EP1443906A1 - Method for the formation of ibuprofen crystals - Google Patents

Method for the formation of ibuprofen crystals

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Publication number
EP1443906A1
EP1443906A1 EP02779512A EP02779512A EP1443906A1 EP 1443906 A1 EP1443906 A1 EP 1443906A1 EP 02779512 A EP02779512 A EP 02779512A EP 02779512 A EP02779512 A EP 02779512A EP 1443906 A1 EP1443906 A1 EP 1443906A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ibuprofen
additives
surfactants
solvent
profen
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02779512A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Heinz Einig
Bernd W. MÜLLER
Norbert Rasenack
Katrin Friese
Dirk. Franke
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1443906A1 publication Critical patent/EP1443906A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
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    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
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    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a process for the formation of profen crystals and the use of the profenes thus produced for pharmaceutical dosage forms.
  • the analgesics of the Profene group are poorly water-soluble substances as hydrophobic acidic active substances. This is particularly true in weakly acidic and acidic pH ranges.
  • the slow dissolution rate therefore represents the step that limits bioavailability.
  • Profene have poor flow properties (highly cohesive behavior) and poor tabletting properties (strong adhesion to the stamping tools and poor plastic deformability). These properties lead to tablets or compacts with low strengths, so that in order to equalize the unfavorable pharmaceutical properties in tablet formulations, a high proportion of adjuvants (approx. 30-40%) is usually required, which leads to larger tablets and also to an increase in production costs. Usually, time-consuming and expensive wet granulation is required.
  • the preparation should be designed so that it has the highest possible bioavailability. That means, a tablet should disintegrate quickly in the gastrointestinal tract so that the active ingredient can dissolve quickly.
  • the inactive auxiliaries and the active ingredient should have ideal galenical properties. These are, for example: very good tabletting behavior, good flow behavior, no adhesive behavior (e.g. sticking to stamping tools) and good dissolving behavior.
  • Solvents can achieve improvements in solution speed / solubility (V. Labhasetwar et al., Studies on some crystalline forms of Ibuprofen, Drug Dev. Ind. Pharm. 19 (6), 631-641 (1993)). These are different crystal forms, with polymorphic ibuprofen forms being reported due to the different melting points and IR spectra.
  • the ibuprofen produced according to the invention is not a polymorphic form (identical melting point and identical X-ray diffractograms as the current commercial product).
  • improvements can be made by the method according to the invention achieve the substance properties that have not been achieved with the previously known methods.
  • No. 4,476,248 discloses the crystallization of ibuprofen with the aim of crystallizing cube-shaped to spherical crystals with a larger crystal size and high bulk density. A cooling crystallization from alcoholic solution without the addition of additives is described. A significant increase in the solution speed is not achieved.
  • the object of the present invention was to produce fast-dissolving, free-flowing, readily compressible and tablettable profenes of high purity, which can be directly compressed into tablets with good galenical properties in high active ingredient proportions in mixtures with only a few portions of conventional pharmaceutical auxiliaries without prior granulation.
  • This object was achieved according to the invention by a process for solid formation of profenes, which is characterized in that the solid formation is carried out in the presence of one or more additives.
  • the invention also relates to the use of the profenes thus produced for the production of pharmaceutical dosage forms.
  • the method according to the invention provides pure profen that
  • the tablettability can be significantly improved by using the profenes produced according to the invention.
  • the physical admixture of a few percentages (below 10%) of conventional pharmaceutical auxiliaries allows tablets to be pressed directly without further process steps, the physical properties such as pressure force / hardness ratio, friability, proportions of active ingredient and release rate of the active ingredient of the tablets known to date and are clearly superior to the tablets described in the literature.
  • This is achieved by adding water-soluble and / or water-insoluble additives in the formation of solids.
  • suitable solvents or solvent combinations also plays a decisive role here.
  • the addition of additives alone or in combination with suitable solvents leads to an unexpected and surprisingly clearly positive influence on both the dissolution rate and the flow and tableting properties.
  • the additives are no longer contained in the end product or can be almost completely removed with simple washing processes.
  • the additive accordingly causes the formation of a certain crystal habit with a certain surface, which decisively influences the substance properties.
  • Auxiliaries such as explosives, are used. In order to improve the tablettability, higher proportions are usually present. Binders, flow regulators and mold release agents required.
  • the new Profen is particularly suitable for the production of solid dosage forms, such as tablets, which have an active ingredient content of 80 to 98%, preferably 90 to 98%. However, it can also be filled directly into capsules without further processing due to its good flow behavior and fast dissolution rate.
  • Manufacture here does not refer to chemical synthesis, but rather to the subsequent steps of solid production and its extraction, modification and purification.
  • ibuprofen ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, ketoprofen, flunoxaprofen, ibufenac, ibuproxam, pirprofen and loxoprofen as well as their hydrates, solvates and physiologically tolerable salts.
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates and the
  • physiologically usable salts are salts with amino acids, e.g. Lysine.
  • Other examples of such salts are alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and alkylammonium salts.
  • Pure enantiomers of profenes are obtained either by resolving racemates (via salt formation with optically active bases) or by using optically active starting materials in the synthesis.
  • pharmaceutical dosage form refers to tablets, coated tablets (film, lacquer, sugar coated tablets) and capsules (filled with powder, granules or pellets).
  • pharmaceutical dosage form refers not only to the end product, but also to parts or intermediate products thereof, such as a layer of a multilayer tablet, parts of a capsule filling and the like.
  • Solid formation means, for example, the production of crystals by displacement precipitation, crystallization by cooling the solution (cooling crystallization), evaporative crystallization or spray drying.
  • displacement precipitation describes a process in which the solid formation of the active substance is generated from a solution by adding a non-solvent. It is also possible to lower the temperature or evaporate solvent. The precipitated active ingredient is obtained by filtration and, if necessary, washing with a non-solvent and subsequent drying.
  • the substance properties can be positively influenced by choosing a suitable solvent (preferably organic solvents, such as alcohols, for example isopropanol, if appropriate in a certain mixing ratio with, for example, water).
  • a suitable solvent preferably organic solvents, such as alcohols, for example isopropanol, if appropriate in a certain mixing ratio with, for example, water.
  • the term cooling crystallization describes a process in which the crystals of the active ingredient are generated from a solution in the solvent by lowering the temperature. The active substance produced is obtained by filtration, washing with a non-solvent if possible, filtration and subsequent drying. Another way to crystallize is evaporative crystallization, in which the solvent is removed by evaporation or evaporation.
  • solvent describes a liquid in which the active ingredient dissolves sufficiently.
  • solvent for example, ethanol, methanol, propanol, isopropanol, acetone or acetonitrile.
  • non-solvent describes a liquid in which the active ingredient has only a low solubility, such as long-chain alcohols, but also water. The liquid thus serves as a precipitant.
  • suitable solvents preferably organic solvents, such as, for example, alcohols, for example 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, ethanol, methanol or
  • suitable solvents preferably organic solvents, such as, for example, alcohols, for example 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, ethanol, methanol or
  • non-solvents such as water, aqueous solutions of acids or organic solvents
  • Organic solvents are preferably used which, in the presence of profenes, form a mixture gap with the non-solvent over a certain concentration range.
  • Profen crystals are formed by first dissolving Profen in a suitable solvent with the addition of additives.
  • the solubility is then reduced, for example by lowering the temperature (cooling crystallization), by evaporating the solvent (evaporative crystallization) or by adding a suitable non-solvent and, if appropriate, a second additive dissolved therein (displacement precipitation).
  • a particularly free-flowing, tablettable and rapidly soluble solid is formed when solvents and non-solvents form a mixture gap over a certain concentration range in the presence of profen and when the crystals formed are given sufficient time to grow.
  • the solid formation is preferably carried out after the displacement precipitation.
  • the formation of solids by cooling and / or evaporation crystallization can be carried out batchwise or continuously.
  • the formation of solids by adding a non-solvent (displacement precipitation) is preferably carried out as a semi-batch process, the profen being introduced into the solvent and the non-solvent being metered in.
  • a suitable stirrer generates a shear field that is as homogeneous as possible with sufficiently high shear (specific stirring power in the range from 0.2 to 2 W / kg, preferably 0.5 to 1.5 W / kg).
  • Multi-stage stirrers and / or stirrers without sharp edges can be used for this.
  • a combination of different stirrer types also makes sense (for example, an impeller stirrer in combination with axially conveying stirrer stages). It makes sense to choose a sufficiently long dosing time for the non-solvent (dosing time between 30 min and 300 min, preferably between 40 and 210 min).
  • the temperature is generally selected in the range from 10 ° C. to 80 ° C., preferably in the range from 15 ° C. to 60 ° C.
  • the solution or suspension can be cooled at the same time or a part of the solvent can be evaporated.
  • Suitable additives according to the invention are, for example, the following surfactants
  • Partial fatty acid esters of polyoxyethylene sorbitan such as polyethylene glycol (20) sorbitan monolaurate, monopalmitate, monostearate, monooleate; Polyethylene glycol (20) sorbitan tristearate and trioleate; Polyoxyethylene (5) sorbitan monooleate; Polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate (also called polysorbate)
  • Polyoxyethylene fatty alcohol ethers such as, for example, polyoxyethylene (4) lauryl ether, polyoxyethylene (23) lauryl ether, polyoxyethylene (10) cetyl ether, polyoxyethylene (20) cetyl ether, polyoxyethylene (10) stearyl ether, polyoxyethylene (20) stearyl ether, Polyoxyethylene (10) oleyl ether, polyoxyethylene (20) oleyl ether (also called macrogol fatty acid ether)
  • Polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyethylene stearate Ethoxylated triglycerides, such as polyoxyethylene glycerol fatty acid esters, such as, for example, polyoxyethylene glycerol monoisostearate,
  • Sugar esters such as, for example, sucrose monolaurate, sucrose monopalmitate, sucrose monostearate, sucrose monomyristate, sucrose monooleate
  • Alkali soaps fatty acid salts
  • fatty acid salts such as sodium laurate, palmitate, stearate, oleate
  • Ionic and zwitterionic surfactants e.g. B. betaines, such as cocobetaine
  • the surfactants without a PEG chain especially the sugar esters and the fatty acid salts, particularly preferably sucrose monolaurate.
  • the HLB value of the surfactants used should be> 8 with water as the non-solvent, since with the more lipophilic surfactants a higher proportion of surfactant can remain in the end product, which leads to increased agglomeration. It is particularly surprising to observe that surfactants that are only present during the manufacture of the drug but are then largely removed by washing permanently change the galenical properties of the drug. An accelerated release by surfactants - if they are present in the end product - is obvious. Profen produced by the process presented here contains practically no surfactant. Surprisingly, however, an increase in the release rate was nevertheless found through the novel process for solid formation. The formation of a readily flowable product when surfactants are added is also surprising, since surfactants actually form one
  • Non-surfactants can also be used as additives. For example, the following are:
  • Dextrans such as dextran 20, 60, 200
  • Polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer e.g. Kollicoat ® IR
  • HES Hydroxyethyl starch
  • Cellulose ethers such as, for example, hydroxypropyl cellulose HPC or hydroxyethyl cellulose, HEC
  • the additives can be dissolved or emulsified in the solvent or non-solvent.
  • the profenes produced by the process according to the invention have an in vitro release (phosphate buffer pH 7.4 according to USP XXIV using the paddle process at 100 rpm) of> 70%, preferably of> 90%, within 5 minutes.
  • a further increase in the positive effects on the physicochemical properties of the active ingredient can be achieved by combining several additives.
  • Both several surfactants and several non-surfactants and combinations thereof can be used here, preferably the combination of an additive from the group of surfactants with an additive from the group of non-surfactants, particularly preferably the combination of sugar residue / non-surfactant leads to a considerable increase in the solution speed.
  • a combination of sucrose monolaurate with dextran 200, trehalose, Kollicoat ® IR is preferably, hydroxy ethyl starch, P ⁇ vidon or hydroxypropylcellulose, or a combination of Tween 80 with, for example dextran used 200th
  • the profenes produced by the process according to the invention have an in vitro release (phosphate buffer pH 7.4; USP XXIV) of> 70%, preferably> 90% (Table 3).
  • the active ingredient with modified galenical properties (attributable to modifications in surface and habit) produced by the process described here can be used to produce powder mixtures for direct tableting with an active ingredient content of> 90%.
