DE1966212A1 - Neue Verfahren zur Herstellung von N-(Diaethylaminoaethyl)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamid - Google Patents
Neue Verfahren zur Herstellung von N-(Diaethylaminoaethyl)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamidInfo
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Description
- Neue Verfahren zur Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamid Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verfahren zur Herstellung von N- (Diäthylaminoäthyl ) -4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamid. Spezieller ausgedrückt bezieht sich diese Erfindung auf verbesserte Verfahren zum Herstellen von N-(Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamid aus p-Aminosalicylsäure als Ausgangsmaterial, wobei jedes nur drei Stufen benötigt. Die Erfindung bezieht sich weiter auf die neuen Stufen in den verbesserten Verfahren.
- Alle diese Stufen in den Verfahren dieser Erfindung zum Herstellen von N- (Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chloro-2" methoxybenzamid werden durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben: N-(Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chloro-2-methOxybenzamid, das Endprodukt der Verfahren dieser Erfindung, ist eine bekannte Verbindung, welche häufig als ausgezeich'netea Medikament verwendet wird, besonders für die Behandlung von funktionellen Erkrankungen der Verdauungsorgane, wie Erbrechen, Appetitlosigkeit, Sodbrennen oder dergleichen.
- Bei dem in der französischen Patentschrift 1 407 055 beschriebenen Verfahren zur Herstellung-von N-(Diäthylaminoäthyl )-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamid wird p-Aminosalicylsälre als Ausgangsmaterial verwendet. In dem Verfahren gemäß der französischen Patentschrift wird p-Aminosalicylsäure in den Methylester verestert und auf'-einanderfolgend acetyliert, methyliert und chloriert, um demzufolge Methyl-4-acetamino-5-chloro-2-methoxybenzoat zu bilden und dies letztere wird dann mit N;N-Diäthyläthylendiamin umgesetzt, um N- (Diäthylaminoäthyl) -4-acetamino-5-chloro-2-methoxybenzamid herzustellen, von welchem die Acetylgruppe zuletzt entfernt wird. In einem derartigen Verfahren, in dem Methylveresterung und Methylierung der p-Aminosalicylsäure stufenweise durchgeführt werden, ist es jedoch erforderlich, die Aminogruppe während der Chlorierung zu schützen. Aus diesem Grunde war dieses bekannte Verfahren sehr mühsam, um es in einem industriellen Maßstab auszuführen, weil es sechs Stufen umfaßt, wie Acetylieren der Aminogruppe und Abspalten der Acetylgruppe.
- Die Gesamtausbeute mit den sechs Verfahrensstufen gemäß französischer Patentschrift beträgt 35,2%.
- Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es5 die unerwünschten Nachteile der bisherigen Verfahren zu vermeiden.
- So bezieht sich der Gegen.stand der erfindung auf verbesserte Verfahren zur Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamid in einer einfachen Weise und mit einer hohen Ausbeute. Die schon genannte p-Aminosalicylsäure, die ein Ausgangsmaterial bei dem vorliegenden Verfahren darstellt, wird großtechnisch als Heilmittel zur Behandlung der Tuberkulose hergestellt und ist daher ein leicht zugängliches und billiges Produkt. Die Herstellung der p-Aminosalicylsäure erfolgt aus m-Aminophenol. Daher sind auch die weiteren Ausgangsstoffe, wie 3-Acetamino-4-halogenophenol, das aus Aminophenol hergestellt wird (vergl. franzc'sische Patentschrift 1 476 925 Seite 1, linke Spalte, Zeile 8 bis 32); p-Halogenophenol (vergl. deutsche 0ff enles'gsschrift 1 543 893 Seite 3, Absatz 2) und p-MethylsalicylsQure (vergl.
- canadische Patentschrift 861 562 Seite 7, Patentanspruch 1 und beigefügt es Reaktionsablaufschema) leicht erhältlich.
- Wie das schon dargestellte Reaktionsablaufschema dieser Erfindung zeigt, kann das gewünschte Endprodukt bereits in drei Stufen erhalten werden. Bei der Durchführung des Gesamtverfahrens ist die Aminogruppe niemals geschützt, so daß das Verfahren der vorliegenden Erfindung im Gegensatz zu den bisherigen verfahren, bei denen die Aminogruppe stets geschützt vorliegt (vergl. französische Patentschrift 1 407 055 Seite 1, rechte Spalte unten Beispiel 1 bis Seite 2, rechts unten, britische Patentschrift 1 019 781 auf der beigefügten Formelzeichnung und russische Patentschrift 68 - 24 0724) in vielfacher Weise, nämlich in Bezug auf die Gesamtausbeute, Vereinfachung und Verbilligung der Herstellungsanlagen und durch die Vereinfachung im Reaktionsablauf technisch fortschrittliche Verbesserungen aufweist, Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens betragen im Labormaßstab die Ausbeuten 47,0 bis 50,9%, im Fabrikmaßstab hat sich eine Gesamtausbeute von 80% eingestellt.
- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N- (fliäthylaminoäthyl ) -4-amino- 5- chloro-2-methoxybenzamid der Formel IV dadurch gekennzeichnet, daß man die p-Aminosalicylsäure der Formel I mit einem Methylierungsmittel unter wasserfreien Bedingungen umsetzt, das erhaltene Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat der Formel II mit Phenyljododichlorid umsetzt, das erhaltene Methyl-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoat der Formel III' mit N,N-Diäthyläthylendiamin umsetzt.
- Eine Abänderung des vorstehenden Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß man das Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat der Formel II mit N,N-Diäthylätbylendiamin umsetzt, das erhaltene N- ( Piäthylaminoäthyl ) -4-amino- 2-methoxyb enzamid der Formel III mit Phenyljododichlorid umsetzt.
- Auch das bei dem vorliegenden Verfahren der Erfindung als Chlorierungsmittel benutzte Phenyljododichlorid reagiert in überraschender und nicht voraussehbarer Weise.
- Die Verwendung von Phenyljododichlorid als Chlorierungsmittel ist z.B. aus Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band V/3, 1962, Seite 958 und 959 bekannt. Es wird jedoch lediglich eine Chlorierung von Verbindungen mit einem Radikal oder einer Doppelbindung zusammen mit Beispielen für eine Chlorierung von aromatischen Verbindungen, welche keine Aminogruppe besitzen, angegeben. Es war jedoch auch dem Fachmann geläufig, (vergl. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, vierte Auflage, zweites Ergänzungswerk, fünfter Band (als Ergänzung des fünften Bandes des Hauptwerkes) Berlin, Springer Verlag 1943, Seite 167 im Absatz 1 und in Ber.
- 72, Seite 1505 - 1512 (1939) in der Arbeit von Richard Neu "Zur Kenntnis der Aryljodidchloride"), daß bei Versetzen einer Verbindung mit einer freien NH2-Gruppe, wie Anilin mit Phenyljododichlorid, die Aminogruppe angegriffen wird (vergl. insbesondere Neu, a.a.O. Seite 1511, letzter Absatz bis Seite 1512, Absatz 2), und bei der Chlorierung einer solchen Verbindung die Aminogruppe vorher geschützt werden muß. Auch bei einer Monochlorierung einer aromatischen Aminoverbindung mit einem gewdhnlichen Chlorierungsmittel, wie z.B. C12-Gas, muß die Aminogruppe der Verbindung vorher geschützt werden, wie die Societe d'Etudes Scientifiques et Industrielles de L'Ilede-France2 Paris in einem Schriftsatz zur Äußerung des Zurückweisungsbeschlusses im Verlaufe des Prüfungsverfahrens in Sachen ihrer japanischen Patentanmeldung Nr.
- 52 813/65 ausgeführt hat.
- Die vorstehenden Ausführungen zeigen, daß bei der erfindungsgemä?ßen Aus führung der Chlorierungsreaktion erheb -liche Vorurteile zu verwinden waren.
- Ein noch weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Methyl-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzeat (Formel III') aus Methyl-4-amino-2-niethoxybenzoat (der Formel II) durch direkte Chlorierung Gemäß den Verfahren dieser Frfndung wird p-Aminosalicylsäure methylverestert und methy liert, um Methyl-2-methoxy-4-aminobenzoat in der ersten Stufe zu erhalten. Diese Verbindung kann in das wertvolle Endprodukt dieser Erfindung durch zwei Stufen überführt werden.
- Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die vorstehend genannte Methylveresterung und Methylierung in einer Stufe durch Urnsetzen von p-Aminosalicylsäure mit Dimethylsulfat unter alkalischen und wasserfreien Bedingungen bewirkt werden.
- Da die p-AminosalicylsSure drei funktionelle Gruppen besitzt, nämlich eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe und eine Aminogruppe, muß die Methyiveresterung der Carboxylgruppe und die Methylierung der Hydroxylgruppe selektiv im Verfahren dieser Erfindung ausgeführt werden. Solche selektive Methylveresterung und Methylierung kann mittels zusätzlich zum Dimethylsulfat verwendeten Methylierungsmittel wie Monomethylsulfat, Methylhalid, Methylp-toluolsulfonate oder dergleichen bewirkt werden.
