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Verfahren zur Herstellung von 42-Oxazolinen Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von d 2-Oxazolinen der allgemeinen Formeln
in denen R ein Wasserstoff, Halogen oder ein Nitro-, niederer Alkoxy- oder Phenylsubstituent
ist.
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Die obigen Verbindungen sowie auch die zu ihrer Herstellung verwendeten
Ausgangsstoffe können in strukturellen oder diastereomeren sowie auch in optisch
isomeren Formen vorkommen. Die diastereomeren Formen werden hier als die »threo«
(pseudo)- und die »erythro«(reguläre)-Form bezeichnet. Alle diese diastereomeren
Formen können als Razemate optisch aktiver Isomeren vorkommen. Somit gibt es insgesamt
sechs verschiedene Formen. Wegen der Schwierigkeit, diese verschiedenen Formen in
graphischen Formeln darzustellen; werden die üblichen Strukturformeln in der Beschreibung
und in den Ansprüchen verwendet und unter oder neben der Formel ein Hinweis angebracht,
um die spezielle strukturelle und optische Konfiguration der Verbindung zu kennzeichnen.
Dort wo kein Hinweis bei einer Strukturformel erscheint, ist die Formel in ihrem
allgemeinen Sinn auszulegen, d. h., sie stellt das D-threo-, L-threo-, D-erythro-
oder L-erythro-Isomere in getrennter Form sowie auch die DL-threo- oder DL-erythro-Razemate
oder das gesamte Gemisch der strukturellen und optischen Isomeren dar. Solch eine
Formel stellt also nicht nur das Gemisch der Isomeren dar.
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Bisher wurden Oxazoline mit der obigen Formel, in denen R Wasserstoff
oder eine Nitrogruppe ist, durch Umsetzen von Dichloracetiminoalkyläther-hydrohalogenid
mit einem 1-Phenyl- oder 1-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol hergestellt. Dieses
Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß die Herstellung der Dichloracetiminoalkyläther-hydrohalogenide
aus Dichloracetonitril ziemlich schwierig und kostspielig ist. Darüber hinaus macht
die Unbeständigkeit der Dichloracetiminoalkyläther-hydrohalogenide es notwendig,
sie sofort im Verfahren zu verwenden.
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Es ist bereits ein Verfahren bekanntgeworden für die Herstellung von
Oxazolinen, bei dem man ein Äthanolamin mit substituierten Alkannitrilen umsetzt.
Diese Reaktion muß in allen Fällen in Gegenwart von alkalischen Katalysatoren vorgenommen
werden, während das Verfahren nach der vorliegenden Erfindung, wie unten gezeigt
wird, ohne Katalysatoren arbeitet und überdies bessere Ausbeuten gibt. Man hat auch
schon Oxazoline hergestellt, ausgehend von Phenylpropanderivaten, die in 1-Stellung
eine Hydroxylgruppe, in 3-Stellung ein Chloratom und in 2-Stellung eine Dichloracetylaminogruppe
aufwiesen. Auch in diesen Fällen muß die Cyclisierung zum Oxazolin im alkalischen
Milieu vorgenommen werden, während die vorliegende Reaktion ohne jeden Zusatz alkalischer
Stoffe durchgeführt werden kann.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung wird nun ein Verfahren für die Herstellung
von 4 2-Oxazolinen mit der obigen Formel geschaffen, das die Notwendigkeit der Herstellung
und Verwendung der unbeständigen Dichloracetiminoalkyläther
-hydrohalogenide
als Ausgangsstoffe vermeidet. Man setzt Dichloracetonitril mit einem Aminopropandiol
der Formel
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, bei Temperaturen zwischen 20 und 100°
ohne Kondensationsmittel um. Beste Ergebnisse werden erhalten, wenn die Reaktion
unter wasserfreien Bedingungen, d. h. ohne ein Lösungsmittel oder in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, da unter diesen Bedingungen keine hydrolytische
Zersetzung der Produkte stattfindet. Falls gewünscht, können jedoch auch wäßrige
Lösungsmittel verwendet werden, aber in diesem Falle müssen die Temperatur und die
Reaktionsdauer geregelt werden, um die besten Ausbeuten der gewünschten d 2-Oxazoline
zu erhalten. Als Lösungsmittel können niedere aliphatische Ketone, niedere aliphatische
Alkohole, cychsche Äther, %uäßrige Gemische der erwähnten Lösungsmittel oder halogenierte
aliphatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Einige spezielle Beispiele solcher
Lösungsmittel sind Aceton, 'Methanol, wäßriges Methanol, Äthanol, wäßriges Äthanol,
Isopropanol, wäßriges Isopropanol, Dioxan, wäßriges Dioxan, Tetrahydrofuran und
Chloroform.