  • ⁇ m following is called an example of a recipe that can be tableted by way of direct compression without the use of additional auxiliary techniques:
  • the average particle size of the profen used does not play a decisive role; it should preferably have an average particle size of 10 to 100 ⁇ m.
  • Dry binders (approx. 4%), such as microcrystalline cellulose (Avicel ® )
  • Disintegrants such as cross-linked sodium carboxymethylcellulose (AcDiSol ® ), starch derivatives, cross-linked PVP
  • Flow regulating agents 0.2 to 0.5%), such as highly disperse silicon dioxide (Aerosil ® ). In most cases, due to the good flow properties, an additional flow control agent can be dispensed with.
  • Lubricants 0.1 to 0.5%), such as. B. magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, derivatives of stearic acid (z. B. Precirol ® ), talc, higher molecular weight polyethylene glycols. Due to the low adhesiveness of the profen produced by this process, the proportion of lubricant • can be significantly reduced compared to conventional recipes are primarily used to lubricate the tablet press.
  • excipient proportions mentioned here relate to the part of the dosage form which contains the active ingredient.
  • a possibly additionally applied coating, which mostly serves to cover the taste of the very bitter active ingredient, is not taken into account.
  • One or more further active ingredients can also be added to the pharmaceutical dosage forms.
  • active ingredients can be, for example: pseudoephedrine, ephedrine, phenylpropanolamine, tripolidine, acetylcysteine, ambroxol, azelaic acid, dehydrocodeine, hydrocodone or caffeine. Salts of these compounds are preferred if the active substance is not in the form of a solid crystal.
  • the proportion of the other active ingredient (s) in the pharmaceutical dosage form can be between 0.5 and 70% by weight of the profene, depending on the strength of the active ingredient and the desired effect.
  • ibuprofen 80 g are dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C. 3 g of sucrose monolaurate are added as an additive. It is then precipitated by adding ice water (450 ml / stirrer speed 200 rpm) for 70 min; cooling to 10 ° C takes place during this process. The crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. It forms a fine, loose, free-flowing product that is neither used for
  • ibuprofen dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C.
  • 3 g of sucrose monolaurate are added as an additive. It is then precipitated by adding ice water (450 ml / stirrer speed 200 rpm) for 70 min; cooling to 10 ° C takes place during this process.
  • the crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. 3 g of the product are washed again with water (10 x 50 ml). It forms a fine, loose, free-flowing product that is neither used for Adhesion still tends to cohesion.
  • ibuprofen 80 g are dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C. 3 g of sucrose monolaurate are added as an additive. It is then precipitated (70 min) by adding ice water (450 ml) to which 8 g of dextran 200 are added. During this process, it cools down to 10 ° C. The crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. A fine, loose, free-flowing product is formed which is neither prone to adhesion nor cohesion.
  • the crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. A fine, loose, free-flowing product is formed which is neither prone to adhesion nor cohesion.
  • powder dissolution pure active substance
  • a 100% release was found (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) after ⁇ 30 seconds.
  • the merchandise currently available only dissolves to ⁇ 20% after 2 minutes; 100% resolution is only achieved after> 15 min.
  • Ibuprofen was precipitated from 2-propanol with water in a discontinuously operated stirred kettle using saccharose monolaurate and Klucel LF on a 3 1 scale.
  • a double-walled glass container with three baffles and an inclined-blade turbine was used as the stirring element.
  • a specific stirring power of 0.25 W / kg was entered. 411 g of ibuprofen were introduced and dissolved in 936 g of a solution of 2-propanol and sucrose monolaurate (1.0% by weight
  • Ibuprofen was precipitated from 2-propanol with water in a discontinuously operated stirred kettle using sucrose monolaurate and Klucel LF on a 3 1 scale.
  • a double-walled glass container with three baffles and an inclined-blade turbine was used as the stirring element.
  • a specific stirring power of 1 W / kg was entered.
  • 414 g of ibuprofen were introduced and dissolved in 943 g of a solution of 2-propanol and sucrose monolaurate (1.0% by weight of sucrose monolaurate in the solution).
  • At 20 ° C was 3780 g IR solution added within 70 min a 0.24 wt .-% water / Kollicoat ®.
  • the solid was separated off on a suction filter and washed with water. The crystals are very free-flowing and show a good dissolution rate. After 5 and 8 minutes, 87 and 95% of the active ingredient are dissolved.
  • ibuprofen 80 g ibuprofen are dissolved in 100 ml isopropanol at 40 ° C. 3 g of sucrose monolaurate are added as an additive. Then add ice water (450 ml / stirrer
  • the tablets pressed by direct tabletting meet the requirements of Ph. Eur .; the maximum deviation when determining the uniformity of the mass is 0.9%.
  • the tablet surface is even.
  • the ibuprofen produced according to the invention is therefore suitable for direct tableting (with a high active ingredient content of> 90%). Due to the good flow properties of the active ingredient, the proportion of Aerosil can be further reduced. A reduction in the proportion of lubricant (magnesium stearate) is also possible. 5 When the release behavior was determined (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) a 100% release was found after 2 minutes (including the disintegration time of ⁇ 30 sec).

Abstract

The invention relates to a method for the formation of ibuprofen crystals, characterised in that the solidification occurs after crystallisation by displacement, crystallisation by cooling, crystallisation by evaporation or a combination thereof in the presence of one or several additives and the use of the ibuprofen produced as above for pharmaceutical formulations.

Description

Verfahren zur Bildung von ProfenkristallenProcess for the formation of professional crystals
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bildung von Profenkristallen sowie die Verwendung der so hergestellten Profene für pharmazeutische Darreichungsformen.The present invention relates to a process for the formation of profen crystals and the use of the profenes thus produced for pharmaceutical dosage forms.
Als hydrophobe saure Wirkstoffe stellen die Analgetika der Gruppe der Profene schlecht wasserlösliche Substanzen dar. Dies gilt insbesondere in schwach sauren und sauren pH-Bereichen. Somit stellt die geringe Lösungsgeschwindigkeit den die Bioverfügbarkeit limitierenden Schritt dar.The analgesics of the Profene group are poorly water-soluble substances as hydrophobic acidic active substances. This is particularly true in weakly acidic and acidic pH ranges. The slow dissolution rate therefore represents the step that limits bioavailability.
Profene besitzen schlechte Fließeigenschaften (stark kohäsives Verhalten) sowie eine schlechte Tablettierbarkeit (starke Adhäsion an den Stempelwerkzeugen sowie schlechte plastische Verformbarkeit) . Diese Eigenschaften führen zu Tabletten oder Preßlingen mit geringen Festigkeiten, so daß zur Egalisierung der nicht günstigen pharmazeutischen Eigenschaften in Tablettenrezepturen meist ein hoher Hilfsstoffanteil (ca. 30 - 40 %) erforderlich ist, der zu größeren Tabletten und auch zu einer Erhöhung der Produktionskosten führt. Meist ist eine zeitaufwendige und teure Feuchtgranulation erforderlich.Profene have poor flow properties (highly cohesive behavior) and poor tabletting properties (strong adhesion to the stamping tools and poor plastic deformability). These properties lead to tablets or compacts with low strengths, so that in order to equalize the unfavorable pharmaceutical properties in tablet formulations, a high proportion of adjuvants (approx. 30-40%) is usually required, which leads to larger tablets and also to an increase in production costs. Usually, time-consuming and expensive wet granulation is required.
An pharmazeutische Zubereitungen, wie z. B. Tabletten, Dragees oder auch Zubereitungen in Kapseln, werden von Seiten der Hersteller, der Patienten, aber auch der Kostenträger im Gesund- heitswesen zahlreiche Anforderungen gestellt:To pharmaceutical preparations, such as. For example, tablets, dragees or preparations in capsules, manufacturers, patients, but also health insurers make numerous demands:
• Um die Einnahme durch den Patienten zu erleichtern und damit die Akzeptanz durch den Patienten (= Patienten-Compliance) zu erhöhen, sollten Tabletten möglichst klein sein. Dies bedeu- tet, daß eine optimale Tabletten-Rezeptur einen möglichst hohen Wirkstoffanteil aufweisen sollte.• Tablets should be as small as possible in order to facilitate patient intake and thus increase patient acceptance (= patient compliance). This means that an optimal tablet formulation should have the highest possible proportion of active ingredient.
• Auf der anderen Seite ist durch die Erhöhung des Wirkstoff- Anteiles in einer pharmazeutischen Zubereitung eine ökonomi- schere Herstellung durch Einsparungen an Hilfsstoffen möglich.• On the other hand, by increasing the proportion of active ingredients in a pharmaceutical preparation, more economical production is possible by saving on auxiliary substances.
• Um den enthaltenen Wirkstoff dem Körper effizient zuführen zu können, sollte die Zubereitung so konzipiert sein, daß sie eine möglichst hohe Bioverfügbarkeit aufweist. Das bedeutet, eine Tablette sollte im Magen-Darm-Trakt schnell zerfallen, damit der Wirkstoff rasch in Lösung gehen kann.• In order to be able to efficiently deliver the active ingredient to the body, the preparation should be designed so that it has the highest possible bioavailability. That means, a tablet should disintegrate quickly in the gastrointestinal tract so that the active ingredient can dissolve quickly.
• Daher sind direkttablettierbare Pulver besonders wünschens- wert, da hier der Prozeß der Feuchtgranulation und der damit verbundene kosten- und zeitintensive Trocknungsschritt entfallen kann.• That is why direct-tablettable powders are particularly desirable since the process of wet granulation and the associated costly and time-consuming drying step can be omitted.
• Um eine Verarbeitbarkeit ohne besondere technische Vorrich- tungen zu ermöglichen, sollten die inaktiven Hilfsstoffe und der Wirkstoff möglichst ideale galenische Eigenschaften aufweisen. Das sind zum Beispiel: sehr gutes Tablettierverhalten, gutes Fließverhalten, kein adhäsives Verhalten (z.B. Kleben an Stempelwerkzeugen) und gutes Auflöseverhalten.• In order to enable processability without special technical devices, the inactive auxiliaries and the active ingredient should have ideal galenical properties. These are, for example: very good tabletting behavior, good flow behavior, no adhesive behavior (e.g. sticking to stamping tools) and good dissolving behavior.
In der Literatur sind zahlreiche Verfahren beschrieben, um die Löslichkeit bzw. die Lösungsgeschwindigkeit von Profenen zu verbessern z.B. das Einbringen von Ibuprofen in Cyclodextrin-Ein- schlußverbindungen ( EP "274 444, EP 490 193) oder der Zusatz von Tensiden (WO 99/17744 oder US 5,141,961). Die Tablettiereigenschaften (Fließfähigkeit / Ausbildung formstabiler Preßlinge) jedoch verbessern sich durch solche Verfahren nicht. Im Gegenteil werden durch diese Zumischungen die entstehenden Formlinge aufgrund der Größe durch hohe Hilfsstoffanteile für den Patienten noch unbequemer zu schlucken. Beispielsweise sind die meisten Ibuprofen-Cyclodextrin-Einschlußverbindungen Komplexe im Verhältnis 1:1 (EP 274 44); ein beschriebener Ibuprofen-Poloxamer- Komplex besteht aus einer 4:6 Mischung (WO 99/17744). Bei einer therapeutisch üblichen Dosis von 200 - 400 mg Ibuprofen entstehen dadurch Tabletten, die nur äußerst mühevoll zu schlucken sind. Bei der Therapie von rheumatischen Erkrankungen sind sogar Dosierungen von 800 mg Ibuprofen üblich. Tabletten von 1,6 - 2,0 g sind jedoch aufgrund ihrer Größe nicht mehr schluckbar.Numerous methods are described in the literature to improve the solubility or the dissolution rate of profenes, for example the introduction of ibuprofen into cyclodextrin inclusion compounds (EP " 274 444, EP 490 193) or the addition of surfactants (WO 99/17744 or US Pat. No. 5,141,961) However, the tabletting properties (flowability / formation of dimensionally stable compacts) do not improve by such processes. On the contrary, these admixtures make the resulting compacts even more uncomfortable for the patient due to their size due to the high proportion of excipients -Cyclodextrin inclusion compounds Complexes in a ratio of 1: 1 (EP 274 44); an ibuprofen-poloxamer complex described consists of a 4: 6 mixture (WO 99/17744), resulting in a therapeutically usual dose of 200-400 mg ibuprofen Tablets that are extremely difficult to swallow. In the treatment of rheumatic Erk Rankings of 800 mg ibuprofen are even common. Due to their size, tablets of 1.6 - 2.0 g can no longer be swallowed.
