CN103271923B - 一种苯并噻嗪衍生物的医药用途 - Google Patents

一种苯并噻嗪衍生物的医药用途 Download PDF

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何广卫
许勤龙
胡敏华
王杰
储昭兴
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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种苯并噻嗪衍生物的医药用途，即2-甲基-4-羟基-N-(芳基)-2H-1,2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物类化合物在抗肿瘤药物中的应用。药效学试验证明，通式（I）的化合物具有一定的抗肿瘤疗效。

Description

一种苯并噻嗪衍生物的医药用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种苯并噻嗪衍生物的医药用途，即2-甲基-4-羟基-N-(芳基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物类化合物在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤是严重威胁人类健康的主要疾病之一。尽管抗肿瘤药物的研发在过去十几年取得了显著的进步，但恶性肿瘤的发病率依然有逐年上升的趋势。伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、索拉非尼、厄洛替尼等信号通路类抑制剂靶向治疗药物的上市给抗肿瘤药物的研发带来了新的希望。与传统的化疗药物(烷化剂、抗代谢类药物)相比，针对信号通路中的关键激酶或蛋白而设计的抗肿瘤药物不仅有可能降低药物的毒性和提高治疗指数，而且有可能实现个体化治疗。但是肿瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统，抑制单一信号传导往往不足以遏制肿瘤的进展，伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼的耐药性已在临床中显现出来，因此寻找和研究新型靶向抗肿瘤药物具有十分重要的意义。
专利文献报道2-甲基-4-羟基-N-(芳基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物类化合物具有抗炎[参见Lombardino J G.Benzothiazine dioxides[P].US3591584(1971-07-06)]和抗血小板聚集活性[参见Lombardino J G，Wiseman E A.Benzothiazine dioxides as anti-thromoboticagents[P].US3862319(1975-06-21)]，其抗肿瘤作用未见文献报道。
发明内容
本发明合成了一系列2-甲基-4-羟基-N-(芳基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物类化合物，结构式(I)如下：
其中R为单取代或双取代，取代基选自：甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素或硝基。
其中R优选为4-OCH3、3-CF3、3-CH3、3-Cl或3-Br。更优选3-CF3。
R还优选为双取代，取代基是3位Cl原子、4位F原子。或者2位Cl原子、4位硝基。
药效学试验证明，本发明的结构式(I)化合物具有显著的抗肿瘤活性。所述肿瘤优选肿瘤疾病是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、皮肤癌或前列腺癌。
结构式(I)的化合物的药学上可接受的盐具有同样的药效活性，其药学上可接受的盐是通式(I)化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐或葡甲胺盐。
下面结合实施例作进一步阐述。
具体实施方式
实施例1
4-羟基-2-甲基-N-(3-甲基苯基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1二氧化物的合成
1.13-氧代-1，2-苯并异噻唑-2-乙酸乙酯1，1-二氧化物的合成
反应式
反应步骤
在三颈瓶中依次加入糖精钠(40.0g，0.17mol)，氯乙酸乙酯(21.0g，0.17mol)，DMF100mL。反应缓慢升温至120℃，反应3h。TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1为展开剂]检测显示反应基本完全。冷却至室温，搅拌下将反应混合物加到冷水(300mL)中，立即析出白色固体，抽滤，滤饼用50mL水洗涤三次。用80％乙醇(100mL)重结晶，冷却、过滤，真空干燥(60℃)后得3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2-乙酸乙酯1，1-二氧化物白色晶体38.8g，收率86.9％，m.p.103～105℃。
1.24-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物的合成
反应式
反应步骤
在三颈瓶中加入60mL无水乙醇，将金属钠(2.6g，0.11mol)切成小块后分批加入，搅拌至钠块完全溶解后，加热至60℃，然后一次性加入3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2-乙酸乙酯1，1-二氧化物(10.0g，0.037mol)，同时用机械搅拌装置剧烈搅拌(注意防止冲出)，反应得橙黄色浆状物，继续反应2h。TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1为展开剂]检测反应基本完全。撤去油浴，冰水浴降温至5～10℃，然后加入冰(72g)/浓盐酸(28mL)混合液，搅拌，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥得4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物白色固体5.5g，收率为55.0％，m.p.167～169℃。
1.34-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯1，1-二氧化物的合成
反应式
反应步骤
在三颈瓶中加入4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物(5.0g，0.019mol)，DMF(30mL)，K2CO3(13.1g，0.095mol)，室温搅拌反应半小时后滴加CH3I(2.7g，0.019mol)，继续反应2h。TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶1为展开剂]检测反应基本完全。抽滤，取滤液加水50mL，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并乙酸乙酯层，然后用水(50mL×2)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯得4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯1，1-二氧化物白色固体体3.2g，收率59.5％，m.p.105～107℃。
1.44-羟基-2-甲基-N-(3-甲基苯基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1二氧化物的合成(化合物代号HP3)
反应式
反应步骤
