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Publication number: DEP0008186MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 14. August 1952 Bekanntgemacht am 30. Mai 1956Registration date: August 14, 1952. Advertised on May 30, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION

KLASSE 12q GRUPPE 5221 P8186IVb/12q CLASS 12q GROUP 5221 P8186IVb / 12q

George William Moersch, Detroit, Mich. (V. St. A.)George William Moersch, Detroit, Mich. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt wordenhas been named as the inventor

Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V. St. A.)Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dr. F. Wuesthoff und Dipl.-Ing. G. Puls, Patentanwälte,Representative: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dr. F. Wuesthoff and Dipl.-Ing. G. Puls, patent attorneys,

München 9Munich 9

Verfahren zur Einführung des Dichloracetylrestes in die Aminogruppe von l-Phenyl-2-aminopropan-l, 3-diolenProcess for introducing the dichloroacetyl radical into the amino group of l-phenyl-2-aminopropane-1,3-diols

Die !Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 1. März 1952 ist.in Anspruch genommenThe! Priority of registration in the V. St. v. America dated March 1, 1952 has been claimed

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Einführung des Dichloracetylrestes in die Aminogruppe von ι - Phenyl - 2 - aminopropan -1,3- diolen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von i-Phenyl-2-dichlorace.tamidopropan-i, 3-diolen mit der FormelThe invention relates to a process for introducing the dichloroacetyl radical into the amino group of ι - phenyl - 2 - aminopropane -1,3- diols. In particular, the invention relates to a method for the production of i-Phenyl-2-dichlorace.tamidopropan-i, 3-diols with the formula

OH NH-C-CHCl₂ OH NH-C-CHCl ₂

■ ι■ ι

CH-CH-CH₂OHCH-CH-CH ₂ OH

in der R Wasserstoff, Halogen, ein Nitro-, niederer Alkoxy- oder Phenylsubstituent ist.in which R is hydrogen, halogen, a nitro, lower alkoxy or phenyl substituent.

Es ist für den Sachkundigen erkennbar, daß die obigen Verbindungen wie auch die zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe in diastereomeren wie auch in optisch isomeren Formen vorkommen können. Die diastereomeren Formen sind die hier erwähnten »Threo«-(pseudo) und die »Erythro«-(reguläre) Formen. Alle diese Diastereomeren können als Razemate von optisch aktiven Isomeren vorkommen. Es gibt somit insgesamt sechs verschiedene Formen. ,Wegen der Schwierig-It can be seen by those skilled in the art that the above compounds as well as those for their production starting materials used in diastereomeric as can also occur in optically isomeric forms. The diastereomeric forms are the "Threo" (pseudo) and the "Erythro" (regular) forms mentioned here. All of these diastereomers can occur as racemates of optically active isomers. So there is a total of six different shapes. , Because of the difficult

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keit, diese verschiedenen Formen in graphischen Formeln darzustellen, werden in der Beschreibung und in den Ansprüchen die üblichen Strukturformeln verwendet, und es wird unter oder neben der Formel ein Hinweis angebracht, um die spezielle strukturelle und optische Konfiguration der Verbindung zu kennzeichnen. Wenn die Formel das unaufgelöste Gemisch der strukturellen und optischen Isomeren darstellt, wird der HinweisThe ability to represent these various forms in graphic formulas is discussed in the description and in the claims the usual structural formulas are used, and it is under or next to A note attached to the formula indicating the specific structural and optical configuration of the compound to be marked. If the formula is the unresolved mixture of structural and represents optical isomers, the reference is made

