WO2021181010A1 - Composition pour le traitement de lesions du système respiratoire - Google Patents

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WO2021181010A1
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Denis Barritault
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Organes Tissus Regeneration Reparation Remplacement
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for its use in the treatment of lesions of the respiratory system caused by a microorganism.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for its use in the treatment of pulmonary lesions caused by a microorganism.
  • the present invention finds application in particular in the therapeutic, pharmaceutical and veterinary fields.
  • Tissue damage in particular of the respiratory system, can occur and / or be caused by many factors, for example air pollution, microorganisms, for example viruses, bacteria, fungi. Pathologies can also be the cause of damage to the respiratory system, for example bronchitis, pneumonia, tuberculosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary fibrosis, bronchopulmonary cancer.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the administration of inhaled corticosteroids can be used to decrease, for example inflammation of the bronchi
  • the administration of antibiotics is also used for pathologies linked to bacteria, for example in the case of pneumonia.
  • Lung infections also called pneumopathies
  • a microorganism in particular a virus.
  • Symptoms of lung disease vary depending on the microorganism. For example, they can cause a high fever, for example close to 40 degrees, chest pain, cough, fatigue, shortness of breath etc.
  • Infections of the lungs and / or the respiratory system are known to be contagious, particularly if they are caused by a microorganism, for example a bacteria or a virus.
  • lung infections depends on the infectious microorganism.
  • known treatments involve the use of antibiotics.
  • viral lung infections for example influenza
  • the object of the present invention is precisely to meet these needs by providing a pharmaceutical composition for its use in the treatment of lesions of the respiratory system caused by a microorganism, preferably of pulmonary lesions caused by a microorganism, said composition comprising
  • A represents a monomer
  • Y represents an O or N-sulfonate group and corresponding to one of the following formulas -R3OSO3R4, -R5NSO3R6, R7SO3R8 in which:
  • Ri, R3, R5 and R9 independently represent an aliphatic hydrocarbon chain, optionally branched and / or unsaturated and which optionally contains one or more aromatic rings with the exception of benzylamine and benzylamine sulfonate, R 2 , R 4 , R6 and Re independently represent a hydrogen atom or an M + cation,
  • R 7 and R 10 independently represent a bond, an aliphatic hydrocarbon chain, optionally branched and / or unsaturated, a represents the number of monomers, x represents the degree of substitution of monomers A by groups X, y represents the degree of substitution of monomers A by Y groups.
  • the inventor has surprisingly demonstrated that the use of a biocompatible polymer according to the invention, in particular the composition comprising a biocompatible polymer according to the invention, advantageously makes it possible to treat lesions of the respiratory system caused. by a microorganism.
  • the composition according to the invention advantageously synergistically makes it possible to repair the lesions of the lung tissues caused by microorganisms, in particular and advantageously by viral infections.
  • the inventor has surprisingly and unexpectedly demonstrated that the composition according to the invention advantageously allows repair of lesions of pulmonary tissues in a very short time and also advantageously and unexpectedly allows functional recovery of the tissues and / or organs of the respiratory system injured.
  • the composition according to the invention advantageously makes it possible to neutralize the effects of infections of the respiratory system, in particular of infections of the pulmonary system, in particular of viral infections, through respiratory functional recovery, namely a return to a functioning of the normal pulmonary system, in particular obtained in a short time, for example a few days following the treatment.
  • the composition according to the invention advantageously allows repair of pulmonary tissue damage without relapse.
  • lesions of the respiratory system caused by a microorganism are understood to mean any lesion of the respiratory system caused by a microorganism known to those skilled in the art. These may include, for example, lesions of the pharynx, lesions of the larynx, lesions of the trachea, lesions of the lungs, lesions of the bronchi and / or lesions of the bronchioles caused by a microorganism.
  • pulmonary lesions caused by a microorganism any pulmonary lesion caused by a microorganism known to those skilled in the art. It may be, for example, lesions of lesions of the lungs, lesions of the bronchi and / or lesions of the bronchioles caused by a microorganism. It may be, for example, respiratory complications following an infection by a microorganism, for example a virus or a bacterium.
  • treatment refers to prophylaxis and / or therapy, particularly when the objective is to prevent and / or slow (decrease) an injury to the respiratory system caused by a microorganism, preferably a virus, and / or a lung injury caused by a microorganism, preferably a virus.
  • Beneficial or desired clinical outcomes include, but are not limited to, alleviation of symptoms, reduction in the extent of the disease, stabilization (i.e., non-worsening) of the condition of the disease, disease, delay or slowing of disease progression, amelioration or palliation of disease state, and remission (partial or total), whether detectable or not.
  • Treatment can also mean prolonging survival and / or improving quality of life relative to expected survival and / or quality of life if the patient does not receive treatment.
