KR102653536B1 - 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법 - Google Patents
다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 이부프로펜 연속 결정화 공정을 개시하며, 다단 연속 결정화의 방식을 채택하여 이부프로펜 제품을 수득한다. 다단 연속 반응성 결정화는 오일 형성 반응, 2 내지 4단계 반응성 결정화, 탈수 세척 단계를 포함하며, 각 단계의 pH와 온도를 제어한다. 상기 방법은 이부프로펜 반응성 결정화 과정에서 오일 석출로 인한 폭발성 핵형성 현상을 효과적으로 해결하고, 결정화 과정 조건이 안정적이며 조작 제어가 간단하다. 또한 물을 용매로 사용하여 환경오염을 줄이며, 수득한 이부프로펜 결정 입자 크기가 크고 균일하며, 제품의 순도와 수율이 높다. 이는 결정화 공정 운행의 안정성과 제품 품질을 향상시키고 생산 비용을 낮추며 이부프로펜의 안정적인 산업 생산을 구현한다.
Description
본 발명은 의약 및 화학 산업 분야에 속하며, 이부프로펜 연속 결정화 방법에 관한 것이다.
이부프로펜은 화학명이 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산(2-(4-isobutylphenyl)propionic acid)이고 분자식은 C13H18O2이며 에탄올, 아세톤, 클로로포름 또는 에테르 등과 같은 유기 용매에 쉽게 용해되나 물에는 거의 용해되지 않는다. 이는 항염증, 해열, 진통 효과가 현저하며 부작용이 적고, 아스피린, 아세트아미노펜과 함께 3대 해열진통약이다. 이부프로펜은 임상 적용에서 안전하고 효과적인 해열제이다. 고열일 때 해열 효과가 파라세타몰(paracetamol)보다 더 명확하고 해열 시간이 비교적 길다. 진통 효과는 아스피린보다 16 내지 32배 강하고, 해열 효과는 아스피린과 유사하지만 효과가 더 오래 지속되며, 위장 부작용이 더 가볍고 견디기 쉽다.
현재 종래 기술의 이부프로펜 생산 방법은 주로 회분식 결정화법을 채택하고 있으나, 실제 생산원가, 수율, 기술적 실용성 등을 고려하여 이부프로펜의 생산은 일반적으로 이전 단계에서 합성된 재배열 에스테르와 수산화나트륨을 첨가하고 가수분해하여 이부프로펜 나트륨염을 형성한 다음 산성화를 위해 염산을 첨가하여 생성물 이부프로펜을 수득한다. 산성화 단계에서 이부프로펜 성분은 고점도의 오일 형태로 존재하며 용매와 액체-액체 분리가 일어나는데 이를 오일 석출 현상이라고 한다. 회분식 생산 과정에서 오일 형성과 반응성 결정화는 동일한 장비에서 수행되므로, 오일상 중 이부프로펜 과포화도가 산성 용액의 유입과 함께 계속 축적되어 결국 폭발적인 핵생성을 일으켜 제품 입자 크기를 미세하게 만들고 결정이 쉽게 부서지며 응집되기 쉽다. 따라서 제품 여과가 어렵고 용매가 많이 잔류하며 세척 난이도가 높아지고 건조 시간이 길어지며 순도가 낮은 등의 문제가 유발되며 이는 제품 품질에 영향을 미친다. 따라서 에탄올, 물 등 용매에서 냉각 결정화하는 방식을 이용해 추가적인 정제를 수행해야 한다. 이 공정 방법은 생산 효율이 낮고 정제 과정에서 다량의 유기 용매가 사용되므로 환경오염이 크다. 또한 회분식 생산 과정에서 오일 석출 현상이 제품에 미치는 영향을 줄이기 위해 통상적으로 용매가 폭발적 핵형성을 진행하기 전에 다량의 종정을 첨가해 제품의 회분 생산량을 줄인다.
CN200310114695.8은 이부프로펜 미세결정 제품의 회분식 결정화 제조 공정을 제공하였다. 이의 결정화 공정은 이부프로펜 조생성물을 60℃ 고온 에탄올-물 혼합액, 석유 에테르, 헥산 등의 유기 용매에 용해시킨 후, 다시 해당 고온 용액을 -5℃ 저온의 상응하는 용액에 투입하여 혼합한다. 이부프로펜의 과포화도를 높인 다음 다시 냉각하여 이부프로펜 소결정을 석출한다. 고온 용액의 급속 냉각으로 인해 큰 과포화도가 발생하여 폭발적인 핵형성이 유발되고 제품이 미세하게 파쇄되어 제품의 중위입자크기가 45μm 이하이다. 상기 특허 제조 공정은 미정질 제품의 제조에만 적합하며, 직접 정제 또는 캡슐화하는 이부프로펜 원료약은 종종 입자 크기가 큰 결정 형태의 제품이 필요하다. 또한 산성화 단계의 에탄올 수용액에서 새로운 불순물 이부프로펜 에틸 에스테르가 도입될 뿐만 아니라 오일 석출 현상도 존재하여 제품 순도가 저하된다.
