CN116789527A - 一种卡泊三醇杂质及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡泊三醇杂质及其制备方法和应用。该卡泊三醇杂质为式II所示化合物。其制备方法包括以下步骤：S1、Wittig反应：化合物a与化合物b、强碱发生Wittig反应得到化合物c；S2、加成反应：化合物c发生加成反应生成化合物d；S3、水解反应：化合物d在甲基溴化镁作用下发生水解反应生成化合物e；S4、取代反应：化合物e与化合物f发生取代反应生成所述化合物。本发明首次公开了所述化合物及其制备方法。该制备方法是一种全新合成路线，具有反应可控、操作简便，对设备要求不高，适用于工业化生产的优点。本发明对卡泊三醇药品的质量控制具有指导性意义。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，尤其涉及一种卡泊三醇杂质及其制备方法和应用。
背景技术
卡泊三醇(式Ⅰ所示化合物)是治疗局限性银屑病最有效的非糖皮质激素外用药之一。它是维生素D(VD)的衍生物，与细胞表面VD3受体结合调控细胞内DNA和角蛋白合成，能抑制皮肤细胞(角朊细胞)的过度增生和诱导其分化，从而使银屑病皮肤细胞的增生及分化异常得以纠正。同时调节细胞炎性因子的释放，抑制炎性浸润和增生，起到抗炎作用。目前，卡泊三醇已在美国、中国、欧洲、日本等80多个国家和地区上市。
药物的杂质与药品安全性的关系受多因素影响，大多数药物中的杂质具有潜在的生物活性，部分甚至与药物相互作用从而影响药物的效能和安全性，甚至可能产生毒性作用，因此杂质检查是控制药物质量的一项重要指标。在制备卡泊三醇的过程中也会产生对应的关键杂质，由于药物在制备过程中需要确定所有杂质的化学式和核磁谱图，因此需要合成高纯度的卡泊三醇杂质。
发明内容
研究人员在合成卡泊三醇的过程中，新发现了一种卡泊三醇杂质——(1R，3aR，7aR)-1-((R)-7-羟基-7-甲基辛-2-基)-7-甲基八氢-1H-茚-4-醇(式Ⅱ所示化合物)。目前没有关于该杂质及其合成方法的报道。因此，第一方面，本发明公开了一种化合物，为式II所示化合物；
该化合物即如上所述的新发现的一种卡泊三醇杂质，本发明围绕该化合物及其制备方法和应用展开。
在一些实施方案中，所述化合物的纯度为50％以上，或60％以上，或70％以上，或80％以上，或85％以上，或90％以上，或93％以上，或95％以上。
在一些实施方案中，所述化合物通过如下制备方法获得，所述制备方法包括以下步骤：
S1、Wittig反应：化合物a与化合物b、强碱发生Wittig反应得到化合物c；
S2、加成反应：化合物c发生加成反应生成化合物d；
S3、水解反应：化合物d在甲基溴化镁作用下发生水解反应生成化合物e；
S4、取代反应：化合物e与化合物f发生取代反应生成所述化合物；
在一些实施方案中，所述Wittig反应的反应溶剂为THF，化合物a溶于THF。
在一些实施方案中，所述Wittig反应中，强碱选自正丁基锂、苯基锂、乙基锂。
在一些实施方案中，所述步骤S1中：化合物a、化合物b、强碱的摩尔比为1：1～2：1.5，化合物a与THF的质量(g)体积(ml)比为1：18。
在一些实施方案中，所述步骤S1中：化合物a、化合物b、强碱的摩尔比为1：1.5：1.5，化合物a与THF的质量(g)体积(ml)比为1：18。
在一些实施方案中，所述加成反应的反应溶剂为甲醇，催化剂为钯碳，反应物为化合物c和氢气。
在一些实施方案中，所述步骤S2中：化合物c与钯碳的摩尔比为1：0.03～0.06，化合物c与甲醇的质量(g)体积(ml)比为1：10。
在一些实施方案中，所述步骤S2中：化合物c与钯碳的摩尔比为1：0.05，化合物c与甲醇的质量(g)体积(ml)比为1：10。
在一些实施方案中，所述水解反应的反应溶剂为THF；所述步骤S3中：化合物d与甲基溴化镁的摩尔比为1：2～3，化合物d与THF的质量(g)体积(ml)比为1：10。
在一些实施方案中，所述水解反应的反应溶剂为THF；所述步骤S3中：化合物d与甲基溴化镁的摩尔比为1：2.5，化合物d与THF的质量(g)体积(ml)比为1：10。
在一些实施方案中，所述取代反应的反应溶剂为THF；所述步骤S4中：化合物e与化合物f的摩尔比为1：2～5，化合物e与THF的质量(g)体积(ml)比为1：5。
在一些实施方案中，所述取代反应的反应溶剂为THF；所述步骤S4中：化合物e与化合物f的摩尔比为1：3，化合物e与THF的质量(g)体积(ml)比为1：5。
在一些实施方案中，所述步骤S4的后处理包含柱层析，所述柱层析采用的层析液为石油醚(PE)、乙酸乙酯(EA)，其中PE：EA＝(6～2)：1。
第二方面，本发明提供一种如上所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、Wittig反应：化合物a与化合物b、强碱发生Wittig反应得到化合物c；
S2、加成反应：化合物c发生加成反应生成化合物d；
S3、水解反应：化合物d在甲基溴化镁作用下发生水解反应生成化合物e；
S4、取代反应：化合物e与化合物f发生取代反应生成所述化合物；
在一些实施方案中，所述Wittig反应的反应溶剂为THF，化合物a溶于THF。
在一些实施方案中，所述Wittig反应中，所述强碱选自正丁基锂、苯基锂、乙基锂。
