CN108929356A - 一种羟基选择性氧化方法 - Google Patents

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黄清东
刘金凤
张翔
向世明
宋立波
杜烨
彭捷
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

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Abstract

本发明公开的是一种羟基选择性氧化方法，解决了现有技术中无法完全对7位羟基完全单独氧化的问题。本发明包括步骤一，将鹅去氧胆酸溶于甲醇溶剂中制成混合溶液，向混合溶液中加入溴化钠配置成电解体系；步骤二，将电解体系加入到石墨电极的无隔膜电解槽中，持续通电10～12h获得氧化产物，无隔膜电解槽中电流为3～5A，反应温度为‑5～5℃；步骤三，向氧化产物中滴加稀硫酸溶液，反应30min以上，反应温度为20～60℃；步骤四，提纯制成成品。本发明能有效实现7位羟基完全单独氧化，并且本发明中的溴元素可以重复使用，生产成本更低。

Description

一种羟基选择性氧化方法
技术领域
本发明涉及一种氧化方法，具体涉及的是一种羟基选择性氧化方法。
背景技术
鹅去氧胆酸(CDCA)主要作用是降低胆汁内胆固醇的饱和度，绝大多数患者服用CDCA后(当CDCA占胆汁中胆盐的70％时)，脂类恢复微胶粒状态，胆固醇就处于不饱和状态，从而使结石中的胆固醇溶解、脱落。大剂量的CDCA(每日10～15mg/kg)可以抑制胆固醇的合成，并增加胆石症患者胆汁的分泌，但其中的胆盐和磷脂分泌量维持不变。
鹅去氧胆酸是制备熊去氧胆酸的原料，在采用鹅去氧胆酸制备熊去氧胆酸的工艺中，熊去氧胆酸是用其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化得5β-3α-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA)，再还原来合成。在现有技术中，通常是采用NBS、PCC、三氧化铬等物质对鹅去氧胆酸进行氧化。
由于鹅去氧胆酸的结构中含有两个羟基，在制备过程中，理论上会存在一个或者两个被氧化的情况，且现有技术中的上述氧化方式虽然达到了7位羟基被氧化的目的，但是同时也对部分3位的羟基进行了氧化，由于本领域的研究者基本上都会考虑到两个同时被氧化的情况，而对于3位和7位单独被氧化的情况往往研究甚少，尤其是7位羟基的单独氧化方式，虽然有文献报道使用NBS于丙酮和水中氧化CDCA，制得5β-3α-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA)，收率高达89％。但是最终的纯度不高，氧化制成的成品中也存在部分两个同时被氧化的情况。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中无法完全对7位羟基完全单独氧化的问题；提供解决上述问题的一种羟基选择性氧化方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种羟基选择性氧化方法，包括：
步骤一，将鹅去氧胆酸溶于甲醇溶剂中制成混合溶液，向混合溶液中加入溴化钠配置成电解体系；
步骤二，将电解体系加入到石墨电极的无隔膜电解槽中，持续通电10～12h获得氧化产物，无隔膜电解槽中电流为3～5A，反应温度为-5～5℃；
步骤三，向氧化产物中滴加稀硫酸溶液，反应30min以上，反应温度为20～60℃；
步骤四，提纯制成式一所述的成品；
式一：
通过上述设置，能有效实现7位羟基完全单独氧化，不会氧化3位羟基，达到选择性氧化的目的，效果十分显著。
本发明不仅仅能够达到选择性氧化的目的，而且，本发明中的溴元素可以重复使用，即，采用高沸点的稀硫酸溶液能够有效置换出低沸点的溴化氢，将置换出的溴化氢加入到NaOH溶液中，经过干燥也可以重新制成原料溴化钠，进而达到重复利用的目的，生产成本更低。
进一步，所述步骤二中的溴化钠与步骤三种的稀硫酸的摩尔比为2.1～2.3︰1。所述步骤二的反应温度为0～5℃。所述步骤三的反应温度为40～50℃。
为了达到更好的纯度，所述提纯的方法为：抽滤步骤三反应后溶液，用纯水洗涤，分液，干燥，减压浓缩制成成品。
