JP5750856B2 - Solid pharmaceutical composition and pharmaceutical preparation - Google Patents
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Description
本発明は、イブプロフェンを含有する固形医薬組成物及び医薬製剤に関する。 The present invention relates to solid pharmaceutical compositions and pharmaceutical formulations containing ibuprofen.
経口タイプの医薬製剤、特に固形内服薬は、薬物の溶出性の向上が、体内吸収・薬効発現に重要である。特に、イブプロフェンは解熱鎮痛薬であり、速溶性が求められている。しかし、イブプロフェンは水難溶性成分であり、溶出性に課題を有する。
溶出性向上の手段として、界面活性剤との共溶融で溶解性を高める方法が提案されている（特許文献１：特表２００３−５０８４３４号公報）。この技術においては、界面活性剤の融点が初期溶解性に関与し、低融点のものほど溶出性の向上効果が高い傾向にあることがわかっている。しかし、初期溶出性が良好であっても、経時での溶出性には課題があった。
For oral-type pharmaceutical preparations, particularly solid internal medicines, improvement of drug elution is important for absorption in the body and expression of medicinal effects. In particular, ibuprofen is an antipyretic analgesic and requires fast solubility. However, ibuprofen is a poorly water-soluble component and has a problem in dissolution.
As a means for improving the dissolution property, a method for improving the solubility by co-melting with a surfactant has been proposed (Patent Document 1: Japanese Patent Publication No. 2003-508434). In this technique, it has been found that the melting point of the surfactant is involved in the initial solubility, and that the melting point of the surfactant tends to be higher as the melting point is lower. However, even if the initial dissolution was good, there was a problem with the dissolution over time.
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、イブプロフェンの溶出性が向上し、経時でも溶出性が維持されるという、経時安定性に優れた固形医薬組成物、及びこれを配合してなる固形医薬製剤を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and improved solid dissolution of ibuprofen, which maintains the dissolution even over time, and a solid pharmaceutical composition comprising the solid composition. The object is to provide a pharmaceutical preparation.
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、界面活性剤の中でもポリオキシエチレン脂肪酸エステルを用い、これに二酸化ケイ素を配合することにより、初期での溶出性はもちろん、経時でも予想外に高い溶出性が得られ、経時安定性が改善された医薬組成物が得られることを見出し、本発明をなすに至った。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have used polyoxyethylene fatty acid ester among surfactants, and by adding silicon dioxide to this, not only the initial dissolution property, but also over time. The present inventors have found that a pharmaceutical composition having an unexpectedly high dissolution property and improved stability over time can be obtained, and the present invention has been made.
従って、本発明は、下記固形医薬組成物及び医薬製剤を提供する。
請求項１：
（Ａ）イブプロフェン、（Ｂ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、及び（Ｃ）二酸化ケイ素を含有し、（Ｃ）／｛（Ａ）＋（Ｂ）｝で表される、（Ａ）及び（Ｂ）成分の合計量に対する（Ｃ）成分の含有質量比が０．１５〜１であることを特徴とする固形医薬組成物。
請求項２：
（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．６〜２である請求項１記載の固形医薬組成物。
請求項３：
（Ｃ）／｛（Ａ）＋（Ｂ）｝で表される、（Ａ）及び（Ｂ）成分の合計量に対する（Ｃ）成分の含有質量比が０．４〜１である請求項１又は２記載の固形医薬組成物。
請求項４：
（Ｂ）成分の配合量が、固形医薬組成物中１０〜６０質量％である請求項１乃至３のいずれか１項記載の固形医薬組成物。
請求項５：
（Ｂ）成分がポリオキシエチレンステアリン酸エステルである請求項１乃至４のいずれか１項記載の固形医薬組成物。
請求項６：
請求項１乃至５のいずれか１項記載の固形医薬組成物を配合してなり、粒状剤、錠剤、細粒剤又はカプセル剤である医薬製剤。
Accordingly, the present invention provides the following solid pharmaceutical composition and pharmaceutical preparation.
Claim 1:
(A) ibuprofen, (B) polyoxyethylene fatty acid ester, and (C) silicon dioxide, and represented by (C) / {(A) + (B)} (A) and (B) components The solid pharmaceutical composition, wherein the content ratio of the component (C) to the total amount is 0.15 to 1 .
Claim 2:
The mass ratio of the component (B) to the component (A) represented by (B) / (A) is 0.00. The solid pharmaceutical composition according to claim 1, which is 6 to 2.
Claim 3:
The mass ratio of the component (C) represented by (C) / {(A) + (B)} to the total amount of the components (A) and (B) is 0. The solid pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, which is 4 to 1.