在一些实施方案中，所述步骤S1中：化合物a、化合物b、所述强碱的摩尔比为1：1～2：1.5，化合物a与THF的质量(g)体积(ml)比为1：18。
在一些实施方案中，所述步骤S1中：化合物a、化合物b、所述强碱的摩尔比为1：1.5：1.5，化合物a与THF的质量(g)体积(ml)比为1：18。
在一些实施方案中，所述步骤S1具体为：向容器中加入Wittig试剂(4-(乙氧基)-4-氧代丁基)三苯基溴化膦(化合物b)、THF，氮气置换1～5次(优选3次)，搅拌；将体系降温至-70～-78℃，滴加所述强碱溶液，保温反应20～50min(优选30min)；保温滴加(2S)-2-((1R,3aR,7aR)-4-((叔丁基二甲基硅)氧)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙醛(化合物a)的THF溶液，升温至室温反应1～2h(优选1.5h)；待反应完成，用饱和氯化铵水溶液调节pH至中性，萃取、洗涤、干燥，浓缩得(6R，E)-6-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)庚-4-烯酸乙酯(化合物c)。
在一些实施方案中，所述Wittig反应的方程式为：
在一些实施方案中，所述加成反应的反应溶剂为甲醇，催化剂为钯碳，反应物为化合物c和氢气。
在一些实施方案中，所述步骤S2中：化合物c与钯碳的摩尔比为1：0.03～0.06，化合物c与甲醇的质量(g)体积(ml)比为1：10。
在一些实施方案中，所述步骤S2中：化合物c与钯碳的摩尔比为1：0.05，化合物c与甲醇的质量(g)体积(ml)比为1：10。
在一些实施方案中，所述步骤S2具体为：向容器中加入化合物c、甲醇和钯碳，氮气置换1～5次(优选3次)后，氢气置换2～10次(优选5次)，20～30℃反应12～30h(优选23～28℃反应15～20h，更优选25℃反应18h)后，抽滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液浓缩得(6R)-6-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)庚酸乙酯(化合物d)。
在一些实施方案中，所述加成反应的方程式为：
在一些实施方案中，所述水解反应的反应溶剂为THF；所述步骤S3中：化合物d与甲基溴化镁的摩尔比为1：2～3，化合物d与THF的质量(g)体积(ml)比为1：10。
在一些实施方案中，所述水解反应的反应溶剂为THF；所述步骤S3中：化合物d与甲基溴化镁的摩尔比为1：2.5，化合物d与THF的质量(g)体积(ml)比为1：10。
在一些实施方案中，所述步骤S3具体为：将化合物d溶于THF，氮气置换1～5次(优选3次)，搅拌；将体系降温至0～-5℃，保温缓慢滴加格氏试剂甲基溴化镁溶液，保温反应1～2h后，控温0～5℃，滴加饱和氯化铵水溶液，析出固体，再滴加盐酸水溶液至固体完全溶解，萃取、洗涤、干燥，浓缩得(7R)-7-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)-2-甲基辛-2-醇(化合物e)。
在一些实施方案中，所述水解反应的方程式为：
在一些实施方案中，所述取代反应的反应溶剂为THF；所述步骤S4中：化合物e与化合物f的摩尔比为1：2～5，化合物e与THF的质量(g)体积(ml)比为1：5。
在一些实施方案中，所述取代反应的反应溶剂为THF；所述步骤S4中：化合物e与化合物f的摩尔比为1：3，化合物e与THF的质量(g)体积(ml)比为1：5。
在一些实施方案中，所述步骤S4的后处理包含柱层析，所述柱层析采用的层析液为石油醚(PE)、乙酸乙酯(EA)，其中PE：EA＝(6～2)：1。
在一些实施方案中，所述步骤S4具体为：将化合物e、四丁基氟化铵三水合物(化合物f)溶于THF，搅拌，加热至回流反应20～40h(优选30h)后，萃取、洗涤、干燥、浓缩，柱层析纯化后得目标产物(1R，3aR，7aR)-1-((R)-7-羟基-7-甲基辛-2-基)-7-甲基八氢-1H-茚-4-醇(卡泊三醇杂质，式II所示化合物)。
在一些实施方案中，所述取代反应的方程式为：
第三方面，如上所述的化合物作为对照品或标准品在卡泊三醇药品质量控制中的应用。
除非另有定义，否则本说明书文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。为了本发明的目的，下文定义了以下术语。
本领域普通技术人员将理解“约”或“大约”，并且在使用该术语的上下文中将在某种程度上变化。如果术语的使用对于本领域普通技术人员来说是不清楚的，考虑到使用它的上下文，“约”或“大约”将意味着高达特定术语的加或减20％。
术语“和/或”当用于连接两个或多个可选项时，应理解为意指可选项中的任一项或可选项的任意两项或多项。
如本文中所用，术语“包含”或“包括”意指包括所述及的要素、整数或步骤，但是不排除任意其他要素、整数或步骤。在本文中，当使用术语“包含”或“包括”时，除非另有指明，否则也涵盖由所述及的要素、整数或步骤组成的情形。例如，当提及“包含”或“包括”某个具体成分时，也旨在涵盖由该具体成分组成的混合物。
本文中所述的“主要由……组成”指构成该混合物的主要成分。如无特别说明，通常重量百分比含量高于50％即可称为主要成分。主要成分可以是纯净物，也可以由一类结构或化学性质相近、本领域技术人员能够知晓它们通常能归为一类的混合物组成。
