CN110041338A - 一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的含双吲哚咔唑的双吲哚马来酰胺衍生物(如结构通式)并研究了其体外抗肿瘤活性,结果显示本发明的双吲哚马来酰胺衍生物对人红白血细胞(HEL)、人慢性骨髓性白血病细胞(K562)、人急性骨髓白血病细胞(KG1a)及急性淋系白血病细胞(CEM‑C7H2)均具有较好的抑制作用。通式R1、R2独立为氢、卤原子、羟基、C 1~C 4烷氧基、C 1~C 4烷酰基,R3为
Description
技术领域
本发明涉及化学药物领域,具体是一种双吲哚咔唑马来酰胺的衍生物,及其药学上可接受的盐、水合物,和以该化合物为活性成分的药物组合物,以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤一直是人类闻之丧胆的一类疾病,严重的威胁着人类的生命健康,大多患有
癌症的家庭被弄得家破人亡,因此治疗和预防肿瘤一直是人类需要解决的问题,而化学治
疗是癌症治疗的一大重要手段,因此发现抗肿瘤活性好的药物一直都是研究者在进行的工
作。氨萘非特(图1化合物1)是首个合成且进入临床阶段的抗肿瘤药物(朱虹,丁健,萘酰亚
胺类化合物作为抗肿瘤药物的研发现状,中国新药杂志,2007,(16),742-747.),其抗肿瘤
机理主要是通过抑制拓扑异构酶,选择性地抑制DNA复制,通过诱导肿瘤细胞凋亡而呈现
出较好的抗癌活性。但由于其副作用,所以未能进行到临床期,而经过对这些具有抗肿瘤
活性药物的结构分析及对比,如图1所示:
5 图 1
化合物1是氨萘非特,化合物2是氨萘非特的类似物,化合物3是来自于白坚木属植物活性生物碱olivacine,合成的类似物S16020,是一个II型拓扑异构酶的抑制剂,对于肿瘤细胞株具有显著地细胞毒活性(Jaszfold-Howorko R., Landras C., Pierre A., et a1.Synthesis and evaluation of 9-hydroxy -5-methyl- (and 5,6-dimethyl) -6H -pyrido[4,3-b]carbazole -1-N- [(dialkylamino)alkyl] carboxamides, a newpromising series of antitumor olivacine derivatives. J. Med. Chem. 1994,(37), 2445-2452.),化合物4是本课题组合成的吲哚并 [ 3 , 2 - a ] 咔唑衍生物,也具有较好的抗肿瘤活性(吲哚并 [ 3 , 2 - a ] 咔唑类生物及其应用,CN201510893281.2)。为了获得活性更好的化合物,近年来我们一直致力于发展新的活性好的化合物,根据分析及对比,并发现了一种双吲哚咔唑马来酰胺类的衍生物具有较好的抗肿瘤活性(图 1中的化合物5)为抗肿瘤药物的开发提供物质基础。
发明内容
本发明的目的是利用吲哚咔唑这一类较为新颖的天然产物母核作为分子模板,通过引入药效团来设计和合成一系列的化合物,制备新的、结构多样的吲哚并 [ 2,3 - a ]吡咯[3,4-c]咔唑-6,8-二酮衍生物及其药学上可接受的盐,使其具有抗肿瘤活性。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物及其应用,其特征在于,其结构通式为式():
通式()
式()中R1为氢、Br、Cl、及-OMe,R2为。
根据上面所述的一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物,其特征在于所指的衍生物盐为药学上可接受的盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。
上述的一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物,其特征是R1为氢、Br、
Cl、及-OMe,R2为,
衍生物盐为药学上可接受的盐酸盐,衍生物。
上述一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物,其特征在于化合物选自:
本发明提供的一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物具有抗肿瘤活性。可以应用于制备抗人红白血病细胞HEL,骨髓性白血病细胞K562,急性髓系白血病细胞KG1a,急性淋系白血病细胞CEM-C7H这些细胞形成的肿瘤的药物。
本发明的其他特征及优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式:下面结合具体实例对本发明做详细阐述,需要说明的是,下述实施例仅用于说明和解释本发明,而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
本发明的化合物根据下列技术路线合成而得:
实施例 1 -1的制备:
第一步:
将10g(85.5mmol)吲哚溶于250mL DMF/DMSO体积比为1/5的混合溶剂里, 加入4.2g(43mmol)马来酰亚胺,搅拌溶解,再分别加入0.97g(4.3mmol)醋酸钯和11.8g(65mmol)醋酸铜,80℃下在空气中反应18h.,TLC监测反应是否完全(展开剂CH2Cl2/MeOH=60/1),反应完全后,冷至室温,过滤,加入100mL水,用乙酸乙酯萃取三遍,合并有机相,用饱和食盐水洗,硫酸钠干燥,减压旋干,柱层析(石油醚/丙酮=4/1)得到黄色固体中间体1(12.5g,产率45%)。
第二步:
将100mg(0.31mmol)中间体1与27mg(0.31mmol)N,N-二甲基乙二胺溶于3mL甲苯,加入6.2mg(0.015mmol)(FeNO3)3·9H2O,加热回流直至反应完全,过滤,减压旋干,柱层析(石油醚/丙酮=5/1)得45mg-1,产率45%。
1HNMR (DMSO - d6) δ: 12.26 (1 H, s), 12.14 (1 H, s), 8.91 (1 H,d, J =8.0 Hz), 8.72 (1 H, d,J = 8.0 Hz), 7.68-7.74(2 H, m), 7.50-7.52(2 H, m),7.29-7.40(2 H, m), 3.77(2 H, t,J = 8.0 Hz), 2.57 (2 H, t, J = 8.0 Hz), 2.21(6H, s);13C NMR (DMSO-d6) δ: 169.4, 168.7, 141.2(2C), 138.2, 132.5, 126.4,126.3, 123.7, 123.5, 121.9, 121.1, 120.4, 120.2(2C), 112.2, 112.1, 111.6,110.8, 106.1, 57.0, 45.2(2C), 35.3; m/z = 397 (M+H+)。
实施例 2 -2的制备:
将100mg(0.31mmol)中间体1与35.7mg(0.31mmol)N,N-二甲基乙二胺溶于3mL甲苯,加入6.2mg(0.015mmol)(FeNO3)3·9H2O,加热回流直至反应完全,过滤,减压旋干,柱层析(石油醚/丙酮=5/1)得63mg-2,产率48%。
1HNMR (DMSO - d6) δ: 12.30 (1 H, s), 12.17 (1 H, s), 8.92 (1 H,d, J =8.0 Hz), 8.77 (1 H, d,J = 8.0 Hz), 7.71-7.77(2 H, m), 7.50-7.54(2 H, m),7.33-7.42(2 H, m), 3.72(2 H, s), 2.70(2 H, s), 2.51(4 H, s), 0.92 (6 H, t,J =6.4 Hz); 13C NMR (DMSO-d6) δ: 169.5, 168.8, 141.2, 141.1, 138.2, 132.5, 126.4,126.3, 123.7, 123.6, 121.8, 121.2, 120.4, 120.2 (2C), 112.2, 112.1, 111.6,110.8, 106.2, 49.9, 46.7 (2C), 35.6, 12.0 (2C); m/z = 425(M+H+)。
实施例3~18的制备参照说明书上总的工艺路线,化合物的制备过程与实施例1和实施例2的方法类似。下表1给出了各实施例的实验目标产物的测试数据。
表1实施例3~18列表
实施例编号 | 化学结构及化合物编号 | MS(M+H<sup>+</sup>) | <sup>1</sup>H/<sup>13</sup>C-NMR(DMSO-d<sub>6</sub>) |
实施例3 | 453 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ: 12.26 (1 H, s), 12.17 (1 H, s),8.92 (1 H, d, <i>J </i>= 8.0 Hz), 8.74 (1 H, d,<i>J </i>= 8.0Hz), 7.70-7.73(2 H, m), 7.50-7.53(2 H, m),7.31-7.40(2 H, m), 3.64(2 H, t,<i>J </i>= 6.4 Hz), 2.98(2 H, t,<i>J </i>= 6.4 Hz),2.67(2 H, s),0.91(12 H, d,<i>J </i>=8.0 Hz); <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6) δ: 169.9, 169.2, 141.5(2C), 138.6, 132.9, 126.8, 126.7, 124., 122.3,121.6, 120.8, 120.6, 120.5 (2C), 112.6, 112.0,111.2, 106.7, 48.4 (2C), 43.0, 39.3, 21.0 (4 C). | |
实施例4 | 412 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ: 12.26 (1 H, s), 12.14 (1 H, s),8.90 (1 H, d, <i>J </i>= 8.0 Hz), 8.73 (1 H, d,<i>J </i>= 8.0Hz), 7.68-7.74 (2 H, m), 7.49-7.51(2 H, m),7.30-7.39(2 H, m), 3.69(2 H, t,<i>J </i>= 8.0 Hz), 2.28(2 H, t,<i>J </i>= 6.8 Hz), 2.11(6 H, s),1.80(2 H, t,<i>J </i>= 7.2 Hz); <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6) δ: 169.5, 168.8,141.2, 141.1, 138.2, 132.5, 126.4, 126.2, 123.7,123.6, 121.8, 121.1, 120.3, 120.2, 120.1, 112.2,112.1, 111.5, 110.8, 106.2, 56.6, 45.1 (2C), 35.6,26.4. | |