- Wasserfreies Methanol ist nicht als Methylierungsmittel für die vorliegende Erfindung geeignet, denn es findet nur Methylveresterung mit wasserfreiem Methanol statt und die Methylierung der Hydroxylgruppe erfolgt nicht.
- Die Methylveresterung und Methylierung mit DimethylsuJlfat oder dergleichen wird vorzugsweise in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel wie Aceton, MethylEthylketon, Tetrahydrofuran und dergleichen in Gegenwart eines alkalischen Mittels wie Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd und dergleichen ausgeführt. Die Reaktion wird bei eta Raumtemperur unter Ausschluß von Feue,hti6keit durchgeführt.
- Im Falle, daß Wasser im Reaktionsgemisch anwesend ist, ist das erhaltene Produkt mit N-Methylverbindung verunreinigt.
- Aus dem so erhaltenen Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat der Formel (II) kann das Endprodukt der vorliegenden Erfindung in zwei Stufen erhalten werden; durch zwei Stufen entweder (a) durch Umsetzen des Methylesters (II) zuerst mit N,N-Diäthyläthylendiamin und dann Chlorieren des Produktes oder (b) erst durch Chlorierung des Methylesters und dann Umsetzung des Produktes mit N,N-Diäthyläthylendiamin.
- Die Stufe der Umsetzung von Methyl-2-methoxy-4-aminobenzoat (11) -mit N,N-DiSthyläthylendiamin in dem vorstehend genannten Verfahren (a) wird vorzugsweise ohne jedes Lösungsmittel durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf etwa den Siedepunkt des N,N-Diäthyläthylendiamins für 10 bis 40 Stunden ausgeführt. Gute Resultate werden erhalten, wenn N,N-Diäthyläthylendiamin im Überschuß verwendet wird.
- So erhaltenes N,N-(DiäthylatinoSthyl)-2-methoxy-4-aminobenzamid (III) wird dann in das wertvolle Endprodukt (1V) der vorliegenden Erfindung durch Chlorieren überführt.
- Die Chlorierung wird durch Verwendung von Phenyljododichlorid als Chlorierungsmittel bewirkt. Die Chlorierung mit Phenyljododichlorid erfolgt selektiv nur in der 5-Position. Dies ist nicht nur sehr zufriedenstellend bei der Durchführung des Gegenstandes der Erfindung, sondern auch chemisch neu, so daß die Chlorierung mit Phenyljododichlorid selektiv nur in der 5-Position erfolgt, trotz der Gegenwart einer freien Aminogruppe in vicinaler 4-Position.
- In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Chlorierungsreaktion mit Phenyljododichlorid durch seine tropfenweise Zugabe zu einer Lösung von -Methyl-2-methoxy-4-aminobenzoat in einem gewöhnlichen organischen Lösungsmittel wie Aceton, Chloroform, Tetrahydrofuran und dergleichen unter Kühlen, vorzugsweise im Temperaturbereich von 0 bis 5 0C durchgeführt. Phenyljododichlorid wird langsam Tropfen für Tropfen, gewöhnlich im Verlaufe von 2 bis 4 Stunden, zugefügt. Die Zugabe eines basischen Mittels wie Pyridin, Chinolin, Triäthylamin und dergleichen zu dem Reaktionsgemisch ist vorteilhaft, um die Chlorierungsreaktion dieser Erfindung zu beschleunigen.
- In dem Verfahren (b), worin Methyl-2-methoxy-4-amino- Denzoat (II)zuerst mit ?henyljododichlorid ehlori.ert wird und das erhaltene Methyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzoat (III') mit N,J-Diathyläthylendiamin umgesetzt wird, wird die Chlorierungsreaktion und die Umsetzung mit N,N-Diäthyläthylendiamin in der gleichen Weise und unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie im Verfahren (a) ausgefithrt.
- Die Reaktion des 4-Amino-2-methoxybenzoats (III') mit N,N-Diäthyläthylendiamin wird in der gleichen Weise wie die der 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoesäure mit N,N-Diäthyläthylendiamin ausgeführt. Die Umwandlung durch Chlorieren des ernaltenen iJ-(DiSthylaminoRthyl) 4-amino 2-methoxybenzamids in das Endprodukt der vorliegenden Erfindung wird in der gleichen leise bewirkt, wie dies bereits in Bezug auf das Verfahren (a) angegeben worden ist.
- Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele verdeutlicht, aber es sei darauf hingewiesen, daß die Erfindung nicht auf die Beispiele beschränkt ist, welche nur jede bisher erwähnte Reaktion erläutern solen.