本文中任何有关温度范围、pH范围、重量(质量)范围、分子量范围、百分比范围等，不论是否使用“范围”或“各个范围”的措词进行表达，都包括所指定的端点以及两端点间的各点。
本发明首次公开了所述化合物及其制备方法。该制备方法是一种全新合成路线，具有反应可控、操作简便，对设备要求不高，适用于工业化生产的优点。本发明对卡泊三醇药品的质量控制具有指导性意义。
以下将结合实施例对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
具体实施方式
为了使发明实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合实施例，进一步阐述本发明。但本发明不仅限于以下实施的案例。
实施例1
Wittig反应：向250ml三口瓶中加入Wittig试剂(4-(乙氧基)-4-氧代丁基)三苯基溴化膦(化合物b)5.66g、THF 80ml，氮气反复置换3次，搅拌；将体系降温至-70～-78℃，滴加浓度为2.5mol/L的苯基锂溶液9.0ml(1.89g)，体系逐渐变橙红色。滴毕后，保温反应30min。保温滴加(2S)-2-((1R,3aR,7aR)-4-((叔丁基二甲基硅)氧)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙醛(化合物a)的THF溶液(5g/10ml)，自然升温至室温反应1.5h。待反应完成，用饱和氯化铵水溶液调节pH至中性。乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩得(6R，E)-6-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)庚-4-烯酸乙酯(化合物c)4.50g，收率71％。
实施例2
Wittig反应：向250ml三口瓶中加入Wittig试剂(4-(乙氧基)-4-氧代丁基)三苯基溴化膦(化合物b)5.66g、THF 80ml，氮气反复置换3次，搅拌；将体系降温至-70～-78℃，滴加浓度为2.5mol/L的乙基锂溶液9.0ml(0.81g)，体系逐渐变橙红色。滴毕后，保温反应30min。保温滴加(2S)-2-((1R,3aR,7aR)-4-((叔丁基二甲基硅)氧)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙醛(化合物a)的THF溶液(5g/10ml)，自然升温至室温反应1.5h。待反应完成，用饱和氯化铵水溶液调节pH至中性。乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩得(6R，E)-6-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)庚-4-烯酸乙酯(化合物c)4.69g，收率74％。
实施例3
Wittig反应：向250ml三口瓶中加入Wittig试剂(4-(乙氧基)-4-氧代丁基)三苯基溴化膦(化合物b)5.66g、THF 80ml，氮气反复置换3次，搅拌；将体系降温至-70～-78℃，滴加浓度为2.5mol/L的正丁基锂溶液9.0ml(1.44g)，体系逐渐变橙红色。滴毕后，保温反应30min。保温滴加(2S)-2-((1R,3aR,7aR)-4-((叔丁基二甲基硅)氧)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙醛(化合物a)的THF溶液(5g/10ml)，自然升温至室温反应1.5h。待反应完成，用饱和氯化铵水溶液调节pH至中性。乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩得(6R，E)-6-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)庚-4-烯酸乙酯(化合物c)4.95g，收率76％。
实施例4
Wittig反应：向250ml三口瓶中加入Wittig试剂(4-(乙氧基)-4-氧代丁基)三苯基溴化膦(化合物b)8.72g、THF 80ml，氮气反复置换3次，搅拌；将体系降温至-70～-78℃，滴加浓度为2.5mol/L的正丁基锂溶液9.0ml(1.44g)，体系逐渐变橙红色。滴毕后，保温反应30min。保温滴加(2S)-2-((1R,3aR,7aR)-4-((叔丁基二甲基硅)氧)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙醛(化合物a)的THF溶液(5g/10ml)，自然升温至室温反应1.5h。待反应完成，用饱和氯化铵水溶液调节pH至中性。乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩得(6R，E)-6-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)庚-4-烯酸乙酯(化合物c)5.27g，收率81％。
实施例5