Claim 4:
(B) The compounding quantity of a component is 10-60 mass% in a solid pharmaceutical composition, The solid pharmaceutical composition of any one of Claims 1 thru | or 3.
Claim 5:
The solid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4 , wherein the component (B) is polyoxyethylene stearate.
Claim 6:
A pharmaceutical preparation comprising the solid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5 and being a granule, tablet, fine granule or capsule.
本発明によれば、イブプロフェンの溶出性に優れ、経時での溶出性が改善されて、経時安定性に優れた固形医薬組成物、及びこれを配合してなる固形医薬製剤を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a solid pharmaceutical composition that is excellent in elution of ibuprofen, improved in elution over time, and excellent in stability over time, and a solid pharmaceutical formulation comprising the same. .
本発明の固形医薬組成物は、（Ａ）イブプロフェン、（Ｂ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、及び（Ｃ）二酸化ケイ素を含有するものである。 The solid pharmaceutical composition of the present invention contains (A) ibuprofen, (B) polyoxyethylene fatty acid ester, and (C) silicon dioxide.
（Ｉ）固形医薬組成物
（Ａ）イブプロフェン
イブプロフェンとしては、イブプロフェン（２−（４−ｉｓｏｂｕｔｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）及びその塩類、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、メチルグルカミン、さらにはリジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。イブプロフェン又はその塩は解熱鎮痛薬として有効である。これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。ＯＣＴ医薬品とする場合、医薬品承認基準量に基づき、イブプロフェン１日服用量として２００〜６００ｍｇが好ましく、３９０〜４５０ｍｇが特に好ましい。また、固形医薬組成物中１０〜６０質量％含まれることが好ましく、より好ましくは１５〜５５質量％である。
(I) Solid pharmaceutical composition (A) Ibuprofen As ibuprofen, ibuprofen (2- (4-isobutylphenyl) propionic acid) and its salts such as sodium, potassium, magnesium, calcium, ammonium, methylglucamine, and lysine And salts with amino acids such as Ibuprofen or a salt thereof is effective as an antipyretic analgesic. These can be used alone or in combination of two or more. In the case of an OCT pharmaceutical, the daily dose of ibuprofen is preferably 200 to 600 mg, particularly preferably 390 to 450 mg, based on the standard amount for drug approval. Moreover, it is preferable that 10-60 mass% is contained in a solid pharmaceutical composition, More preferably, it is 15-55 mass%.
（Ｂ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、界面活性剤の１種でありイブプロフェンの溶解促進剤として配合する。界面活性剤のなかでもポリオキシエチレン脂肪酸エステルとイブプロフェンとを共溶融させることで、イブプロフェンの融点が低融点側にシフトし、初期溶出性を向上させることができると共に、後述する（Ｃ）二酸化ケイ素と組み合わせて用いることで経時での溶出性を向上させることができる。なお、イブプロフェンの融点のシフトはＤＳＣ等により確認することができる。
(B) Polyoxyethylene fatty acid ester Polyoxyethylene fatty acid ester is a kind of surfactant and is blended as a dissolution accelerator for ibuprofen. Among the surfactants, by co-melting polyoxyethylene fatty acid ester and ibuprofen, the melting point of ibuprofen is shifted to the low melting point side, and the initial dissolution property can be improved. When used in combination, elution can be improved over time. Note that the melting point shift of ibuprofen can be confirmed by DSC or the like.
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、エチレンオキサイド平均付加モル数が２０〜６０のものが好ましく、３０〜５０のものがより好ましい。また、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの脂肪酸としては、炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和脂肪酸が好ましく、炭素数１２〜１８の飽和脂肪酸がさらに好ましい。ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリオキシエチレン（４０）モノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（４５）モノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（５５）モノステアリン酸エステル等が挙げられ、これらはイブプロフェンの溶解促進効果と取り扱い性の点において有利であり、これらのなかでも特に、ポリオキシエチレン（４０）モノステアリン酸エステルが好ましい。 The polyoxyethylene fatty acid ester preferably has an ethylene oxide average added mole number of 20 to 60, and more preferably 30 to 50. Moreover, as a fatty acid of polyoxyethylene fatty acid ester, a C10-22 saturated or unsaturated fatty acid is preferable, and a C12-18 saturated fatty acid is further more preferable. Examples of the polyoxyethylene monofatty acid ester include polyoxyethylene (40) monostearate, polyoxyethylene (45) monostearate, polyoxyethylene (55) monostearate, and the like. It is advantageous in terms of the dissolution promoting effect and handleability of ibuprofen, and among these, polyoxyethylene (40) monostearate is particularly preferable.
