CN103102379B - 一种由单烯醇酮醋酸酯合成表雄酮的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了由单烯醇酮醋酸酯合成表雄酮的生产方法，以单烯醇酮醋酸酯为原料，通过肟化、重排及水解反应得到表雄酮，纯度高达98.5%以上，收率达68%以上，省去了氢化反应，解决了传统采用氯化钯-碳酸钙作为催化剂使得工业成本高问题，且提高了产物收率。该工艺具有操作简单，污染小，收率高等特点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，涉及一种甾体激素类药物化合物的制备方法，具体是由单烯醇酮醋酸酯制备表雄酮。
背景技术
表雄酮，化学名称5α-雄甾-3β-醇-17-酮，CAS号为481-29-8，分子式为C19H30O2。结构式为：
表雄酮是合成雄性蛋白同化激素，皮质激素类等甾体药物的重要中间体。
表雄酮现有的生产工艺是以双烯醇酮醋酸酯，即5，16-孕甾二烯-3-醋酸酯-20-酮为起始原料，通过肟化，重排，水解，氢化，水解五步合成。因双烯结构上存在△5⑹位双键，需要通过氢化反应才能得到表雄酮。氢化反应过程中采用氯化钯-碳酸钙作为催化剂进行氢化反应，该生产方法氢化反应条件苛刻，不易控制，易造成中间体产物反应不完全，副产物多，给下一步水解反应带来很大影响，水解后粗产品纯度只有80％左右，要得到高纯度产品必须采用多次重结晶方法，造成收率偏低。据报道，该生产方法的总收率只有54％。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术中的不足之处，提供一种反应条件温和，生产成本低，总收率高，产品纯度高，适合工业化生产的表雄酮制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：一种由单烯醇酮醋酸酯合成表雄酮的生产方法，包括以下步骤：
1）以单烯醇酮醋酸酯Ⅱ为原料，与盐酸羟胺发生肟化反应，得到酮肟物Ⅲ，即16-孕甾烯-3β-醇-20-酮肟-3-醋酸酯，该反应式为：
2）以酮肟物Ⅲ，即16-孕甾烯-3β-醇-20-酮肟-3-醋酸酯为原料，经重排、水解反应，得到重排物Ⅳ，即雄甾烯-3β-醇-17-酮-3-醋酸酯，该反应式为：
3）重排物Ⅳ，即雄甾烯-3β-醇-17-酮-3-醋酸酯Ⅳ经水解反应，得表雄酮Ⅰ，即5α-雄甾-3β-醇-17-酮，该反应式为：
所述步骤1）中，用乙醇作溶剂，单烯醇酮醋酸酯Ⅱ与吡啶、盐酸羟胺加热回流反应3～6h。
所述单烯醇酮醋酸酯（Ⅱ）：吡啶：盐酸羟胺的重量比为1：0.6：0.3。
所述加热回流反应时间为4h。
所述步骤2）中，将酮肟物(III)溶于纯苯、甲苯或氯仿中，在5℃～10℃与氧化剂发生重排反应，然后在0℃～15℃保温反应2～5h，保温后液体在5℃～15℃与酸性水溶液发生水解反应，滴加酸性水溶液完毕后控制10℃～20℃保温反应2h，得到重排物（Ⅳ）。
所述氧化剂由体积比为0.5∶1的三氯氧磷和纯苯配成；所述酸性水溶液为盐酸或硫酸水溶液。
所述酸性水溶液的质量浓度为5％～15％。
所述重排反应后保温3h，与酸性水溶液发生水解反应时温度为5～10℃。
所述步骤3）中，先将步骤2）得到的重排物（Ⅳ）静止后分去酸水层，洗涤至中性，减压至苯蒸干；再加氢氧化钾-甲醇溶液加热回流进行水解反应，调pH值6～7，加热回流，减压浓缩，过滤，干燥，得表雄酮（Ⅰ）。
所述重排物（Ⅳ）洗涤至中性时采用质量浓度为5％的氯化钠溶液。
本发明的有益效果如下：
1）以单烯醇酮醋酸酯Ⅱ为起始原料合成表雄酮，因其具有1、2环反式稠合的5a-H甾体碳价的结构，具有特定的优势，重排水解反应后不需要氢化，可直接合成表雄酮。
2）该工艺反应过程简洁，反应条件温和，且副产物少，获得的表雄酮产纯度高达98.5％以上，总收率可达68％以上，相比采用双烯醇酮醋酸酯制备表雄酮的收率有较大幅度的提高，能够提供生产效率，降低生产成本。
3）本发明的制备方法简单，易用于进行工业化生产；另外，不需用氯化钯作为催化剂，也可大幅度降低生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
实施例1：
1）制备酮肟物Ⅲ
依次向反应瓶加入乙醇300ml，吡啶48ml，盐酸羟胺24g，单烯醇酮醋酸酯Ⅱ80g，加热升温，计时回流反应4h，回流结束后，降温至0℃，抽滤分离，物料至无液体流出，用乙醇淋洗，再用水洗至中性，抽滤烘干，得酮肟物Ⅲ78.4g.