Wittig反应：向250ml三口瓶中加入Wittig试剂(4-(乙氧基)-4-氧代丁基)三苯基溴化膦(化合物b)11.63g、THF 80ml，氮气反复置换3次，搅拌；将体系降温至-70～-78℃，滴加浓度为2.5mol/L的正丁基锂溶液9.0ml(1.44g)，体系逐渐变橙红色。滴毕后，保温反应30min。保温滴加(2S)-2-((1R,3aR,7aR)-4-((叔丁基二甲基硅)氧)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙醛(化合物a)的THF溶液(5g/10ml)，自然升温至室温反应1.5h。待反应完成，用饱和氯化铵水溶液调节pH至中性。乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩得(6R，E)-6-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)庚-4-烯酸乙酯(化合物c)4.69g，收率72％。
实施例6
加成反应：向100ml单口瓶中加入4.48g化合物c、45ml甲醇和0.34g10％钯碳，氮气置换3次后，氢气置换5次，25℃反应18h。待反应完成，抽滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液35℃减压浓缩得(6R)-6-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)庚酸乙酯(化合物d)3.38g，收率75％。
实施例7
加成反应：向100ml单口瓶中加入4.48g化合物c、45ml甲醇和0.45g10％钯碳，氮气置换3次后，氢气置换5次，25℃反应18h。待反应完成，抽滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液35℃减压浓缩得(6R)-6-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)庚酸乙酯(化合物d)4.01g，收率89％。
实施例8
加成反应：向100ml单口瓶中加入4.48g化合物c、45ml甲醇和0.56g10％钯碳，氮气置换3次后，氢气置换5次，25℃反应18h。待反应完成，抽滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液35℃减压浓缩得(6R)-6-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)庚酸乙酯(化合物d)4.28g，收率95％。
实施例9
加成反应：向100ml单口瓶中加入4.48g化合物c、45ml甲醇和0.68g10％钯碳，氮气置换3次后，氢气置换5次，25℃反应18h。待反应完成，抽滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液35℃减压浓缩得(6R)-6-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)庚酸乙酯(化合物d)3.74g，收率83％。
实施例10
水解反应：向反应瓶中依次加入4.27g化合物d、43ml THF，氮气反复置换3次，搅拌。将体系降温至0～-5℃，保温缓慢滴加浓度为3.0mol/L格氏试剂甲基溴化镁溶液6.7ml，滴毕后，保温反应1～2h。原料反应完毕后，控温0～5℃，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液20ml，体系有大量固体析出，再滴加1.0mol/L盐酸水溶液至固体完全溶解。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩得(7R)-7-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)-2-甲基辛-2-醇(化合物e)2.93g，收率71％。
实施例11
水解反应：向反应瓶中依次加入4.27g化合物d、43ml THF，氮气反复置换3次，搅拌。将体系降温至0～-5℃，保温缓慢滴加浓度为3.0mol/L格氏试剂甲基溴化镁溶液8.4ml，滴毕后，保温反应1～2h。原料反应完毕后，控温0～5℃，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液20ml，体系有大量固体析出，再滴加1.0mol/L盐酸水溶液至固体完全溶解。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩得(7R)-7-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)-2-甲基辛-2-醇(化合物e)3.2g，收率76％。
实施例12
水解反应：向反应瓶中依次加入4.27g化合物d、43ml THF，氮气反复置换3次，搅拌。将体系降温至0～-5℃，保温缓慢滴加浓度为3.0mol/L格氏试剂甲基溴化镁溶液10.1ml，滴毕后，保温反应1～2h。原料反应完毕后，控温0～5℃，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液20ml，体系有大量固体析出，再滴加1.0mol/L盐酸水溶液至固体完全溶解。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩得(7R)-7-((1R，3aR，7aR)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲基八氢-1H-茚-1-基)-2-甲基辛-2-醇(化合物e)2.81g，收率68％。