（Ｂ）成分の配合量は、固形医薬組成物中１０〜６０質量％、特に２０〜４５質量％であることが好ましい。また、（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．５〜２であることが好ましく、より好ましくは０．６〜２であり、更に好ましくは０．６〜０．８である。上記範囲よりも低すぎるとイブプロフェンの溶解促進効果が十分でなくなる場合がある。一方、高すぎると嵩高くなり、製剤化が困難になる場合がある。 (B) The compounding quantity of a component is 10-60 mass% in a solid pharmaceutical composition, It is preferable that it is 20-45 mass% especially. Moreover, it is preferable that the content mass ratio of (B) component with respect to (A) component represented by (B) / (A) is 0.5-2, More preferably, it is 0.6-2. More preferably, it is 0.6-0.8. If it is lower than the above range, the dissolution promoting effect of ibuprofen may not be sufficient. On the other hand, when too high, it will become bulky and formulation may become difficult.
（Ｃ）二酸化ケイ素
二酸化ケイ素は、イブプロフェンを経時安定的に高溶解状態に保つ補助をする。特に（Ｂ）成分のポリオキシエチレン脂肪酸エステルと二酸化ケイ素とを併用することで、これらをそれぞれ単独で配合しても達成することができないイブプロフェンの経時での溶出性を改善することができる。二酸化ケイ素としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、シリカ、ホワイトカーボン等の一般名称を有するものが挙げられる。
また、市販品を用いることもでき、富士シリシア化学社の「サイリシア」、「サイロスフェア」（いずれも商品名）等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
(C) Silicon dioxide Silicon dioxide helps to keep ibuprofen in a highly dissolved state stably over time. In particular, by using together the polyoxyethylene fatty acid ester of component (B) and silicon dioxide, it is possible to improve the elution properties of ibuprofen over time that cannot be achieved even if these are blended alone. Examples of silicon dioxide include those having general names such as light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, silica, white carbon and the like.
Moreover, a commercial item can also be used, "Silicia" of Fuji Silysia Chemical Ltd., "Syrossphere" (all are brand names), etc. are mentioned, It can use individually by 1 type or in combination of 2 or more types. .
（Ｃ）成分の含有量は内服薬として許容される範囲内であれば、特に限定されないが、ＯＴＣ医薬品とする場合、二酸化ケイ素を１日量として１〜３０００ｍｇが好ましい。また、固形医薬組成物中５〜６０質量％、特に１５〜５０質量％であることが好ましい。（Ｃ）／｛（Ａ）＋（Ｂ）｝で表される、（Ａ）及び（Ｂ）成分の合計量に対する（Ｃ）成分の含有質量比が０．１５〜１が好ましく、より好ましくは０．３〜１であり、更に好ましくは０．４〜０．９である。上記範囲よりも低すぎるとイブプロフェンの溶出速度が低下する場合がある。一方、高すぎると嵩高くなり、製剤化が困難になる場合がある。 The content of the component (C) is not particularly limited as long as it is within a range that is acceptable as an internal medicine, but in the case of an OTC pharmaceutical, it is preferably 1 to 3000 mg as a daily dose of silicon dioxide. Moreover, it is preferable that it is 5-60 mass% in a solid pharmaceutical composition, especially 15-50 mass%. The content ratio of component (C) to the total amount of components (A) and (B) represented by (C) / {(A) + (B)} is preferably 0.15 to 1, more preferably. It is 0.3 to 1, more preferably 0.4 to 0.9. If it is lower than the above range, the elution rate of ibuprofen may decrease. On the other hand, when too high, it will become bulky and formulation may become difficult.
本発明の固形医薬組成物中の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分の合計含有量は、３０〜１００質量％、特に３０〜９５質量％とすることが好ましい。本発明の固形医薬組成物には、上記成分以外に本発明の効果を損なわない範囲で、他の成分を適量配合することができる。他の成分としては、例えば、上記成分以外の医薬品の有効成分や機能性食品の機能成分等の生理活性成分、結合剤、崩壊剤等の賦形剤、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）、界面活性剤等が挙げられる。 The total content of the components (A), (B) and (C) in the solid pharmaceutical composition of the present invention is preferably 30 to 100% by mass, particularly preferably 30 to 95% by mass. In the solid pharmaceutical composition of the present invention, in addition to the above-mentioned components, other components can be blended in appropriate amounts within a range not impairing the effects of the present invention. Examples of other ingredients include physiologically active ingredients such as active ingredients of pharmaceuticals other than the above ingredients and functional ingredients of functional foods, excipients such as binders and disintegrants, lubricants, flavorings, and flavoring agents (sweetness). And sour agents), surfactants and the like.