2）制备重排物Ⅳ
依次在反应瓶加入脱水后纯苯600ml，酮肟物Ⅲ75g,，室温搅拌溶清，然后降温至5℃，缓慢滴加三氯氧磷-纯苯混合液（37.5ml三氯氧磷-75ml），滴加过程温度控制在5～10℃，2小时滴加完毕。控制温度10～15℃保温反应2小时，降温至5℃，缓慢滴加盐酸-水混合液（112.5ml盐酸-225ml水），滴加过程控制在5～10℃，1.5小时滴加完毕，继续在10～15℃保温反应2小时，得到液体状重排物Ⅳ。
3）制备表雄酮Ⅰ
将所得的液体状重排物Ⅳ依次用5％氯化钠-水溶液洗涤至中性，减压浓缩至苯蒸干，加氢氧化钾-甲醇溶液（甲醇360ml-氢氧化钾16.5g），搅拌至全溶，加热回流2小时，略降温，用冰醋酸调pH为6～7，再加5g活性炭，加热回流1小时，过滤，滤液浓缩结晶得表雄酮Ⅰ52.8g，含量：98.60％
实施例2：
1）制备酮肟物Ⅲ
依次向反应瓶加入乙醇600ml，吡啶96ml，盐酸羟胺48g,，单烯醇酮醋酸酯Ⅱ160g，缓慢加热升温，计时回流反应4h。回流结束后，降温至0℃，抽滤分离，物料至无液体流出，用乙醇淋洗，再用水洗至中性，抽干，干燥，得酮肟物Ⅲ158.2g。
2）制备重排物Ⅳ
依次在反应瓶加入脱水后纯苯1200ml，酮肟物Ⅲ150g,，室温搅拌溶清，然后降温至5℃，缓慢滴加三氯氧磷-纯苯混合液（75ml三氯氧磷-150ml纯苯），滴加过程温度应控制在5～10℃，2小时滴加完毕。控制温度10～15℃，保温反应2小时，降温至5℃，缓慢滴加盐酸-水混合液（225ml盐酸-450ml水），滴加温度控制在5～10℃，1.5小时滴加完毕，继续在10～15℃保温反应2小时，得到液体状重排物Ⅳ。
3）制备表雄酮Ⅰ
将上次所得的液体状重排物Ⅳ依次用5％氯化钠-水溶液洗涤至中性，减压浓缩至至苯蒸干，加氢氧化钾-甲醇溶液（甲醇720ml-氢氧化钾33g），搅拌至全溶，加热回流2小时，略降温，用适量冰醋酸调整pH为6左右，再加10g活性炭，加热回流1小时，过滤，滤液浓缩结晶得表雄酮Ⅰ105.8g，含量：98.8％。
Claims (1)
1.一种由单烯醇酮醋酸酯合成表雄酮的生产方法，其特征在于包括以下步骤：
1）制备酮肟物Ⅲ
依次向反应瓶加入乙醇300ml,吡啶48ml，盐酸羟胺24g，单烯醇酮醋酸酯Ⅱ80g，加热升温，计时回流反应4h，回流结束后，降温至0℃，抽滤分离，物料至无液体流出，用乙醇淋洗，再用水洗至中性，抽滤烘干，得酮肟物Ⅲ；
2）制备重排物Ⅳ
依次在反应瓶加入脱水后纯苯600ml,酮肟物Ⅲ75g,，室温搅拌溶清，然后降温至5℃，缓慢滴加三氯氧磷-纯苯混合液，其中三氯氧磷-纯苯混合液作为氧化剂，三氯氧磷为37.5ml，苯为75ml，滴加过程温度控制在5～10℃，2小时滴加完毕，控制温度10～15℃保温反应2小时，降温至5℃，缓慢滴加盐酸-水混合液，其中盐酸112.5ml、水225ml，滴加过程控制在5～10℃，1.5小时滴加完毕，继续在10～15℃保温反应2小时，得到液体状重排物Ⅳ；
3）制备表雄酮Ⅰ
将所得的液体状重排物Ⅳ依次用5%氯化钠-水溶液洗涤至中性，减压浓缩至苯蒸干，加氢氧化钾-甲醇溶液，其中甲醇360ml、氢氧化钾16.5g，搅拌至全溶，加热回流2小时，略降温，用冰醋酸调pH为6～7，再加5g活性炭，加热回流1小时，过滤，滤液浓缩结晶得表雄酮Ⅰ。
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