实施例13
取代反应：将3.2g化合物e、4.92g四丁基氟化铵三水合物(化合物f)溶于16mlTHF，搅拌，加热至回流反应30h。原料反应完毕后，加入水30ml，乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩后，柱层析纯化，以PE：EA＝6：1至2：1洗脱，得目标产物(1R，3aR，7aR)-1-((R)-7-羟基-7-甲基辛-2-基)-7-甲基八氢-1H-茚-4-醇(卡泊三醇杂质)1.62g，收率70％，纯度99.2％。
实施例14
取代反应：将3.2g化合物e、7.37g四丁基氟化铵三水合物(化合物f)溶于16mlTHF，搅拌，加热至回流反应30h。原料反应完毕后，加入水30ml，乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩后，柱层析纯化，以PE：EA＝6：1至2：1洗脱，得目标产物(1R，3aR，7aR)-1-((R)-7-羟基-7-甲基辛-2-基)-7-甲基八氢-1H-茚-4-醇(卡泊三醇杂质)1.7g，收率73％，纯度99.4％。
实施例15
取代反应：将3.2g化合物e、9.83g四丁基氟化铵三水合物(化合物f)溶于16mlTHF，搅拌，加热至回流反应30h。原料反应完毕后，加入水30ml，乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩后，柱层析纯化，以PE：EA＝6：1至2：1洗脱，得目标产物(1R，3aR，7aR)-1-((R)-7-羟基-7-甲基辛-2-基)-7-甲基八氢-1H-茚-4-醇(卡泊三醇杂质)1.55g，收率67％，纯度98.7％。
实施例16
取代反应：将3.2g化合物e、12.29g四丁基氟化铵三水合物(化合物f)溶于16mlTHF，搅拌，加热至回流反应30h。原料反应完毕后，加入水30ml，乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩后，柱层析纯化，以PE：EA＝6：1至2：1洗脱，得目标产物(1R，3aR，7aR)-1-((R)-7-羟基-7-甲基辛-2-基)-7-甲基八氢-1H-茚-4-醇(卡泊三醇杂质)1.43g，收率62％，纯度98.8％。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种化合物，其特征在于，为式II所示化合物；
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物通过如下制备方法获得，所述制备方法包括以下步骤：
S1、Wittig反应：化合物a与化合物b、强碱发生Wittig反应得到化合物c；
S2、加成反应：化合物c发生加成反应生成化合物d；
S3、水解反应：化合物d在甲基溴化镁作用下发生水解反应生成化合物e；
S4、取代反应：化合物e与化合物f发生取代反应生成所述化合物；
3.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、Wittig反应：化合物a与化合物b、强碱发生Wittig反应得到化合物c；
S2、加成反应：化合物c发生加成反应生成化合物d；
S3、水解反应：化合物d在甲基溴化镁作用下发生水解反应生成化合物e；
S4、取代反应：化合物e与化合物f发生取代反应生成所述化合物；
4.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述Wittig反应的反应溶剂为THF，，化合物a溶于THF。
5.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述Wittig反应中，所述强碱选自正丁基锂、苯基锂、乙基锂。
6.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中：化合物a、化合物b、所述强碱的摩尔比为1：1～2：1.5，化合物a与THF的质量(g)体积(ml)比为1：18。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述加成反应的反应溶剂为甲醇，催化剂为钯碳，反应物为化合物c和氢气。
所述步骤S2中：化合物c与钯碳的摩尔比为1：0.03～0.06，化合物c与甲醇的质量(g)体积(ml)比为1：10。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的反应溶剂为THF；
所述步骤S3中：化合物d与甲基溴化镁的摩尔比为1：2～3，化合物d与THF的质量(g)体积(ml)比为1：10。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的反应溶剂为THF；
所述步骤S4中：化合物e与化合物f的摩尔比为1：2～5，化合物e与THF的质量(g)体积(ml)比为1：5。
10.如权利要求1或2所述的化合物作为对照品或标准品在卡泊三醇药品质量控制中的应用。
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