CN108863985A - 苯并硒唑类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

苯并硒唑类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN108863985A CN201810864087.5A CN201810864087A CN108863985A CN 108863985 A CN108863985 A CN 108863985A CN 201810864087 A CN201810864087 A CN 201810864087A CN 108863985 A CN108863985 A CN 108863985A
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张思龙
胡志烨
李媛媛
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Abstract

本发明公开了一种苯并硒唑类化合物及其制备方法与应用。属于医药技术领域。以邻碘苯胺类衍生物，苯甲醛类衍生物和硒在铜的催化下采用一锅法制备了一系列含有甲氧基的苯并硒唑化合物，最后通过三溴化硼脱甲基得到含有羟基的苯并硒唑类化合物。体外实验表明，这种苯并硒唑类化合物作为雌激素受体ERβ的配体表现出优异的激动剂效果。在相关研究中表明，作为ERb配体的化合物对于炎症引起的风湿性关节炎和肠道疾病动物模型中起到疗效作用，因此，本发明苯并硒唑类化合物在风湿性关节炎和肠道疾病的治疗中具有潜在的治疗作用。

Description

苯并硒唑类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及苯并硒唑类化合物及其制备方法和作为雌激素受体ERβ的配体的应用。
背景技术
雌激素在人体内对多种组织的发育和功能的维持起着十分重要的作用，如生殖系统、心血管系统、神经系统、骨骼，雌激素发挥作用是通过两种雌激素受体α和β。在人体组织中，这两种受体的有着明显的不同分布模式。即使两种受体亚型同时存在于同一组织或同一细胞中，它们在特异基因调控中起到的作用也不尽相同，从而产生不同的生理效果。雌激素通过α和β受体的调控，在体内多个组织和系统内发挥重要生理作用。人们对ERα在组织分布和系统中所起的生理作用研究已经比较广泛，但是，对ERβ的具体功能还不是很清楚。目前，研究人员只知道ERβ参与了人体内多种机制的调节，与很多疾病的发生和发展都有关系。因此，近些年来，具有ERβ选择性的配体化合物的开发受到了高度的关注，因为ERβ在调控雌激素作用时不会增加乳腺癌和子宫内膜癌的风险，并且在其他组织和疾病中(如炎症等)的作用被迅速的开发出来，成为热门的研究方向。
硒作为非常重要的微量元素，在人体组织的发育和功能维持上扮演着不可替代的角色。最近临床试验不断地表明硒能够抑制多种癌症。在近几十年里，由于其重要的生物活性，以及广泛作为手性催化剂的应用有机硒化合物引起了人们巨大的关注。特别是，一些二芳基硒醚化合物具有抗癌，抗肿瘤，抗病毒以及抗氧化等性质。此外，多种具有生物活性的含硒化合物例如依布硒啉最近几年上市。
2016年申请人成功设计并合成出了一类硒酚结构的化合物，这类化合物显示出了很好的受体结合力，且小分子配体(2,5-双苯酚基取代或者3-溴-2,5-二苯酚基硒吩)比大分子配体(2,3,5-三苯酚基取代硒吩)有更好的ERβ选择性。(参考文献：S.Zhang,Z.Wang,Z.Hu,C.Li,C.Tang,K.E.Carlson,J.Luo,C.Dong,J.A.Katzenellenbogen,J.Huang andH.-B.Zhou,Selenophenes:Introducing a New Element into the Core of Non-Steroidal Estrogen Receptor Ligands,ChemMedChem,2017,12,235–249)。为了开发出更多具有ER配体活性的含硒化合物，发明人展开了以苯并硒唑为母核的的研究。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术存在的缺点与不足，提供一种苯并硒唑类化合物。
本发明的另一目的在于提供所述苯并硒唑类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述苯并硒唑类化合物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种苯并硒唑类化合物，其结构式如式I所示：
其中，
R1为H、4-OH、5-OH、5-Cl；
R2为H、F、Br、CF3、OH。
所述的苯并硒唑类化合物优选为：
4-(苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯酚、
4-(苯并[d][1,3]硒唑-2-基)-2-氟苯酚、
4-(5-氯苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯酚、
2-苯基苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-氟苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(2-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(3-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(2-氟-4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(3-氟-4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(3-溴-4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-羟基-3-甲基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
4-(6-羟基苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯-1,2-二醇、
5-(6-羟基苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯-1,3-二醇、
2-(3-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-5-醇、
2-(4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-5-醇、
2-(4-羟基-3-甲基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-5-醇。
第二方面，本发明提供上述苯并硒唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：
无水无氧条件下，在一单口圆底烧瓶中加入邻碘苯胺衍生物1、甲氧基苯甲醛衍生物2、硒粉、铜、氢氧化钾于DMSO溶液，120℃下回流反应，TLC监测反应，待原料基本反应完全后，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物4，再采用三溴化硼脱甲基得到反应产物5；
其中，R1为H、4-OH、5-OH、5-Cl；
R2为H、F、Br、CF3、OH。
本发明通过体外转录活性研究，发现上述以苯并硒唑为母核的化合物表现出优异的雌激素受体ERβ的激动剂效果。因此，第三方面，提供上述苯并硒唑类化合物在作为雌激素受体ERβ的配体中的应用，该配体为雌激素受体ERβ的激动剂。
第四方面，提供一种雌激素受体ERβ的激动剂组合物，包含上述苯并硒唑类化合物中的任意一项和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
优选的，所述苯并硒唑类化合物为
4-(苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯酚、
4-(5-氯苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯酚、
2-苯基苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-氟苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(2-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(3-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-羟基-3-甲基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