Durch Kristallisation von Ibuprofen aus unterschiedlichenBy crystallizing ibuprofen from different
Lösungsmitteln können Verbesserungen der Lösungsgeschwindigkeit/ Löslichkeit erzielt werden (V. Labhasetwar et al., Studies on some crystalline forms of Ibuprofen, Drug Dev. Ind. Pharm. 19(6), 631 - 641 (1993)). Hier handelt es sich um unterschiedliche Kri- stallformen, wobei wegen der unterschiedlichen Schmelzpunkte und IR-Spektren von polymorphen Ibuprofen-Formen berichtet wird. Das erfindungsgemäß hergestellte Ibuprofen stellt keine polymorphe Form dar (identischer Schmelzpunkt sowie identische Röntgendif- fraktograme wie die derzeitige Handelsware) . Durch das erfin- dungsgemäße Verfahren lassen sich darüber hinaus Verbesserungen der Substanzeigenschaften erzielen, die mit den bisher bekannten Verfahren nicht erreicht worden sind.Solvents can achieve improvements in solution speed / solubility (V. Labhasetwar et al., Studies on some crystalline forms of Ibuprofen, Drug Dev. Ind. Pharm. 19 (6), 631-641 (1993)). These are different crystal forms, with polymorphic ibuprofen forms being reported due to the different melting points and IR spectra. The ibuprofen produced according to the invention is not a polymorphic form (identical melting point and identical X-ray diffractograms as the current commercial product). In addition, improvements can be made by the method according to the invention achieve the substance properties that have not been achieved with the previously known methods.
Eine weitere Literaturstelle belegt die bessere Verpreßbarkeit von Ibuprofen, wenn durch Zusätze bei einer Verdrängungsfällung Eudragite® (methacrylic poly ers) im Kristallisationsmedium vorhanden sind. Die Verpreßbarkeit und das Fließverhalten gegenüber der Ausgangsware sind deutlich verbessert. Durch die Kristallisation bzw. Fällung nach einer Verdrängungsfällung mit unter- schiedlichen Lösungsmitteln wurde jedoch Ibuprofen mit eingelagerten Eudragiten ("spherical crystal agglomerates") erzeugt (Ausfall der Eudragite® aufgrund ihrer Unlöslichkeit unter den Bedingungen) , so daß auch hier bereits eine vorformulierte Zubereitung und kein reines Ibuprofen mehr vorliegt (K. Kachrimanis et al., Int. J. Pharm. 173 (1998) 61- 74, J. Phar . Sei. 89(2) (2000) 250 - 259, S. T. P. Pharm. Sei. 10(5) 387 - 393 (2000)). Die so hergestellten Zubereitungen haben eine verzögerte Freisetzung .Another reference is the better compressibility of ibuprofen when available by additions at a displacement precipitation Eudragits ® (Methacrylic poly ers) in the crystallization medium. The compressibility and the flow behavior compared to the starting material are significantly improved. However, by crystallization or precipitation after displacement precipitation with different solvents, ibuprofen with embedded eudragites ("spherical crystal agglomerates") was produced (failure of the Eudragite ® due to its insolubility under the conditions), so that a preformulated preparation and pure ibuprofen is no longer available (K. Kachrimanis et al., Int. J. Pharm. 173 (1998) 61-74, J. Phar. Sei. 89 (2) (2000) 250-259, STP Pharm. Sei. 10 (5) 387-393 (2000)). The preparations thus produced have a delayed release.
J. M. E. Bunyan et al. (Solvent effects on the Morphology of Ibuprofen, AlChe Symp. Ser. 87 (1991) 44 - 57) untersuchten die Einflüsse verschiedener Lösemittel auf die Morphologie von Ibuprofen. Mit den allgemein bekannten Kristallisationsverfahren konnte ein Ibuprofen mit erhöhter Schüttdichte und besserer Verpreßbarkeit erzielt werden. Eine deutliche Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit wurde jedoch nicht erzielt. Die Lösungsgeschwindigkeit unterscheidet sich kaum von handelsüblichem Ibuprofen und entspricht dem in Tabelle 1 dargestellten Profil "Verdrängungsfällung" . Siehe dazu auch die Darstellung der Lösungsgeschwindigkeit in Tabelle 1. Bei diesem Verfahren werden generell Impfkristalle eingesetzt, wobei allerdings nicht klar ist, welche Kristallmodifikation diese Impfkristalle besitzen. .J.M.E. Bunyan et al. (Solvent effects on the Morphology of Ibuprofen, AlChe Symp. Ser. 87 (1991) 44-57) examined the effects of various solvents on the morphology of Ibuprofen. With the generally known crystallization processes, an ibuprofen with increased bulk density and better compressibility could be achieved. However, the solution speed was not significantly increased. The dissolution rate hardly differs from commercially available ibuprofen and corresponds to the profile "displacement precipitation" shown in Table 1. See also the representation of the dissolution rate in Table 1. In this method, seed crystals are generally used, although it is not clear which crystal modification these seed crystals have. ,
US 4,476,248 offenbart die Kristallisation von Ibuprofen mit dem Ziel, würfel- bis kugelförmige Kristalle mit größerer Kristallgröße und hoher Schüttdichte zu kristallisieren. Beschrieben wird eine Kühlungskristallisation aus alkoholischer Lösung ohne Zusatz von Additiven. Eine deutliche Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit wird nicht erzielt.No. 4,476,248 discloses the crystallization of ibuprofen with the aim of crystallizing cube-shaped to spherical crystals with a larger crystal size and high bulk density. A cooling crystallization from alcoholic solution without the addition of additives is described. A significant increase in the solution speed is not achieved.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Herstellung von schnelllöslichen, gut fließfähigen, gut komprimier- und tablettierbaren Profenen hoher Reinheit, die sich in hohen Wirkstoffanteilen in Mischungen mit nur wenigen Anteilen üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe ohne vorherige Granulation direkt zu Tabletten mit guten galenischen Eigenschaften verpressen lassen. Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Feststoffbildung von Profenen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Feststoffbildung in Gegenwart eines oder mehrerer Additive durchgeführt wird.The object of the present invention was to produce fast-dissolving, free-flowing, readily compressible and tablettable profenes of high purity, which can be directly compressed into tablets with good galenical properties in high active ingredient proportions in mixtures with only a few portions of conventional pharmaceutical auxiliaries without prior granulation. This object was achieved according to the invention by a process for solid formation of profenes, which is characterized in that the solid formation is carried out in the presence of one or more additives.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verwendung der so erzeugten Profene zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen.The invention also relates to the use of the profenes thus produced for the production of pharmaceutical dosage forms.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert reines Profen, dasThe method according to the invention provides pure profen that
• den Reinheitskriterien der weltweit führenden und anerkannten Arzneibüchern (Phar acopöen) entspricht• meets the purity criteria of the world's leading and recognized pharmacopoeias
• freifließend ist• is free flowing
• eine leichte Verpreßbarkeit zu Tabletten zeigt• shows easy compressibility to tablets
• beim Verpressen keine Klebeeigenschaften am Tablettenstempel aufweist• has no adhesive properties on the tablet stamp when pressed
• bei der Herstellung von pharmazeutisch üblichen Tabletten mit nur extrem geringen Mengen nichtaktiver pharmazeutischer Hilfsstoffe vermischt werden muß• must be mixed with only extremely small amounts of inactive pharmaceutical excipients in the manufacture of standard pharmaceutical tablets
• nicht wie bei Profen üblich vor der Tablettierung einem Granulationsprozeß, trocken oder feucht granuliert, unterworfen werden muß• does not have to be subjected to a granulation process, dry or wet granulation, before tableting, as is usual with Profen
• somit in sogenannten Direkttablettierverfahren bei der Tablettenherstellung eingesetzt werden kann• can thus be used in so-called direct tabletting processes in tablet production
• sich als Reinsubstanz und aus pharmazeutischen Formulierungen mit nur wenigen Anteilen pharmazeutischen Hilfsstoffen in bisher nicht gekannter Weise schnell löst (Tabelle 1 und Tabelle 4) .• dissolves quickly as a pure substance and from pharmaceutical formulations with only a few proportions of pharmaceutical excipients in a way not previously known (Table 1 and Table 4).
Durch den Einsatz der erfindungsgemäß hergestellten Profene läßt sich die Tablettierbarkeit deutlich verbessern. Allein durch phy- sikalisches Zumischen von wenigen Prozentanteilen (unter 10 %) üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe lassen sich ohne weitere Prozeßschritte direkt Tablette pressen, deren physikalische Eigenschaften wie Preßkraf /Härte-Verhältnis, Friabilität, Anteile an aktivem Wirkstoff und Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs den bislang bekannten Tabletten und den in der Literatur beschriebenen Tabletten deutlich überlegen sind. Erreicht wird dieses durch Zusatz von wasserlöslichen und/oder wasserunlöslichen Additiven bei der Feststoffbildung. Auch die Wahl geeigneter Lösemittel oder Lösemittelkombinationen spielt hierbei eine entscheidende Rolle. Der Zusatz von Additiven allein bzw. in Kombination mit geeigneten Lösemitteln führt zu einer nicht erwarteten und überraschend deutlich positiven Beeinflussung sowohl der Lösungsgeschwindigkeit als auch der Fließ- und Tablettiereigenschaften. Die zugesetzten Additive sind nach erfolgter Feststoffbildung und -abtrennung nicht mehr im End- produkt enthalten oder können mit einfachen Waschvorgängen nahezu vollständig entfernt werden. Das Additiv bewirkt demnach die Ausbildung eines bestimmten Kristallhabitus mit bestimmter Oberfläche, der entscheidend die Substanzeigenschaften beeinflußt. Durch Veränderungen von Kristalltracht / Kristallhabitus bzw. der Kristalloberfläche werden Verbesserungen der kritischenThe tablettability can be significantly improved by using the profenes produced according to the invention. The physical admixture of a few percentages (below 10%) of conventional pharmaceutical auxiliaries allows tablets to be pressed directly without further process steps, the physical properties such as pressure force / hardness ratio, friability, proportions of active ingredient and release rate of the active ingredient of the tablets known to date and are clearly superior to the tablets described in the literature. This is achieved by adding water-soluble and / or water-insoluble additives in the formation of solids. The choice of suitable solvents or solvent combinations also plays a decisive role here. The addition of additives alone or in combination with suitable solvents leads to an unexpected and surprisingly clearly positive influence on both the dissolution rate and the flow and tableting properties. After the solid has been formed and separated, the additives are no longer contained in the end product or can be almost completely removed with simple washing processes. The additive accordingly causes the formation of a certain crystal habit with a certain surface, which decisively influences the substance properties. By changing the crystal costume / crystal habit or the crystal surface, improvements in the critical
Substanzeigenschaften erreicht, wobei die Erhöhung der Lösungs- geschwindigkeit und die Verbesserung der Fließ- und Tablettiereigenschaften im Vordergrund stehen. Dieses Verfahren führt zu einem Profen-Rohstoff, der bei einer einfachen physikalischen Zumischung von nur wenigen Anteilen von pharmazeutischen Hilfsstoffen (unter 10 %) ohne Granulation zur Direkttablettierung geeignet ist .Substance properties achieved, whereby the focus is on increasing the dissolution rate and improving the flow and tablet properties. This process leads to a Profen raw material that is suitable for direct tableting with a simple physical addition of only a few proportions of pharmaceutical excipients (less than 10%) without granulation.