具体的には、生理活性成分としては、アスピリン、アセトアミノフェン、エトドラック、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム、イソプロピルアンチピリン、トラネキサム酸等の（Ａ）成分以外の抗炎症剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタール、アミバルビタ−ル、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレニル尿素等の催眠・鎮静剤；フェニトイン、メタルビタール、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤；イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等の抗うつ剤；ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；パパベリン、アトロピン、エトミドリン等の鎮けい剤；ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等の強心剤；ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール等の抗高血圧剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジヒドロコデイン等の鎮咳剤；ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、グアイフェネシン等の去痰剤；ニカルジピン、ピンポセチン等の脳循環改善剤；塩酸メチルエフェドリン等の交感神経興奮剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、クレマスチンフマル酸塩等の抗ヒスタミン剤；トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類（アスコルビン酸等）、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ジメチコン、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート、制酸剤（水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）等の消化器系疾患治療剤；カフェイン、ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、グルクロノラクトン、γ−アミノ酪酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ラクトフェリン、乳性タンパク、システイン、コラーゲン等が挙げられる。 Specifically, as the physiologically active ingredient, anti-inflammatory agents other than the component (A) such as aspirin, acetaminophen, etodolac, mefenamic, meclofenamic, piroxicam, isopropylantipyrine, tranexamic acid, etc .; nitrazepam, triazolam, phenobarbital Hypnotics and sedatives such as amibarbital, allylisopropylacetylurea, bromvalenylurea; antiepileptics such as phenytoin, metalbital, primidone, clonazepam, carbamazepine, valproic acid; antidepressants such as meclizine hydrochloride, dimenhydrinate Antidepressants such as imiplanin, noxiptylline, phenelzine; psychopsychiatric agents such as haloperidol, meprobamate, chlordiazepoxide, diazebam, oxazebam, sulpiride; papaverine, atropi Antidiabetic agents such as digoxin, digitoxin, methyldigoxin, ubidecalenone; arrhythmic agents such as pindolol, adimarin, disopyramide; diuretics such as hydrochlorothiazide, spironolactone, triamterene, furosemide, bumetanide; reserpine, dihydroermesilate Antihypertensive agents such as toxin, prazosin hydrochloride, metoprolol, propranolol, atenolol; coronary vasodilators such as nitroglycerin, isosorbide nitrate, diltiazem, nifedipine, dipyridamole; noscapine, salbutamol, procaterol, turopterol, tranilast, dextrome hydrobromide Antitussives such as tolphan and dihydrocodeine phosphate; bromohexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, guaifenesin, etc. Expectorants; cerebral circulation improving agents such as nicardipine and pinpocetine; sympathomimetics such as methylephedrine hydrochloride; antibiotics such as erythromycin, josamycin, chloramphenicol, tetracycline, rifampicin and griseofulvin; diphenhydramine, promethazine, mequitazine, clemastine fumarate Antihistamines such as acid salts; steroids such as triamcinolone, dexamethasone, betamethasone, prednisolone, danazol, methyltestosterone, chlormadinone acetate; vitamins A, vitamins B, vitamins C (ascorbic acid, etc.), vitamins D, vitamins E , Vitamin K, vitamins such as folic acid (vitamin M); dimethicone, famotidine, ranitidine, cimetidine, nizatidine, metoclopramide, famotidine , Omeprazole, sulpiride, trepibutone, sucralfate, antacids (aluminum hydroxide, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, magnesium metasilicate aluminate, etc.); Examples include fibrate, gefarnate, brobenesid, mercaptopurine, methotrexate, ursodeoxycholic acid, dihydroergotamine mesylate, glucuronolactone, γ-aminobutyric acid, chondroitin, sodium chondroitin sulfate, lactoferrin, milk protein, cysteine, collagen and the like.
結合剤としては、例えば、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。 Examples of the binder include starch, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin and the like. Can be used.
賦形剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等の崩壊剤；乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等を用いることができる。 Examples of excipients include disintegrants such as carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone; lactose, corn starch, talc, crystalline cellulose, Powdered sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, L-cysteine and the like can be used.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等を用いることができる。香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。 As the lubricant, for example, magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, talc, stearic acid, sucrose fatty acid ester and the like can be used. Examples of the fragrances include menthol, limonene, plant essential oils (mint oil, mint oil, lychee oil, orange oil, lemon oil, etc.) and the like.
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース、果糖等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等が挙げられる。
界面活性剤としては、ノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。
Examples of the sweetener include saccharin sodium, aspartame, stevia, dipotassium glycyrrhizinate, acesulfame potassium, thaumatin, sucralose, fructose and the like.