4-(6-羟基苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯-1,2-二醇、
2-(4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-5-醇、
本发明相对于现有技术具有如下优点和效果：
本发明苯并硒唑类化合物大多数都具有很好ERβ激动活性，例如化合物8(EC50＝0.0743μM,Eff＝63.5)、10(EC50＝0.0856μM,Eff＝41.7)、13(EC50＝0.24μM,Eff＝72.3)。本发明制备苯并硒唑类化合物的两步反应，条件温和，且只需要廉价的金属铜作为催化剂。
具体实施方式
通过以下详细说明可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
【实施例1】4-(苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯酚的制备(化合物1)
无水无氧条件下，加入0.1mmol邻碘苯胺，0.12mmol的4-甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(3eq.)脱甲基得到反应产物。产物为白色固体，产率为38％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.14(s,1H),8.07(d,J＝7.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(s,1H),7.35–7.28(m,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ172.69,161.37,157.02,138.71,130.54,128.88,127.22,125.99,125.78,124.96,116.88.
【实施例2】4-(苯并[d][1,3]硒唑-2-基)-2-氟苯酚的制备(化合物2)
无水无氧条件下，加入0.1mmol邻碘苯胺，0.12mmol的3-氟4-甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(3eq.)脱甲基得到反应产物，产物为白色固体，产率为35％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.50(s,1H),8.10(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),8.02(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.86(dd,J＝11.8,2.2Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.4,2.2,1.0Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.3,7.2,1.3Hz,1H),7.34(ddd,J＝8.3,7.3,1.3Hz,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ171.38,156.78,153.65,151.24,148.89,148.76,138.97,129.43,127.36,126.09,126.08,125.98,125.95,125.20,119.18,119.15,115.75,115.55.
【实施例3】4-(5-氯苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯酚的制备(化合物3)
无水无氧条件下，加入0.1mmol2-碘3-氯苯胺，0.12mmol的4-甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(3eq.)脱甲基得到反应产物，产物为白色固体，产率为34％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ175.31,158.04,137.09,132.75,132.67,130.71,128.48,127.25,125.72,124.30,116.94.
【实施例4】2-苯基苯并[d][1,3]硒唑-6-醇的制备(化合物4)
无水无氧条件下，加入0.1mmol 2-碘4-甲氧基苯胺，0.12mmol的苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(3eq.)脱甲基得到反应产物，产物为白色固体，产率为39％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.88(s,1H),8.02(d,J＝4.2Hz,2H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.54–7.46(m,3H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ168.78,156.62,150.63,140.48,137.28,131.51,130.03,128.27,125.98,116.47,111.26.
【实施例5】2-(4-氟苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇的制备(化合物5)
无水无氧条件下，加入0.1mmol2-碘4-甲氧基苯胺，0.12mmol的4-氟苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(3eq.)脱甲基得到反应产物，产物为白色固体，产率为39％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.90(s,1H),8.06(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.30(t,J＝8.8Hz,2H),7.06(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ167.37,166.21,163.74,156.64,150.54,140.63,133.88,130.46,125.95,117.06,116.84,111.26.
【实施例6】2-(2-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇的制备(化合物6)
无水无氧条件下，加入0.1mmol 2-碘4-甲氧基苯胺，0.12mmol的2-甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(6eq.)脱甲基得到反应产物，产物为白色固体，产率为35％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.42–7.34(m,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.4Hz,1H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ171.09,157.72,156.90,148.09,138.26,133.11,130.66,124.98,120.69,118.15,116.83,111.29.
【实施例7】2-(3-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇的制备(化合物7)
无水无氧条件下，加入0.1mmol 2-碘4-甲氧基苯胺，0.12mmol的3-甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(6eq.)脱甲基得到反应产物，产物为白色固体，产率为33％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.89(s,1H),8.79(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,2H),7.46(d,J＝7.7Hz,0H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.00(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ168.99,158.86,156.61,150.50,140.44,138.54,131.20,125.96,119.98,118.71,116.50,114.56,111.28.