Aufgrund der ungünstigen physikochemischen Eigenschaften der Pro- fene sind die genannten Anforderungen meist nicht auf konventionellem Weg erreichbar. Durch diese ungünstigen Substanzeigenschaften muß ein kostenintensiveres Herstellungsverfahren gewählt werden - und selbst durch dieses ist meist eine biopharmazeutisch optimale Darreichungsform nicht realisierbar. Bei Verarbeitung schlecht löslicher Arzneistoffe müssen meist hohe Anteile anDue to the unfavorable physicochemical properties of the profene, the requirements mentioned are usually not achievable by conventional means. Due to these unfavorable substance properties, a more expensive manufacturing process has to be selected - and even this usually means that a biopharmaceutical optimal dosage form is not feasible. When processing poorly soluble drugs, high proportions are usually required
Hilfsstoffen, wie Sprengmittel, eingesetzt werden. Um die Tablettierbarkeit zu verbessern, sind in der Regel höhere Anteile an . Binde-, Fließregulierungs- und Formtrennmitteln erforderlich.Auxiliaries, such as explosives, are used. In order to improve the tablettability, higher proportions are usually present. Binders, flow regulators and mold release agents required.
Es wurde festgestellt, daß sich die physikochemischen Eigenschaften der Profene durch die Feststoffbildung mit Additiven nicht nur durch Änderungen im Habitus - wie oben beschrieben - sondern darüber hinaus positiv beeinflussen lassen. So kann bei der Herstellung von Tabletten aus erfindungsgemäß erzeugtem Ibuprofen z. B. auch weitgehend auf den Zusatz von Fließregulierungsmitteln, wie beispielsweise von hochdisperser Kieselsäure (Aerosil® 200) , verzichtet werden. Solche Tabletten benötigen auch nur geringe Mengen an Formentrennmittel wie z. B. Magnesiumstearat oder Talkum beim Tablettieren. Wegen der vor- teilhaften großen Härte dieser Tabletten sind die Anteile an Tablettenbindemittel nur sehr gering, bzw. es kann gut daruf verzichtet werden.It was found that the physicochemical properties of Profene can be positively influenced not only by changes in the habit - as described above - but also beyond by the formation of solids with additives. For example, in the production of tablets from ibuprofen produced according to the invention. B. also largely to be dispensed with the addition of flow regulators, such as highly disperse silica (Aerosil ® 200). Such tablets also require only small amounts of mold release agents such as. B. magnesium stearate or talc when tabletting. Because of the advantageous high hardness of these tablets, the proportions are Tablet binding agent only very low, or it can be dispensed with well.
Somit ist eine innovative Methode gefunden worden, die kritischen Substanz-Eigenschaften der Profen-Rohstoffe zu optimieren, ohne daß ein hoher Hilfsstoffanteil im Endprodukt enthalten ist. Das neue Profen ist besonders geeignet für die Herstellung fester Darreichungsformen, wie Tabletten, die einen Wirkstoffanteil von 80 bis 98 % aufweisen, bevorzugt 90 bis 98 %. Es kann aber auch ohne weitere Bearbeitung wegen seines guten Fließverhaltens und schneller Lösungsgeschwindigkeit direkt in Kapseln abgefüllt werden.An innovative method has thus been found to optimize the critical substance properties of the Profen raw materials without a high proportion of auxiliary substances being contained in the end product. The new Profen is particularly suitable for the production of solid dosage forms, such as tablets, which have an active ingredient content of 80 to 98%, preferably 90 to 98%. However, it can also be filled directly into capsules without further processing due to its good flow behavior and fast dissolution rate.
Einer mit dem hier vorgestellten habitus-/oberflächenmodifizier- ten Profen hergestellten (Tabletten-)Rezeptur können bei Bedarf weitere Wirkstoffe in der erforderlichen Konzentration zugesetzt werden.If necessary, additional active ingredients in the required concentration can be added to a (tablet) recipe produced with the habit / surface-modified Profen presented here.
"Herstellen" bezeichnet hier nicht die chemische Synthese, sondern die sich an diese anschließenden Schritte der Feststofferzeugung und dessen Gewinnung, Modifizierung und Reinigung."Manufacture" here does not refer to chemical synthesis, but rather to the subsequent steps of solid production and its extraction, modification and purification.
"Tablettierung" bedeutet die Verpressung der "Tablettiermischung" (= Wirkstoff + Hilfsstoffe) auf einer Tablettenpresse (Excenter- oder Rundläuferpresse) . Bei der "Direkttablettierung" erfolgt bei Erzeugung der Tablettiermischung kein Granulierschritt (weder Feuchtgranulierung noch Kompaktierung) . Die Tablettiermischung wird demzufolge durch einfaches Mischen der Bestandteile (ggf. nach vorherigem Sieben) erzeugt."Tableting" means the pressing of the "tableting mixture" (= active ingredient + auxiliary) on a tablet press (eccentric or rotary press). With "direct tableting", there is no granulating step when the tabletting mixture is produced (neither wet granulation nor compacting). The tableting mixture is therefore produced by simply mixing the components (if necessary after prior screening).
Die Bezeichnung der Stoffgruppe der "Profene" bezeichnet Wirkstoffe mit folgendem Strukturelement:The name of the "Profene" group of substances refers to active substances with the following structural element:
Vertreter dieser Stoffgruppe sind beispielsweise Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Flunoxaprofen, Ibufenac, Ibu- proxam, Pirprofen und Loxoprofen sowie deren Hydrate, Solvate und physiologisch verträgliche Salze. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate und dieRepresentatives of this group of substances are, for example, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, ketoprofen, flunoxaprofen, ibufenac, ibuproxam, pirprofen and loxoprofen as well as their hydrates, solvates and physiologically tolerable salts. The invention also relates to the optically active forms, the racemates and the
Diastereomerengemische dieser Verbindungen. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Bildung von Ibuprofenkristallen eingesetzt.Mixtures of diastereomers of these compounds. This is preferred Process according to the invention for the formation of ibuprofen crystals used.
Beispiele von physiologisch verwendbaren Salzen sind Salze mit Aminosäuren, z.B. Lysin. Weitere Beispiele solcher Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammonium- salze.Examples of physiologically usable salts are salts with amino acids, e.g. Lysine. Other examples of such salts are alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and alkylammonium salts.
Zu reinen Enantiomeren der Profene kommt man entweder durch Racematspaltung (über Salzbildung mit optisch aktiven Basen) oder, indem man in die Synthese optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt.Pure enantiomers of profenes are obtained either by resolving racemates (via salt formation with optically active bases) or by using optically active starting materials in the synthesis.
Mit dem Begriff "pharmazeutische Darreichungsform" werden Tablet- ten, überzogene Tabletten (Film-, Lack-, Zuckerdragees) sowie Kapseln (gefüllt mit Pulver, Granulat bzw. Pellets) bezeichnet. Hierbei bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutische Darreichungsform" nicht ausschließlich auf das Endprodukt, sondern ebenso auf Teile oder Zwischenprodukte eines solchen, wie beispielsweise eine Schicht einer Mehrschichttablette, Teile einer Kapselfüllung und dergleichen.The term "pharmaceutical dosage form" refers to tablets, coated tablets (film, lacquer, sugar coated tablets) and capsules (filled with powder, granules or pellets). Here, the term "pharmaceutical dosage form" refers not only to the end product, but also to parts or intermediate products thereof, such as a layer of a multilayer tablet, parts of a capsule filling and the like.
Unter Feststoffbildung versteht man beispielsweise die Erzeugung von Kristallen durch Verdrängungsfällung, Kristallisation durch Abkühlen der Lösung (Kühlungskristallisation) , Verdampfungskristallisation oder auch Sprühtrocknung.Solid formation means, for example, the production of crystals by displacement precipitation, crystallization by cooling the solution (cooling crystallization), evaporative crystallization or spray drying.
Die Bezeichnung Verdrängungsfällung beschreibt ein Verfahren, bei dem die Feststoffbildung des Wirkstoffes aus einer Lösung durch Zusatz eines Nichtlösemittels erzeugt werden. Hierbei ist zusätzlich die Absenkung der Temperatur oder das Abdampfen von Lösemittel möglich. Der ausgefällte Wirkstoff wird durch Filtration und ggf. durch Waschen mit einem Nichtlösemittel und anschließendes Trocknen gewonnen.The term displacement precipitation describes a process in which the solid formation of the active substance is generated from a solution by adding a non-solvent. It is also possible to lower the temperature or evaporate solvent. The precipitated active ingredient is obtained by filtration and, if necessary, washing with a non-solvent and subsequent drying.
Bei Herstellung der Kristalle durch Kühlungskristallisation lassen sich durch Wahl eines geeigneten Lösemittels (bevorzugt organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, z.B. Iso- propanol, ggf. in einem bestimmten Mischungsverhältnis mit z.B. Wasser) die Substanzeigenschaften positiv beeinflussen. Die Bezeichnung Kühlungskristallisation beschreibt ein Verfahren, bei dem die Kristalle des Wirkstoffes aus einer Lösung im Lösemittel durch Temperaturabsenkung erzeugt werden. Der erzeugte Wirkstoff wird durch Filtration, Waschen möglichst mit einem Nichtlöse- mittel, Filtration und anschließendes Trocknen gewonnen. Ein weiterer Weg zur Kristallisation ist die Verdampfungskristallisation, bei der das Lösungsmittel durch Verdunsten bzw. Verdampfen entfernt wird.When the crystals are produced by cooling crystallization, the substance properties can be positively influenced by choosing a suitable solvent (preferably organic solvents, such as alcohols, for example isopropanol, if appropriate in a certain mixing ratio with, for example, water). The term cooling crystallization describes a process in which the crystals of the active ingredient are generated from a solution in the solvent by lowering the temperature. The active substance produced is obtained by filtration, washing with a non-solvent if possible, filtration and subsequent drying. Another way to crystallize is evaporative crystallization, in which the solvent is removed by evaporation or evaporation.
Darüber hinaus ist eine Kombination von Verdrängungsfällung, Kühlungs- oder Verdampfungskristallisation möglich.In addition, a combination of displacement precipitation, cooling or evaporation crystallization is possible.
Die Bezeichnung "Lösemittel" beschreibt hierbei eine Flüssigkeit, in der sich der Wirkstoff ausreichend löst. Das sind beispiels- weise Ethanol, Methanol, Propanol, Isopropanol, Aceton oder Acetonitril .The term "solvent" describes a liquid in which the active ingredient dissolves sufficiently. These are, for example, ethanol, methanol, propanol, isopropanol, acetone or acetonitrile.
Die Bezeichnung "Nichtlösemittel" beschreibt eine Flüssigkeit, in der der Wirkstoff eine nur geringe Löslichkeit aufweist, wie beispielsweise langkettige Alkohole, aber auch Wasser. Die Flüssigkeit dient somit als Fällungsmittel.The term "non-solvent" describes a liquid in which the active ingredient has only a low solubility, such as long-chain alcohols, but also water. The liquid thus serves as a precipitant.
Bei Herstellung der Kristalle nach der Verdrängungsfällung lassen sich durch Wahl geeigneter Lösemittel (bevorzugt organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, z. B. 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, iso-Butanol, Ethanol, Methanol oder Aceton, Acetonitril, Propylenglycol , Glycerol oder DMF) und Nichtlösemittel (wie beispielsweise Wasser, wässerige Lösungen von Säuren oder organischen Lösemitteln) die Substanzeigenschaf- ten positiv beeinflussen.When the crystals are produced after the displacement precipitation, suitable solvents (preferably organic solvents, such as, for example, alcohols, for example 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, ethanol, methanol or) can be used Acetone, acetonitrile, propylene glycol, glycerol or DMF) and non-solvents (such as water, aqueous solutions of acids or organic solvents) have a positive effect on the substance properties.
Bevorzugt werden solche organischen Lösemittel eingesetzt, die in Anwesenheit von Profenen mit dem Nichtlösemittel über einen gewissen Konzentrationsbereich eine Mischungslücke bilden.Organic solvents are preferably used which, in the presence of profenes, form a mixture gap with the non-solvent over a certain concentration range.