CN201210328660.3은 이부프로펜의 회분식 결정화 정제 방법을 제공하였다. 이부프로펜 조생성물을 시클로헥산, n-헵탄, 클로로포름 등 유기 용매에 첨가하고 50 내지 80℃까지 교반 및 가열하여 실온으로 자연 냉각하고 용액을 -10 내지 0℃에서 결정화한다. 여과하여 얼음욕조에서 유기 용매로 세척하며 3 내지 5회 반복하여 결정화한 후 최종 생성물을 수득한다. 생성물의 순도는 99.5% 이상으로 증가된다. 상기 공정은 이부프로펜 제품 공정을 위한 불순물의 정제에만 적합하며, 반복적인 여과 및 세척은 결정립의 성장 및 형성에 적합하지 않다. 또한 비교적 많은 유기 용매를 소모하여 환경오염을 유발한다. 에너지 소모가 비교적 많고 결정화를 3 내지 5회 반복하기 때문에 수율이 45.88%에 불과하며 결정화 주기가 길어 대량생산에 적합하지 않다.
CN201210195713.9는 이부프로펜 회분식 생산 정제의 방법을 제공한다. 이부프로펜 나트륨염을 물에 용해시키고 활성탄을 첨가해 탈색하며 여과하고 30℃로 식힌 다음 염산을 점적하여 pH 3으로 산성화하고 산화제를 첨가한다. 불순물 2-[4-(2-메틸-1)-프로페닐)페닐]프로피온산의 이중결합을 수산기로 산화하고, 불순물의 물에 대한 용해도를 높이며 수세 과정에서 이를 제거한다. 상기 방법은 불순물 2-[4-(2-메틸-1-프로페닐)페닐]프로피온산의 정제 및 불순물 제거에만 적합하며, 제품 순도가 충분히 설명되지 않았다. 또한 이부프로펜 나트륨염은 산성화 과정에서 오일 석출로 인한 폭발적인 핵형성 현상이 발생해 결정 입자 크기가 미세해진다. 출원인이 상기 특허 조건에 따라 실험을 반복하여 얻은 이부프로펜 결정의 전자 현미경 사진은 도 1과 같으며 제품 입자 크기는 약 100μm이다.
본 발명은 종래 기술의 문제를 해결하기 위하여, 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법을 제공한다.
본 발명은 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법을 제공하며, 여기에는 이하의 단계가 포함된다.
(1) 오일 형성 반응: 오일 형성 탱크에 연속으로 이부프로펜 나트륨염 수용액을 첨가하고, 동시에 산성 수용액을 오일 형성 탱크에 첨가하며, 오일 형성 탱크의 pH 값을 6.5 내지 6.9로 제어하며, 원료액 온도는 35 내지 45℃로 제어한다.
(2) 1단계 반응성 결정화: 오일 형성 탱크는 연속으로 1단계 반응성 결정화 장치로 물질을 이송하고, 동시에 1단계 반응성 결정화 장치에 산성 수용액을 연속적으로 첨가하며, 1단계 반응성 결정화 장치의 pH 값을 6.0 내지 6.4로 제어하고, 원료액 온도는 35 내지 45℃로 제어한다.
(3) 최종 단계 반응성 결정화: 이전 단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 최종 단계 반응성 결정화 장치로 물질을 이송하고, 동시에 최종 단계 반응성 결정화 장치에 산성 수용액을 연속적으로 첨가하며, 최종 단계 반응성 결정화 장치의 pH 값을 3.0 내지 4.0으로 제어하고, 원료액 온도는 35 내지 45℃로 제어한다.
(4) 탈수 세척: 최종 단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 원심분리기에 물질을 이송하며, 원심분리 후 이부프로펜 조생성물의 습결정을 획득하고, 습결정은 세척 탱크에 넣고, 세척 탱크에서 정제수로 교반 및 세척하며, 건조하여 이부프로펜 제품을 수득한다.
상기 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법은,
단계 (1)에서 이부프로펜 나트륨염 수용액의 농도는 0.05 내지 0.09g/ml이고,
단계 (1)에서 오일 형성 탱크의 이부프로펜 나트륨염 수용액 공급 기준 평균 체류 시간은 0.5 내지 1시간이다.
상기 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법에 있어서, 상기 산성 수용액은 염산, 인산, 아세트산, 질산 또는 황산 수용액 중에서 선택되는 하나인 것을 특징으로 한다.
상기 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법에 있어서, 상기 연속 결정화 작업 단계의 수는 2 내지 4단계이고,
상기 연속 결정화 작업 3단계는 단계 (3) 이전에, 한 단계의 결정화 작업을 추가하여 3단계 연속 결정화를 형성할 수 있고, 단계 (2)의 1단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 2단계 반응성 결정화 장치에 물질을 이송하고, 동시에 산성 수용액을 연속으로 2단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 2단계 반응성 결정화 장치의 pH 값을 5.1 내지 5.4로 제어하고, 원료액 온도는 35 내지 45℃로 제어하고, 2단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 최종 단계 반응성 결정화 장치에 물질을 이송하고,
상기 연속 결정화 작업 4단계는 단계 (3) 이전에, 두 단계 결정화 작업을 추가하여 4단계 연속 결정화를 형성할 수 있고, 단계 (2)의 1단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 2단계 반응성 결정화 장치에 물질을 이송하고, 동시에 산성 수용액을 연속으로 2단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 2단계 반응성 결정화 장치의 pH 값을 5.3 내지 5.7로 제어하고, 원료액 온도를 35 내지 45℃로 제어하고, 2단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 3단계 반응성 결정화 장치에 물질을 이송하고 동시에 산성 수용액을 연속으로 3단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 3단계 반응성 결정화 장치의 pH 값을 4.7 내지 5.0으로 제어하고, 원료액 온도를 35 내지 45℃로 제어하고, 3단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 최종 단계 반응성 결정화 장치에 물질을 이송하는 것을 특징으로 한다.