实施例5 | 413 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ: 12.31 (1 H, s), 12.18(1 H, s),8.95 (1 H, d, <i>J </i>= 8.0 Hz), 8.79 (1 H, d,<i>J </i>= 8.0Hz), 7.72-7.79 (2 H, m), 7.56-7.59(2 H, m),7.36-7.46(2 H, m),4.93 (1 H, br), 3.81 (1 H, br)3.71(2 H, t,<i>J </i>= 6.0 Hz), 3.52(2 H, t,<i>J </i>= 6.0 Hz),2.76-2.71(4 H, m),; <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6) δ: 169.9,169.2, 141.8, 141.7, 138.8, 133.1, 126.8, 126.7,124.3, 123.9, 122.3, 121.6, 120.9, 120.8 (2C),112.7, 112.5, 112.1, 111.3, 106.7, 63.5, 53.9,53.8, 48.1. | |
实施例6 | 423 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ: 12.28 (1 H, s), 12.16 (1 H, s),8.89 (1 H, d, <i>J </i>= 8.0 Hz), 8.73 (1 H, d,<i>J </i>= 8.0Hz), 7.68-7.74 (2 H, m), 7.50-7.51(2 H, m),7.30-7.39(2 H, m), 3.77(2 H, t,<i>J </i>= 6.0 Hz), 2.72(2 H, t,<i>J </i>= 6.0 Hz), 2.47(4 H,s), 1.61 (4 H,s); <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6) δ:169.8, 169.1, 141.6, 141.5,138.6, 132.9, 126.8, 126.7, 124.1, 123.9, 122.3,121.5, 120.8, 120.6 (2C), 112.6, 112.0, 111.2,106.6, 54.2, 54.0 (2C), 36.9, 23.6 (2C). |
实施例7 | 437 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ: 12.28 (1 H, s), 12.15 (1 H, s),8.87 (1 H, d, <i>J </i>= 8.0 Hz), 8.72(1 H, d,<i>J </i>= 8.0Hz), 7.65-7.72 (2 H, m), 7.49-7.51(2 H, m),7.29-7.41(2 H, m), 4.01(2 H, d,<i>J </i>= 6.4 Hz), 2.97-3.41 (1 H, m), 2.61-2.73 (4 H, m), 1.98-2.03 (4H, m), 1.31 (3 H, t,<i>J </i>= 6.0 Hz); <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6)δ:169.8, 169.2, 141.7, 141.6, 138.5, 133.1, 126.9,126.7, 123.9, 122.4, 121.5, 120.9, 120.5 (2C),112.6, 112.1, 111.1, 106.7, 65.8, 56.1, 50.2, 40.9,27.2, 23.3, 14.6. | |
实施例8 | 437 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ: 12.26 (1 H, s), 12.14 (1 H, s),8.90 (1 H, d, <i>J </i>= 8.0 Hz), 8.74 (1 H, d,<i>J </i>= 8.0Hz), 7.67-7.74 (2 H, m), 7.49-7.52(2 H, m),7.30-7.40(2 H, m), 3.74(2 H, t,<i>J </i>= 6.0 Hz), 2.54(2 H, t,<i>J </i>= 6.0 Hz), 2.38(4 H,s), 1.29(6H,m); <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6) δ: 169.4, 168.6, 141.2, 141.1,138.2, 132.5, 126.3, 126.2, 123.7, 123.5, 121.8,121.1, 120.3, 120.2 (2C), 112.2, 112.0, 111.5,110.8, 106.2, 56.3, 54.0 (2C), 34.8, 25.6 (2C). | |
实施例9 | 438 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ: 12.28 (1 H, s), 12.16 (1 H, s),8.89 (1 H, d, <i>J </i>= 8.0 Hz), 8.74 (1 H, d,<i>J </i>= 8.0Hz), 7.67-7.75 (2 H, m), 7.50-7.52(2 H, m),7.31-7.40(2 H, m), 3.76(2 H, t,<i>J </i>= 6.4 Hz), 3.1(1 H, br), 2.58-2.61(4 H, m), 2.56(2 H, t,<i>J </i>= 6.4Hz), 2.38(4 H, s); <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6) δ: 169.4,168.7, 141.2, 141.1, 138.2, 132.5, 126.4, 126.3,123.7, 123.5, 121.8, 121.1, 120.3, 120.2 (2C),112.2, 111.6, 110.8, 106.2, 56.3, 53.9 (2C), 45.5(2C), 34.5. | |