Nach dem neuen Verfahren wird Profen-Kristallisat gebildet, indem zunächst Profen in einem geeigneten Lösemittel unter Additivzugabe gelöst wird. Anschließend wird die Löslichkeit beispielsweise durch Temperaturabsenkung (Kühlungskristallisation) , durch Eindampfung des Lösemittels (Verdampfungskristallisation) oder durch Zugabe eines geeigneten Nichtlösemittels und gegebenenfalls eines hierin gelösten zweiten Additivs herabgesetzt (Verdrängungsfällung) . Ein besonders gut fließfähiger und tablettierbarer sowie schnell löslicher Feststoff entsteht, wenn Lösemittel und Nichtlösemittel unter Anwesenheit des Profens über einen gewissen Konzentrationsbereich eine Mischungslücke bilden und wenn den entstehenden Kristallen ausreichend Zeit zum Wachsen gegeben wird. Bevorzugt wird die Feststoffbildung nach der Verdrängungsfällung durchgeführt. Die Feststoffbildung durch eine Kühlungs- und/oder Verdampfungskristallisation kann sowohl diskontinuierlich als auch kontinuierlich erfolgen. Die Feststoffbildung durch Zugabe eines Nichtlösemittels (Verdrängungsfällung) wird vorzugsweise als Semi-Batch-Verfahren ausgeführt, wobei das Profen im Lösemittel vorgelegt und das Nichtlösemittel zudosiert wird. Durch einen geeigneten Rührer wird ein möglichst homogenes Scherfeld mit ausreichend hoher Scherung (spezifische Rührleistung im Bereich von 0,2 bis 2 W/kg, bevorzugt 0,5 bis 1,5 W/kg) erzeugt. Hierfür können mehrstufige Rührer und/oder Rührer ohne scharfe Kanten (beispielsweise Impeller-Rührer) eingesetzt werden. Auch eine Kombination verschiedener Rührertypen ist sinnvoll (beispielsweise ein Impeller-Rührer in Kombination mit axial fördernden Rührerstufen) . Sinnvoll ist die Wahl einer ausreichend langen Dosierzeit für das Nichtlösemittel (Dosierzeit zwischen 30 min und 300 min, bevorzugt zwischen 40 und 210 min) . Die Temperatur wird abhängig vom Lösemittel in der Regel im Bereich von 10 °C bis 80 °C gewählt, bevorzugt im Bereich von 15 °C bis 60 °C. Während der Verdrängungsfällung kann die Lösung bzw. Suspension gleich- zeitig abgekühlt werden oder es kann ein Teil des Lösemittels abgedampft werden.According to the new process, Profen crystals are formed by first dissolving Profen in a suitable solvent with the addition of additives. The solubility is then reduced, for example by lowering the temperature (cooling crystallization), by evaporating the solvent (evaporative crystallization) or by adding a suitable non-solvent and, if appropriate, a second additive dissolved therein (displacement precipitation). A particularly free-flowing, tablettable and rapidly soluble solid is formed when solvents and non-solvents form a mixture gap over a certain concentration range in the presence of profen and when the crystals formed are given sufficient time to grow. The solid formation is preferably carried out after the displacement precipitation. The formation of solids by cooling and / or evaporation crystallization can be carried out batchwise or continuously. The formation of solids by adding a non-solvent (displacement precipitation) is preferably carried out as a semi-batch process, the profen being introduced into the solvent and the non-solvent being metered in. A suitable stirrer generates a shear field that is as homogeneous as possible with sufficiently high shear (specific stirring power in the range from 0.2 to 2 W / kg, preferably 0.5 to 1.5 W / kg). Multi-stage stirrers and / or stirrers without sharp edges (for example impeller stirrers) can be used for this. A combination of different stirrer types also makes sense (for example, an impeller stirrer in combination with axially conveying stirrer stages). It makes sense to choose a sufficiently long dosing time for the non-solvent (dosing time between 30 min and 300 min, preferably between 40 and 210 min). Depending on the solvent, the temperature is generally selected in the range from 10 ° C. to 80 ° C., preferably in the range from 15 ° C. to 60 ° C. During the displacement precipitation, the solution or suspension can be cooled at the same time or a part of the solvent can be evaporated.
Wie oben erwähnt, wird eine Verbesserung der Substanzeigen- schaften v.a. in Gegenwart von Additiven während des Feststoff- bildungsprozesses erreicht.As mentioned above, an improvement in sub-notifications, especially achieved in the presence of additives during the solid formation process.
Geeignete erfindungsgemäße Additive sind beispielsweise die folgenden TensideSuitable additives according to the invention are, for example, the following surfactants
• Partielle Fettsäureester des Polyoxyethylensorbitans, wie beispielsweise Polyethylenglycol (20) -sorbitanmonolaurat, -monopalmitat, -monostearat, -monooleat; Polyethylenglycol (20) -sorbitantristearat und -trioleat; Polyoxy- ethylen(5 ) -sorbitanmonooleat; Polyoxyethylen(4) -sorbitanmono- laurat (auch bezeichnet als Polysorbate)• Partial fatty acid esters of polyoxyethylene sorbitan, such as polyethylene glycol (20) sorbitan monolaurate, monopalmitate, monostearate, monooleate; Polyethylene glycol (20) sorbitan tristearate and trioleate; Polyoxyethylene (5) sorbitan monooleate; Polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate (also called polysorbate)
• Polyoxyethylenfettalkoholether, wie beispielsweise Polyoxyethylen(4) -laurylether, Polyoxyethylen(23 ) -laurylether, Polyoxyethylen (10) -cetylether, , Polyoxyethylen(20) -cetylether, Polyoxyethylen (10) -stearylether, Polyoxyethylen(20) -stearyl- ether, Polyoxyethylen(10) -oleylether, Polyoxyethylen (20)- oleylether (auch bezeichnet als Macrogolfettsäureether)Polyoxyethylene fatty alcohol ethers, such as, for example, polyoxyethylene (4) lauryl ether, polyoxyethylene (23) lauryl ether, polyoxyethylene (10) cetyl ether, polyoxyethylene (20) cetyl ether, polyoxyethylene (10) stearyl ether, polyoxyethylene (20) stearyl ether, Polyoxyethylene (10) oleyl ether, polyoxyethylene (20) oleyl ether (also called macrogol fatty acid ether)
• Polyoxyethylenfettsäureester, wie beispielsweise Polyoxyethy- lenstearat • Ethoxylierte Triglyceride, wie Polyoxyethylen-Glycerolfett- säureester, wie beispielsweise Polyoxyethylenglycerolmonoiso- stearat ,• Polyoxyethylene fatty acid esters, such as polyoxyethylene stearate Ethoxylated triglycerides, such as polyoxyethylene glycerol fatty acid esters, such as, for example, polyoxyethylene glycerol monoisostearate,
• Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockpolymere (Poloxamere)• Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymers (poloxamers)
• Zuckerester (wie z. B. Saccharosemonolaurat, Saccharosemono- palmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosemonomyristat , Saccharosemonooleat)Sugar esters (such as, for example, sucrose monolaurate, sucrose monopalmitate, sucrose monostearate, sucrose monomyristate, sucrose monooleate)
• Zuckerether• sugar ether
• Alkaliseifen (Fettsäuresalze) , wie beispielsweise Natriumlaurat, -palmitat, -stearat, -oleat• Alkali soaps (fatty acid salts), such as sodium laurate, palmitate, stearate, oleate
• Ionische und zwitterionische Tenside, z. B. Betaine, wie beispielsweise Cocobetain• Ionic and zwitterionic surfactants, e.g. B. betaines, such as cocobetaine
• Phospholipide• phospholipids
Besondere Bedeutung besitzen hierbei die Tenside ohne PEG-Kette, wie vor allem die Zuckerester und die Fettsäuresalze, insbesondere bevorzugt wird Saccharosemonolaurat eingesetzt.Of particular importance here are the surfactants without a PEG chain, especially the sugar esters and the fatty acid salts, particularly preferably sucrose monolaurate.
Um eine möglichst quantitative Entfernung aus dem Endprodukt zu erreichen, sollte bei Wasser als Nichtlösemittel der HLB-Wert der eingesetzten Tenside > 8 liegen, da bei den lipophileren Tensiden ein höherer Anteil an Tensid im Endprodukt verbleiben kann, der zu verstärkter Agglomeration führt. Besonders überraschend ist die Beobachtung, daß Tenside, die nur während der Herstellung des Arzneistoffes anwesend sind, dann jedoch größtenteils durch Waschen entfernt werden, die galenischen Eigenschaften des Wirkstoffes dauerhaft verändern. Eine beschleunigte Freisetzung durch Tenside - bei deren Anwesenheit im Endprodukt - ist naheliegend. Nach dem hier vorgestellten Verfahren hergestelltes Profen enthält allerdings praktisch kein Tensid. Überraschenderweise jedoch konnte dennoch eine Steigerung der Freisetzungsrate durch das neuartige Verfahren zur Feststoffbildung festgestellt werden. Auch die Ausbildung eines gut fließfähigen Produktes bei Zusatz von Tensiden ist überraschend, da Tenside eigentlich zu einemIn order to achieve the most quantitative possible removal from the end product, the HLB value of the surfactants used should be> 8 with water as the non-solvent, since with the more lipophilic surfactants a higher proportion of surfactant can remain in the end product, which leads to increased agglomeration. It is particularly surprising to observe that surfactants that are only present during the manufacture of the drug but are then largely removed by washing permanently change the galenical properties of the drug. An accelerated release by surfactants - if they are present in the end product - is obvious. Profen produced by the process presented here contains practically no surfactant. Surprisingly, however, an increase in the release rate was nevertheless found through the novel process for solid formation. The formation of a readily flowable product when surfactants are added is also surprising, since surfactants actually form one
Verkleben der Kristalle führen - wenn sie im Endprodukt enthalten sind. Der Zusatz der Tenside hat entscheidenden Einfluß auf den Kristallbildungsprozeß und damit auf Habitus und Oberfläche des resultierenden Produktes . Weiterhin kommen als Additive Nicht-Tenside in Frage. Dies sind beispielsweise die folgenden:The crystals stick together - if they are contained in the end product. The addition of the surfactants has a decisive influence on the crystal formation process and thus on the habit and surface of the resulting product. Non-surfactants can also be used as additives. For example, the following are:
Zucker wie z. B. TrehaloseSugar such as B. Trehalose
Dextrane (wie z. B. Dextran 20, 60, 200)Dextrans (such as dextran 20, 60, 200)
Polyvinylalkohol, PVAPolyvinyl alcohol, PVA
• Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Propf-Copolymer (z.B. Kollicoat® IR)• Polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer (e.g. Kollicoat ® IR)
Polyvinylpyrrolidon, Povidon, PVPPolyvinyl pyrrolidone, povidone, PVP
• Hydroxyethylstärke, HES (wie z. B. HES 130, 400)Hydroxyethyl starch, HES (such as HES 130, 400)
Celluloseether wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose HPC oder Hydroxyethylcellulose, HECCellulose ethers such as, for example, hydroxypropyl cellulose HPC or hydroxyethyl cellulose, HEC
Die Additive können im Löse- bzw. im Nichtlösemittel gelöst bzw. emulgiert werden.The additives can be dissolved or emulsified in the solvent or non-solvent.
Bereits bei Zugabe eines dieser Additive ist eine deutliche Steigerung der Freisetzungsrate (einzelne Beispiele vgl. Tab. 1 und Tab. 2) sowie eine Verbesserung der Fließfähigkeit festzustellen. Auch die Tablettierbarkeit ist verbessert, es bilden sich formstabilere Preßlinge aus . Ein Kleben an den Stempelwerkzeugen kann nicht mehr beobachtet werden. Eine Verbesserung der Fließ- und Tablettiereigenschaften ist besonders bei Verwendung von Zucker- estern, Fettsäuresalzen und den Nicht-Tensiden festzustellen.Even with the addition of one of these additives, a clear increase in the release rate (for individual examples see Tab. 1 and Tab. 2) and an improvement in the flowability can be determined. Tablettability is also improved, and more compact shapes are formed. Sticking to the stamping tools can no longer be observed. An improvement in the flow and tableting properties can be observed particularly when using sugar esters, fatty acid salts and the non-surfactants.
Durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren können somit nahezu alle kritischen Substanzeigenschaften der Profene positiv beeinflußt werden - und die galenische Weiterverarbeitung kann somit wesentlich vereinfacht werden, die Lösungsgeschwindigkeit und infolge dessen auch die Bioverfügbarkeit verbessert werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugten Profene weisen innerhalb von 5 Minuten eine in vitro-Freisetzung (Phosphatpuffer pH 7,4 gemäß USP XXIV mittels Paddle-Verfahren mit 100 UpM) von >70 %, bevorzugt von > 90 % auf. Almost all critical substance properties of Profene can thus be positively influenced by the production process according to the invention - and the galenical further processing can thus be considerably simplified, the speed of dissolution and, consequently, the bioavailability can be improved. The profenes produced by the process according to the invention have an in vitro release (phosphate buffer pH 7.4 according to USP XXIV using the paddle process at 100 rpm) of> 70%, preferably of> 90%, within 5 minutes.