상기 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법에 있어서, 상기 연속 결정화 작업 단계의 수는 2단계인 것을 특징으로 한다.
상기 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법에 있어서, 각 단계 연속 반응성 결정화는 각 단계 이부프로펜 나트륨염 수용액 공급 기반의 평균 체류 시간이 0.6 내지 1.5시간인 것을 특징으로 한다.
상기 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법에 있어서, 단계 (4)에서 세척 탱크는 이부프로펜 고액 혼합상 기반의 평균 체류 시간이 0.15 내지 0.5시간인 것을 특징으로 한다.
상기 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법에 있어서, 연속 결정화가 시작되면, 1단계 반응성 결정화 장치에서 1시간 이내에 1단계 결정화 장치로 유입시킬 수 있는 원료액 중 이부프로펜 나트륨염 함량이 0.05 내지 0.1%(g/ml)인 종정을 첨가할 수 있는 것을 특징으로 한다.
상기 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법에 있어서, 상기 산성 수용액은 37%(g/m)의 염산으로부터 선택하는 것을 특징으로 한다.
이부프로펜 생산의 산성화 단계에서 이부프로펜 성분은 고점도의 오일의 형태로 존재하며 용매로부터 액체-액체 분리가 일어나는데 이를 오일 석출 현상이라고 부른다. 회분식 생산 과정에서 오일 형성과 반응성 결정화가 동일한 장비에서 수행되기 때문에, 오일상 중 이부프로펜 과포화도가 산성 용액의 유입과 함께 계속 축적되어 결국 폭발적인 핵생성을 일으켜 제품 입자가 작아지고 순도가 낮아지며 부피 밀도가 낮아지는 등의 문제가 유발된다. 오일 석출 현상이 제품에 미치는 영향을 약화 및 감소시키기 위해, 일반적으로 용액이 핵형성을 시작하기 전에 다량의 종정을 첨가하나, 이 방법은 제품의 배치 수율을 낮출 수 있다. 특허 CN201210195713.9는 반응성 결정화를 위한 용매로 물을 사용하여 심각한 오일 석출을 초래하여 순식간에 많은 수의 결정이 폭발적으로 형성되어 점성 결정 슬러리 및 불량한 교반 상태를 초래한다. 또한 제품의 입자 크기가 바늘 모양으로 미세하고 부피밀도는 0.3 내지 0.5g/ml이며 순도는 약 99%이고 입자 크기는 약 100μm이다. 특허 CN201210328660.3에서는 결정화를 3 내지 5회 반복하여 최종 생성물을 수득하며, 제품 순도는 최종적으로 99.5%까지 증가하였으나 수율은 45.88%로 매우 낮다.
본 출원은 별도의 오일 형성 처리 및 다단계 반응성 결정화 단계를 설계하여 이부프로펜 결정화 과정에서 발생하는 폭발적인 핵형성 현상을 효과적으로 제거한다. 단계 (1)의 오일 형성 작업은 용질 이부프로펜이 풍부한 오일상을 생성하고, 결정화가 시작되면 단계 (2)의 1단계 반응성 결정화 장치에서 과포화도를 증가시키는 방식으로 오일상을 제거한다. 생성된 결정은 종정으로서 계속해서 단계 (2)에서 후속적으로 연속 투입하는 용액의 과포화도를 소모시켜 이부프로펜 결정이 지속적으로 성장할 수 있도록 만든다. 또는 단계 (2)의 1단계 결정화 장치에서 1시간 이내에 1단계 반응성 결정화 장치로 유입되는 원료액에 이부프로펜 나트륨염 함량이 0.05 내지 0.1%인 종정을 첨가할 수도 있다. 이는 보다 효과적으로 프로세스의 불안정성을 줄이고 연속 결정화 과정은 가능한 한 빨리 정상 상태에 도달하도록 만든다.
본 출원에서는 연속 결정화가 시작될 때 소량의 종정을 첨가함으로써 회분식 결정화의 오일 석출 현상이 제품 순도 및 입자 크기에 미치는 영향을 효과적으로 해결한다. 처리 방법의 효과가 현저하며 제품 수율 및 품질이 향상되고 생산 비용이 절감된다.
본 발명의 장점과 유익한 효과는 이하와 같다.
(1) 본 출원의 이부프로펜 제품의 평균 결정의 평균 입경이 350 내지 450μm이다. 도 2에 도시된 바와 같이 입도가 균일하고, 제품의 주성분 함량이 높고, 순도가 99.9% 이상이고, 부피밀도가 0.60g/ml 이상이다. 이는 불순물로 인한 부작용 문제를 해결하여 수율이 96% 이상으로 생산 효율을 향상시킨다.
(2) 본 출원은 이부프로펜 생산 공정 단계를 단순화하고 별도의 오일 형성 처리 및 다단계 반응성 결정화 단계를 설정함으로써 오일 석출 현상으로 인한 결정 응집 및 불순물 폐색 현상을 효과적으로 피할 수 있으며 제품 순도가 현저하게 향상된다. 여러 차례 재결정을 수행할 필요가 없으며 1차 결정화 생성물의 순도가 99.9%에 이르고 생성물 순도와 총 수율은 높으며 주요 폐기물의 배출은 적다.