Examples of the acidulant include citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, and salts thereof.
Examples of the surfactant include nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, and amphoteric surfactants.
本発明の固形医薬組成物は、（Ａ）イブプロフェン及び（Ｂ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを共溶融し、（Ｃ）二酸化ケイ素を加えて粉末化（固体分散体化）させる方法であれば、任意の方法で製造することができる。例えば、攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、乾式造粒等が挙げられ、これらの製法を組み合わせて製造することもできる。この場合、共溶融は、８０〜９０℃で２０〜３０分間攪拌混合することで行うことができる。従来、イブプロフェンと、融点の低い界面活性剤とを共溶融させて製剤化するには、液状又は半液状の内容物をゼラチン膜等の強固な膜で覆ったソフトカプセルのような製剤に限られていた。本発明の製造方法によれば、粉体化が可能であるため種々の製剤を製造でき、製剤としての多様性に優れた医薬組成物を得ることができる。 The solid pharmaceutical composition of the present invention may be any method as long as it is a method of co-melting (A) ibuprofen and (B) polyoxyethylene fatty acid ester and adding (C) silicon dioxide to powder (solid dispersion). It can be manufactured by the method. For example, stirring granulation, fluidized bed granulation, extrusion granulation, dry granulation and the like can be mentioned, and these production methods can be combined. In this case, co-melting can be performed by stirring and mixing at 80 to 90 ° C. for 20 to 30 minutes. Conventionally, co-melting of ibuprofen and a surfactant having a low melting point is limited to formulations such as soft capsules in which a liquid or semi-liquid content is covered with a strong film such as a gelatin film. It was. According to the production method of the present invention, since it can be powdered, various preparations can be produced, and pharmaceutical compositions excellent in diversity as preparations can be obtained.
固形医薬組成物の平均粒径は１〜８００μｍが好ましく、２〜４００μｍがより好ましく、４〜３５０μｍがさらに好ましい。なお、平均粒径はレーザー回折散乱式粒度分布測定器（乾式）によるメジアン径（Ｄ５０）である。 The average particle size of the solid pharmaceutical composition is preferably 1 to 800 μm, more preferably 2 to 400 μm, and still more preferably 4 to 350 μm. In addition, an average particle diameter is a median diameter (D50) by a laser diffraction scattering type particle size distribution measuring device (dry type).
（ＩＩ）医薬製剤
固形医薬組成物を、そのまま又は他の任意成分と混合し、粒状剤（顆粒剤、細粒剤、散剤）としたり、さらに必要に応じて打錠して錠剤、カプセル剤等の医薬製剤にすることができる。固形医薬組成物の含有量は、医薬製剤中３０〜９５質量％が好ましく、４０〜９０質量％がより好ましい。
(II) Pharmaceutical preparation The solid pharmaceutical composition can be used as it is or mixed with other optional ingredients to form granules (granule, fine granule, powder), or tableted as necessary to produce tablets, capsules, etc. It can be used as a pharmaceutical preparation. 30-95 mass% is preferable in a pharmaceutical formulation, and, as for content of a solid pharmaceutical composition, 40-90 mass% is more preferable.
医薬製剤には、固形医薬組成物以外の任意成分を適量配合することができる。任意成分としては、錠剤、粒状剤、カプセル剤に配合される成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。これらの成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、その適量を配合することができる。任意成分としては、下記のものが挙げられる。なお、医薬製剤には、上記（Ｃ）成分を、固形医薬組成物とは別に配合することができる。医薬製剤中の（Ｃ）成分の含有量はＯＴＣ医薬品として許容される配合量であれば特に限定されないが、通常５〜６０質量％が好ましい。 An appropriate amount of optional components other than the solid pharmaceutical composition can be blended in the pharmaceutical preparation. As an arbitrary component, the component mix | blended with a tablet, a granule, and a capsule can be mix | blended in the range which does not impair the effect of this invention. These components can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types, The appropriate quantity can be mix | blended. The following are mentioned as an arbitrary component. In addition, the said (C) component can be mix | blended with a pharmaceutical formulation separately from a solid pharmaceutical composition. Although content of (C) component in a pharmaceutical formulation will not be specifically limited if it is the compounding quantity accept | permitted as an OTC pharmaceutical, Usually, 5-60 mass% is preferable.