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Die Reaktion wird bei verhältnismäßig niedriger Temperatur, d. h.
in den meisten Fällen unter etwa 100`, durchgeführt. Die bevorzugte Temperatur für
die Reaktion liegt im Bereich von 20 bis 75'. Wenn niedrige Temperaturen, wie 20
bis 30', verwendet werden, ist die Reaktion gewöhnlich in mehreren Tagen vollständig,
während bei höheren Temperaturen (60 bis 65') die Reaktion schnell verläuft und
in wenigen Stunden vollständig ist. Wenn ein wäßriges Lösungsmittel als Reaktionsmedium
verwendet wird, soll die Reaktion nach ungefähr 3 Tagen bei 25 bis 30°, nach ungefähr
24 Stunden bei 50' und nach ungefähr 6 Stunden bei 70° unterbrochen werden, um eine
Hydrolyse der .I2-Oxazoline auf ein Mindestmaß herabzusetzen.
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Die relativen Mengen der Reaktionsteilnehmer sind nicht besonders
kritisch, aber in der Praxis wird gewöhnlich ein 1J berschuß des billigeren und
leichter zugänglicheren Dichloracetonitrils verwendet.
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Das Reaktionsprodukt besteht aus einem Gemisch aus 2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-phenyl-d
2-oxazolin und dem entsprechenden 2-Dichlormethyl-4-phenyloxymethyl-d 2-oxazolin.
Dieses Gemisch kann durch fraktionierte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel,
wie Methanol, Methanol-Isopropanol-Gemisch, Methanol-Äthyläther-Gemisch, Äthanol,
Äthanol-Petroläther-Gemisch oder Äthylendichlorid, getrennt werden. Wenn das erythro-Diastereomere
der Aminopropandiolverbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist das Reaktionsprodukt
aus 2-Dichlormethyl-4-phenyloxymethyl-J 2-oxazolin zusammen mit sehr geringen Mengen
des entsprechenden 2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-phenyl-d2-oxazolin zusammengesetzt.
Wenn jedoch das threo-Diastereomere des Aminopropandiols als Ausgangsmaterial verwendet
wird, enthält das Reaktionsprodukt angenähert gleiche :Mengen der beiden isomeren
Oxazoline. Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Produkte sind für
sich als therapeutische Mittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer
organischer Verbindungen mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften wertvoll.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert Beispiel 1 a) Eine Lösung
aus 100 g 1)-(-)-threo-i-p-Nitrophenvl-2-aminopropan-1,3-diol, 60 g Dichloracetonitril
und 11 Methanol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
abgekühlt und das kristalline Produkt, das aus einem Gemisch von n-(-)-threo-2-Dichlormethvl-4-oxymethvl-5-p-nitrophenv
l-J 2 -oxazolin und i)- (-)-threo - 2 - Diclilormethyl -4 -p-nitrophenyIoxymethyl-J
2-oxazolin besteht, gesammelt. Ausbeute 87 g. Eine weitere Konzentrierung des Filtrats
des Reaktionsgemisches ergibt zusätzliche 34 g dieses gemischten Produktes. Das
Mischprodukt wird sorgsam aus Methanol umkristallisiert, um als erste Menge 45 g
n-(-)-threo-2-Dichlormethvl-4-p-nitrophenyloxvmethyl-J 2-oxazolin zu gewinnen. F.