  • the treatment can comprise one of the following elements: a decrease in respiratory syndrome, a decrease in respiratory distress, a decrease in pulmonary pain, a decrease in difficulty and / or pain in breathing, a decrease in pain. frequency of cough.
  • microorganism any microorganism known to those skilled in the art capable of causing lesions of the respiratory system and / or pulmonary lesions. It may, for example, be a microorganism chosen from the group comprising a virus or a bacterium.
  • virus any virus known to those skilled in the art capable of causing lesions of the respiratory system and / or pulmonary lesions. It may for example be a virus chosen from the group comprising the Picornavirus family, for example rhinoviruses, the Coronaviridae family, the Orthomyxoviridae family. They may for example be viruses, in particular viruses of the Coronaviridae family, chosen from the group comprising the 229E coronavirus, the NL63 coronavirus, the OC43 coronavirus, the HKU1 coronavirus, the SARS coronavirus, the MERS-CoV coronavirus , the SARS-CoV-2 coronavirus.
  • viruses in particular viruses of the Coronaviridae family, chosen from the group comprising the 229E coronavirus, the NL63 coronavirus, the OC43 coronavirus, the HKU1 coronavirus, the SARS coronavirus, the MERS-CoV coronavirus , the SARS-CoV-2 coron
  • viruses may be, for example, viruses, in particular viruses of the Picornavirus family, chosen from the group comprising Human rhinovirus C, Human rhinovirus B, Human rhinovirus A.
  • viruses may for example be viruses, in particular viruses of the Orthomyxoviridae family, chosen from the group comprising the influenza A virus, Influenza A virus, influenza B virus, Nnfluenza B virus, influenza C virus, influenza C virus.
  • composition according to the invention can advantageously make it possible to treat lesions of the respiratory system and / or pulmonary lesions of viruses using heparan sulfates as a portal of entry to infest the target cell, for example. as described in the document Cagno et al. “Heparan Sulfate Proteoglycans and Viral Attachment: True Receptors or Adaptation Bias?” Viruses. 2019 Jul; 11 (7): 596.
  • the present may be for example a virus chosen from the group comprising the Dengue virus (DENV), the Echovirus 5, for example the meta-pneumovirus, the rhinoviruses, the enteroviruses, the virus of the human immunodeficiency (HIV), Zika viruses, Chykungunya etc ... is long and not exhaustive, especially as certain viruses evolve to use heparan sulfates as co-receptors for entry into cells.
  • DEV Dengue virus
  • Echovirus 5 for example the meta-pneumovirus
  • the rhinoviruses the enteroviruses
  • the virus of the human immunodeficiency (HIV) the virus of the human immunodeficiency
  • Zika viruses Zika viruses
  • Chykungunya etc ... is long and not exhaustive, especially as certain viruses evolve to use heparan sulfates as co-receptors for entry into cells.
  • monomer for example a monomer chosen from the group comprising sugars, esters, alcohols, amino acids or nucleotides or derivatives thereof.
  • the monomers A constituting the building blocks of the polymers of formula I may be the same or different.
  • the identical or different monomers A can be independently chosen from sugars or derivatives thereof.
  • the monomers A can be independently of the monomers of the following formula: in which Ru and R12 independently represent an oxygen atom, an aliphatic, optionally branched and / or unsaturated hydrocarbon chain, a heteroaryl group independently comprising one or more oxygen and / or nitrogen atoms, an aldehyde function, a group carboxylic acid, a diol, a substituted diol, a group of formula -R13- (X) n-Ru in which R13 represents a C 1 to C 4 aliphatic carbon chain, optionally branched and / or unsaturated, X represents a heteroatom chosen from l oxygen and nitrogen, is an integer ranging from 1 to 4 and Ru is a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon chain, optionally branched and / or unsaturated, a heteroaryl group independently comprising one or more oxygen atoms and /
  • the combination of monomers can make it possible to form a polymeric backbone, for example a polymeric backbone of polyester, polyalcohol, polysaccharide, of the nucleic acid or protein type.
  • polyesters it may be, for example, copolymers of biosynthesis or chemical synthesis, for example aliphatic polyesters or of natural origin, for example polyhydroxyalkonotes.
  • the polysaccharides and their derivatives can be of bacterial, animal, fungal and / or plant origin. They may be, for example, single-chain polysaccharides, for example polyglucoses, for example dextran, cellulose, beta glucan, or other monomers comprising more complex units, for example xanthanes, for example glucose, mannose and glucuronic acid or also glucuronans and glucoglucuronan.
  • polyglucoses for example dextran, cellulose, beta glucan
  • monomers comprising more complex units for example xanthanes, for example glucose, mannose and glucuronic acid or also glucuronans and glucoglucuronan.