具体的には、生理活性成分としては、アスピリン、アセトアミノフェン、エトドラック、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム、イソプロピルアンチピリン、トラネキサム酸等の（Ａ）成分以外の抗炎症剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタール、アミバルビタ−ル、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレニル尿素等の催眠・鎮静剤；フェニトイン、メタルビタール、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤；イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等の抗うつ剤；ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；パパベリン、アトロピン、エトミドリン等の鎮けい剤；ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等の強心剤；ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール等の抗高血圧剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジヒドロコデイン等の鎮咳剤；ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、グアイフェネシン等の去痰剤；ニカルジピン、ピンポセチン等の脳循環改善剤；塩酸メチルエフェドリン等の交感神経興奮剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、クレマスチンフマル酸塩等の抗ヒスタミン剤；トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類（アスコルビン酸等）、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ジメチコン、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート、制酸剤（水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）等の消化器系疾患治療剤；カフェイン、ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、グルクロノラクトン、γ−アミノ酪酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ラクトフェリン、乳性タンパク、システイン、コラーゲン等が挙げられる。 Specifically, as the physiologically active ingredient, anti-inflammatory agents other than the component (A) such as aspirin, acetaminophen, etodolac, mefenamic, meclofenamic, piroxicam, isopropylantipyrine, tranexamic acid, etc .; nitrazepam, triazolam, phenobarbital Hypnotics and sedatives such as amibarbital, allylisopropylacetylurea, bromvalenylurea; antiepileptics such as phenytoin, metalbital, primidone, clonazepam, carbamazepine, valproic acid; antidepressants such as meclizine hydrochloride, dimenhydrinate Antidepressants such as imiplanin, noxiptylline, phenelzine; psychopsychiatric agents such as haloperidol, meprobamate, chlordiazepoxide, diazebam, oxazebam, sulpiride; papaverine, atropi Antidiabetic agents such as digoxin, digitoxin, methyldigoxin, ubidecalenone; arrhythmic agents such as pindolol, adimarin, disopyramide; diuretics such as hydrochlorothiazide, spironolactone, triamterene, furosemide, bumetanide; reserpine, dihydroermesilate Antihypertensive agents such as toxin, prazosin hydrochloride, metoprolol, propranolol, atenolol; coronary vasodilators such as nitroglycerin, isosorbide nitrate, diltiazem, nifedipine, dipyridamole; noscapine, salbutamol, procaterol, turopterol, tranilast, dextrome hydrobromide Antitussives such as tolphan and dihydrocodeine phosphate; bromohexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, guaifenesin, etc. Expectorants; cerebral circulation improving agents such as nicardipine and pinpocetine; sympathomimetics such as methylephedrine hydrochloride; antibiotics such as erythromycin, josamycin, chloramphenicol, tetracycline, rifampicin and griseofulvin; diphenhydramine, promethazine, mequitazine, clemastine fumarate Antihistamines such as acid salts; steroids such as triamcinolone, dexamethasone, betamethasone, prednisolone, danazol, methyltestosterone, chlormadinone acetate; vitamins A, vitamins B, vitamins C (ascorbic acid, etc.), vitamins D, vitamins E , Vitamin K, vitamins such as folic acid (vitamin M); dimethicone, famotidine, ranitidine, cimetidine, nizatidine, metoclopramide, famotidine , Omeprazole, sulpiride, trepibutone, sucralfate, antacids (aluminum hydroxide, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, magnesium metasilicate aluminate, etc.); Examples include fibrate, gefarnate, brobenesid, mercaptopurine, methotrexate, ursodeoxycholic acid, dihydroergotamine mesylate, glucuronolactone, γ-aminobutyric acid, chondroitin, sodium chondroitin sulfate, lactoferrin, milk protein, cysteine, collagen and the like.
結合剤としては、例えば、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。 Examples of the binder include starch, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin and the like. Can be used.
賦形剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等の崩壊剤；乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等を用いることができる。 Examples of excipients include disintegrants such as carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone; lactose, corn starch, talc, crystalline cellulose, Powdered sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, L-cysteine and the like can be used.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等を用いることができる。香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。 As the lubricant, for example, magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, talc, stearic acid, sucrose fatty acid ester and the like can be used. Examples of the fragrances include menthol, limonene, plant essential oils (mint oil, mint oil, lychee oil, orange oil, lemon oil, etc.) and the like.
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース、果糖等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等が挙げられる。
界面活性剤としては、ノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。
Examples of the sweetener include saccharin sodium, aspartame, stevia, dipotassium glycyrrhizinate, acesulfame potassium, thaumatin, sucralose, fructose and the like.
Examples of the acidulant include citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, and salts thereof.
Examples of the surfactant include nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, and amphoteric surfactants.
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example are shown and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited to the following Example.