三颈瓶中依次加入4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯1，1-二氧化物(5.0g，0.018mol)、间甲苯胺(2.1g，0.020mol)，二甲苯(40mL)回流反应24h后，TLC[V(氯仿)∶V(甲醇)＝15∶1为展开剂]检测反应基本完全，温度降至室温析出固体，丙酮重结晶得4-羟基-2-甲基-N-(3-甲基苯基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1二氧化物白色固体5.3g，收率为87.2％。m.p.222.7-225.5℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：14.11(s，1H，NH)，10.25(s，1H，OH)，8.05(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.95～7.88(m，3H，ArH)，7.59～7.55(m，2H，ArH)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，2.87(s，3H，NCH3)，2.33(s，3H，PhCH3)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ167.0，157.2，137.8，136.9，134.2，133.5，132.9，128.4，127.9，126.2，125.7，124.1，122.7，119.2，111.5，39.4，21.0；IR(KBr，cm-1)υ：3341.4，2949.4，1610.5，1542.5，1488.8，1449.1，1412.1，1344.1，1265.3，1178.3，1038.2，707.9；ESI-MS m/z forC17H16N2O48：343.12(M+-H)。
实施例2
4-羟基-2-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物的合成(HP1)
反应式
反应步骤
按照实施例1中1.4的操作方法，4-羟基-2-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物淡绿色固体，产率：67.5％，m.p.253.2-255.1℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：14.23(s，1H，NH)，10.24(s，1H，OH)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.95～7.86(m，3H，ArH)，7.65(d，J＝9.2Hz，2H，ArH)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H，ArH)，3.77(s，3H，OCH3)，2.86(s，3H，NCH3)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ166.7，156.9，156.6，134.0，133.6，133.0，129.6，127.8，126.1，124.1，123.9，113.7，114.4，55.2，39.7；IR(KBr，cm-1)υ：3336.8，2933.5，1621.9，1538.8，1510.5，1447.9，1415.4，1342.0，1249.7，1182.7，1154.1，1121.5，1066.7，1033.2，933.7，869.6，830.6，760.1，718.0；ESI-MS m/z for C17H16N2O5S：359.15(M+-H)。
实施例3
2-甲基-4-羟基-N-(3-溴苯基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物的合成(HP2)
反应式
反应步骤
按照实施例1中1.4的操作方法，得2-甲基-4-羟基-N-(3-溴苯基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物白色固体，产率59.6％，m.p.271.1-273.3℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.82(s，1H，NH)，10.42(s，1H，OH)，8.06(d，2H，J＝8.0Hz，ArH)，7.96～7.89(m，3H，ArH)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.40～7.34(m，2H，ArH)，2.87(s，3H，NCH3)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：167.3，157.5，138.6，134.3，133.6，133.1，132.8，130.3，127.7，126.3，124.6，124.2，121.5，120.3，111.4，39.4；IR(KBr，cm-1)υ：3344.6，3068.2，2939.6，1631.4，1585.8，1531.9，1476.5，1409.8，1340.2，1294.6，1264.3，1218.9，1176.2，1065.1，865.9，828.6，770.5，735.8；ESI-MS m/z forC16H13BrN2O4S：408.04(M+-H)。
实施例4
2-甲基-4-羟基-N-(3-氯4-氟苯基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物的合成(HP4)
反应式
反应步骤
按照实施例1中1.4的操作方法，得2-甲基-4-羟基-N-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物白色固体，产率71.2％，m.p.248.1-250.3℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.77(s，1H，NH)，10.44(s，1H，OH)，8.05～8.02(m，2H，ArH)，7.95～7.89(m，3H，ArH)，7.78～7.76(m，1H，ArH)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H，ArH)，2.89(s，3H，NCH3)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：167.6，157.9，155.9，134.7，133.9，133.6，128.2，126.7，124.7，124.2，123.0，122.8，119.6，117.3，117.1，111.8，39.9；IR(KBr，cm-1)υ：3334.4，3075.2，2939.3，1626.7，1603.5，1541.0，1499.9，1448.9，1398.3，1344.8，1302.7，1266.5，1215.0，1181.1，1154.8，1039.2，950.6，867.1，838.4，764.0；ESI-MS m/z for C16H12ClFN2O4S：380.98(M+-H)。
实施例5
2-甲基-4-羟基-N-(3-氯苯基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物的合成(HP5)
反应式
反应步骤