Tab.l: Freisetzungsrate von nach der Verdrängungsfällung (Iso- propanol/Wasser) hergestelltem IbuprofenTab. 1: Release rate of ibuprofen produced after displacement (isopropanol / water)
Tab. 2: Freisetzungsrate von nach der Kühlungskristallisation (Isopropanol) hergestelltem IbuprofenTab. 2: Release rate of ibuprofen produced after cooling crystallization (isopropanol)
Eine weitere Steigerung der positiven Effekte auf die physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffes kann durch Kombination, mehrerer Additive erreicht werden. Hierbei können sowohl mehrere Tenside als auch mehrere Nicht-Tenside sowie Kombinationen davon eingesetzt werden, wobei bevorzugt die Kombination eines Additives aus der Gruppe der Tenside mit einem Additiv aus der Gruppe der Nicht-Tenside, insbesonders bevorzugt die Kombination Zucke- rester/Nicht-Tensid zu einer beachtlichen Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit führt. Bevorzugt wird eine Kombination aus Saccharosemonolaurat mit Dextran 200, Trehalose, Kollicoat®IR (= Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol Pfropfpolymer) , Hydroxy- ethylstärke, Pσvidon oder Hydroxypropylcellulose oder eine Kombination von Tween 80 mit z.B. Dextran 200 eingesetzt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Profene weisen eine in vitro-Freisetzung (Phosphatpuffer pH 7,4; USP XXIV) von >70 %, bevorzugt > 90 % auf (Tab. 3). A further increase in the positive effects on the physicochemical properties of the active ingredient can be achieved by combining several additives. Both several surfactants and several non-surfactants and combinations thereof can be used here, preferably the combination of an additive from the group of surfactants with an additive from the group of non-surfactants, particularly preferably the combination of sugar residue / non-surfactant leads to a considerable increase in the solution speed. A combination of sucrose monolaurate with dextran 200, trehalose, Kollicoat ® IR (= polyethylene glycol / polyvinyl alcohol graft polymer) is preferably, hydroxy ethyl starch, Pσvidon or hydroxypropylcellulose, or a combination of Tween 80 with, for example dextran used 200th The profenes produced by the process according to the invention have an in vitro release (phosphate buffer pH 7.4; USP XXIV) of> 70%, preferably> 90% (Table 3).
Tab. 3: Kristallisation nach der Verdrängungsfällung (Additive: Kombination Zuckerester + Nicht-Tenside)Tab. 3: Crystallization after displacement precipitation (additives: combination of sugar esters + non-surfactants)
Mit dem nach dem hier beschriebenen Verfahren hergestellten Wirk- stoff mit modifizierten galenischen Eigenschaften (zurückzuführen auf Modifikationen in Oberfläche und Habitus) lassen sich Pulvermischungen zur Direkttablettierung mit einem Wirkstoffanteil von > 90 % herstellen.The active ingredient with modified galenical properties (attributable to modifications in surface and habit) produced by the process described here can be used to produce powder mixtures for direct tableting with an active ingredient content of> 90%.
ιm folgenden ist ein Beispiel für eine Rezeptur genannt, die auf dem Wege der Direkttablettierung ohne Zuhilfenahme weiterer Hilfstechniken tablettiert werden kann:ι m following is called an example of a recipe that can be tableted by way of direct compression without the use of additional auxiliary techniques:
Wirkstoff (> 90 %)Active substance (> 90%)
Die mittlere Partikelgröße des eingesetzten Profens spielt keine entscheidende Rolle, bevorzugt sollte es eine mittlere Teilchengröße von 10 bis 100 μm aufweisen.The average particle size of the profen used does not play a decisive role; it should preferably have an average particle size of 10 to 100 μm.
• Trockenbindemittel (ca. 4 %) , wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose (Avicel®)• Dry binders (approx. 4%), such as microcrystalline cellulose (Avicel ® )
• Zerfallhilfsmittel (ca. 4 %) , wie beispielsweise vernetzte Natriumcarboxy-methylcellulose (AcDiSol®) , Stärkederivate, quervernetztes PVP• Disintegrants (approx. 4%), such as cross-linked sodium carboxymethylcellulose (AcDiSol ® ), starch derivatives, cross-linked PVP
• Fließregulierungsmittel (0,2 bis 0,5 %) , wie beispielsweise hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil®) . In den meisten Fällen kann wegen der guten Fließeigenschaften auf ein zu- sätzliche Fließregulierungsmittel verzichtet werden.• Flow regulating agents (0.2 to 0.5%), such as highly disperse silicon dioxide (Aerosil ® ). In most cases, due to the good flow properties, an additional flow control agent can be dispensed with.
• Schmiermittel (0,1 bis 0,5 %) , wie z. B. Magnesiu stearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Derivate der Stearinsäure (z. B. Precirol®) , Talkum, höhermolekulare Polyethylen- glycole. Aufgrund der geringen Adhäsivität des nach diesem Verfahren hergestellten Profens kann der Anteil an Schmier- • mittein gegenüber herkömmlichen Rezepturen deutlich gesenkt werden und dient in erster Linie zum Schmieren der Tablettenpresse.• Lubricants (0.1 to 0.5%), such as. B. magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, derivatives of stearic acid (z. B. Precirol ® ), talc, higher molecular weight polyethylene glycols. Due to the low adhesiveness of the profen produced by this process, the proportion of lubricant • can be significantly reduced compared to conventional recipes are primarily used to lubricate the tablet press.
Die hier genannten Hilfsstoff-Anteile beziehen sich auf den Teil der Darreichungsform, die den Wirkstoff enthält. Ein ggf. zusätzlich aufgebrachter Überzug, der meist zur Geschmacksabdeckung des sehr bitteren Wirkstoffs dient, ist nicht berücksichtigt.The excipient proportions mentioned here relate to the part of the dosage form which contains the active ingredient. A possibly additionally applied coating, which mostly serves to cover the taste of the very bitter active ingredient, is not taken into account.
Den pharmazeutischen Darreichungsformen können auch ein oder meh- rere weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.One or more further active ingredients can also be added to the pharmaceutical dosage forms.
Diese Wirkstoffe können beispielsweise sein: Pseudoephedrin, Ephedrin, Phenylpropanolamin, Tripolidin, Acetylcystein, Ambroxol, Azelainsäure, Dehydrocodein, Hydrocodon oder Coffein. Bevorzugt sind Salze dieser Verbindungen, sofern der Wirkstoff nicht als feste Kristallform vorliegt.These active ingredients can be, for example: pseudoephedrine, ephedrine, phenylpropanolamine, tripolidine, acetylcysteine, ambroxol, azelaic acid, dehydrocodeine, hydrocodone or caffeine. Salts of these compounds are preferred if the active substance is not in the form of a solid crystal.
Der Anteil des oder der anderen Wirkstoffe in der pharmazeutischen Darreichungsform kann zwischen 0,5 und 70 % des Gew.- -Anteils des Profens betragen, in Abhängigkeit von der Stärke des Wirkstoffes und dem gewünschten Effekt.The proportion of the other active ingredient (s) in the pharmaceutical dosage form can be between 0.5 and 70% by weight of the profene, depending on the strength of the active ingredient and the desired effect.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch auf diese einzuschränken. Die Messungen der Frei- setzungsrate wurde gemäß USP XXIV durchgeführt.The following examples are intended to explain the invention in greater detail, but without restricting it to them. The release rate measurements were carried out in accordance with USP XXIV.
Beispiele:Examples:
1. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rührergeschwindigkeit 50 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen • und im Vakuum getrocknet . Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließ- fähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 15 Minuten, was der derzeit erhältlichen Handelsware Ibuprofen50 BASF AG entspricht. Eine signifikante Steigerung der Freisetzungsrate erfolgt nicht.1. 80 g of ibuprofen are dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C. It is then precipitated by adding ice water (450 ml / stirrer speed 50 rpm) for 70 min; cooling to 10 ° C takes place during this process. The crystals are obtained by filtration • and dried in vacuo. A fine, loose, free-flowing product forms that is neither prone to adhesion nor cohesion. When the powder dissolution (pure active ingredient) was determined (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) a 100% release was found after 15 minutes, which corresponds to the commercially available Ibuprofen50 BASF AG. There is no significant increase in the release rate.
2. 5 g Naproxen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 3,2 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rüh- rergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein lockeres Produkt aus. Bei Bestimmung der Pulver-Dis- solution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 15 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu 35 %; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 30 min erreicht.2. 5 g of naproxen are dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C. 3.2 g of sucrose monolaurate are added as an additive. It is then precipitated by adding ice water (450 ml / stirrer speed 200 rpm) for 70 min; cooling to 10 ° C takes place during this process. The crystals are obtained by filtration, with ice water (3 x 50 ml) washed and dried in vacuo. A loose product forms. When the powder dis- solution (pure active ingredient) was determined, a 100% release was found after 15 seconds (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV). The merchandise currently available only dissolves to 35% under the same conditions after 2 minutes; 100% resolution is only achieved after> 30 min.
3. 5 g Naproxen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 8 g Tween®80 hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet . Es bildet sich ein lockeres Produkt aus. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 15 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu 35 %; eine 100%ige Auflösung wird erst nach >30 min erreicht.3. 5 g of naproxen are dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C. 8 g of Tween ® 80 are added as an additive. It is then precipitated by adding ice water (450 ml / stirrer speed 200 rpm) for 70 min; cooling to 10 ° C takes place during this process. The crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 50 ml) and dried in vacuo. A loose product forms. When the powder dissolution (pure active substance) was determined, a 100% release was found after 15 seconds (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV). The merchandise currently available only dissolves to 35% under the same conditions after 2 minutes; 100% resolution is only achieved after> 30 min.
4. 80 g Ibuprofen werden in 100. ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 3 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. An- schließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein fei- nes, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur4. 80 g of ibuprofen are dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C. 3 g of sucrose monolaurate are added as an additive. It is then precipitated by adding ice water (450 ml / stirrer speed 200 rpm) for 70 min; cooling to 10 ° C takes place during this process. The crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. It forms a fine, loose, free-flowing product that is neither used for
Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver- Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 5 Minuten (85% innerhalb von 2 Minuten) . Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20 %; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht .Adhesion still tends to cohesion. When the powder dissolution (pure active ingredient) was determined (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) a 100% release was found after 5 minutes (85% within 2 minutes). Under the same conditions, the merchandise currently available only dissolves to <20% after 2 minutes; 100% resolution is only achieved after> 15 min.
5. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 3 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. 3 g des Produktes werden erneut mit Wasser gewaschen (10 x 50 ml) . Es bildet sich ein feines , lockeres , gut fließfähiges Produkt aus , das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver- Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 5 Minuten (85 % bis Minute 2) . Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20 %; eine 100 %ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht.5. 80 g of ibuprofen are dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C. 3 g of sucrose monolaurate are added as an additive. It is then precipitated by adding ice water (450 ml / stirrer speed 200 rpm) for 70 min; cooling to 10 ° C takes place during this process. The crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. 3 g of the product are washed again with water (10 x 50 ml). It forms a fine, loose, free-flowing product that is neither used for Adhesion still tends to cohesion. When the powder dissolution (pure active substance) was determined (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) a 100% release was found after 5 minutes (85% to minute 2). Under the same conditions, the merchandise currently available only dissolves to <20% after 2 minutes; 100% resolution is only achieved after> 15 min.
6. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 1,0 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 5 Minuten (85 % innerhalb von 2 Minuten) .6. 80 g of ibuprofen are dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C. 1.0 g of sucrose monolaurate is added as an additive. It is then precipitated by adding ice water (450 ml / stirrer speed 200 rpm) for 70 min; cooling to 10 ° C takes place during this process. The crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. A fine, loose, free-flowing product is formed which is neither prone to adhesion nor cohesion. When the powder dissolution (pure active ingredient) was determined (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) a 100% release was found after 5 minutes (85% within 2 minutes).