- Erwähnt sei, daß es zwei bekannte Verfahren gibt, um das Endprodukt dieser Erfindung herzustellen: (A) Das Verfahren, welches durch die folgende Gleichung ausgedrückt erst:
Halogenierungsmittel d.h. R COOTi > COCl CONHlIN / 1 Thionylchlorid 2 OA ,0A /0A /R1 R2 L Z'X 2 Y Y y - Band (B) das Verfahren, worin N-(Diäthylaniinoäthyl)-4-amino-2-methoxybenzamid zuerst acyliert und mit gasförmigem Chlor ciiloriert und dann deacyliert wird7 ist in der gemäß USh-Patentschrift 3 177 252, britischen Patentschrift 994 023 und belgischen Patentschrift 620 543 beschrieben.
- In den Beschreibungen dieser bekannten Verfahren wird jedoch nichts in Bezug auf die Herstellung der Ausgangsmaterialien gesagt und so können diese bekannten Verfahren nicht mit den Verrahren dieser Erfindung verglichen werden, die von der p-Ar,linosalicylsäure ausgehen.
- Vorausgesetzt, daß das Ausg2ngsmaterial des vorstehenden Verfahrens (A) von der p-AminosatieylsSure ausgehend durchgeführt werden könnte, wäre es gemäß dem bekannten Verfahren (A) erforderlich, die entsprechende Verbindung des Verfahrens dieser Erfindung erst in das entsprechende Säurechlorid zu überführen. Daher ist das Verfahren (A) of-fensichtlich unvorteilhaft im Vergleich mit dem Verfahren dieser Erfindung Außerdem benötigt das vorstehend schon genannte Verfahren (B) zwei zusätzliche Stufen, das heißt die Acylierungsstufe und die Deacylierungsstufe, um sicherzustellen das Endprodukt aus N-(Diäthylaminoäthyl)-4-amino-2-methoxybenzamid durch Chlorierung zu erhalten Deshalb ist das Verfahren (B) mühsam im Vergleich mit dem) Verfahren diesr Erfindung, welches keine solchen zusätzlichen Stufen eiithä) t.
- Beispiel 1: Herstellung von Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat In eine Lösung von 410mg p-Aminosalicylsäure in 25 ml wasserfreiem Aceton wurde 360 mg granuliertes Kaliumhydroxyd hinzugegeben. Dann wurde 0,7 ml Dimethylsulfat zu dem Reaktionsgemisch zugefügt und für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zustzlich wurde drei Stunden weitergerührt. Danach wurde 0,2 ml Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch zugefügt und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgeo misch wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 50 ml Äthylacetat und 20 ml 5%Der Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde dreimal mit jeweils 20 ml einer wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 15 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das rohe Produkt als weiße Kristalle zu erhalten. Es wurde aus Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert. Es wurde 430 mg (89%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 155c1560 erhalten.
- Analyse als C9Hi1NO3 C (%) H (%) N (%) berechnet 59,66 6,12 7,73 gefunden 59,59 6,19 7,88 Beispiel 2: Herstellung von Methyl-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoat: Zu einer Lösung von 3,62 g Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 1,62 g Pyridin gegeben. Zu der Lösung wurde 5,5 g Phenyljododichlorid tropfenweise während 4 Stunden unter Rühren und Kühlen zugegeben. Zusätzlich wurde 2 weitere Stunden gerührt. Nach dem Stehenlassen in der Kälte über Nacht wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde dann mit einem Gemisch aus 150 ml Äthylacetat und 50 ml destilliertem Wasser extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde zweimal jeweils mit 50 ml 1N wässeriger Chlorwasserstoffsäure, 50 ml 5%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung und 50 ml destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 50 ml Petroleumbenzin wurde der kristalline Rückstand fein zerrieben, abfiltriert und mit Petroleumbenzin gewaschen, um das Produkt als Kristalle zu erhalten. Bei der Umkristallisation aus Methanol wurde 322 g (75%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 1350C erhalten. Aus der Petroleumbenzinmischung konnte 35 g (87%) Phenyljodid zurückgewonnen worden.
- Beispiel 3: Herstellung von N- (2-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamid: Ein Gemisch aus 1,0 g Methyl-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoat und 2,7 g N,N-Diäthyläthylendiamin wurde auf 110°C erhitzt und für 10 Stunden unter Rückfluß gehalten.
- Nach dem Abkühlen wurde überschüssiges N,N-Diäthyläthylendiamin unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, um das rohe Produkt zu erhalten. Bei der Kristallisation aus Benzol wurde 1 g Produkt mit dem Schmelzpunkt 143,5-144,50C erhalten.