  • the polysaccharides of plant origin can be single chain, for example cellulose (glucose), pectins (galacturonic acid), fucans, starch or more complex such as alginates (galuronic and mannuronic acid) .
  • the polysaccharides of fungal origin can be, for example, steroglucan.
  • the polysaccharides of animal origin can be, for example, chitins or chitosan (glucosamine).
  • the A monomers constituting the basic elements of the polymers of formula I can advantageously be identical.
  • the A monomers constituting the basic elements of the polymers of formula I can advantageously be glucose.
  • the number of monomers A defined in formula (I) by “a” can be such that the mass of said polymers of formula (I) is greater than or equal to 2000 daltons.
  • the number of monomers A defined in formula (I) by “a” can be such that the mass of said polymers of formula (I) is approximately between 2,000 and 6,000 daltons, for example which corresponds to at least 10 monomers of glucose.
  • the mass of said polymers of formula (I) may be approximately between 3000 daltons and 6000 daltons, for example which corresponds to 12 to 20 glucose monomers.
  • the number of monomers A defined in formula (I) by “a” can also be such that the mass of said polymers of formula (I) is less than approximately 2,500,000 daltons (which corresponds to 7,000 glucose monomers).
  • the mass of said polymers of formula (I) may be from 3,000 to 250,000 daltons, for example from 3,000 to 6,000 daltons, or for example from 20,000 to 250,000 daltons, or for example from 75,000 to 150,000 daltons.
  • R 1 in the group -R 1 COOR 2 representing X, R 1 can be a C 1 to C 6 alkyl, for example a methyl, an ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, preferably a methyl group, and R 2 can be a bond, C1 to Obalkyl, for example methyl, ethyl, butyl, propyl, pentyl, a group R 21 R 22 in which R 21 is an anion and R 22 a selected cation in the group of alkali metals.
  • the group X is the group of formula - R 1 COOR 2 in which R 1 is a methyl group -CH 2 - and R 2 a group R 21 R 22 in which R 21 is an anion and R 22 a cation chosen from the group of alkali metals, preferably the group X is a group of formula -CH 2 -COO or carboxymethyl.
  • R 9 can be a C1 to Ob alkyl, for example a methyl, an ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, preferably a methyl group
  • R 10 can be a bond, a C1 to Obalkyl, for example a methyl, an ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, a hexyl.
  • the degree of substitution of all the monomers A by the groups X defined in general formula (I) by “x” can be from 10 to 150%, from 40 to 80%, and preferably of the order of 50% or 60%.
  • R 3 may be a bond, a C1 to Ob alkyl, for example a methyl, a ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, preferably a methyl group
  • R 5 can be a bond
  • a C1 to Obalkyl for example a methyl, an ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, preferably a methyl group
  • R 7 can be a bond, a C1 to Obalkyl, for example a methyl, an ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, preferably a methyl group
  • R 4 , Re and Re can be independently a hydrogen atom or an M + cation, for example M +
  • the Y group is the group of formula - R7SO3R8 in which R7 is a bond and Rs is an alkali metal selected from the group comprising lithium, sodium, potassium, rubidium and cesium.
  • the Y group is an -SO3, -SO3 Na + group
  • the degree of substitution of all of the A monomers by the Y groups defined in general formula (I) by “y” can be from 10 to 170%, from 30 to 150%, from 55 to 160%, from 55 at 85%, from 120 to 160%, and preferably of the order of 70, 140 or 150%.
  • substitution rates means by a substitution rate "x" of 100%, the fact that each monomer A of the polymer of the invention statistically contains an X group.
  • substitution rate of 100% is understood to mean the fact that each monomer of the polymer of the invention statistically contains a Y group.
  • substitution rates greater than 100% reflect the fact that each monomer statistically bears more a group of the type considered; conversely, the substitution rates of less than 100% reflect the fact that each monomer statistically bears less than one group of the type considered.
  • the polymers can also comprise functional chemical groups, designated Z, other than X and Y.
  • the Z groups may be the same or different, and may independently be selected from the group consisting of amino acids, fatty acids, fatty alcohols, ceramides, or derivatives thereof, or nucleotide sequences of 'addressing, antibodies, antibody fragments.
  • the Z groups can also represent identical or different active agents. They may be, for example, therapeutic agents, diagnostic agents, an anti-inflammatory, an antimicrobial, an antibiotic, an antiviral agent, a growth factor, a cellular communication cytokine, eg an interferon, an enzyme, an antioxidant compound, polyphenols, tannins, anthocyanins, lycopenes, terpenoids and resveratrol.
  • the Z group can advantageously be a saturated or unsaturated fatty acid. It may for example be a fatty acid chosen from the group comprising acetic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, acid.
  • stearic acid arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, cerotic acid, myristoleic acid, palmitoleic, sapienic acid, oleic acid, elaidic acid, trans-vaccenic acid, linoleic acid, linolelaidic acid, a-linolenic acid, g-linolenic acid, dihomo-Y-linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, clupanodonic acid or docosahexaenoic acid.