实施例10 | 423 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ: 12.26 (1 H, s), 12.14 (1 H, s),8.90 (1 H, d, <i>J </i>= 8.0 Hz), 8.74 (1 H, d,<i>J </i>= 8.0Hz), 7.65-7.74 (2 H, m), 7.47-7.50(2 H, m),7.28-7.40(2 H, m), 3.91-4.03(1 H, m), 2.73-2.85(4 H, m), 2.22(3 H, s), 1.95-2.03(4 H, m); <sup>13</sup>C NMR(DMSO-d6) δ: 169.9, 169.3, 141.9, 141.7, 138.8,133.2, 126.9, 126.7, 124.3, 123.8, 122.2, 121.7,120.8, 120.6 (2C), 112.6, 112.5, 112.1, 111.4,106.5, 56.2 (2C), 50.7, 48.9, 29.2 (2C). |
实施例11 | 452 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ: 12.27 (1 H, s), 12.15 (1 H, s),8.91 (1 H, d, <i>J </i>= 8.0 Hz), 8.74 (1 H, d,<i>J </i>= 8.0Hz), 7.67-7.75 (2 H, m), 7.47-7.51(2 H, m),7.29-7.40(2 H, m), 3.76(2 H, t,<i>J </i>= 6.0 Hz), 2.55(2 H, t,<i>J </i>= 6.4 Hz), 2.23(8 H, s), 2.10 (3 H,s); <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6) δ:169.5, 168.8, 141.3, 141.2,138.3, 132.5, 126.4, 126.3, 123.8, 123.6, 121.8,121.0, 120.3, 120.1 (2C), 112.3, 112.1, 111.6,110.9, 106.2, 56.8, 54.1 (2C), 47.8, 45.1, 16.5, -4.1. | |
实施例12 | 439 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ: 12.56 (1 H, s), 12.17 (1 H, s),8.89 (1 H, d, <i>J </i>= 7.6 Hz), 8.86 (1 H, d,<i>J </i>= 8.0Hz), 7.72-7.77 (2 H, m), 7.50-7.51(2 H, m),7.31-7.39(2 H, m), 3.79(2 H, t,<i>J </i>= 6.0 Hz), 3.49-3.52 (4 H, m), 2.61 (2 H, t,<i>J </i>= 6.0 Hz), 2.46-2.48(4 H, m); <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6) δ: 169.9, 169.1,141.7, 141.5, 138.6, 132.9, 126.8, 124.0, 123.9,122.6, 121.5, 120.8, 120.6, 120.5 (2C), 112.6,112.5, 1112.2, 111.3, 106.5, 66.6 (2C), 56.5, 53.6(2C), 34.8. | |
实施例13 | 506 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ:12.23 (1 H, s), 12.37 (1 H, s),8.92 (1 H, d, <i>J </i>= 7.6 Hz), 8.89 (1 H, d,<i>J </i>= 8.0Hz), 7.81-7.90 (2 H, m), 7.72-7.74(2 H, m),7.33-7.40 (2 H, m), 7.01 (2 H, s), 5.05(2 H, s),3.91 (12 H, s); <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6) δ: 172.1, 170.5,154.7 (2C), 143.7, 143.5, 140.6, 139.2, 137.9,136.4, 130.1, 129.1, 126.1, 125.7, 123.8, 123.6,123.5 (2C), 121.8 (2C), 116.8, 113.5, 113.2,108.5, 103.5 (2C), 62.8, 58.1 (2C), 47.4. | |