7. 45 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 20 °C gelöst. Als Additiv werden 1,5 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Wasser (450 ml / Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver- Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 5 Minuten (85 % innerhalb von 2 Minuten) .7. 45 g of ibuprofen are dissolved in 100 ml of isopropanol at 20 ° C. 1.5 g of sucrose monolaurate are added as an additive. It is then precipitated by adding water (450 ml / stirrer speed 200 rpm) for 70 min. The crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. A fine, loose, free-flowing product is formed which is neither prone to adhesion nor cohesion. When the powder dissolution (pure active ingredient) was determined (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) a 100% release was found after 5 minutes (85% within 2 minutes).
8. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 3 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. An- schließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml) , dem 8 g Dextran 200 hinzugesetzt werden, gefällt (70 min) . Während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach < 30 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20 %; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht. 9. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt. Als Additive werden 3 g Saccharosemonolaurat und 8 g Trehalose einge- setzt. Während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach < 30 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20 %; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min er- reicht .8. 80 g of ibuprofen are dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C. 3 g of sucrose monolaurate are added as an additive. It is then precipitated (70 min) by adding ice water (450 ml) to which 8 g of dextran 200 are added. During this process, it cools down to 10 ° C. The crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. A fine, loose, free-flowing product is formed which is neither prone to adhesion nor cohesion. When the powder dissolution (pure active substance) was determined (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) a 100% release was found after <30 seconds. Under the same conditions, the merchandise currently available only dissolves to <20% after 2 minutes; 100% resolution is only achieved after> 15 min. 9. 80 g of ibuprofen are dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C. It is then precipitated by adding ice water (450 ml / stirrer speed 200 rpm) for 70 min. 3 g of sucrose monolaurate and 8 g of trehalose are used as additives. During this process, it cools down to 10 ° C. The crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. A fine, loose, free-flowing product is formed which is neither prone to adhesion nor cohesion. When the powder dissolution (pure active substance) was determined, a 100% release was found (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) after <30 seconds. Under the same conditions, the merchandise currently available only dissolves to <20% after 2 minutes; 100% resolution is only achieved after> 15 min.
10. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additive werden 3 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser mit 8 g Hydroxy- proylcellulose (Klucel®LF) (450 ml / Rührergeschwindigkeit10. 80 g of ibuprofen are dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C. 3 g of sucrose monolaurate are added as additives. Then, by addition of ice water with 8 g of hydroxy proylcellulose (Klucel ® LF) (450 ml / stirrer
200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100 %ige Freisetzung nach < 30 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20 %; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht.200 rpm) during 70 min; cooling to 10 ° C takes place during this process. The crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. A fine, loose, free-flowing product is formed which is neither prone to adhesion nor cohesion. When the powder dissolution (pure active substance) was determined (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) a 100% release was found after <30 seconds. Under the same conditions, the merchandise currently available only dissolves to <20% after 2 minutes; 100% resolution is only achieved after> 15 min.
11. In einem diskontinuierlich betriebenen Rührkessel wurde Ibuprofen aus 2-Propanol mit Wasser unter Einsatz von Saccha- rosemonolaurat und Klucel LF im 3 1-Maßstab gefällt. Es wurde ein Doppelwand-Glasbehälter mit drei Stromstörern und einer Schrägblatt-Turbine als Rührorgan eingesetzt. Eingetragen wurde eine spezifische Rührleistung von 0,25 W/kg. 411g Ibuprofen wurden vorgelegt und in 936 g einer Lösung aus 2-Propanol und Saccharosemonolaurat gelöst (1,0 Gew.-%11. Ibuprofen was precipitated from 2-propanol with water in a discontinuously operated stirred kettle using saccharose monolaurate and Klucel LF on a 3 1 scale. A double-walled glass container with three baffles and an inclined-blade turbine was used as the stirring element. A specific stirring power of 0.25 W / kg was entered. 411 g of ibuprofen were introduced and dissolved in 936 g of a solution of 2-propanol and sucrose monolaurate (1.0% by weight
Saccharosemonolaurat in der Lösung) . Bei 20 °C wurden 3754 g einer 0,24 Gew.-%igen Wasser/Klucel LF-Lösung innerhalb von 10 min zudosiert. Der Feststoff wurde über eine Nutsche abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es ergibt sich ein stark agglomeriertes Kristallisat, das kohäsiv ist (schlechteSucrose monolaurate in the solution). 3754 g of a 0.24% by weight water / Klucel LF solution were metered in at 20 ° C. within 10 min. The solid was separated off on a suction filter and washed with water. The result is a strongly agglomerated crystallizate that is cohesive (bad
Fließfähigkeit) . Der Feststoff zeigt dennoch eine Verhältnis- mäßig gute Lösegeschwindigkeit. Nach 5 bzw. 8 min sind 81 bzw. 90 % des Wirkstoffes gelöst.Flowability). The solid nevertheless shows a ratio moderately good release speed. After 5 and 8 minutes, 81 and 90% of the active ingredient are dissolved.
12. In einem diskontinuierlich betriebenen Rührkessel wurde Ibuprofen aus 2-Propanol mit Wasser unter Einsatz von Saccharosemonolaurat und Klucel LF im 3 1-Maßstab gefällt. Es wurde ein Doppelwand-Glasbehälter mit drei Stromstörern und einer Schrägblätt-Turbine als Rührorgan eingesetzt . Eingetragen wurde eine spezifische Rührleistung von 1 W/kg. 414 g Ibuprofen wurden vorgelegt und in 943 g einer Lösung aus 2-Propanol und Saccharosemonolaurat gelöst (1,0 Gew.-% Saccharosemonolaurat in der Lösung) . Bei 20 °C wurden 3780 g einer 0,24 Gew.-%igen Wasser/Kollicoat® IR-Lösung innerhalb von 70 min zudosiert. Der Feststoff wurde über eine Nutsche abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Kristallisat ist sehr gut fließfähig und zeigt eine gute Lösegeschwindigkeit. Nach 5 bzw. 8 min sind 87 bzw. 95 % des Wirkstoffes gelöst.12. Ibuprofen was precipitated from 2-propanol with water in a discontinuously operated stirred kettle using sucrose monolaurate and Klucel LF on a 3 1 scale. A double-walled glass container with three baffles and an inclined-blade turbine was used as the stirring element. A specific stirring power of 1 W / kg was entered. 414 g of ibuprofen were introduced and dissolved in 943 g of a solution of 2-propanol and sucrose monolaurate (1.0% by weight of sucrose monolaurate in the solution). At 20 ° C was 3780 g IR solution added within 70 min a 0.24 wt .-% water / Kollicoat ®. The solid was separated off on a suction filter and washed with water. The crystals are very free-flowing and show a good dissolution rate. After 5 and 8 minutes, 87 and 95% of the active ingredient are dissolved.
13. In einem 3-1-Rührkessel wurden 357g Ibuprofen vorgelegt und in 643 g einer Lösung aus 2-Propanol und Saccharosemonolaurat gelöst (1,2 Gew.-% Saccharosemonolaurat in der Lösung). Als Rührorgan wurde eine Schrägblatt-Turbine verwendet. Der spezifische Leistungseintrag durch den Rührer lag bei 1 W/kg. Bei 20 °C wurden 3314 g einer 0,97 Gew.-%igen Wasser/Kolli- coat® IR-Lösung innerhalb von 70 min zudosiert. Der Feststoff wurde über eine Nutsche abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Kristallisat ist sehr gut fließfähig und zeigt eine gute Lösegeschwindigkeit. Nach 5 bzw. 8 min sind 92 bzw. 100 % des Wirkstoffes gelöst.13. 357 g of ibuprofen were placed in a 3-1 stirred kettle and dissolved in 643 g of a solution of 2-propanol and sucrose monolaurate (1.2% by weight of sucrose monolaurate in the solution). An inclined-blade turbine was used as the stirring element. The specific power input by the stirrer was 1 W / kg. At 20 ° C., 3314 g of a 0.97% by weight water / Kolli-coat ® IR solution were metered in over the course of 70 min. The solid was separated off on a suction filter and washed with water. The crystals are very free-flowing and show a good dissolution rate. After 5 and 8 minutes, 92 and 100% of the active ingredient are dissolved.
14. In einem 3-1-Rührkessel wurden 357g Ibuprofen vorgelegt und in 643 g einer Lösung aus 2-Propanol und Saccharosemonolaurat gelöst (1,2 Gew.-% Saccharosemonolaurat in der Lösung). Als Rührorgan wurde eine Schrägblatt-Turbine verwendet (spezi- fischer Leistungseintrag: 1 W/kg) . Bei 20 °C wurden 3314 g einer 0,97 Gew.-%igen Wasser/Kollicoat® IR-Lösung innerhalb von 120 min zudosiert. Der Feststoff wurde über eine Nutsche abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Kristallisat ist gut fließfähig und zeigt eine sehr gute Lösegeschwindigkeit .14. 357 g of ibuprofen were placed in a 3-1 stirred kettle and dissolved in 643 g of a solution of 2-propanol and sucrose monolaurate (1.2% by weight of sucrose monolaurate in the solution). An inclined-blade turbine was used as the stirrer (specific power input: 1 W / kg). At 20 ° C was 3314 g of a 0.97 wt .-% water / Kollicoat IR ® solution within 120 min metered. The solid was separated off on a suction filter and washed with water. The crystals are easy to flow and show a very good dissolution rate.
15. In einem 3-1-Rührkessel wurden 357g Ibuprofen. vorgelegt und in 643 g einer Lösung aus 2-Propanol und Saccharosemonolaurat gelöst (1,2 Gew.-% Saccharosemonolaurat in der Lösung). Als Rührorgan wurde ein Impeller-Rührer verwendet (spezifischer Leistungseintrag: 1 W/kg) . Bei 20 °C wurden 3314 g einer 0,97 Gew.-%igen Wasser/Kollicoat IR-Lösung innerhalb von 120 min zudosiert. Der Feststoff wurde über eine Nutsche abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Kristallisat ist sehr gut fließfähig und zeigt eine sehr gute Lösegeschwindigkeit.15. 357 g of ibuprofen were placed in a 3-1 stirred kettle. submitted and dissolved in 643 g of a solution of 2-propanol and sucrose monolaurate (1.2 wt .-% sucrose monolaurate in the solution). An impeller stirrer was used as the stirrer (specific power input: 1 W / kg). At 20 ° C., 3314 g of a 0.97% by weight water / Kollicoat IR solution were metered in over the course of 120 minutes. The solid was passed through a suction filter separated and washed with water. The crystals are very free-flowing and show a very good dissolution rate.
5 16. In einem 3-1-Rührkessel wurden 357 g Ibuprofen vorgelegt und in 643 g einer Lösung aus 2-Propanol und Saccharosemonolaurat gelöst (1,2 Gew.-% Saccharosemonolaurat in der Lösung). Als Rührorgan wurde ein Impeller-Rührer verwendet (spezifischer Leistungseintrag: 0,15 W/kg). Bei 20 °C wurden 3314 g einer 10 0,97 Gew.-%igen Wasser/Kollicoat® IR-LÖsung innerhalb von 120 min zudosiert. Der Feststoff wurde über eine Nutsche abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Kristallisat ist stärker agglomeriert als der Feststoff aus Beispiel 6.5 16. 357 g of ibuprofen were placed in a 3-1 stirred kettle and dissolved in 643 g of a solution of 2-propanol and sucrose monolaurate (1.2% by weight of sucrose monolaurate in the solution). An impeller stirrer was used as the stirrer (specific power input: 0.15 W / kg). At 20 ° C was 3314 g added within 120 min of a 10 wt .-% water 0.97 / Kollicoat IR ® solution. The solid was separated off on a suction filter and washed with water. The crystals are more agglomerated than the solid from example 6.