  • the fatty acid is acetic acid.
  • the group Z can advantageously be an amino acid of the L or D series chosen from the group comprising alanine, asparagine, an aromatic chain, for example tyrosine, phenylalanine, tryptophan, thyroxine or histidine.
  • the amino acid is phenylalanine.
  • the Z group can be an antioxidant, for example vitamin A, C, E, B9, B6, glutathione, selenium, polyphenols, for example catechins, for example green tea, flavonoids, tannins, anthocyanins, for example red fruits, lycopenes, terpenoids and resveratrol.
  • an antioxidant for example vitamin A, C, E, B9, B6, glutathione, selenium, polyphenols, for example catechins, for example green tea, flavonoids, tannins, anthocyanins, for example red fruits, lycopenes, terpenoids and resveratrol.
  • the Z group can be anti-aging compounds, for example retinoids, allantoins.
  • the Z group can be antibodies, antibody fragments, for example Fab fragments. They may be, for example, antibodies and / or fragments of targeting antibodies, for example antibodies and / or fragments of antibodies capable of targeting the blood brain barrier.
  • the Z group can be antiviral agents. It can be any suitable antiviral agent, for example an antiviral agent blocking access to the entry of the virus into the cell or acting as decoys of the receptor and / or mimetics of the receptor and / or of the co-receptor. or anti-idiotype antibodies mimicking the natural virus as ligand with respect to its receptor.
  • TMPRSS2 inhibitors of the enzyme of the conversion of Angiotensin 2 (ACE) or an inhibitor of the serine protease, for example TMPRSS2 involved as co-receptors to the entry of this virus into cells as described by Aleksandra Milewska et al, "Human Coronavirus NL63 Uses Heparan Sulfate Proteoglycans for Attachment to Target Cells" November 2014 Volume 88 Number 22 Journal of Virology p.
  • ACE Angiotensin 2
  • TMPRSS2 serine protease
  • the Z groups can give the polymers additional biological or physicochemical properties.
  • the Z groups can increase the solubility or the lipophilicity of said polymer, for example allowing better tissue diffusion or penetration.
  • the Z groups can give the polymers additional biological or physicochemical properties.
  • the polymers of the invention for example when the Z group is chosen from an antioxidant compound, an anti-aging compound, the polymers of the invention can advantageously convey these compounds and thus provide an additional and / or complementary biological effect.
  • Polymers in which Z is present can correspond to the following formula II: Aa Xx Yy Zz (II) in which, A, X, Y, a, x, y are as defined above and z represents the degree of substitution by Z groups.
  • the degree of substitution by Z groups represented by “z” can be between 1 and 50%, from 10 to 25%, preferably equal to 15, 20 or 25%.
  • the X, Y and Z groups can be independently attached to the monomer A and / or independently attached to each other. When at least one of the X, Y and Z groups is independently attached to an X, Y and Z group other than the first, one of said X, Y or Z groups is attached to the A monomer.
  • the Z groups can be covalently attached directly to the A monomers or covalently attached to the X and / or Y groups.
  • the Z groups can also be conjugated to the polymers of formula AaXxYy by bonds other than covalent, for example by ionic bonds, for example via ionic interactions, hydrophilic bonds or hydrophobic bonds.
  • bonds other than covalent for example by ionic bonds, for example via ionic interactions, hydrophilic bonds or hydrophobic bonds.
  • the polymers of the invention can then constitute a Z vectorization system.
  • the polymer may for example be a polymer chosen from the group comprising the compounds OTR4120, OTR41201, OTR41202, OTR41203, OTR41205, OTR41210 OTR41301,
  • OTR41302 OTR41303, OTR41305, OTR 41310, OTR3131.
  • the polymer can be, for example, a polymer chosen from the group comprising the compounds OTR41201, OTR41202, OTR41203, OTR41205, OTR41210, OTR4120, OTR4122, OTR4125, OTR41301, OTR41302, OTR41303, OTR41305, OTR3131310,
  • Table 1 Polymers of the families Aa Xx Yy (I) and Aa Xx Yy Zz (I) in which A is glucose (PM 180D), X is CarboxyMethyl (PM 58 D) Y: SO3 (PM 80D) and Z is Acetate (PM 43D) or phenylalanine (PM 165D).
  • the composition may comprise a concentration of 0.1 to 100 ⁇ g / ml by weight of biocompatible polymer based on the volume of the composition.
  • the composition may comprise a concentration of 1 to 10 ⁇ g / ml by weight of biocompatible polymer relative to the total volume of the composition.
  • the composition can be formulated and / or adapted according to its administration.