按照实施例1中1.4的操作方法，得2-甲基-4-羟基-N-(3-氯苯基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物白色固体，产率77.3％，m.p.271.3-273.3℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.84(s，1H，NH)，10.43(s，1H，OH)，8.05(d，1H，J＝7.6Hz，ArH)，7.95-7.90(m，4H，ArH)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，2.89(s，3H，NCH3)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：167.2，157.5，138.7，134.2，133.6，133.1，130.6，127.8，127.5，126.3，124.3，124.2，121.2，120.7，111.4，39.9；IR(KBr，cm-1)υ：3344.6，3072.6，2942.1，1632.7，1592.2，1534.6，1480.3，1412.8，1340.9，1296.7，1265.5，1220.0，1177.7，1158.7，1043.6，942.0，862.4，832.6，771.0，739.1；ESI-MSm/z for C16H13ClN2O4S：362.99(M+-H)。
实施例6
4-羟基-2-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物的合成(HP6)
反应式
反应步骤
按照实施例1中1.4的操作方法，得4-羟基-2-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物白色固体，产率88.3％，m.p.203.2～206.3℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.78(s，1H，NH)，10.57(s，1H，OH)，8.22(s，1H，ArH)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.08～8.06(m，1H，ArH)，7.98～7.91(m，3H，ArH)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，2.90(s，3H，NCH3)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：167.4，157.5，138.0，134.3，133.5，133.1，129.8，129.5，129.2，127.7，126.3，125.4，124.2，122.7，121.5，118.2，39.3；IR(KBr，cm-1)υ：3344.9，3078.9，2924.9，2365.3，1636.9，1611.1，1547.4，1490.7，1449.0，1336.6，1272.0，1227.4，1158.1，1119.9，1069.2，885.2，835.3，801.5，758.2，723.7；ESI-MSm/z for C17H13F3N2O4S：397.05(M+-H)。
实施例7
2-甲基-4-羟基-N-(2-氯4-硝基苯基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物的合成(HP7)
反应式
反应步骤
按照实施例1中1.4的操作方法，得2-甲基-4-羟基-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物淡黄色固体，产率58.3％，m.p.257.5-260.4C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.88(s，1H，OH)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，8.30(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H，ArH)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，8.07(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.94～7.89(m，3H，ArH)，2.93(s，3H，NCH3)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：166.3，158.1，144.6，140.3，134.4，133.4，133.0，128.5，127.7，126.6，126.1，124.8，124.0，123.1，111.7，39.9；IR(KBr，cm-1)υ：3352.2，3106.7，1638.9，1607.8，1511.7，1401.0，1349.9，1264.7，1225.1，1178.2，1155.6，1118.5，1041.2，937.6，889.8，850.9，819.1，788.1，742.2，710.6；ESI-MS m/z for C16H12N3O6S：408.88(M+-H)。
实施例8
抗肿瘤活性试验
(1)MTT法
采用细胞株：人白血病HL-60细胞
将对数生长期的细胞吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板；5×103细胞/孔，每孔培养基100μL，37℃、5％CO2培养箱过夜；
加入梯度浓度的受试化合物，在培养箱中再培养3天。
加入5mg/mL的MTT(20μL/孔)；继续培养4h。
吸除孔内培养液，加入DMSO液(100μL/孔)，将培养板置于微孔板振荡器上震荡10min，使结晶物溶解。
酶标仪检测各孔OD值(检测波长：570nm)；记录结果；按下列公式计算抑制率：抑制率(％)＝(OD对照-OD给药)/OD对照×100％，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。
(2)SRB法
细胞株：人肺癌A549细胞、人表皮癌A431，人乳腺癌MDA-MB-468细胞
将对数生长期的细胞消化后吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板；5×103细胞/孔，每孔培养基200μL，37℃、5％CO2培养箱过夜；
加入梯度浓度的受试化合物，在培养箱中再培养3天。
10％三氯醋酸固定1小时。
双蒸水洗涤，干燥后，每孔加入70μLSRB(4mg/mL)，室温染色20min，1％醋酸洗涤，干燥。
每孔加入100μL100mM Tris-Base溶液使SRB溶解。
酶标仪检测各孔OD值(检测波长：515nm)；记录结果，按下列公式计算抑制率：抑制率(％)＝(OD对照-OD给药)/OD对照×100％，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。结果见表1.
表1部分受试化合物对人肿瘤细胞的72小时增殖抑制作用
由表1可知，结构式(I)化合物对肿瘤细胞增殖具有一定的抑制作用，其中化合物HP-4对A431、A549、MDA-MB-468肿瘤细胞增殖的抑制活性明显优于阳性对照药吉非替尼。

Claims (6)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤疾病的药物中的用途，所述肿瘤疾病是肺癌、表皮癌或乳腺癌：
其中R为单取代或双取代，取代基选自：甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素或硝基。
2.权利要求1的用途，其中R为4-OCH3、3-CF3、3-CH3、3-Cl或3-Br。
3.权利要求1的用途，其中R为3-CF3。
4.权利要求1的用途，其中R为双取代，取代基是3位Cl原子、4位F原子。
5.权利要求1的用途，其中R为双取代，取代基是2位Cl原子、4位硝基。
6.权利要求1的用途，其中药学上可接受的盐是通式(I)化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐或葡甲胺盐。
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