthern zu den entsprechenden Oxazolinen umzusetzen, die wiederum mit sauren Mitteln unter Gewinnung des entsprechenden Dichloracetamides verseift werden können. Der Dichloracetimidoäther ist verhältnismäßig schwierig zu erhalten und überdies unbeständig, so daß dieses Verfahren keine größere Anwendung gefunden hat. Auch ist es bekannt, niedere Dichloressigsäureester und das entsprechende Anhydrid oder Halogenid für die Herstellung von Dichloracetamidopropandiolen zu verwenden. Jedoch kann die Reaktion unter Verwendung von niederen Dichloracetessigsäureestern nur unter wasserfreien Bedingungen im technischen Maßstabe durchgeführt werden. In gleicher Weise können die Reaktionen unter Verwendung von Dichloressigsäureanhydrid oder -halogenid nur in Abwesenheit von Wasser befriedigend durchgeführt werden, da bei Anwesenheit von Wasser die Ausbeuten infolge der Bildung von polyacylierten Produkten absinkt. Alle diese Nachteile werden beim Verfahren nach der Erfindung vermieden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 2, 12 g d-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl - 2 - aminopropan - 1, 3-diol, 1 ecm Dichloracetonitril und 25 ecm eines Methanol-Wasser-Gemisches (1 :1) wird bei Raumtemperatur (etwa25°) 5 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Gewinnung von 1,45 g eines Produktes filtriert, das einen Schmelzpunkt bei 142⁰ hat. Bei Konzentrierung des Filtrates werden weitere 0,8 g Produkt mit einem Schmelzpunkt 140 bis 142⁰ erhalten. Die 2,25 g so erhaltenes Produkt werden aus einem Methanol-Äthylendichlorid-Gemisch und dann aus Methanol unter Gewinnung von 1,4 g des gewünschten d- (—) - threo - 1 - ρ - Nitrophenyl - 2 - dichlor acetamidopropan-i, 3-diol umkristallisiert; F. 149 bis ^T50°, 33% Ausbeute, und einer zweiten Masse von 0,3 g eines kristallinen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124⁰. Die Umkristallisation dieser zweiten Kristallmasse aus Methanol ergibt reines d-(—)-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-A²-Oxazolin, ein Beiprodukt. des Verfahrens.

B e i s ρ i e 1 2

Ein Gemisch aus 10,6 g dl-threö-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, 5 ecm Dichloracetonitril und 125 ecm Methanol-Wasser-Gemisch (1 :1) wird S Tage bei 30⁰ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, filtriert und das kristalline dl-threoi-p-Nitrophenyl-2-dichloiracetamidopropan-i, 3-diol durch Umkristallisation aus Methanol oder Wasser gereinigt; F. 150⁰; Ausbeute 41 °/o.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 10,6 g dl-erythro-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, 5 ecm Dichloracetonitril und 125 ecm Methanol-Wasser-Gemisch (1 :1). wird 6 Tage bei Raumtemperatur (25⁰) gerührt. Das kristalline Reaktionsprodukt wird gesammelt und aus Methanol unter Gewinnung des gewünschten dl-erythro-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol in reiner Form umkristallisiert; F. 172 bis 173⁰; Ausbeute 38%.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 16,6 g dl-erythro-i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, 10 ecm Dichloracetonitril und roo ecm Äthanol-Wasser-Gemisch (1 :1) wird erhitzt und 60 Stunden bei 50⁰ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft, abgekühlt und das kristalline Produkt gesammelt. Eine Umkristallisation aus Wasser ergibt das gewünschte dl-erythro-i-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol; F. I58bis 159⁰; Ausbeute 45 %.

Beispiel 5

EinGemisch aus· 12,2g dl-threo-i- [4'-Biphenylyl]-2-aminopropan-i, 3-diol, 5 ecm Dichloracetonitril und 100 ecm Methanol-Wasser-Gemisch (1:1) wird bei 25° 6 Tage gerührt. Das kristalline Reaktionsprodukt wird gesammelt und aus Wasser unter Gewinnung des gewünschten dl-threo-i-[4^/-Biphenylyl]-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol umkristallisiert; F. 149 bis 150°.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Einführung des Dichloracetylrestes in die Aminogruppe von i-Phenyl-2-aminopropan-1, 3-diolen der allgemeinen Formel

120 OH NH,

CH-CH- CH₉OH

in der R Wasserstoff oder Halogen oder einen Nitro-, niederen Alkoxy- oder Phenylrest be-

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deutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Aminodiole mit — zweckmäßig überschüssigem — Dichloracetonitril und einem wäßrigen Reaktionsmedium bei Temperaturen unter ioo° — zweckmäßig im Bereich von 20 bis 65⁰ — so¹ lange erwärmt, bis das zunächst gebildete Zwischenprodukt durch partielle Hydrolyse in das gewünschte N-dichloracetylsubstituierte Endprodukt übergeführt ist.

Angezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 538 764, 2 538 765, 2538766;

belgische Patentschrift Nr. 499 947.

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