  • parenteral administration the composition can be administered to deliver a dose of biocompatible polymer ranging from 0.01 to 5 mg per kilogram of body weight, preferably from 0.1 to 1.5 mg per kilogram of body weight at the frequency of one administration, one administration every two or three days, for example 2 to 3 times a week.
  • the composition can be administered in order to deliver a dose of biocompatible polymer of 0.1 to 5 mg per kilogram of body weight, preferably 0.01 to 1.5 mg / kg to the frequency of daily or bi-weekly administration.
  • the intake can be daily or twice weekly and between 0.5 pg / kg and 100 pg / kg.
  • the biocompatible polymer may be at a concentration of from 0.1 to 100 pg / ml by weight of biocompatible polymer relative to the total volume of the composition, preferably from 1 to 20 ml.
  • the biocompatible polymer may be at a concentration of 0.1 to 100 pg / mL by weight of biocompatible polymer relative to the total volume of the composition, preferably 1 to 20 mL, preferably equal to 5 ml_.
  • the biocompatible polymer can be at a concentration of 0.1 to 100 pg / mL by weight of biocompatible polymer. relative to the total volume of the composition, preferably from 1 to 20 ml_, preferably equal to 5 ml_. It may for example be a composition, preferably from 1 to 20 ml_, of an aqueous solution of OTR4120 at 100 pg / ml_ or OTR4131 at 10 pg / ml_ placed in a nebulizer making it possible to deliver from 1 to 3 ml_ per minutes with an administration time included, for example 5 to 10 minutes.
  • the composition may further comprise hyaluronic acid.
  • hyaluronic acid is understood to mean any hyaluronic acid known to those skilled in the art, for example a Non-sulfated linear glycosaminoglycan composed of repeating units of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine.
  • hyaluronic acid in its acid form or in the form of salt (hyaluronate), of crosslinked hyaluronic acid HA is a non-sulfated linear glycosaminoglycan composed of repeating units of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine (Tammi R., Agren UM., Tuhkanen AL., Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Progress in Histochemistry & Cytochemistry. 29 (2): 1-81, 1994 [26]) . It may for example be hyaluronic acid having average molecular weight fractions of 5,000 to 3,000,000 Dalton, preferably between 50,000 and 2,000,000 Dalton.
  • hyaluronic acid can be obtained by any method known to those skilled in the art. They may for example be methods described in the journal Hyaluronan fragments: an information-rich System (R. Stern et al., European Journal of Cell Biology 58 (2006) 699-715 [27]). It may also be natural or modified hyaluronic acid, commercially available, whatever their designations and / or molecular weight, for example commercial hyaluronic acid chosen from Hyactive CPN; Cristalhyal; Nutra HA; Oligo HA; D Factor; Hyaluderm; juvelift; Restylane; Revitacare without this list being exhaustive. It may also be hyaluronic acid marketed by the company Contipro (https://www.contipro.com/portfolio/manufacturer-of-anti-aging-cosmetic-raw-materials / HyActive ").
  • the composition can comprise a concentration of 0.1 to 5% by weight of hyaluronic acid relative to the total weight of the composition.
  • the composition may comprise a concentration of 0.2% to 2.5% by weight of hyaluronic acid relative to the total weight of the composition.
  • the composition may comprise a concentration of 1 to 10 mg / mL by weight of hyaluronic acid relative to the total volume of the composition.
  • the inventor has demonstrated that the composition comprising a biopolymer and hyaluronic acid makes it possible to treat lesions of the respiratory system caused by a microorganism, in particular a virus. Further the composition comprising a biopolymer and hyaluronic acid advantageously makes it possible to provide a synergistic effect of repairing lesions of the respiratory system, advantageously pulmonary lesions.
  • the pharmaceutical composition can be for example an injectable solution. It may, for example, be an injectable solution, for example for local or systemic injection, for example in physiological serum, in injectable glucose solution, in the presence of excipients, for example dextrans, for example at known concentrations of l a person skilled in the art, for example from micrograms to a few milligrams per ml_.
  • the pharmaceutical composition can be, for example, a medicament intended for oral administration chosen from the group comprising a liquid formulation, an effervescent oral dosage form, an oral powder, a multiparticulate system, an orodispersible dosage form.
  • the pharmaceutical composition when it is for oral administration, it can be in the form of a liquid formulation chosen from the group comprising a solution, a syrup, a suspension or an emulsion.
  • the pharmaceutical composition when it is in the form of an effervescent oral dosage form, it may be in a form selected from the group comprising tablets, granules, powders.
  • the pharmaceutical composition when the pharmaceutical composition is in the form of an oral powder or a multiparticulate system, it may be in a form selected from the group consisting of beads, granules, mini-tablets and microgranules.