实施例14 | 520 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ:12.35 (1 H, s), 12.19 (1 H, s),8.90 (1 H, d, <i>J </i>= 8.0 Hz), 8.89 (1 H, d,<i>J </i>= 8.0Hz), 7.80-7.83 (2 H, m), 7.71-7.72(2 H, m),7.31-7.37 (2 H, m), 6.72 (2 H, s), 4.31 (2 H, t,<i>J </i>=6.0 Hz), 3.95 (12 H, s), 3.21 (2 H, t,<i>J </i>= 6.0Hz); <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6) δ:171.1, 169.5, 154.8(2C),143.9, 143.6, 140.8, 139.4, 138.1, 136.4, 130.2,129.2, 126.3, 125.7, 123.9, 123.6, 123.3(2C), 121.8(2C), 116.9, 113.7, 113.2, 108.5, 103.7(2C),62.8, 58.1 (2C), 47.2, 41.4. |
实施例15 | 432 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ:12.50 (1 H, s), 12.28 (1 H, s),9.21(1 H, br), 8.91 (1 H, d, <i>J </i>= 8.0 Hz), 8.72 (1H, d,<i>J </i>= 8.0 Hz), 7.72-7.79 (2 H, m), 7.49-7.53(2H, m), 7.32-7.41 (2 H, m), 6.95-7.15 (2 H, m),6.71-6.90 (2 H, m), 4.79 (2 H, s); <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6)δ: 172.1, 170.2, 158.5, 143.3 (2C), 140.4, 136.4,132.9 (2C), 131.1, 130.5, 129.1, 126.1, 125.7,123.7 (2C), 123.4 (2C), 121.8 (2C), 117.7 (2C),116.8, 113.1 (2C), 105.1, 46.8. | |
实施例16 | 446 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ:12.35 (1 H, s), 12.16 (1 H, s),9.26(1 H, br), 8.91 (1 H, d, <i>J </i>= 8.0 Hz), 8.87 (1H, d,<i>J </i>= 8.0 Hz), 7.80-7.89 (2 H, m), 7.73-7.74(2H, m), 7.33-7.41 (2 H, m), 7.05-7.08 (2 H, m),6.71-6.75 (2 H, m), 4.79 (2 H, s), 3.92 (2 H, t,<i>J </i>= 6.4 Hz), 2.93 (2 H, t,<i>J </i>= 6.4 Hz); <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6) δ: 169.9, 169.1, 157.7, 143.3 (2C), 140.4,136.4, 132.2 (2C), 132.1, 130.5, 129.1, 126.1,125.7, 123.7 (2C), 123.4 (2C), 121.8 (2C), 117.8(2C), 116.8, 113.1 (2C), 106.1, 47.2, 42.8. | |
实施例17 | 445 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ:12.36 (1 H, s), 12.13 (1 H, s),8.89 (1 H, d, <i>J </i>= 8.0 Hz), 8.85 (1 H, d,<i>J </i>= 8.0Hz), 7.75-7.77 (2 H, m), 7.51-7.53 (2 H, m),7.30-7.37 (2 H, m), 7.11-7.13 (2 H, m), 6.96-7.01(2 H, m), 3.35 (6 H, s); <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6) δ:169.5, 169.2, 155.2, 143.3 (2C), 140.4, 136.4,130.5, 129.1, 126.1, 125.5 (2C), 125.2, 123.7(2C), 123.4 (2C), 121.8 (2C), 121.5, 116.8, 115.0(2C), 113.1 (2C), 105.1, 43.3 (2C). | |
实施例18 | 445 | <sup>1</sup>HNMR (DMSO - d6) δ:12.36 (1 H, s), 12.13 (1 H, s),8.79-8.85 (2 H, m), 8.27-8.29 (2H, m), 8.15-8.16(2 H, m), 8.07-8.13 (1 H, m), 7.80-7.86 (2 H, m),7.68-7.74 (1 H, m), 7.37-7.43 (1 H, m), 7.27-7.33(1 H, m), 3.65 (6 H, s); <sup>13</sup>C NMR (DMSO-d6) δ:169.7, 169.2, 144.9, 143.3 (2C), 140.4, 136.4,13.0.5, 129.1, 127.2, 126.8, 126.1 (2C), 125.7,123.7 (2C), 123.4 (2C), 121.8 (2C), 120.4, 116.9,116.8, 113.1 (2C), 105.1, 48.0 (2C). |