ίο »unaufgelöst« verwendet. Es sei jedoch ausdrücklich bemerkt, daß, falls kein Hinweis bei einer Strukturformel erscheint, die Formel in ihrem allgemeiinieraSinn -zu interpretieren ist, d.h., daß sie die d-threo-, 1-threo-, d-erythro- oder 1-erythro-Isomeren in getrennter Form wie auch als dl-threo- oder dl-erythro-optischen Razemate oder das gesamte unaufgelöste ■ Gemisch der strukturellen und optischen Isomeren darstellt. Solch eine Formel stellt also nicht nur das unaufgelöste Gemisch der Isomeren dar.ίο "unresolved" used. However, it is explicit notes that if no reference appears for a structural formula, the formula in its general sense - is to be interpreted, i.e. that they have the d-threo, 1-threo, d-erythro or 1-erythro isomers in separate form as well as dl-threo- or dl-erythro-optical racemate or the whole represents unresolved ■ mixture of structural and optical isomers. Such a formula therefore not only represents the undissolved mixture of isomers.

Gemäß der Erfindung werden i-Phenyl-2-dichloracetamino-propan-i, 3-diole mit der obigen Formel durch Umsetzen von einem Aminodiol der FormelAccording to the invention, i-phenyl-2-dichloroacetamino-propane-i, 3-diols of the above formula by reacting an amino diol of the formula

OH NH₂ OH NH ₂

CH-CH-CH₂OHCH-CH-CH ₂ OH

in einem wäßrigen Reaktionsmedium mit Dichlor-in an aqueous reaction medium with dichloro

acetonitril hergestellt, wobei R die gleiche Bedeutung hat, wie oben angegeben.acetonitrile produced, where R has the same meaning as indicated above.

Als Reaktionsmedium kann Wasser allein verwendet werden; aber die geringe Wasserlöslichkeit der Ausgangsstoffe und der Endprodukte macht es vorteilhafter, eine wäßrige Lösung "eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels als Reaktionsmedium zu verwenden. Geeigneter sind z. B. wäßriges Methanol, wäßriges Äthanol, wäßriges Aceton, wäßriger Isopropylalkohol oder wäßriges Dioxan.Water alone can be used as the reaction medium; but the low water solubility of the starting materials and the end products makes it more advantageous to use an aqueous solution "one with water to use miscible organic solvent as the reaction medium. More suitable are e.g. B. aqueous methanol, aqueous ethanol, aqueous acetone, aqueous isopropyl alcohol or aqueous Dioxane.

Das Verfahren kann bei einer Temperatur unterhalb etwa ioo°, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 65⁰, durchgeführt werden. Die besten Ergebnisse werden bei etwa 20 bis 30⁰ erhalten, weil bei dieser Temperatur praktisch keine Zersetzung der als Ausgangsmaterial verwendeten Aminodiole stattfindet. Bei höherer Temperatur, etwa 70⁰, färbt sich das Reaktionsgemisch leicht sehr dunkel, wodurch sich die Ausbeute erniedrigt und es schwieriger wird, das Reaktionsprodukt zu isolieren. Das Reaktionsgemisch wird so lange erwärmt, bis das zunächst gebildete Zwischenprodukt durch partielle Hydrolyse in das 1 - Phenyl - 2 - dichloracetamidopropan-i, 3-diol übergeführt ist.The method can be ⁰ to 65, carried out in the range of 20 at a temperature below about ioo °, preferably. The best results are obtained at about 20 to 30 ⁰ because at this temperature practically no decomposition of the aminodiols used as starting material takes place. At a higher temperature, about 70 ^0, the reaction mixture turns light very dark, the yield is thereby lowered, and it becomes more difficult to isolate the reaction product. The reaction mixture is heated until the intermediate product initially formed has been converted into the 1-phenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol by partial hydrolysis.