【实施例8】2-(4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇的制备(化合物8)
无水无氧条件下，加入0.1mmol 2-碘4-甲氧基苯胺，0.12mmol的4-甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(6eq.)脱甲基得到反应产物，产物为白色固体，产率为32％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(d,J＝10.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ167.74,159.92,155.28,149.82,139.06,129.12,128.20,124.43,115.85,110.30.
【实施例9】2-(2-氟-4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇的制备(化合物9)
无水无氧条件下，加入0.1mmol 2-碘4-甲氧基苯胺，0.12mmol的2-氟4-甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(6eq.)脱甲基得到反应产物，产物为白色固体，产率为29％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(t,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.05(d,J＝10.9Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.80(d,J＝13.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ162.64,161.15,160.15,159.09,155.41,147.89,139.50,129.53,124.63,115.48,112.68,109.77,103.01,102.76.
【实施例10】2-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇的制备(化合物10)
无水无氧条件下，加入0.1mmol 2-碘4-甲氧基苯胺，0.12mmol的2-三氟甲基4-甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(6eq.)脱甲基得到反应产物，产物为淡黄色油状化合物，产率为25％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ164.33,158.81,155.75,149.10,141.31,134.08,125.25,118.62,115.45,113.89,109.97.
【实施例11】2-(3-氟-4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇的制备(化合物11)
无水无氧条件下，加入0.1mmol 2-碘4-甲氧基苯胺，0.12mmol的3-氟4-甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(6eq.)脱甲基得到反应产物，产物为白色固体，产率为28％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(dd,J＝11.9,2.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.13(t,J＝8.6Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H).13CNMR(101MHz,Acetone-d6)δ156.41,153.63,151.22,150.51,148.25,140.31,129.75,125.64,119.10116.34,115.33,111.24.
【实施例12】2-(3-溴-4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇的制备(化合物12)
无水无氧条件下，加入0.1mmol 2-碘4-甲氧基苯胺，0.12mmol的3-溴4-甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(6eq.)脱甲基得到反应产物，产物为淡黄色固体，产率为23％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝2.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝6.3Hz,1H).13C(100MHz,Acetone-d6)δ165.99,156.23,155.53,149.58,139.40,131.48,129.70,128.36,124.75,116.74,115.47,110.34,110.23
【实施例13】2-(4-羟基-3-甲基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇的制备(化合物13)
无水无氧条件下，加入0.1mmol 2-碘4-甲氧基苯胺，0.12mmol的3-甲基4-甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(6eq.)脱甲基得到反应产物，产物为白色固体，产率为30％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),2.31(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ173.03,158.41,157.44,156.76,130.22,128.08,127.52,126.92,125.21,125.17,115.07,114.34,109.70,15.22.
【实施例14】4-(6-羟基苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯-1,2-二醇的制备(化合物14)
无水无氧条件下，加入0.1mmol 2-碘4-甲氧基苯胺，0.12mmol的3，4-二甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(6eq.)脱甲基得到反应产物，，产物为白色固体，产率为22％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H).
【实施例15】5-(6-羟基苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯-1,3-二醇的制备(化合物15)
无水无氧条件下，加入0.1mmol 2-碘4-甲氧基苯胺，0.12mmol的2，5-二甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(6eq.)脱甲基得到反应产物，，产物为白色固体，产率为21％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.83(s,1H),8.65(s,2H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.9,2.4Hz,3H),6.52(t,J＝2.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ168.93,159.96,156.58,150.45,140.30,139.06,125.90,116.38,111.19,106.80,105.76.
【实施例16】2-(3-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-5-醇的制备(化合物16)
无水无氧条件下，加入0.1mmol 2-碘5-甲氧基苯胺，0.12mmol的3-甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(6eq.)脱甲基得到反应产物，产物为白色固体，产率为23％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.95(d,J＝33.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(d,J＝10.7Hz,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ172.99,158.06,157.18,156.96,137.60,130.26,127.85,125.32,119.09,118.20,115.13,113.79,110.10.
【实施例17】2-(4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-5-醇的制备(化合物17)
无水无氧条件下，加入0.1mmol 2-碘5-甲氧基苯胺，0.12mmol的4-甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(6eq.)脱甲基得到反应产物，产物为白色固体，产率为25％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.95–7.89(m,2H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.02–6.96(m,2H),6.92(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ172.84,160.36,157.40,156.80,129.42,128.16,127.53,125.20,115.90,114.45,109.76.
【实施例18】2-(4-羟基-3-甲基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-5-醇的制备(化合物18)
无水无氧条件下，加入0.1mmol 2-碘5-甲氧基苯胺，0.12mmol的3-甲基4-甲氧基苯甲醛，0.3mmol硒粉，0.005mmol铜，0.2mmol氢氧化钾和10ml的DMSO溶液，于一单口圆底烧瓶中，120℃下回流反应，TLC监测反应，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物，再采用三溴化硼(6eq.)脱甲基得到反应产物，产物为白色固体，产率为22％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.85(s,1H),7.83(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ173.03,158.41,157.44,156.76,130.22,128.08,127.52,126.92,125.21,115.07,114.34,109.70,15.22.