- Dieses Produkt zeigte keine Schmelzpanktdepression bei der Zumischung einer authentischen Probe.
- Beispiel 4: Herstellung von N- (2-Diäthylaminoäthyl) -4-amino-2-methoxybenzamid: Ein Gemisch aus 5,0 g Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat und 16,0 g N,N-Diäthyläthylendiamin wurde unter Rückfluß während 40 Stunden durch Erhitzen und Rühren gehalten.
- Das überschüssige N,N-Diäthyläthylendiamin wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt unter Verwendung von jeweils 250 ml Äthermethanolgemisch (Volumenverhältnis 5:5, 4:6, 3:7, 2:8, 1:9, 0:10) als Eluiermittel. Die Eluate wurden vereinigt und das Methanolgemisch wurde eingeengt. Es wurde 4,0 g (55%) des öligen reinen Produktes erhalten. Dieses ölige Produkt wurde mit Pikrinsäure in bekannter Weise behandelt, um das Monopikrat des Produktes zu erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 135,5-1380C hat.
- Analyse als C20H26N609 C (%) H (%) N (%) berechnet 48,58 5,30 17,00 gefunden 48,87 5,47 16,68 Beispiel 5a: Herstellung von N-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chloro 2-methoxybenzamid: Zu einer Lösung aus 450 mg N-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-2-methoxybenzamid in 10 ml Aceton wurde 470 mg Phenyljododichlorid tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung während drei Stunden hinzugefügt. Nach zusätzlichem Rühren während 30 Minuten wurde Aceton aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Überschüssiges Phenyljododichlorid wurde durch Wasserdampfdestillation von dem Rückstand entfernt. Die erhaltene wässerige Lösung wurde basisch durch Zugabe von 300 mg Natriumbicarbonat eingestellt und mit einer kleinen Menge Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5%iger wässeriger Hat riumbicarbonat lösung und Wasser gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um ein rohes Produkt in Kristallform zu erhalten. Durch Umkristallisation aus Athylacetat und Petroleumäther wurden 370 mg (73%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 143-144,5°C erhalten.
- Beispiel 5b: Herstellung von N-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chloro 2-methoxybenzamid: In eine Lösung von 0,77 g N,M-Diäthylaminoäthyl-4-amino-2-methoxytenzamid in 20 ml Chloroform wurde 0,81 g Phenyljododichlorid tropfenweise während sier Stunden unter Eiskühlung zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml 5%iger wässeriger Hat riumbicarbonat lösung und 5 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
- Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Rohprodukt in Kristallform zu erhalten.
- Nach Umkristallisation aus ethylacetat wurde 0,65 g (75%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 143 -144,50C erhalten.
- Analyse als C14H22N30 2C1 C (%) H (%) N (%) berechnet 56,09 7,40 14,02 gefunden 56,11 7932 13,88 Beispiel 5c: Herstellung von N-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamid: In eine Lösung von 0,77 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-2-methoxybenzamid in 20 ml Chloroform wurde 0,81 g Phenyljododichlorid tropfenweise für 4 Stunden unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml 5%Der wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 5 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um den kristallinen Rückstand des Produktes zu erhalten. Er wurde aus ethylacetat umkristallisiert und 0,65 g (75%) des Produktes in plättchenförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 143-144,50C erhalten.
- Analyse als C14H22N302C1 C (%) H (%) N (%) berechnet 56,09 7,40 14,02 gefunden 56,11 7,32 13,88
Claims (3)
- Patent ansprüche: Verfahren zur Herstellung von N-(DiäthylaminoäthylF 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamid der Formel IV dadurch gekennzeichnet, daß man die p-Aminosalicylsäure der Formel I mit einem Methylierungsmittel unter wasserfreien Bedingungen umsetzt, das erhaltene Methyl-4-amino-2-metboxybenzoat der Formel II mit Phenyljododichlori'd umsetzt, das erhaltene Methyl-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoat der Formel III' mit N,N-Diäthyläthylendiamin umsetzt.
- 2.) Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Methyl-4-amino-2-methoxvbenzoat der Formel II mit N,N-DiäthylSthylendiamin umsetzt, das erhaltene N-(Diäthylaminoäthyl) -4-amino-2-methoxybenzamid der Formel III mit Phenyljododichlorid umsetzt.
- 3.) Verfahren zur Herstellung von Methyl-5-chloro-4-amino-2-meth6xybenzoat (Formel III'), dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat (Formel II) mit Phenyljododichlorid umsetzt.
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