Die Zwischenverbindung besteht anscheinend aus einem Gemisch von Oxazolinen, welche eine partielle Hydrolyse zum gewünschten i-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol erleiden, wie im folgenden DiagrammThe intermediate compound apparently consists of a mixture of oxazolines, which is a partial Hydrolysis to the desired i-phenyl-2-dichloroacetamidopropane-i, 3-diol suffer, as in the following diagram

Cl₂CS-CN' + R—<Cl ₂ CS-CN '+ R- <

OH NH₂ OH NH ₂

I II I

-CH-CH-CH₉OH-CH-CH-CH ₉ OH

CHCLCHCL

OH N OOH NO

OH NH-C —CHCLOH NH-C-CHCL

-CH-CH-CH₂OH-CH-CH-CH ₂ OH

gezeigt ist, worin R die gleiche Bedeutung hat, wie oben angegeben. Um befriedigende Ausbeuten des gewünschten Produktes sicherzustellen, ist es daher notwendig, die Erwärmung fortzusetzen, bis die partielle Hydrolyse des Zwischenproduktes im wesentlichen vollständig ist. Im allgemeinen erfordert dies gewöhnlich mindestens 4 Tage bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 35⁰, etwa 48 Stunden bei 50⁰ und etwa 8 Stunden bei 75⁰. Die relativen Mengen der Reaktionsteilnehmer sind nicht besonders kritisch, aber in der Praxis wird gewöhnlieh ein Überschuß des billigeren und leichter zu-is shown, wherein R has the same meaning as given above. In order to ensure satisfactory yields of the desired product, it is therefore necessary to continue heating until the partial hydrolysis of the intermediate product is essentially complete. In general, this usually requires at least 4 days at a reaction temperature of 20 to 35 ^° , about 48 hours at 50 ^° and about 8 hours at 75 ^° . The relative amounts of reactants are not particularly critical, but in practice an excess of the cheaper and easier one is usually used.

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gänglichen Dichloracetonitrils verwendet. Ebenfalls sind die Wassermengen im Reaktionsmedium nicht kritisch, aber im allgemeinen werden mindestens io Gewichtsprozent, bezogen auf das Aminodiol, verwendet.common dichloroacetonitrile used. The amounts of water in the reaction medium are also not critical, but in general at least 10 percent by weight, based on the aminodiol, used.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Produkte sind als pharmazeutische Stoffe an sich oder als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer organischer Verbindungen mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften wertvoll.The products made by the method of the invention are considered pharmaceutical substances per se or as intermediates for the production of other organic compounds with valuable pharmaceutical properties valuable.

Es ist aus der USA.-Patentschrift 2 402 198 bekannt, daß man Oxazolinverbindungen aus Monoäthanolamin und nicht chlorierten Alkylnitrilen in Gegenwart eines alkalischen Katalysators herstellen kann. Die Anwesenheit eines alkalischen Katalysators macht jedoch dieses Verfahren unbrauchbar, wenn es erwünscht ist, ein chloriertes Alkylnitril zu verwenden¹, weil hierdurch der Reaktionenablauf komplizierter wird. Es ist auch bekannt, Aminopropandiole mit Dichloriaoetimidoäthern zu den entsprechenden Oxazolinen umzusetzen, die wiederum mit sauren Mitteln unter Gewinnung des entsprechenden Dichloracetamides verseift werden können. Der Dichloracetimidoäther ist verhältnismäßig schwierig zu erhalten und überdies unbeständig, so daß dieses Verfahren keine größere Anwendung gefunden hat. Auch ist es bekannt, niedere Dichloressigsäureester und das entsprechende Anhydrid oder Halogenid für die Herstellung von Dichloracetamidopropandiolen zu verwenden. Jedoch kann die Reaktion unter Verwendung von niederen Dichloracetessigsäureestern nur unter wasserfreien Bedingungen im technischen Maßstabe durchgeführt werden. In gleicher Weise können die Reaktionen unter Verwendung von Dichloressigsäureanhydrid oder -halogenid nur in Abwesenheit von Wasser befriedigend durchgeführt werden, da bei Anwesenheit von Wasser die Ausbeuten infolge der Bildung von polyacylierten Produkten absinkt. Alle diese Nachteile werden beim Verfahren nach der Erfindung vermieden.It is known from US Pat. No. 2,402,198 that oxazoline compounds can be prepared from monoethanolamine and non-chlorinated alkyl nitriles in the presence of an alkaline catalyst. However, the presence of an alkaline catalyst makes this process unusable when it is desired to use a chlorinated alkyl nitrile ¹ because it complicates the course of the reaction. It is also known that aminopropanediols can be converted with dichloroetimido ethers to give the corresponding oxazolines, which in turn can be saponified with acidic agents to obtain the corresponding dichloroacetamide. The dichloroacetimido ether is relatively difficult to obtain and, moreover, is unstable, so that this process has not found any major application. It is also known to use lower dichloroacetic acid esters and the corresponding anhydride or halide for the preparation of dichloroacetamidopropanediols. However, the reaction using lower dichloroacetoacetic acid esters can only be carried out on an industrial scale under anhydrous conditions. In the same way, the reactions using dichloroacetic anhydride or halide can only be carried out satisfactorily in the absence of water, since in the presence of water the yields decrease as a result of the formation of polyacylated products. All these disadvantages are avoided in the method according to the invention.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:The invention is illustrated by the following examples:

Beispiel 1example 1

Ein Gemisch aus 2, 12 g d-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl - 2 - aminopropan - 1, 3-diol, 1 ecm Dichloracetonitril und 25 ecm eines Methanol-Wasser-Gemisches (1 :1) wird bei Raumtemperatur (etwa25°) 5 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Gewinnung von 1,45 g eines Produktes filtriert, das einen Schmelzpunkt bei 142⁰ hat. Bei Konzentrierung des Filtrates werden weitere 0,8 g Produkt mit einem Schmelzpunkt 140 bis 142⁰ erhalten. Die 2,25 g so erhaltenes Produkt werden aus einem Methanol-Äthylendichlorid-Gemisch und dann aus Methanol unter Gewinnung von 1,4 g des gewünschten d- (—) - threo - 1 - ρ - Nitrophenyl - 2 - dichlor acetamidopropan-i, 3-diol umkristallisiert; F. 149 bis ^T50°, 33% Ausbeute, und einer zweiten Masse von 0,3 g eines kristallinen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124⁰. Die Umkristallisation dieser zweiten Kristallmasse aus Methanol ergibt reines d-(—)-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-A²-Oxazolin, ein Beiprodukt. des Verfahrens.A mixture of 2, 12 g of d - (-) - threo-ip-nitrophenyl - 2 - aminopropane - 1, 3-diol, 1 ecm dichloroacetonitrile and 25 ecm of a methanol-water mixture (1: 1) is at room temperature ( about 25 °) stirred for 5 days. The reaction mixture is filtered to give 1.45 g of product which has a melting point of 142 ^° . When the filtrate is concentrated, a further 0.8 g of product with a melting point of 140 to 142 ^{° is} obtained. The 2.25 g of product thus obtained are made from a methanol-ethylene dichloride mixture and then from methanol to give 1.4 g of the desired d- (-) - threo - 1 - ρ - nitrophenyl - 2 - dichloroacetamidopropan-i, 3-diol recrystallized; F. 149 to ^T 50 °, 33% yield, and a second mass of 0.3 g of a crystalline substance having a melting point 123-124 ^0th Recrystallization of this second crystal mass from methanol gives pure d - (-) - threo-2-dichloromethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-A ² -oxazoline, a by-product. of the procedure.

B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2

Ein Gemisch aus 10,6 g dl-threö-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, 5 ecm Dichloracetonitril und 125 ecm Methanol-Wasser-Gemisch (1 :1) wird S Tage bei 30⁰ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, filtriert und das kristalline dl-threoi-p-Nitrophenyl-2-dichloiracetamidopropan-i, 3-diol durch Umkristallisation aus Methanol oder Wasser gereinigt; F. 150⁰; Ausbeute 41 °/o.A mixture of 10.6 g of dl-threö-ip-nitrophenyl-2-aminopropane-i, 3-diol, 5 cc dichloroacetonitrile and 125 cc of methanol-water mixture (1: 1) is stirred for S days at 30 ^0th The reaction mixture is then cooled, filtered and the crystalline dl-threoi-p-nitrophenyl-2-dichloiracetamidopropane-1,3-diol purified by recrystallization from methanol or water; F. 150 ^0; Yield 41%.