［実施例１〜１６］
表１〜３の組成となるよう攪拌造粒装置内にて二酸化ケイ素を攪拌し、イブプロフェンとポリオキシエチレン（４０）ステアリン酸エステルを８５℃で２０分間プロペラ羽根攪拌装置にて共溶融させた液を滴下、含浸させることにより顆粒を得た。必要に応じ整粒を行い、３５０μｍ以下の粉体で評価を行った。
[Examples 1 to 16]
Liquid obtained by stirring silicon dioxide in a stirring granulator so as to have the composition shown in Tables 1 to 3, and co-melting ibuprofen and polyoxyethylene (40) stearate with a propeller blade stirring device at 85 ° C. for 20 minutes. Were dropped and impregnated to obtain granules. The sizing was performed as necessary, and the evaluation was performed with a powder of 350 μm or less.
＜評価方法＞
［溶出性］
日局溶出試験法に基づき、下記方法に従って試験を実施した。試験開始後５分における溶出率を評価した。結果を表１〜３に示す。
［溶出試験の詳細な条件］
イブプロフェン１３０ｍｇ／９００ｍＬとなるように、各粉体を添加して試験を実施した。溶出試験液はｐＨ４．５の酢酸ナトリウム緩衝液（水２０Ｌに酢酸ナトリウム三水和物５９．８ｇと酢酸３３．２ｍＬを加えて溶かしたもの）を用い、溶出試験器（ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ ＴＥＳＴＥＲ 富山産業（株）製）にて試験した。初期及び４０℃で１ヶ月保存後の粉体を評価した。
［溶出率：５分後の溶出率］
溶出率は、製剤中に含まれるイブプロフェンの量と溶液中に溶出したイブプロフェンの溶出量から、下記の式を用いて算出した。
溶出率（％）＝｛溶出したイブプロフェンの量（ｍｇ）
／製剤中のイブプロフェンの量（ｍｇ）｝×１００
評価基準
◎：溶出試験後５分の溶出率７０％以上
○：溶出試験後５分の溶出率５０％以上７０％未満
×：溶出試験後５分の溶出率５０％未満
<Evaluation method>
[Elution properties]
The test was conducted according to the following method based on the JP dissolution test method. The dissolution rate at 5 minutes after the start of the test was evaluated. The results are shown in Tables 1-3.
[Detailed conditions for dissolution test]
Each powder was added to carry out the test so that ibuprofen was 130 mg / 900 mL. The dissolution test solution was a sodium acetate buffer solution of pH 4.5 (dissolved by adding 59.8 g of sodium acetate trihydrate and 33.2 mL of acetic acid to 20 L of water), and a dissolution tester (DISSOLUTION TESTER Toyama Sangyo Co., Ltd.) )). The powder after initial storage at 40 ° C. for 1 month was evaluated.
[Elution rate: Elution rate after 5 minutes]
The dissolution rate was calculated using the following formula from the amount of ibuprofen contained in the preparation and the amount of ibuprofen dissolved in the solution.
Dissolution rate (%) = {Amount of ibuprofen eluted (mg)
/ Amount of ibuprofen in formulation (mg)} × 100
Evaluation criteria ◎: Dissolution rate 70% or more after 5 minutes of dissolution test ○: Dissolution rate of 5 minutes after dissolution test is 50% or more and less than 70% ×: Dissolution rate of 5 minutes after dissolution test is less than 50%
［比較例１〜５］
表４の組成となるよう攪拌造粒装置内にて二酸化ケイ素（又は結晶セルロース）を攪拌し、イブプロフェンとＢ成分（又はショ糖ステアリン酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油）を８５℃で２０分間プロペラ羽根攪拌装置にて共溶融させた液を滴下、含浸させることにより顆粒を得た。必要に応じ整粒を行い、３５０μｍ以下の粉体で評価を行った。
得られた粉体を実施例１〜１６と同様に評価した。結果を表４に示す。
[Comparative Examples 1-5]
Silicon dioxide (or crystalline cellulose) is stirred in a stirring granulator so as to have the composition shown in Table 4, and ibuprofen and component B (or sucrose stearate, POE hydrogenated castor oil) are propeller blades at 85 ° C. for 20 minutes. Granules were obtained by dropping and impregnating the liquid co-melted with a stirrer. The sizing was performed as necessary, and the evaluation was performed with a powder of 350 μm or less.
The obtained powder was evaluated in the same manner as in Examples 1-16. The results are shown in Table 4.