15 17. Die Eignung zur Direkttablettierung wird durch folgendes Beispiel illustriert:15 17. The suitability for direct tableting is illustrated by the following example:
80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 3 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rührer-80 g ibuprofen are dissolved in 100 ml isopropanol at 40 ° C. 3 g of sucrose monolaurate are added as an additive. Then add ice water (450 ml / stirrer
20 geschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10°C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet . Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur20 speed 200 rpm) precipitated over 70 min; cooling to 10 ° C takes place during this process. The crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. It forms a fine, loose, free-flowing product that is neither used for
25 Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Mit folgenden Hilfsstoffen ergibt sich eine Pulvermischung zur Direkttablettierung:25 Adhesion still tends to cohesion. The following auxiliaries result in a powder mixture for direct tableting:
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Die durch Direkttablettierung gepreßten Tabletten erfüllen die Anforderungen der Ph. Eur.; die maximale Abweichung bei Bestimmung der Gleichförmigkeit der Masse beträgt 0,9 %. Die Tablettenoberfläche ist gleichmäßig. Das erfindungsgemäß her0 gestellte Ibuprofen ist somit zur Direkttablettierung (bei einem hohen Wirkstoffgehalt von > 90 %) geeignet. Aufgrund der guten Fließeigenschaften des Wirkstoffes läßt sich der Anteil an Aerosil weiter senken. Auch ist eine Reduktion des Anteils an Schmiermittel (Magnesiumstearat) möglich. 5 Bei Bestimmung des Freisetzungsverhaltens zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 2 Minuten (incl. der Zerfallszeit von < 30 sec) .The tablets pressed by direct tabletting meet the requirements of Ph. Eur .; the maximum deviation when determining the uniformity of the mass is 0.9%. The tablet surface is even. The ibuprofen produced according to the invention is therefore suitable for direct tableting (with a high active ingredient content of> 90%). Due to the good flow properties of the active ingredient, the proportion of Aerosil can be further reduced. A reduction in the proportion of lubricant (magnesium stearate) is also possible. 5 When the release behavior was determined (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) a 100% release was found after 2 minutes (including the disintegration time of <30 sec).
Eine Einarbeitung der derzeit erhältlichen Ibuprofen-Handels- ware in die oben genannte Tablettiermischung ergibt Tabletten mit starken Oberflächendefekten, da eine starke Adhäsion ("Kleben") an den Stempelwerkzeugen stattfindet. Dieses Ibuprofen ist nicht zur Direkttablettierung (bei einem hohen Wirksto fgehalt von > 90 %) geeignet. Bei Bestimmung des Freisetzungsverhaltens zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 10 Minuten (incl. der Zerfallszeit von < 30 sec) . In Tab. 4 sind vergleichend die Freisetzungsraten aus Tabletten (Ibuprofen Handelsware / Ibuprofen Solvent change mit Saccharosemonolaurat (4 %, bezogen auf Ibuprofen) / Ibuprofen Solvent change mit Saccharosemonolaurat und Dextran 200 (4 bzw. 10 %, bezogen auf Ibuprofen) ) dargestellt.Incorporation of the currently available ibuprofen merchandise into the above-mentioned tableting mixture gives tablets with severe surface defects, since there is strong adhesion ("gluing") to the stamping tools. This ibuprofen is not suitable for direct tableting (with a high active ingredient content of> 90%). When the release behavior was determined (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) a 100% release was found after 10 minutes (including the disintegration time of <30 sec). Tab. 4 shows the release rates from tablets (Ibuprofen commercial goods / Ibuprofen solvent change with sucrose monolaurate (4%, based on ibuprofen) / Ibuprofen solvent change with sucrose monolaurate and dextran 200 (4 or 10%, based on ibuprofen)).
Tab. 4: Übersicht der Freisetzungsrate aus TablettenformulierungenTab. 4: Overview of the release rate from tablet formulations
18. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml 90%igem Isopropanol (10% Aqpia bidest.) bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 1,2 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Abkühlung die Kristallisation eingeleitet. Hierzu wird die Temperatur innerhalb von 150 min auf 15°C und anschließend innerhalb von 12 h auf 0°C gesenkt. Während dieses Prozesses wird mit einer Rührergeschwindigkeit von 50 UpM gerührt. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, im Vakuum getrocknet und anschließend unter Desagglomeration mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und erneut im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver- Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach etwa 5 min. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20 %; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht. 18. 80 g of ibuprofen are dissolved in 100 ml of 90% isopropanol (10% Aqpia bidest.) At 40 ° C. 1.2 g of sucrose monolaurate are added as an additive. The crystallization is then initiated by cooling. To do this, the temperature is reduced to 15 ° C within 150 min and then to 0 ° C within 12 h. During this process, stirring is carried out at a stirrer speed of 50 rpm. The crystals are collected by filtration, dried in vacuo and then washed with ice water (3 x 150 ml) with deagglomeration and dried again in vacuo. A fine, loose, free-flowing product is formed which is neither prone to adhesion nor cohesion. When the powder dissolution (pure active ingredient) was determined (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) a 100% release was found after about 5 min. Under the same conditions, the merchandise currently available only dissolves to <20% after 2 minutes; 100% resolution is only achieved after> 15 min.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Feststoffbildung von Profenen, dadurch gekenn- zeichnet, daß ein oder mehrere Additive im Feststoffbildungs- prozeß eingesetzt werden.1. Process for solid formation of profenes, characterized in that one or more additives are used in the solid formation process.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Feststoffbildung durch Verdrängungsfällung erfolgt.2. The method according to claim 1, characterized in that the solid formation takes place by displacement precipitation.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren als Semi-Batch-Verfahren ausgeführt wird.3. The method according to claim 2, characterized in that the method is carried out as a semi-batch process.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Feststoffbildung als Kühlungskristallisation ausgeführt wird.4. The method according to claim 1, characterized in that the solid formation is carried out as cooling crystallization.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Feststoffbildung durch Kombination einer Verdrängungsfällung mit einer Kühlungskristallisation erfolgt.5. The method according to claim 1, characterized in that the solid formation takes place by combining a displacement precipitation with a cooling crystallization.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Additive ausgewählt sind aus der Gruppe der Tenside, der Nicht-Tenside oder Kombinationen davon.6. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the additives are selected from the group of surfactants, non-surfactants or combinations thereof.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 , dadurch gekennzeichnet, daß als Additive eines oder mehrere Tenside mit einem HLB-Wert >8 ausgewählt aus der Gruppe der partiellen Fettsäureester des Polyoxyethylensorbitans , der Polyoxyethy- lenfettalkoholether, der Polyoxyethylenfettsäureester, der ethoxylierten Triglyceride, der Polyoxypropylen-Polyoxyethy- len-Blockpolymere, der Zuckerester, der Zuckerether, der Alkaliseifen, der ionischen und zwitterionischen Tenside oder der Phospholipide eingesetzt werden.7. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that as additives one or more surfactants with an HLB value> 8 selected from the group of partial fatty acid esters of polyoxyethylene sorbitan, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, polyoxyethylene fatty acid esters, ethoxylated triglycerides, the polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymers, the sugar esters, the sugar ethers, the alkali soaps, the ionic and zwitterionic surfactants or the phospholipids are used.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Additive Nicht-Tenside ausgewählt aus der Gruppe der Zucker, der Dextrane, der Polyvinylalkohole, Poly- vinylpyrrolidon, Hydroxyethylstärke, Kollicoat® IR oder Celluloseether eingesetzt werden.8. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that non-surfactants selected from the group of sugars, dextrans, polyvinyl alcohols, polyvinylpyrrolidone, hydroxyethyl starch, Kollicoat® IR or cellulose ether are used as additives.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 , dadurch gekennzeichnet, daß als Additive eine Kombination von Saccharosemonolaurat mit Dextran 200, Trehalose, Kollicoat® IR, Hydroxyethylstärke, Povidon® oder Hydroxypropylcellulose oder eine Kombination von Tween®80 mit oder Hydroxypropylcellulose eingesetzt wird. 9. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that a combination of sucrose monolaurate with dextran 200, trehalose, Kollicoat ® IR, hydroxyethyl starch, Povidon ® or hydroxypropyl cellulose or a combination of Tween ® 80 with or hydroxypropyl cellulose is used as additives.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Profene ausgewählt sind aus der Gruppe Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Flunoxaprofen, Ibufenac, Ibuproxam, Pirprofen und Loxoprofen, sowie deren10. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the profenes are selected from the group ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, ketoprofen, flunoxaprofen, ibufenac, ibuproxam, pirprofen and loxoprofen, and their
5 Hydrate, Solvate, physiologisch verträglichen Salze, Racemate, Diastereomere und optisch aktive Formen.5 hydrates, solvates, physiologically acceptable salts, racemates, diastereomers and optically active forms.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Profen Ibuprofen eingesetzt wird.11. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that ibuprofen is used as Profen.
1010
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3 , dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Lösemittel und das Nichtlösemittel in Anwesenheit von Profen eine Mischungslücke über einen Teil des Konzentrationsbereichs bilden.12. The method according to any one of claims 2 or 3, characterized in that the solvent used and the non-solvent in the presence of Profen form a mixture gap over a part of the concentration range.
1515
13. Verf hren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 , dadurch gekennzeichnet, daß in dem Verfahren mindestens ein Rührer eingesetzt wird mit einer spezifischen Rührleistung von 0,2 bis 2 W/kg.13. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that at least one stirrer is used in the process with a specific stirring power of 0.2 to 2 W / kg.
2020
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 , 3 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierzeit für das Nichtlösemittel zwischen 30 und 300 min liegt.14. The method according to any one of claims 2, 3 or 12, characterized in that the dosing time for the non-solvent is between 30 and 300 min.
25 15. Verwendung des nach einem Verfahren der Ansprüche 1 bis 10 hergestellten Profens zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen.15. Use of the profen produced by a process of claims 1 to 10 for the production of pharmaceutical dosage forms.
3030
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005037630A1 (en) 2005-08-09 2007-02-15 Glatt Gmbh Process for the preparation of particles of pharmaceutical substances, particles of pharmaceutical substances and their use
CZ297830B6 (en) * 2005-08-30 2007-04-11 I.Q.A., A. S. Process for preparing fine crystalline mixture containing non-steroidal antiphlogistic medicament, fine crystalline mixture prepared in such a manner that, and solid pharmaceutical composition comprising such fine crystalline mixture
CA2657928C (en) 2006-07-18 2014-12-02 Horizon Therapeutics, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
EP2182917B1 (en) * 2007-07-06 2011-07-13 BASF Corporation A gastroretentive composition on the basis of a water-soluble reaction product from a vinyl group- containing precursor
ATE545411T1 (en) * 2008-03-25 2012-03-15 Formac Pharmaceuticals N V PRODUCTION PROCESS FOR SOLID DISPERSIONS
WO2010064441A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 株式会社ネクスト２１ Nsaids-induced gastrointestinal mucosal disorder alleviator and manufacturing method thereof
EP2457566A4 (en) * 2009-07-24 2013-05-22 Next 21 K K EXTERNAL PREPARATION CONTAINING NSAIDs AND METHOD FOR PRODUCING THE EXTERNAL PREPARATION
JP5750856B2 (en) * 2010-10-04 2015-07-22 ライオン株式会社 Solid pharmaceutical composition and pharmaceutical preparation
US9248139B2 (en) * 2011-12-21 2016-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Co-processing method and formulations for HIV attachment inhibitor prodrug compound and excipients
PT3258920T (en) * 2015-02-17 2023-07-03 Univ Gent Solid pharmaceutical dosage form suitable for use as drinking water medication
CN106397181B (en) * 2016-09-08 2019-01-01 山东理工大学 A method of long needle-shaped ibuprofen crystal being prepared from aqueous solution by adding lauryl sodium sulfate
CN106518655B (en) * 2016-09-08 2019-01-04 山东理工大学 A method of sheet ibuprofen crystal being prepared from aqueous solution by adding crystal control agent
CN110627629A (en) * 2019-10-15 2019-12-31 山东新华制药股份有限公司 Method for producing ibuprofen through multistage continuous reaction crystallization
JP2023084097A (en) * 2021-12-06 2023-06-16 花王株式会社 Production method for aromatic hydroxycarboxylic acid crystal

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4476248A (en) * 1983-02-28 1984-10-09 The Upjohn Company Crystallization of ibuprofen
US5141961A (en) * 1991-06-27 1992-08-25 Richrdson-Vicks Inc. Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives
GB9119052D0 (en) * 1991-09-06 1991-10-23 Boots Co Plc Pharmaceutical compositions
JP3390477B2 (en) * 1993-01-25 2003-03-24 生化学工業株式会社 Pharmaceutical composition and method for producing the same
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO03039513A1 *

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Publication number Publication date
BR0213878A (en) 2004-08-31
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RU2004117167A (en) 2005-04-10
US20050003000A1 (en) 2005-01-06
IL161406A0 (en) 2004-09-27
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WO2003039513A1 (en) 2003-05-15
JP2005512994A (en) 2005-05-12
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HUP0402006A2 (en) 2005-01-28

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