  • the pharmaceutical composition when in the form of an orodispersible dosage form, it may be in a form selected from the group consisting of orodispersible tablets, lyophilized wafers, thin films, a chewable tablet, a tablet, a capsule. or a medical chewing gum.
  • the pharmaceutical composition can be a pharmaceutical composition for oral administration, for example buccal and / or sublingual, for example chosen from the group comprising buccal or sublingual tablets, lozenges, drops, spray solution.
  • the pharmaceutical composition can be a pharmaceutical composition for topical or transdermal administration, for example chosen from the group comprising ointments, creams, gels, lotions, patches and foams.
  • the pharmaceutical composition may be a pharmaceutical composition for administration by the respiratory or nasal route, for example in the form of an aerosol, for example administered with a nebulizer and / or inhaler.
  • the composition may be a composition for nasal or respiratory nasal or respiratory administration, for example chosen from the group comprising nasal drops, nasal spray, nasal powder, aerosols, for example aerosols and / or spray nasal compressed gas, or nebulizers
  • the pharmaceutical composition can be a pharmaceutical composition suitable for intra-pulmonary administration, for example by intra-pulmonary injection.
  • the pharmaceutical composition when suitable for nasal or respiratory administration, it can advantageously be for bronchopulmonary purposes.
  • the pharmaceutical composition may be a pharmaceutical composition for administration by the nasal or respiratory route, nasal or respiratory.
  • the pharmaceutical composition can be a pharmaceutical composition for parenteral administration, for example subcutaneous, intramuscular, intravenous, intraarterial, intracranial, intrathecal.
  • composition of the present invention can also comprise at least one other active ingredient, particularly another therapeutically active ingredient, for example for simultaneous, separate or staggered use depending on the galenic formulation used.
  • This other ingredient can be for example an active ingredient used for example in the treatment of timely diseases which may develop in a patient with infection of the respiratory system caused by a microorganism, for example by a virus or bacteria.
  • They may also be pharmaceutical products known to those skilled in the art, for example antibiotics, anti-inflammatories, antivirals.
  • composition of the present invention can also comprise at least one other active ingredient, particularly another therapeutically active ingredient, for example for simultaneous, separate or staggered use depending on the galenic formulation used.
  • This other ingredient can be for example an active ingredient used for example in the treatment of opportune diseases or a vitamin, for example vitamin C used in high dose, for example 50 to 100 mg / kg / day or an analgesic or an antibiotic or a bronchodilator, for example salbutamol, or a corticosteroid, for example methylprednisolone or an antiviral, for example interferon alfa-2b or lopinavir antiviral therapy, etc.
  • the administration of the biocompatible polymer and the hyaluronic acid can be simultaneous, sequential or concomitant.
  • At least one of the administrations can be carried out by topical, oral, respiratory route or by injection, preferably by respiratory route.
  • the two administrations can be carried out in the same way or in different ways.
  • administration of the biocompatible polymer and hyaluronic acid can be by respiratory route.
  • the administration can also depend on the area and / or the biological tissue to be treated.
  • the composition can be, for example, administered only once.
  • the composition can be further, for example, administered daily, twice daily and weekly or less. This may for example be administration once a day, twice a day or less, for example once every two days, or per week.
  • the composition can be, for example, for a saline composition administered daily, bi daily and weekly or less. This may for example be once a day, twice a day or less administration.
  • the composition can be, for example, administered over a period of 1 day to 3 months, for example for 2 months, for example for 1 month, for example for a week.
  • the composition can be administered over a period of 1 to 3 weeks, for example with a frequency of administration every day or every other day.
  • the composition when the composition is in a form suitable for administration by the respiratory route, the composition may be administered preferably with a frequency of administration every two or three days.
  • the composition can be, for example, administered daily, twice daily and weekly. For example, this may be once a day, twice a day or more.
  • the composition can be, for example, administered over a period of 1 day to 3 months, for example for 2 months.
  • the composition can be administered over a period of 3 months with frequency of administration every day.
  • the inventor has surprisingly demonstrated that the combination of a biocompatible polymer of formula AaXxYy or AaXxYyZz and natural or modified hyaluronic acid advantageously and surprisingly allows to obtain a synergistic effect in the treatment.
  • the effect obtained is both a synergy going beyond the individual effects of each of the compounds and also advantageously an increase in the duration of these effects.
  • Example 1 Use of a biocompatible polymer in the treatment of subjects infected with influenza virus (influenza virus)
  • RGTA®-based matrix therapy A new branch of regenerative medicine in locomotion.
  • Barritault D Desgranges P, Meddahi-Pellé A, Denoix JM, Saffar JL. Joint Bone Spine. 2017 May; 84 (3): 283-292.
  • the compound OTR4131 is a compound comprising a radical Z which is a fatty acid, namely acetic acid as described in Frescaline G.