实施例19 -19的制备:
第一步:
将2.0g(13.6mmol)5-甲氧基吲哚溶于5mL DMF/DMSO体积比为1/5的混合溶剂里, 加入0.675g(6.88mmol)马来酰亚胺,搅拌溶解,再分别加入0.162g(0.688mmol)醋酸钯和1.911g(10.5mmol)醋酸铜,80℃下在空气中反应18h.,TLC监测反应是否完全(展开剂CH2Cl2/MeOH=60/1),反应完全后,冷至室温,过滤,加入100mL水,用乙酸乙酯萃取三遍,合并有机相,用饱和食盐水洗,硫酸钠干燥,减压旋干,柱层析(石油醚/丙酮=8/1)得到黄色固体中间体2(2.3g,产率59%)。
第二步:
将100mg(0.26mmol)中间体2与22.63mg(0.26mmol)N,N-二甲基乙二胺溶于3mL甲苯,加入5.07mg(0.012mmol)(FeNO3)3·9H2O,加热回流直至反应完全,过滤,减压旋干,柱层析(石油醚/丙酮=8/1)得75mg -19,产率65%。
1HNMR (DMSO - d6) δ: 12.31 (1 H, s), 12.18 (1 H, s), 8.32 (2 H, s),8.01-8.05 (2 H, m), 7.60-7.65 (2 H, m), 4.40 (6 H, s), 3.80(2 H, t, J = 6.0Hz), 2.71(2 H, t, J = 6.0Hz), 2.61(6 H, s); 13C NMR (DMSO-d6) δ: 169.9,169.6,156.1 (2C), 140.4, 136.4, 135.6 (2C), 131.5 (2C), 129.1, 125.7, 116.8,114.2 (2C), 114.1 (2C), 110.5 (2C), 104.1, 62.6, 57.8 (2C), 48.7 (2C); m/z =451 (M+H+)。
实施例20 -22的制备
化合物的制备过程与实施例19的方法类似。
1HNMR (DMSO - d6) δ: 12.25 (1 H, s), 12.16 (1 H, s), 8.27 (2 H, s), 8.01-8.03 (2 H, m), 7.55-7.57 (2 H, m), 4.32 (6 H, s), 3.87(2 H, t, J = 6.4 Hz),3.12-3.15 (2 H, m), 2.73(2 H, t, J = 6.4Hz), 0.95 (12 H, d, J = 8.0Hz); 13CNMR (DMSO-d6) δ: 169.9, 169.2,156.0 (2C), 140.4, 136.4, 135.6 (2C), 131.5(2C), 129.1, 125.7, 116.8, 114.2 (2C), 114.1 (2C), 110.5 (2C), 104.1, 59.3(2C), 57.8 (2C), 52.2, 49.7, 23.8 (4C); m/z = 513 (M+H+)。
实施例21 -20的制备
第一步:
将2.0g(10.2mmol)5-溴吲哚溶于6 mL DMF/DMSO体积比为1/5的混合溶剂里, 加入0.5g(5.1mmol)马来酰亚胺,搅拌溶解,再分别加入0.12g(0.51mmol)醋酸钯和1.416g(7.8mmol)醋酸铜,80℃下在空气中反应18h.,TLC监测反应是否完全(展开剂CH2Cl2/MeOH=60/1),反应完全后,冷至室温,过滤,加入100mL水,用乙酸乙酯萃取三遍,合并有机相,用饱和食盐水洗,硫酸钠干燥,减压旋干,柱层析(石油醚/丙酮=6/1)得到黄色固体中间体3(2.3g,产率47%)。
第二步:
将100mg(0.21mmol)中间体3与18.3mg(0.21mmol)N,N-二甲基乙二胺溶于3mL甲苯,加入4.1mg(0.01mmol)(FeNO3)3·9H2O,加热回流直至反应完全,过滤,减压旋干,柱层析(石油醚/丙酮=5/1)得72mg -20,产率62%。
1HNMR (DMSO - d6) δ: 12.33 (1 H, s), 12.19 (1 H, s), 8.65 (2 H, s),8.02-8.07 (4 H, m), 4.40 (6 H, s), 3.91(2 H, t, J = 6.0Hz), 3.17(2 H, t, J = 6.0Hz), 2.60(6 H, s); 13C NMR (DMSO-d6) δ: 169.9, 168.8, 142.3 (2C), 140.4,136.4, 132.7 (2C), 129.1, 128.0 (2C), 126.7 (2C), 125.7, 124.5 (2C), 116.8,115.3 (2C), 104.1, 62.6, 51.1, 48.7 (2C); m/z = 555 (M+H+)。
实施例22 -23的制备
化合物的制备过程与实施例21的方法类似。
1HNMR (DMSO - d6) δ: 12.27 (1 H, s), 12.18 (1 H, s), 8.55 (2 H, s), 7.92-7.97 (4 H, m), 4.32 (6 H, s), 3.92(2 H, t, J = 6.4 Hz), 3.11-3.15 (2 H, m),2.93(2 H, t, J = 6.4Hz), 0.96 (12 H, d, J = 8.0Hz); 13C NMR (DMSO-d6) δ:169.8, 169.1,142.3 (2C), 140.4, 136.4, 132.7(2C), 129.1, 128.0 (2C), 126.7(2C), 125.7, 124.5 (2C), 116.8, 115.3 (2C), 104.1, 59.3 (2C), 52.2, 49.7,23.8 (4C); m/z = 611 (M+H+)。
