CN102219825B - 3β-羟基-16α,17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮的合成方法，在7.0重量份双烯中加入348.8重量份甲醇，搅拌下加热到40℃，然后降温到26℃-27℃，再依次缓慢加入68.7重量份30％H2O2、34.3重量份10％NaOH、22.9重量份30％H2O2、11.4重量份10％NaOH，加液过程中控制温度在28℃-30℃，此后将温度升高到34℃-35℃，保温反应3-4h，减压蒸馏，得白色固体，再将白色固体通过洗涤、抽滤、淋洗并将其105℃烘干，最后得到高纯度氧桥物产品。本发明合成工艺时间短，氧桥反应彻底完全，产品的熔点稳定在189.5-191.2℃，含量为99.3％，收率为98.5％-99.1％。本发明方法很适合工厂化生产。

Description

3β-羟基-16α,17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及的是一种3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮的合成方法，具体地说是一种3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮合成的改进方法。
背景技术
3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮也叫氧桥物或16，17α-环氧孕烯醇酮，是合成甾体皮质激素和甾体孕激素的重要中间体，是生产沃氏氧化物重要的工序原料，沃氏氧化物的质量高低直接受制于该氧桥物的品质。
3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮的传统合成工艺中合成的反应时间基本上需要18小时，而氧桥物的产率仅为90％左右，熔点为185℃左右，含量为96-97％。为提高产率和纯度，人们做了很多努力，公告号为CN101717426A的中国专利公开了一种氧桥物的合成方法，其中使用了硅酸钠络合剂，使氧桥物的含量由95％提高到99.0％，熔点达到185℃，成品收率提高了2个百分点，但是反应体系中的硅酸钠给产品的后续处理带来麻烦，增加了工序，使其不能适合大规模的工厂化生产；发表在《分子科学学报》杂志2007年23卷第3期的文献《环氧孕甾烯酮的合成与表征》，通过实验室试验调整了试剂的用量，即：双烯醇酮醋酸酯(mol)∶30％H2O2(L)∶10％NaOH(L)为1∶6∶3，室温下反应2h，使氧桥物产率达到92％，熔点为147-149℃，该方法的进步在于反应是在室温下进行，并提高了产率，但存在的缺陷在于，产品熔点较低，含量不稳定，过氧化氢和氢氧化钠的用量也较大；欧洲专利PCT No：2004021975从(-)-3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮用氢氧化纳和过氧化氢以甲醇和水作溶剂，5-15℃反应13h，氧桥物产率可达99％，但是该工艺中用甲醇的水溶液作为溶剂，低温反应，时间较长，使得生产成本增加，不利于工厂化生产。
发明内容
本发明的目的在于提出一种3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮合成的改进方法，以求合成反应的速度加快，缩短时间，并提高收率和纯度，而且能够降低成本，适合工厂化生产。
实现上述目的的技术方案是：一种3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮的合成方法，其特征在于：在7.0重量份双烯中加入348.8重量份甲醇，搅拌下加热到40℃，双烯溶解后降温到26℃-27℃，再依次缓慢加入68.7重量份30％H2O2、34.3重量份10％NaOH、22.9重量份30％H2O2、11.4重量份10％NaOH，在加入H2O2和NaOH溶液的过程中控制温度在28℃-30℃，此后将温度升高到34℃-35℃，保温反应3-4h，然后减压蒸馏，将溶液蒸干，得到白色固体，再用冷纯净水将白色固体洗涤、抽滤、淋洗至滤液呈中性，最后将其105℃烘干，得到氧桥物产品。
上述方法中：双烯醇酮醋酸酯(mol)∶30％H2O2(L)∶10％NaOH(L)＝1∶3∶1.5。
本发明合成过程中的反应为：
Figure BSA00000427595400021
本发明方法的特点是：1.适当提高了反应温度，使氧化反应加快，整个合成工艺时间只有3-4h；2.过氧化氢用量适当，反应中没有使用任何络合剂，避免了后处理工序，实现了环保、绿色合成并降低了成本；3.氧桥反应进行的彻底完全，减少了副产物的影响，提高了产品的纯度和产率，按照GB/T 20753-2006检测，氧桥物产品的熔点稳定在189.5-191.2℃，含量为99.3％，收率为98.5％-99.1％。本发明方法很适合工厂化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
取3.0kg双烯，加入270L甲醇，加热到40℃，搅拌使溶后降温到27℃，按顺序缓慢加入18.6 L30％H2O2、9.6 L10％NaOH、6 L30％H2O2和6 L10％NaOH，控制反应体系温度为29℃，H2O2和NaOH溶液加完后将反应体系升温到35℃，保温反应3h。减压蒸馏，得到白色固体，抽滤，淋洗至中性，105℃下烘干，得到2.985kg白色氧桥物，熔点为189.6-191.1℃，产率：98.9％。
实施例2
取4.0kg双烯，加入180L甲醇，加热到40℃，搅拌使溶后降温到26℃，按顺序缓慢加入25.2L30％H2O2、12.4L10％NaOH、8.4L30％H2O2和4L10％NaOH，控制反应体系温度为30℃，H2O2和NaOH溶液加完后将反应体系升温到34℃，保温反应3h。减压蒸馏，得到白色固体，抽滤，淋洗至中性，105℃下烘干，得到3.984kg白色氧桥物，熔点为189.7-191.2℃，产率：99.0％。
实施例3
取5.0kg双烯，加入225L甲醇，加热到40℃，搅拌使溶降温到26℃，按顺序缓慢加入31.50L30％H2O2、15.75L10％NaOH、10.50L30％H2O2和5.25L10％NaOH，控制反应体系温度为31℃，H2O2和NaOH溶液加完后将反应体系升温到34℃，保温反应3h。减压蒸馏，得到白色固体，抽滤，淋洗至中性，105℃下烘干，得到4.985kg白色氧桥物，熔点为189.5-190.8℃，产率：99.1％。

Claims (1)

1.一种3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮的合成方法，其特征在于：在7.0重量份双烯中加入348.8重量份甲醇，搅拌下加热到40℃，双烯溶解后降温到26℃-27℃，再依次缓慢加入68.7重量份30％H2O2、34.3重量份10％NaOH、22.9重量份30％H2O2、11.4重量份10％NaOH，在加入H2O2和NaOH溶液的过程中控制温度在28℃-30℃，此后将温度升高到34℃-35℃，保温反应3-4h，然后减压蒸馏，得到白色固体，再用冷纯净水将白色固体洗涤、抽滤、淋洗至滤液呈中性，最后将其105℃烘干，得到氧桥物产品。
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