(3) 본 발명의 이부프로펜 연속 반응성 결정화 공정은 결정화 조건이 안정적이고 제품 품질이 균일하며 생산능력이 회분식 작업보다 몇 배 또는 심지어 10여 배 높아 산업화 생산에 적합하다.
본 발명이 제공하는 이부프로펜의 다단 연속 반응성 결정화 공정은 회분식 생산 과정에서 오일 석출 현상으로 인해 생성물의 입자 크기가 작고 순도가 낮은 문제를 효과적으로 해결한다. 또한 회분식 프로세스에 비해 연속 생산은 생산능력이 높고 공정 매개변수가 안정적이며 설비가 차지하는 공간이 작고 에너지 소모가 적어 환경오염이 적으며 제품 품질이 높은 일관성 있는 장점 등이 있다.
도 1은 특허 CN201210195713.9 조건에 따라 출원인이 반복 실험으로 수득한 이부프로펜 결정 전자 현미경 사진이다.
도 2는 본 출원에서 제공하는 방법으로 수득한 이부프로펜 결정 전자 현미경 사진이다.
도 2는 본 출원에서 제공하는 방법으로 수득한 이부프로펜 결정 전자 현미경 사진이다.
이하에서는 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
실시예 1
이부프로펜 나트륨 수용액을 원료로, 염산과 다단 반응성 결정화를 수행하며, 형성된 이부프로펜 결정체 슬러리는 연속 배출하여 분리, 세척, 건조 등 공정에 투입하여 이부프로펜 완제품을 제조한다. 이의 연속적인 결정화의 생산 방법은 구체적으로 하기 단계를 포함한다.
(1) 오일 형성 반응: 오일 형성 탱크에 농도 0.06g/ml의 이부프로펜 나트륨염 수용액을 계속 첨가함과 동시에 염산 수용액을 오일 형성 탱크에 첨가한다. 오일 형성 탱크의 pH 값을 6.9로 제어하고 원료액 온도를 40℃로 제어한다. 오일 형성 탱크의 이부프로펜 나트륨염 수용액 공급 기반의 평균 체류 시간은 0.5시간이다.
(2) 1단계 반응성 결정화: 오일 형성 탱크는 1단계 반응성 결정화 장치로 물질을 연속적으로 이송함과 동시에 염산 수용액을 1단계 반응성 결정화 장치에 첨가한다. 1단계 반응성 결정화 장치의 pH값을 6.0으로 제어하고, 원료액 온도는 40℃로 제어한다. 1단계 반응성 결정화의 이부프로펜 나트륨염 수용액 공급 기반의 평균 체류 시간은 1시간이다.
(3) 2단계 반응성 결정화: 1단계 반응성 결정화 장치는 2단계 반응성 결정화 장치에 물질을 연속적으로 이송함과 동시에 염산 수용액을 2단계 반응성 결정화 장치에 첨가한다. 2단계 반응성 결정화 장치의 pH값을 3.2로 제어하고, 원료액 온도는 40℃로 제어한다. 2단계 반응성 결정화의 원료 공급 기반의 평균 체류 시간은 1시간이다.
(4) 탈수 세척: 2단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 여과 장비에 물질을 이송하며, 여과 후 이부프로펜 조생성물의 습결정을 획득하고, 습결정은 세척 탱크에 넣고, 정제수로 세척하며 세척 탱크에서 교반 및 세척하고 건조하여 이부프로펜 제품을 수득한다. 세척 탱크의 이부프로펜 고액 혼합상 기반의 평균 체류 시간은 0.5시간이다.
이부프로펜 제품의 평균 입경은 375μm, 부피 밀도는 0.61g/ml, 순도는 99.92%이며, 원료액 내 이부프로펜 나트륨염을 기준으로 한 수율은 97%이다.
실시예 2
이부프로펜 나트륨 수용액을 원료로, 인산과 다단 반응성 결정화를 수행하며, 형성된 이부프로펜 결정체 슬러리는 연속 배출하여 분리, 세척, 건조 등 공정에 투입하여 이부프로펜 완제품을 제조한다. 이의 연속적인 결정화의 생산 방법은 구체적으로 하기 단계를 포함한다.
(1) 오일 형성 반응: 오일 형성 탱크에 농도 0.09g/ml의 이부프로펜 나트륨염 수용액을 계속 첨가함과 동시에 인산 수용액을 오일 형성 탱크에 첨가한다. 오일 형성 탱크의 pH 값을 6.7로 제어하고 원료액 온도를 35℃로 제어한다. 오일 형성 탱크의 이부프로펜 나트륨염 수용액 공급 기반의 평균 체류 시간은 0.5시간이다.
(2) 1단계 반응성 결정화: 1단계 반응성 결정화 장치에 1시간 이내에 1단계 결정화 장치에 유입되는 원료액 중 이부프로펜 나트륨염 함량이 0.05 내지 0.1%인 종정을 첨가하고, 오일 형성 탱크는 1단계 반응성 결정화 장치에 연속적으로 물질을 이송하는 동시에, 인산 수용액을 1단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 1단계 반응성 결정화 장치의 pH를 6.3으로 제어하고 원료액의 온도는 35℃로 제어한다. 1단계 반응성 결정화의 이부프로펜 나트륨염 수용액 공급 기반의 평균 체류 시간은 1시간이다.