【实验例19】苯并硒唑类化合物生物活性测试
(1)苯并硒唑类化合物荧光素酶报告基因实验
具体操作步骤如下：1)：HEK-293T细胞置于Dulbecco’s极限必需培养基(此培养基中还含有1％的非必需氨基酸、10％的胎牛血清(FBS)、谷氨酸盐、新霉素-青霉素-链霉素的抗生素混合液。2)：此培养基放于37℃、5％CO2的恒温培养箱中培养24h。3)：培养完成后，用罗氏公司(Roche Applied Sciences)的FugeneHD转染剂将10μL的3x ERE-荧光素酶报告基因质粒以及1.6μg的β受体表达载体在10cm盘的细胞中共转染，培养过夜。4)：第二天，用无酚红的生长培养基(此培养基中另加入10％的经活性炭和硫酸葡聚糖处理过的FBS)替换之前的培养基，用384孔板孵化细胞，保证每孔20000个细胞，在37℃、5％CO2的培养箱中培养过夜。5)：将从10μM至100pM不同浓度的被测化合物加入到孔板中，一式三份。6)：加入不同浓度的底物培养24h后，加入特定的荧光素酶底物BriteLite reagent，通过化学发光仪测定荧光强度数据。我们通常用相对光单位(relative light units，RLU)来表示发光仪的原本数据，对每个孔板的原数据规范化，把DMSO处理后样品的平均值设为0％，E2标准曲线顶端的平均值设为100％。
数据处理
用Prism5.0软件对测得的数据非线性回归分析处理。我们根据完整的量效关系回归曲线，计算出对应化合物的EC50值和Eff(E2的Eff值为100％)。
表1本发明合成的目标化合物1-18的ERβ转录活性结果
a在激动剂测试中，化合物选取6个浓度剂量曲线进行了雌激素反应元件-荧光素酶测定。
b在拮抗剂活性测试中，实验是在以E2的浓度为10nM下完成的。
c表示在当前浓度剂量下测定该化合物没有活性
上述实验结果表明：合成的化合物大多数都具有很好ERβ激动活性，例如化合物8(EC50＝0.0743μM,Eff＝63.5)、10(EC50＝0.0856μM,Eff＝41.7)、13(EC50＝0.24μM,Eff＝72.3)等。

Claims (6)

1.一种苯并硒唑类化合物，其特征在于，结构式如式I所示：
其中，
R1为H、4-OH、5-OH、5-Cl；
R2为H、F、Br、CF3、OH。
2.根据权利要求1所述的苯并硒唑类化合物，其特征在于，具体为：
4-(苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯酚、
4-(苯并[d][1,3]硒唑-2-基)-2-氟苯酚、
4-(5-氯苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯酚、
2-苯基苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-氟苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(2-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(3-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(2-氟-4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(3-氟-4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(3-溴-4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-羟基-3-甲基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
4-(6-羟基苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯-1,2-二醇、
5-(6-羟基苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯-1,3-二醇、
2-(3-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-5-醇、
2-(4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-5-醇、
2-(4-羟基-3-甲基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-5-醇。
3.权利要求1或2所述的苯并硒唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：无水无氧条件下，在一单口圆底烧瓶中加入邻碘苯胺衍生物1、甲氧基苯甲醛衍生物2、硒粉、铜、氢氧化钾于DMSO溶液，120℃下回流反应，TLC监测反应，待原料基本反应完全后，柱层析分离得到纯净的含有甲氧基的苯并硒唑类化合物4，再采用三溴化硼脱甲基得到反应产物5；
其中，R1为H、4-OH、5-OH、5-Cl；
R2为H、F、Br、CF3、OH。
4.权利要求1或2所述的苯并硒唑类化合物在作为雌激素受体ERβ的配体中的应用，其特征在于，该配体为雌激素受体ERβ的激动剂。
5.一种雌激素受体ERβ的激动剂组合物，其特征在于，包含权利要求1或2所述的苯并硒唑类化合物中的任意一种和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
6.根据权利要求5所述的激动剂组合物，其特征在于，所述的苯并硒唑类化合物为：
4-(苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯酚、
4-(5-氯苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯酚、
2-苯基苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-氟苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(2-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(3-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
2-(4-羟基-3-甲基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-6-醇、
4-(6-羟基苯并[d][1,3]硒唑-2-基)苯-1,2-二醇、
2-(4-羟基苯基)苯并[d][1,3]硒唑-5-醇。
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