实施例23 -21的制备
第一步:
将2.0g(13.2 mmol)6-氯吲哚溶于6mL DMF/DMSO体积比为1/5的混合溶剂里, 加入0.647g(66mmol)马来酰亚胺,搅拌溶解,再分别加入0.155g(0.66mmol)醋酸钯和1.839g(10.01mmol)醋酸铜,80℃下在空气中反应18h.,TLC监测反应是否完全(展开剂CH2Cl2/MeOH=60/1),反应完全后,冷至室温,过滤,加入100mL水,用乙酸乙酯萃取三遍,合并有机相,用饱和食盐水洗,硫酸钠干燥,减压旋干,柱层析(石油醚/丙酮=5/1)得到黄色固体中间体4(2.6g,产率5%)。
第二步:
将100mg(0.25mmol)中间体4与21.78mg(0.25mmol)N,N-二甲基乙二胺溶于3mL甲苯,加入4.88mg(0.012mmol)(FeNO3)3·9H2O,加热回流直至反应完全,过滤,减压旋干,柱层析(石油醚/丙酮=5/1)得60mg-21,产率53%。
1HNMR (DMSO - d6) δ: 12.32 (1 H, s), 12.18 (1 H, s), 8.61-8.66 (2 H,m), 8.02 (2 H, s), 7.60-7.62(2 H, m), 3.89(2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.15 (2 H, t,J = 6.0Hz), 2.60(6 H, s); 13C NMR (DMSO-d6) δ: 169.8, 168.6, 140.4, 138.9(2C), 136.4, 130.2 (2C), 129.1, 128.6, 125.8 (2C), 125.7 , 124.2, 123.3 (2C),116.8, 113.9 (2C), 104.1, 62.5, 51.0, 48.7 (2C); m/z = 466 (M+H+)。
实施例24 -24的制备
化合物的制备过程与实施例23的方法类似。
1HNMR (DMSO - d6) δ: 12.28 (1 H, s), 12.19(1 H, s), 8.61-8.63 (2 H, m),7.97 (2 H, s), 7.50-7.51 (2 H, m), 4.32 (6 H, s), 3.93(2 H, t, J = 6.4 Hz),3.10-3.15 (2 H, m), 2.94(2 H, t, J = 6.4Hz), 0.96 (12 H, d, J = 8.0 Hz); 13CNMR (DMSO-d6) δ: 169.8, 169.1, 140.4, 138.9 (2C), 136.4, 130.2 (2C), 129.1,128.6, 125.8 (2C), 125.7, 124.2, 123.3 (2C), 116.8, 113.9 (2C), 104.1, 59.3(2C), 52.2, 49.7, 22.8 (4C); m/z = 522 (M+H+)。
药理活性测试:
药理试验证明,本发明的化合物均具有优异的抗肿瘤活性。因此本发明化合物可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果。化合物的结构式见实施例。
化合物对多株人肿瘤细胞的生长抑制作用:利用MTT法检测本发明说明书中的化合物对4个肿瘤细胞株(K562,HEL,KG1a,CEM-C7H2)的抑制作用。
具体方法:取对数生长期的K 562 (慢性骨髓性白血病细胞 ),人 HEL ( 人红白血病细胞 ),KG1a( 急性骨髓性白血病细胞),CEM-C7H2( 急性淋巴性白血病细胞),分别以2 × 104 个 / mL 细胞密度接种于 96 孔培养板中,100 μL / 孔,每种细胞各种 4 块板。 置 37 ℃,5 % CO2 孵箱内培养 12 h。 吸弃上清液,然后分别加入 200 μL 不同浓度的待测化合物,同时设阳性对照药组和空白细胞对照组,每组设 4 个复孔。 培养 72 h后,再加入 5 mg / mL 的 MTT 20 μL / 孔,继续培养 4 h 后弃上清, 加入 DMSO 150 μL/ 孔,微振荡器上振荡 10 min,将试剂对照调零,用自动酶标仪在 550 nm 波长处测出细胞对照组和各药物组的 OD 值,取各组均值,重复实验 3 次。 以下面的公式计算各组药物对细胞的抑瘤率 IR = ( 1 - 药物组 OD 值 / 细胞对照组 OD 值 ) × 100 %( 实验结果见表 2 )。
表 2 : 优选样品的10μmol-72h的 IR值
结果:本发明化合物对多种人肿瘤细胞株的生长均具有明显的抑制作用,其抑瘤率均比对朝品顺铂和阿奇霉素的高,本明为抗肿瘤药物提供了小分子实体,具有重要意义。
Claims (6)
1.一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物及其应用,其特征在于,其结构通式为式():
通式()
式()中R1为氢、Br、Cl、及-OMe,R2为。
2.根据权利要求 1 所述的一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物,其特征在于所指的衍生物盐为药学上可接受的盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。