(3) 2단계 반응성 결정화: 1단계 반응성 결정화 장치는 2단계 반응성 결정화 장치에 물질을 연속적으로 이송함과 동시에 인산 수용액을 2단계 반응성 결정화 장치에 첨가한다. 2단계 반응성 결정화 장치의 pH 값을 5.4로 제어하고, 원료액 온도는 35℃로 제어한다. 2단계 반응성 결정화의 원료 공급 기반의 평균 체류 시간은 1시간이다.
(4) 3단계 반응성 결정화: 2단계 반응성 결정화 장치는 3단계 반응성 결정화 장치에 물질을 연속적으로 이송함과 동시에 인산 수용액을 3단계 반응성 결정화 장치에 첨가한다. 3단계 반응성 결정화 장치의 pH 값을 4.0으로 제어하고, 원료액 온도는 35℃로 제어한다. 3단계 반응성 결정화의 원료 공급 기반의 평균 체류 시간은 1시간이다.
(5) 탈수 세척: 3단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 여과 장비에 물질을 이송하며, 여과 후 이부프로펜 조생성물의 습결정을 획득하고, 습결정은 세척 탱크에 넣고, 정제수로 세척하며 세척 탱크에서 교반 및 세척하고 건조하여 이부프로펜 제품을 수득한다. 세척 탱크의 이부프로펜 고액 혼합상 기반의 평균 체류 시간은 0.5시간이다.
이부프로펜 제품의 평균 입경은 402μm, 부피 밀도는 0.64g/ml, 순도는 99.94%이며, 원료액 내 이부프로펜 나트륨염을 기준으로 한 수율은 98%이다.
실시예 3
이부프로펜 나트륨 수용액을 원료로, 아세트산과 다단 반응성 결정화를 수행하며, 형성된 이부프로펜 결정체 슬러리는 연속 배출하여 다음 단계의 분리, 세척, 건조 등 공정에 투입하여 이부프로펜 완제품을 제조한다. 이의 연속적인 결정화의 생산 방법은 구체적으로 하기 단계를 포함한다.
(1) 오일 형성 반응: 오일 형성 탱크에 농도 0.07g/ml의 이부프로펜 나트륨염 수용액을 연속적으로 첨가하고, 해당 물질을 오일 형성 탱크 상부에서 분배 코일 형태로 오일 형성 탱크로 첨가한다. 동시에 아세트산 수용액을 오일 형성 탱크에 첨가하고, 아세트산 수용액도 오일 형성 탱크 상부에서 분배 코일 형태로 오일 형성 탱크에 첨가한다. 오일 형성 탱크의 pH 값은 6.7이고 원료액 온도는 35℃이며, 오일 형성 탱크의 재료 공급 기반 평균 체류 시간은 0.5시간이다.
(2) 1단계 반응성 결정화: 오일 형성 탱크는 1단계 반응성 결정화 장치로 물질을 연속적으로 이송하고, 해당 물질은 1단계 반응성 결정화 장치의 중간 및 상부에서 반응성 결정화 장치로 투입함과 동시에 아세트산 수용액을 1단계 반응성 결정화 장치에 첨가한다. 아세트산 수용액을 1단계 반응성 결정화 장치 상부에서 분배 코일 형태로 1단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 1단계 반응성 결정화 장치의 pH를 6.3으로 제어하며, 재킷 워터를 통해 1단계 반응성 결정화 장치의 원료액 온도를 35℃로 제어한다. 1단계 반응성 결정화의 재료 투입 기반 평균 체류 시간은 1시간이다.
(3) 2단계 반응성 결정화: 1단계 반응성 결정화 장치는 2단계 반응성 결정화 장치로 물질을 연속적으로 이송하고, 해당 물질은 2단계 반응성 결정화 장치의 중간 및 상부에서 반응성 결정화 장치로 투입함과 동시에 아세트산 수용액을 2단계 반응성 결정화 장치에 첨가한다. 아세트산 수용액을 2단계 반응성 결정화 장치 상부에서 분배 코일 형태로 결정화 장치에 첨가하고, 2단계 반응성 결정화 장치의 pH를 5.1로 제어하며, 재킷 워터를 통해 2단계 반응성 결정화 장치의 원료액 온도를 35℃로 제어한다. 2단계 반응성 결정화의 재료 투입 기반 평균 체류 시간은 1시간이다.
(4) 3단계 반응성 결정화: 2단계 반응성 결정화 장치는 3단계 반응성 결정화 장치로 물질을 연속적으로 이송하고, 해당 물질은 3단계 반응성 결정화 장치의 중간 및 상부에서 반응성 결정화 장치로 투입함과 동시에 아세트산 수용액을 3단계 반응성 결정화 장치에 첨가한다. 아세트산 수용액을 3단계 반응성 결정화 장치 상부에서 분배 코일 형태로 3단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 3단계 반응성 결정화 장치의 pH를 3.5로 제어하며, 재킷 워터를 통해 3단계 반응성 결정화 장치의 원료액 온도를 35℃로 제어한다. 3단계 반응성 결정화의 재료 투입 기반 평균 체류 시간은 1시간이다.