Example 3

Ein Gemisch aus 10,6 g dl-erythro-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, 5 ecm Dichloracetonitril und 125 ecm Methanol-Wasser-Gemisch (1 :1). wird 6 Tage bei Raumtemperatur (25⁰) gerührt. Das kristalline Reaktionsprodukt wird gesammelt und aus Methanol unter Gewinnung des gewünschten dl-erythro-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol in reiner Form umkristallisiert; F. 172 bis 173⁰; Ausbeute 38%.A mixture of 10.6 g dl-erythro-ip-nitrophenyl-2-aminopropane-i, 3-diol, 5 ecm dichloroacetonitrile and 125 ecm methanol-water mixture (1: 1). is stirred for 6 days at room temperature (25 ^0). The crystalline reaction product is collected and recrystallized in pure form from methanol to give the desired dl-erythro-ip-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol; F. 172 to 173 ^O ; Yield 38%.

Example 4

Ein Gemisch aus 16,6 g dl-erythro-i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, 10 ecm Dichloracetonitril und roo ecm Äthanol-Wasser-Gemisch (1 :1) wird erhitzt und 60 Stunden bei 50⁰ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft, abgekühlt und das kristalline Produkt gesammelt. Eine Umkristallisation aus Wasser ergibt das gewünschte dl-erythro-i-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol; F. I58bis 159⁰; Ausbeute 45 %.A mixture of 16.6 g of dl-erythro-i-phenyl-2-aminopropane-i, 3-diol, 10 cc dichloroacetonitrile and roo ecm ethanol-water mixture (1: 1) is heated and stirred for 60 hours at 50 ⁰ . The reaction mixture is evaporated to a small volume in vacuo, cooled and the crystalline product collected. Recrystallization from water gives the desired dl-erythro-i-phenyl-2-dichloroacetamidopropane-i, 3-diol; F. 158 to 159 ⁰ ; Yield 45%.

Example 5

EinGemisch aus· 12,2g dl-threo-i- [4'-Biphenylyl]-2-aminopropan-i, 3-diol, 5 ecm Dichloracetonitril und 100 ecm Methanol-Wasser-Gemisch (1:1) wird bei 25° 6 Tage gerührt. Das kristalline Reaktionsprodukt wird gesammelt und aus Wasser unter Gewinnung des gewünschten dl-threo-i-[4^/-Biphenylyl]-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol umkristallisiert; F. 149 bis 150°.A mixture of 12.2 g dl-threo-i- [4'-biphenylyl] -2-aminopropan-i, 3-diol, 5 ecm dichloroacetonitrile and 100 ecm methanol-water mixture (1: 1) is at 25 ° 6 Days stirred. The crystalline reaction product is collected and recrystallized from water to give the desired dl-threo-i- [4 ^/ -Biphenylyl] -2-dichloroacetamidopropan-i, 3-diol; F. 149 to 150 °.

Claims

PATENT CLAIM:

Process for the introduction of the dichloroacetyl radical into the amino group of i-phenyl-2-aminopropane-1, 3-diols of the general formula

120 OH NH,

CH-CH-CH ₉ OH

in which R is hydrogen or halogen or a nitro, lower alkoxy or phenyl radical

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indicated, characterized in that the corresponding aminodiols with - heated so ¹ until the initially formed intermediate by partial hydrolysis in the - appropriate excess - dichloroacetonitrile and an aqueous reaction medium at temperatures below ioo ° - suitably in the range of 20 to 65 ⁰ desired N-dichloroacetyl-substituted end product is converted.

References: U.S. Patents Nos. 2,538,764, 2,538,765, 2538766;

Belgian patent specification No. 499 947.