  • RGTA OTR4120 an evaluation of the effects of the biocompatible polymer according to the invention, RGTA OTR4120 on improving respiration in an asthmatic subject affected by influenza was carried out.
  • the subject was a 35-year-old woman with influenza infection with a history of hospitalizations (length of hospital stay 10 days in intensive care) for complications of the viral infection related in particular to chronic asthma.
  • the subject was treated with a biocompatible polymer, namely the compound OTR4120, taken every other day over a week (7 days) of 5 mL of a saline solution (CACIPLIQ ®, OTR3 Paris France) at 100 pg / mL of OTR4120 by inhalation.
  • the solution was administered orally by inhalation with an electric nebulizer.
  • the inhalation time was 10 minutes using an electric inhaler type Omron or similar.
  • the clinical signs of distress and / or deterioration of the respiratory system were greatly reduced.
  • the frequency of the coughing fits namely several per minute, rapidly decreased and with it the pain associated with the breathing, which was very panting, as well as the chills that ran through the patient.
  • Body temperature also decreased from 40 ° C to a normal temperature of 37 ° C within a week, with fatigue also shifting from exhaustion to gradual recovery.
  • results were subsequently confirmed in subsequent viral infections with an influenza virus of the aforementioned subject, of a female subject presenting an identical clinical profile and in infants infected with an influenza virus.
  • composition according to the invention comprising a polymer of formula AaXxYy or AaXxYyZz advantageously makes it possible to treat and / or improve treatment of lesions of the respiratory system caused by a microorganism, namely a virus, preferably of lung damage caused by a microorganism, in particular a virus.
  • a virus preferably of lung damage caused by a microorganism, in particular a virus.
  • examples of the composition according to the invention in particular for administration by the pulmonary route, makes it possible to treat pulmonary lesions caused by a virus, in particular the influenza virus.
  • compositions according to the invention make it possible to treat pulmonary lesions caused by a virus, in particular the influenza virus in a very short time, which can advantageously make it possible to reduce the risk of morbidity linked to lesions of the system. respiratory and / or pulmonary caused in particular by a virus.
  • Example 2 Use of a biocompatible polymer in the treatment of subjects infected with the MERS-CoV virus and presenting a respiratory syndrome
  • composition used was identical to that of Example 1 above, namely the polymer OTR4120 (product CACIPLIQ®, OTR3 Paris France (OTR4120)).
  • Subjects were women with clinical signs of respiratory distress, particularly acute respiratory syndrome with coughing fits, gasping and rapid breathing, chills, high fever and exhaustion with pain accompanying breathing and had tested positive.
  • MERS-CoV virus MERS-CoV virus.
  • the subjects were treated with a biocompatible polymer, namely the compound OTR4120, taken every other day over a week (7 days) of 5 mL of a saline solution (CACIPLIQ®, OTR3 Paris France (OTR4120)) at 100pg / mL of OTR4120 by inhalation.
  • the solution was administered orally by inhalation.
  • the inhalation time was 10 minutes.
  • composition according to the invention comprising a polymer of formula AaXxYy or AaXxYyZz advantageously makes it possible to treat and / or improve treatment of lesions of the respiratory system caused by a microorganism, namely a virus, preferably of lung damage caused by a microorganism, in particular a virus.
  • examples of the composition according to the invention in particular for administration by the pulmonary route, makes it possible to treat pulmonary lesions caused by viruses of the coronaviridae family, in particular the MERS-CoV virus.
  • composition according to the invention make it possible to treat pulmonary lesions caused by a virus, in particular a coronavirus, in a very short time which can advantageously make it possible to reduce the risk of morbidity linked to lesions of the respiratory system and / or pulmonary caused in particular by viruses of the coronaviridae family.
  • Example 3 Use of a biocompatible polymer in the treatment of subjects infected with seasonal influenza virus
  • the composition used was different from that of example 1 above, namely the polymer OTR4131 was in saline solution at a concentration of 10 pg / ml_ with 0.2% of high molecular weight hyaluronic acid (HTL laboratories ).
  • the subject was a 74-year-old man with clinical signs of influenza, namely a high fever, approximately 39 degrees, breathing difficulty and pain, and coughing fits with suffocation. As the subject was elderly, hospitalization was scheduled within 48 hours depending on the evolution of the clinical condition.
  • the subject was treated with a biocompatible polymer, namely the compound OTR4131, taken every other day of 5 mL of a 100 ⁇ g / mL saline solution of OTR4131 also comprising 0.2% hyaluronic acid.
  • a biocompatible polymer namely the compound OTR4131
  • IOTR4131 was used at 10p / mL in a solution of 5mg / mL of commercial HA (injectable quality).
  • the solution was administered orally by inhalation.
  • the inhalation time was 10 minutes.