(5) 탈수 세척: 3단계 반응성 결정화 장치는 연속적으로 원심분리기에 물질을 펌핑하고, 원심분리 후 이부프로펜 조생성물의 습결정을 수득한다. 습결정은 호퍼 이송의 형태로 세척 탱크에 진입되며 상온 정제수를 사용하여 세척하고 세척 탱크에서 교반 세척한다. 세척 탱크의 액상 기반의 평균 체류 시간은 0.5시간이다. 건조하여 이부프로펜 제품을 수득한다.
이부프로펜 제품의 평균 입경은 421μm, 부피 밀도는 0.64g/ml, 순도는 99.91%이며, 이부프로펜 나트륨염을 기준으로 한 수율은 96%이다.
실시예 4
이부프로펜 나트륨 수용액을 원료로, 질산과 다단 반응성 결정화를 수행하며, 형성된 이부프로펜 결정체 슬러리는 연속 배출하여 다음 단계의 분리, 세척, 건조 등 공정에 투입하여 이부프로펜 완제품을 제조한다. 이의 연속적인 결정화의 생산 방법은 구체적으로 하기 단계를 포함한다.
(1) 오일 형성 반응: 오일 형성 탱크에 농도 0.05g/ml의 이부프로펜 나트륨염 수용액을 연속적으로 첨가하고, 해당 물질을 오일 형성 탱크 상부에서 분배 코일 형태로 오일 형성 탱크로 첨가한다. 동시에 질산 수용액을 오일 형성 탱크에 첨가하고, 질산 수용액도 오일 형성 탱크 상부에서 분배 코일 형태로 오일 형성 탱크에 첨가한다. 오일 형성 탱크의 pH 값은 6.5로 제어하고 원료액 온도는 45℃로 제어하며, 오일 형성 탱크의 재료 공급 기반 평균 체류 시간은 0.5시간이다.
(2) 1단계 반응성 결정화: 1단계 반응성 결정화 장치는 1시간 이내에 1단계 결정화 장치로 유입되는 원료액 중 이부프로펜 나트륨염 함량이 0.05 내지 0.1%인 종정을 첨가하고, 오일 형성 탱크는 계속해서 1단계 반응성 결정화 장치에 물질을 이송한다. 상기 물질은 1단계 반응성 결정화 장치의 중간 및 상부에서 반응성 결정화 장치로 진입함과 동시에 질산 수용액을 1단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 질산 수용액은 1단계 반응성 결정화 장치 상부에서 분배 코일 형태로 1단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 1단계 반응성 결정화 장치의 pH를 6.0으로 제어하고, 재킷 워터를 통해 1단계 반응성 결정화 장치의 원료액 온도를 45℃로 제어한다. 1단계 반응성 결정화의 원료 공급 기반 평균 체류 시간은 0.6시간이다.
(3) 2단계 반응성 결정화: 1단계 반응성 결정화 장치는 2단계 반응성 결정화 장치로 물질을 연속적으로 이송하고, 해당 물질은 2단계 반응성 결정화 장치의 중간 및 상부에서 반응성 결정화 장치로 투입함과 동시에 질산 수용액을 2단계 반응성 결정화 장치에 첨가한다. 질산 수용액을 2단계 반응성 결정화 장치 상부에서 분배 코일 형태로 2단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 2단계 반응성 결정화 장치의 pH를 5.7로 제어하며, 재킷 워터를 통해 2단계 반응성 결정화 장치의 원료액 온도를 45℃로 제어한다. 2단계 반응성 결정화의 재료 투입 기반 평균 체류 시간은 0.6시간이다.
(4) 3단계 반응성 결정화: 2단계 반응성 결정화 장치는 3단계 반응성 결정화 장치로 물질을 연속적으로 이송하고, 해당 물질은 3단계 반응성 결정화 장치의 중간 및 상부에서 반응성 결정화 장치로 투입함과 동시에 질산 수용액을 3단계 반응성 결정화 장치에 첨가한다. 질산 수용액을 3단계 반응성 결정화 장치 상부에서 분배 코일 형태로 3단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 3단계 반응성 결정화 장치의 pH를 5.0으로 제어하며, 재킷 워터를 통해 3단계 반응성 결정화 장치의 원료액 온도를 45℃로 제어한다. 3단계 반응성 결정화의 재료 투입 기반 평균 체류 시간은 0.6시간이다.
(5) 4단계 반응성 결정화: 3단계 반응성 결정화 장치는 4단계 반응성 결정화 장치로 물질을 연속적으로 이송하고, 해당 물질은 4단계 반응성 결정화 장치의 중간 및 상부에서 반응성 결정화 장치로 투입함과 동시에 질산 수용액을 4단계 반응성 결정화 장치에 첨가한다. 질산 수용액을 4단계 반응성 결정화 장치 상부에서 분배 코일 형태로 4단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 4단계 반응성 결정화 장치의 pH를 3.3으로 제어하며, 재킷 워터를 통해 4단계 반응성 결정화 장치의 원료액 온도를 45℃로 제어한다. 4단계 반응성 결정화의 재료 투입 기반 평균 체류 시간은 0.6시간이다.