142 bis 143J. [a]D = - 180" (c = 4,13°j° in Athylacetat). Das Methanolfiltrat wird
zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Isopropanal aufgenommen und aus diesem
unter Gewinnung von 38 g n-(-)-threo-2-Dichlormethvl-4-oxy metliyl-5-p-nitrophenyl-J
2-oxazolin, F. 133 bis 134`, -a]D = - 16,0` (c = 3,2°j° in Äthvlacetat),
umkristallisiert.
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b) 200g D-(-)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol, 120 g
Dichloracetonitril und 21 Methanol werden gemischt und 5 Tage bei Raumtemperatur
gerührt. Die Feststoffe werden unter Gewinnung von 222 g des isomeren Gemisches
(75 °;'°) abfiltriert. Eine Umkristallisation aus Methanol gibt rohes D-(-)-threo-2-Dichlormethyl-4-p-nitrophenvlox@"methyl-J
2-oxazolin (115g), und der Rückstand nach Eindampfen zur Trockene und Umkristallisation
aus Isopropanol ergibt 75g rohes D-(-)-threo -2 -Dichlormethyl-4- oxymethyl- 5 -p
-nitrophenyl -_9 2-oxazolin. Eine zweite Umkristallisation aus einem geeigneten
Lösungsmittel erhöht in jedem Fall die Schmelzpunkte der isomeren Produkte auf 140
bis 142° bzw. 133 bis 134`.
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Beispiel 2 Ein Gemisch aus 100 g DL threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol,
60 g Dichloracetonitril und 1 1 Methanol läßt man etwa 6 Tage bei Raumtemperatur
stehen. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus :Methanol unter Gewinnung
von DL-threo-2-Dichlormethyl-4-p-nitrophenyloxymethyl-d 2-oxazolin umkristallisiert.
F. 163 bis 164°. Ausbeute 77 g. Nach Eindampfen der Mutterlaugen dieser Kristallisation
zur Trockene und fraktioniertem Kristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch
von Methanol und Äthylacetat und schließlich aus Benzol wird DL-threo-2-Dichlormethyi-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-d
2-oxazolin erhalten. F. 128 bis 129`. Ausbeute 35 g.
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Beispiel 3 15 g DL - erythro -1- p - Nitrophenyl -2 - aminopropan-1,3-diol,
8 g Dichloracetonitril und 100 ccm Methanol werden unter Vermischen mit gelegentlichem
U mschütteln zwei Tage stehengelassen und die resultierenden Kristalle unter Gewinnung
von 16 g Dr-erythro-2-Dichlormethyl - 4 - p - nitropheny loxy methyl - 4 2 - oxazolin
abfiltriert. F. 167 bis 168=. Ausbeute 74 °;'°. Beim Konzentrieren der Mutterlaugen
Und Kristallisieren der festen Masse aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthylalkohol
werden weitere 2 g dieser Verbindung erhalten, was einer Ausbeute von 10°° entspricht.
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Beispiel 4 Ein Gemisch aus 4,2g D-(-)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol,
2 ccm Dichloracetonitril und 50 ccm eines Methanol-Wasser-Gemisches (2 : 3) wird
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei
25° stehengelassen.
Die Filtration des Reaktionsgemisches ergibt 1,9 g (Ausbeute 35°(0) eines Gemisches
der gewünschten isomeren Oxazohne. F. 100 bis 105°. Fraktionierte Kristallisation
dieses Produktes aus Methanol ergibt das gewünschte D-(-)-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-4
2-oxazolin (F. 135 bis 136°) und D-(-)-threo-2-Dichlormethyl-4-p-nitrophenyloxymethyl-d
2-oxazolin (F. 142°) in reiner Form.
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Beispiel s Ein Gemisch aus 110 g DL-threo-l-[4'-Biphenylyl]-2-aminopropan-1,3-diol,
60 g Dichloracetonitril und 21 Methanol wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Die feste Masse wird abfiltriert und aus Methanol unter Gewinnung des gewünschten
DL-threo-2-Dichlormethyl-4-(4'-biphenylyl)-oxymethyl-42-oxazolin umkristallisiert.
Eindampfen der Mutterlauge und Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropanol
ergibt das gewünschte DL -threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-(4'-biphenylyl)-A
2-oxazolin.