3.根据权利要求 1 所述的一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物,其特征是R1为氢、Br、Cl、及-OMe,R2为,衍生物盐为药学上可接受的盐酸盐,衍生物。
4.根据权利要求 1 或 2 或 3 所述一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物,其特征在于化合物选自:
。
5.如权利要求 1-4 所述的一种具有抗肿瘤活性的双吲哚马来酰胺类化合物的应用,其特征是用于制备抗肿瘤的药物。
6.如权利要求 5所述的一种吲哚并 [ 3 , 2 - a ] 咔唑衍生物的应用,其特征是用于制备抗人红白血病细胞HEL,骨髓性白血病细胞K562,急性髓系白血病细胞KG1a,急性淋系白血病细胞CEM-C7H2这些细胞形成的肿瘤的药物。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110483524A (zh) * | 2019-09-04 | 2019-11-22 | 浙江大学 | 吲哚并咔唑类化合物的制备方法 |
WO2020196828A1 (ja) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103360395A (zh) * | 2012-04-11 | 2013-10-23 | 南开大学 | 一种吲哚咔唑类化合物及其制备方法和应用 |
CN105111218A (zh) * | 2015-09-10 | 2015-12-02 | 东华大学 | 一种5H-吲哚[3,2-a]吡咯[3,4-c]咔唑-6,8(7H,13H)-二酮化合物的制备方法 |
CN105693729A (zh) * | 2015-12-08 | 2016-06-22 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物及其应用 |
CN106083830A (zh) * | 2016-06-01 | 2016-11-09 | 中国海洋大学 | 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 |
CN106146475A (zh) * | 2016-06-01 | 2016-11-23 | 中国海洋大学 | 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 |
-
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103360395A (zh) * | 2012-04-11 | 2013-10-23 | 南开大学 | 一种吲哚咔唑类化合物及其制备方法和应用 |
CN105111218A (zh) * | 2015-09-10 | 2015-12-02 | 东华大学 | 一种5H-吲哚[3,2-a]吡咯[3,4-c]咔唑-6,8(7H,13H)-二酮化合物的制备方法 |
CN105693729A (zh) * | 2015-12-08 | 2016-06-22 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物及其应用 |
CN106083830A (zh) * | 2016-06-01 | 2016-11-09 | 中国海洋大学 | 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 |
CN106146475A (zh) * | 2016-06-01 | 2016-11-23 | 中国海洋大学 | 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
HELENE HENON,等: "Synthesis and biological evaluation of new dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazole-1,3,4,6-tetraones, substituted with various saturated and unsaturated side chains via palladium catalyzed cross-coupling reactions", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
YU-LONG AN,等: "Palladium-Catalyzed Tandem Regioselective Oxidative Coupling from Indoles and Maleimides: One-Pot Synthesis of Indolopyrrolocarbazoles and Related Indolylmaleimides", 《ORGANIC LETTERS》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020196828A1 (ja) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
CN110483524A (zh) * | 2019-09-04 | 2019-11-22 | 浙江大学 | 吲哚并咔唑类化合物的制备方法 |
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GR01 | Patent grant | ||
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