(6) 탈수 세척: 4단계 반응성 결정화 장치는 연속적으로 원심분리기에 물질을 펌핑하고, 원심분리 후 이부프로펜 조생성물의 습결정을 수득한다. 습결정은 호퍼 이송의 형태로 세척 탱크에 진입되며 상온 정제수를 사용하여 세척하고 세척 탱크에서 교반 세척한다. 세척 탱크의 액상 기반의 평균 체류 시간은 0.15시간이다. 건조하여 이부프로펜 제품을 수득한다.
이부프로펜 제품의 평균 입경은 386μm, 부피 밀도는 0.61g/ml, 순도는 99.92%이며, 이부프로펜 나트륨염을 기준으로 한 수율은 97%이다.
실시예 5
이부프로펜 나트륨 수용액을 원료로, 황산과 다단 반응성 결정화를 수행하며, 형성된 이부프로펜 결정체 슬러리는 연속 배출하여 다음 단계의 분리, 세척, 건조 등 공정에 투입하여 이부프로펜 완제품을 제조한다. 이의 연속적인 결정화의 생산 방법은 구체적으로 하기 단계를 포함한다.
(1) 오일 형성 반응: 오일 형성 탱크에 농도 0.08g/ml의 이부프로펜 나트륨염 수용액을 연속적으로 첨가하고, 해당 물질을 오일 형성 탱크 상부에서 분배 코일 형태로 오일 형성 탱크로 첨가한다. 동시에 황산 수용액을 오일 형성 탱크에 첨가하고, 황산 수용액도 오일 형성 탱크 상부에서 분배 코일 형태로 오일 형성 탱크에 첨가한다. 오일 형성 탱크의 pH 값은 6.8로 제어하고 원료액 온도는 35℃로 제어하며, 오일 형성 탱크의 재료 공급 기반 평균 체류 시간은 1시간이다.
(2) 1단계 반응성 결정화: 1단계 반응성 결정화 장치는 1시간 이내에 1단계 결정화 장치로 유입되는 원료액 중 이부프로펜 나트륨염 함량이 0.05 내지 0.1%인 종정을 첨가하고, 오일 형성 탱크는 계속해서 1단계 반응성 결정화 장치에 물질을 이송한다. 상기 물질은 1단계 반응성 결정화 장치의 중간 및 상부에서 반응성 결정화 장치로 진입함과 동시에 황산 수용액을 1단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 황산 수용액은 1단계 반응성 결정화 장치 상부에서 분배 코일 형태로 1단계 반응성 결정화 장치에 첨가하며, 1단계 반응성 결정화 장치의 pH를 6.4로 제어하고, 재킷 워터를 통해 1단계 반응성 결정화 장치의 원료액 온도를 35℃로 제어한다. 1단계 반응성 결정화의 원료 공급 기반 평균 체류 시간은 1.5시간이다.
(3) 2단계 반응성 결정화: 1단계 반응성 결정화 장치는 2단계 반응성 결정화 장치로 물질을 연속적으로 이송하고, 해당 물질은 2단계 반응성 결정화 장치의 중간 및 상부에서 반응성 결정화 장치로 투입함과 동시에 황산 수용액을 2단계 반응성 결정화 장치에 첨가한다. 황산 수용액을 2단계 반응성 결정화 장치 상부에서 분배 코일 형태로 2단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 2단계 반응성 결정화 장치의 pH를 5.3으로 제어하며, 재킷 워터를 통해 2단계 반응성 결정화 장치의 원료액 온도를 35℃로 제어한다. 2단계 반응성 결정화의 재료 투입 기반 평균 체류 시간은 1.2시간이다.
(4) 3단계 반응성 결정화: 2단계 반응성 결정화 장치는 3단계 반응성 결정화 장치로 물질을 연속적으로 이송하고, 해당 물질은 3단계 반응성 결정화 장치의 중간 및 상부에서 반응성 결정화 장치로 투입함과 동시에 황산 수용액을 3단계 반응성 결정화 장치에 첨가한다. 황산 수용액을 3단계 반응성 결정화 장치 상부에서 분배 코일 형태로 3단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 3단계 반응성 결정화 장치의 pH를 4.7로 제어하며, 재킷 워터를 통해 3단계 반응성 결정화 장치의 원료액 온도를 35℃로 제어한다. 3단계 반응성 결정화의 재료 투입 기반 평균 체류 시간은 1.2시간이다.
(5) 4단계 반응성 결정화: 3단계 반응성 결정화 장치는 4단계 반응성 결정화 장치로 물질을 연속적으로 이송하고, 해당 물질은 4단계 반응성 결정화 장치의 중간 및 상부에서 반응성 결정화 장치로 투입함과 동시에 황산 수용액을 4단계 반응성 결정화 장치에 첨가한다. 황산 수용액을 4단계 반응성 결정화 장치 상부에서 분배 코일 형태로 4단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 4단계 반응성 결정화 장치의 pH를 3.0으로 제어하며, 재킷 워터를 통해 4단계 반응성 결정화 장치의 원료액 온도를 35℃로 제어한다. 4단계 반응성 결정화의 재료 투입 기반 평균 체류 시간은 1.2시간이다.
(6) 탈수 세척: 4단계 반응성 결정화 장치는 연속적으로 원심분리기에 물질을 펌핑하고, 원심분리 후 이부프로펜 조생성물의 습결정을 수득한다. 습결정은 호퍼 이송의 형태로 세척 탱크에 진입되며 상온 정제수를 사용하여 세척하고 세척 탱크에서 교반 세척한다. 세척 탱크의 액상 기반의 평균 체류 시간은 0.5시간이다. 건조하여 이부프로펜 제품을 수득한다.