実施例で使用した原料を下記に示す。
［実施例１７］
下記成分を混合し、タブレッティングテスターにて打錠し、直径１０ｍｍの錠剤とした。
組成 配合量
実施例２の顆粒（固形医薬組成物） ２８６ｇ
ブロムヘキシン塩酸塩 ４ｇ
クレマスチンフマル酸塩 ０．４５ｇ
無水カフェイン ２５ｇ
アスコルビン酸 １００ｇ
デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物 １６ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 ２０ｇ
二酸化ケイ素（サイリシア７４０） １０ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１） １５０ｇ
乳糖 １５０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｇ
クロスカルメロースナトリウム ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
[Example 17]
The following components were mixed and tableted with a tableting tester to give a tablet with a diameter of 10 mm.
Composition Blending amount Granule of Example 2 (solid pharmaceutical composition) 286 g
Bromhexine hydrochloride 4g
Cremastine fumarate 0.45g
Anhydrous caffeine 25g
Ascorbic acid 100g
Dextromethorphan hydrobromide hydrate 16g
dl-Methylephedrine hydrochloride 20 g
Silicon dioxide (Silicia 740) 10g
150 g of crystalline cellulose (Theolas KG801)
Lactose 150g
Low substituted hydroxypropylcellulose 30g
Croscarmellose sodium 20g
Magnesium stearate 3g
［実施例１８］
下記成分を混合し、細粒剤とした。
組成 配合量
実施例３の顆粒（固形医薬組成物） ３３８ｇ
ブロムヘキシン塩酸塩 ４ｇ
クレマスチンフマル酸塩 ０．４５ｇ
アスコルビン酸 １００ｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ８ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 ２０ｇ
二酸化ケイ素（サイリシア７４０） ３０ｇ
Ｄ−マンニトール １５０ｇ
香料 ０．５ｇ
[Example 18]
The following ingredients were mixed to obtain a fine granule.
Composition Blending amount Granule of Example 3 (solid pharmaceutical composition) 338 g
Bromhexine hydrochloride 4g
Cremastine fumarate 0.45g
Ascorbic acid 100g
Dihydrocodeine phosphate 8g
dl-Methylephedrine hydrochloride 20 g
30 g of silicon dioxide (Silicia 740)
D-mannitol 150g
Fragrance 0.5g
［実施例１９］
下記成分を混合し、タブレッティングテスターにて打錠し、直径１０ｍｍの錠剤とした。
組成 配合量
実施例４の顆粒（固形医薬組成物） ３９０ｇ
無水カフェイン ２５ｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２） １５０ｇ
Ｄ−マンニトール １５０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｇ
クロスポビドン（ＸＬ−１０） ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
スクラロース １．５ｇ
香料 ０．５ｇ
[Example 19]
The following components were mixed and tableted with a tableting tester to give a tablet with a diameter of 10 mm.
Composition Blending amount Granule of Example 4 (solid pharmaceutical composition) 390 g
Anhydrous caffeine 25g
150 g of crystalline cellulose (Theolas PH302)
D-mannitol 150g
Low substituted hydroxypropylcellulose 30g
Crospovidone (XL-10) 20g
Magnesium stearate 3g
Sucralose 1.5g
Fragrance 0.5g
［実施例２０］
下記成分を混合し、細粒剤とした。
組成 配合量
実施例２の顆粒（固形医薬組成物） ２８６ｇ
無水カフェイン ２５ｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素 ６０ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１） １５０ｇ
乳糖 １５０ｇ
[Example 20]
The following ingredients were mixed to obtain a fine granule.
Composition Blending amount Granule of Example 2 (solid pharmaceutical composition) 286 g
Anhydrous caffeine 25g
60 g of allyl isopropyl acetyl urea
150 g of crystalline cellulose (Theolas KG801)
Lactose 150g
［実施例２１］
下記成分を混合し、タブレッティングテスターにて打錠し、直径１０ｍｍの錠剤とした。
組成 配合量
実施例５の顆粒（固形医薬組成物） ４５４ｇ
アンブロキソール塩酸塩 １５ｇ
クレマスチンフマル酸塩 ０．４５ｇ
アスコルビン酸 １００ｇ
デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物 １６ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 ２０ｇ
乾燥水酸化アルミニウムゲル ７０ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１） １５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
香料 ０．５ｇ
[Example 21]
The following components were mixed and tableted with a tableting tester to give a tablet with a diameter of 10 mm.
Composition Blending amount Granule of Example 5 (solid pharmaceutical composition) 454 g
Ambroxol hydrochloride 15g
Cremastine fumarate 0.45g
Ascorbic acid 100g
Dextromethorphan hydrobromide hydrate 16g
dl-Methylephedrine hydrochloride 20 g
70g of dry aluminum hydroxide gel
150 g of crystalline cellulose (Theolas KG801)
Croscarmellose sodium 20g
Magnesium stearate 3g
Fragrance 0.5g
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