通过上述设置，能有效获得更好的收率以及纯度，收率可以达到95％以上，纯度可以达到98％以上，效果十分显著。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
1、本发明能有效实现7位羟基完全单独氧化，不会氧化3位羟基，达到选择性氧化的目的；
2、本发明中的溴元素可以重复使用，即，采用高沸点的稀硫酸溶液能够有效置换出低沸点的溴化氢，将置换出的溴化氢加入到NaOH溶液中，经过干燥也可以重新制成原料溴化钠，进而达到重复利用的目的，生产成本更低；
3、本发明的收率可以达到90％以上，纯度可以达到98％以上，效果十分显著。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
一种羟基选择性氧化方法，包括：
步骤一，将100g鹅去氧胆酸溶于1000mL甲醇溶剂中制成混合溶液，向混合溶液中加入溴化钠1.03g配置成电解体系；
步骤二，将电解体系加入到石墨电极的无隔膜电解槽中，持续通电12h获得氧化产物，无隔膜电解槽中电流为4A，反应温度为2℃；
步骤三，向氧化产物中滴加7.19g质量分数为30％的稀硫酸溶液，反应时间为1h，反应温度为45℃；
步骤四，提纯制成式一所述的成品；
式一：
步骤三在蒸馏瓶中反应，蒸馏瓶的气体出口伸入到NaOH溶液底端，使蒸馏瓶放出的气体与NaOH溶液反应制成溴化钠。
对上述成品进行检测，检测结果显示：成品的收率达到了97％，纯度达到了99％，效果十分显著。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中个步骤的反应参数不同，具体设置如下：
步骤一，将200g鹅去氧胆酸溶于1500mL甲醇溶剂中制成混合溶液，向混合溶液中加入溴化钠2.10g配置成电解体系；
步骤二，将电解体系加入到石墨电极的无隔膜电解槽中，持续通电12h获得氧化产物，无隔膜电解槽中电流为3A，反应温度为5℃；
步骤三，向氧化产物中滴加15.42g质量分数为30％的稀硫酸溶液，反应时间为1h，反应温度为40℃；
步骤四，抽滤，用纯水洗涤，分液，干燥，减压浓缩制成式一所述的成品；
式一：
对上述成品进行检测，检测结果显示：成品的收率达到了95％，纯度达到了98％。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中个步骤的反应参数不同，具体设置如下：
步骤一，将100g鹅去氧胆酸溶于1000mL甲醇溶剂中制成混合溶液，向混合溶液中加入溴化钠1.10g配置成电解体系；
步骤二，将电解体系加入到石墨电极的无隔膜电解槽中，持续通电12h获得氧化产物，无隔膜电解槽中电流为5A，反应温度为0℃；
步骤三，向氧化产物中滴加9.42g质量分数为30％的稀硫酸溶液，反应时间为1h，反应温度为35℃；
步骤四，抽滤，用纯水洗涤，分液，干燥，减压浓缩制成式一所述的成品；
式一：
对上述成品进行检测，检测结果显示：成品的收率达到了91％，纯度达到了95％。
上述实施例仅为本发明的优选实施例，并非对本发明保护范围的限制，但凡采用本发明的设计原理，以及在此基础上进行非创造性劳动而作出的变化，均应属于本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种羟基选择性氧化方法，其特征在于，包括：
步骤一，将鹅去氧胆酸溶于甲醇溶剂中制成混合溶液，向混合溶液中加入溴化钠配置成电解体系；
步骤二，将电解体系加入到石墨电极的无隔膜电解槽中，持续通电10～12h获得氧化产物，无隔膜电解槽中电流为3～5A，反应温度为-5～5℃；
步骤三，向氧化产物中滴加稀硫酸溶液，反应30min以上，反应温度为20～60℃；
步骤四，提纯制成式一所述的成品；
式一：
2.根据权利要求1所述的一种羟基选择性氧化方法，其特征在于，所述步骤二中的溴化钠与步骤三种的稀硫酸的摩尔比为2.1～2.3︰1。
3.根据权利要求1所述的一种羟基选择性氧化方法，其特征在于，所述步骤二的反应温度为0～5℃。
4.根据权利要求2或3任一项所述的一种羟基选择性氧化方法，其特征在于，所述步骤三的反应温度为40～50℃。
5.根据权利要求1所述的一种羟基选择性氧化方法，其特征在于，所述提纯的方法为：抽滤步骤三反应后溶液，用纯水洗涤，分液，干燥，减压浓缩制成成品。
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