이부프로펜 제품의 평균 입경은 433μm, 부피 밀도는 0.61g/ml, 순도는 99.95%이며, 이부프로펜 나트륨염을 기준으로 한 수율은 98%이다.
Claims (9)
- 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법에 있어서,
(1) 오일 형성 반응: 오일 형성 탱크에 연속으로 이부프로펜 나트륨염 수용액을 첨가하고, 동시에 산성 수용액을 오일 형성 탱크에 첨가하며, 오일 형성 탱크의 pH 값을 6.5 내지 6.9로 제어하며, 원료액 온도는 35 내지 45℃로 제어하는 단계;
(2) 1단계 반응성 결정화: 오일 형성 탱크는 연속으로 1단계 반응성 결정화 장치로 물질을 이송하고, 동시에 1단계 반응성 결정화 장치에 산성 수용액을 연속적으로 첨가하며, 1단계 반응성 결정화 장치의 pH 값을 6.0 내지 6.4로 제어하고, 원료액 온도는 35 내지 45℃로 제어하는 단계;
(3) 최종 단계 반응성 결정화: 이전 단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 최종 단계 반응성 결정화 장치로 물질을 이송하고, 동시에 최종 단계 반응성 결정화 장치에 산성 수용액을 연속적으로 첨가하며, 최종 단계 반응성 결정화 장치의 pH 값을 3.0 내지 4.0으로 제어하고, 원료액 온도는 35 내지 45℃로 제어하는 단계; 및
(4) 탈수 세척: 최종 단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 원심분리기에 물질을 이송하며, 원심분리 후 이부프로펜 조생성물의 습결정을 획득하고, 습결정은 세척 탱크에 넣고, 세척 탱크에서 정제수로 교반 및 세척하며, 건조하여 이부프로펜 제품을 수득하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법. - 제1항에 있어서,
단계 (1)에서 이부프로펜 나트륨염 수용액의 농도는 0.05 내지 0.09g/ml이고,
단계 (1)에서 오일 형성 탱크의 이부프로펜 나트륨염 수용액 공급 기준 평균 체류 시간은 0.5 내지 1시간인 것을 특징으로 하는 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법. - 제1항에 있어서,
상기 산성 수용액은 염산, 인산, 아세트산, 질산 또는 황산 수용액 중에서 선택되는 하나인 것을 특징으로 하는 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법. - 제1항에 있어서,
상기 연속 결정화 작업 단계의 수는 2 내지 4단계이고,
상기 연속 결정화 작업 3단계는 단계 (3) 이전에, 한 단계의 결정화 작업을 추가하여 3단계 연속 결정화를 형성할 수 있고, 단계 (2)의 1단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 2단계 반응성 결정화 장치에 물질을 이송하고, 동시에 산성 수용액을 연속으로 2단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 2단계 반응성 결정화 장치의 pH 값을 5.1 내지 5.4로 제어하고, 원료액 온도는 35 내지 45℃로 제어하고, 2단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 최종 단계 반응성 결정화 장치에 물질을 이송하고,
상기 연속 결정화 작업 4단계는 단계 (3) 이전에, 두 단계 결정화 작업을 추가하여 4단계 연속 결정화를 형성할 수 있고, 단계 (2)의 1단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 2단계 반응성 결정화 장치에 물질을 이송하고, 동시에 산성 수용액을 연속으로 2단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 2단계 반응성 결정화 장치의 pH 값을 5.3 내지 5.7로 제어하고, 원료액 온도를 35 내지 45℃로 제어하고, 2단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 3단계 반응성 결정화 장치에 물질을 이송하고 동시에 산성 수용액을 연속으로 3단계 반응성 결정화 장치에 첨가하고, 3단계 반응성 결정화 장치의 pH 값을 4.7 내지 5.0으로 제어하고, 원료액 온도를 35 내지 45℃로 제어하고, 3단계 반응성 결정화 장치는 연속으로 최종 단계 반응성 결정화 장치에 물질을 이송하는 것을 특징으로 하는 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법. - 제1항 또는 제4항에 있어서,
상기 연속 결정화 작업 단계의 수는 2단계인 것을 특징으로 하는 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법. - 제1항에 있어서,
각 단계 연속 반응성 결정화는 각 단계 이부프로펜 나트륨염 수용액 공급 기반의 평균 체류 시간이 0.6 내지 1.5시간인 것을 특징으로 하는 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법. - 제1항에 있어서,
단계 (4)에서 세척 탱크는 이부프로펜 고액 혼합상 기반의 평균 체류 시간이 0.15 내지 0.5시간인 것을 특징으로 하는 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법. - 제1항에 있어서,
연속 결정화가 시작되면, 1단계 반응성 결정화 장치에서 1시간 이내에 1단계 결정화 장치로 유입시킬 수 있는 원료액 중 이부프로펜 나트륨염 함량이 0.05 내지 0.1%(g/ml)인 종정을 첨가할 수 있는 것을 특징으로 하는 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법. - 제1항 또는 제3항에 있어서,
상기 산성 수용액은 37%(g/m)의 염산으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 다단 연속 반응성 결정화에 의한 이부프로펜 생산 방법.
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