  • a second setting, approximately 48 hours after the first setting, of the aforementioned composition was carried out. Confirming, the observations made at 24 hours, surprisingly, 48 hours after the first dose, the treated subject presented a significant reduction in coughing and also in respiratory difficulties and pain.
  • composition according to the invention comprising a polymer of formula AaXxYy or AaXxYyZz and hyaluronic acid advantageously makes it possible to treat and / or improve treatment of lesions of the respiratory system caused by a microorganism, namely a virus, preferably lung damage caused by a microorganism, in particular a virus.
  • this example clearly demonstrates that examples of the composition according to the invention, in particular for administration by the pulmonary route, makes it possible to treat pulmonary lesions caused by viruses of the Orthomyxoviridae family, in particular the influenza virus.
  • This example also clearly demonstrates that examples of the composition according to the invention make it possible to treat pulmonary lesions caused by a virus in a very short time.
  • the composition according to the invention comprising a polymer of formula AaXxYy or AaXxYyZz and hyaluronic acid makes it possible, for example in less than 72 hours to treat and / or significantly reduce the lesions. of the respiratory and / or pulmonary system caused in particular by a virus and can advantageously make it possible to reduce the associated risk of morbidity.

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Abstract

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement de lésions du système respiratoire provoquées par un microorganisme et/ou pour son utilisation dans le traitement de lésions pulmonaires provoquées par un microorganisme. La présente invention trouve une application notamment dans les domaines thérapeutique, pharmaceutiques et vétérinaires.

Description

TITRE : COMPOSITION POUR LE TRAITEMENT DE LESIONS DU
SYSTEME RESPIRATOIRE
Domaine technique
La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement de lésions du système respiratoire provoquées par un microorganisme.
La présente invention se rapporte également à une composition pharmaceutique son utilisation dans le traitement de lésions pulmonaires provoquées par un microorganisme.
La présente invention trouve une application notamment dans les domaines thérapeutiques, pharmaceutiques et vétérinaires.
Etat de la technique
Des lésions tissulaires, notamment du système respiratoire peuvent survenir et/ou être provoquées par de nombreux facteurs, par exemple la pollution atmosphérique, des microorganismes, par exemple des virus, des bactéries, des champignons. Des pathologies peuvent être également à l’origine de lésions du système respiratoire, par exemple la bronchite, la pneumonie, la tuberculose, les bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO), la fibrose pulmonaire, le cancer broncho-pulmonaire.
Différents traitements sont connus en fonction des pathologies du système respiratoire. Par exemple, l’administration de corticoïdes inhalés peut être utilisée pour diminuer, par exemple l'inflammation des bronches, l’administration d’antibiotiques est également utiliser pour les pathologies liées à des bactéries, par exemple dans le cas d’une pneumonie.
Toutefois, ces traitements peuvent présenter des efficacités relatives. En outre, dans le cas de pathologies impliquant des lésions du système pulmonaire, il n’y a pas de traitement et/ou de moyen permettant de traiter ces lésions.
Les infections pulmonaires également désignées pneumopathies peuvent être provoquées par un microorganisme, en particulier un virus. Les symptômes d'une pneumopathie sont variables en fonction du microorganisme. Par exemple, elles peuvent provoquer une forte fièvre, par exemple proche de 40 degrés, des douleurs thoraciques, de la toux, de la fatigue, essoufflement etc. Les infections pulmonaires et/ou du système respiratoire sont connus pour être contagieuse, en particulier si elles sont dues à un microorganisme, par exemple une bactérie ou un virus.
Le traitement des infections pulmonaires dépend du microorganisme infectieux. Dans le cas d’infections pulmonaires bactériennes, les traitements connus impliquent l’utilisation d’antibiotiques. Dans le cas d’infections pulmonaires virales, par exemple la grippe, il n’existe pas de traitements spécifiques de ces infections, à l’exception de traitement antiviraux, qui présentent des efficacités relatives voir sont inefficaces.
Il existe dans l’état de la technique des composés utilisés dans le domaine thérapeutique susceptibles d’améliorer l’environnement tissulaire, par exemple des polymères biocompatibles également connus pour des propriétés également apaisantes et anti-douleurs, éventuellement des activités anti-fibrose. Des composés, notamment des polyanions sulfatés comme des oligosaccharides, les carrageenan, la cellulose sulfate, le naphtalène sulfonâtes. Toutefois, ces composés ont échoué à montrer une efficacité, notamment dans le traitement des infections du système respiratoire.
Il existe donc un réel besoin dans l’état de la technique de trouver un composé et/ou une composition permettant d’améliorer le traitement d’infections du système respiratoire provoquées par un microorganisme, en particulier d’infections pulmonaires provoquées par un microorganisme.
Il existe donc un réel besoin dans l’état de la technique de trouver un composé et/ou une composition permettant d’améliorer le traitement d’infections du système respiratoire provoquées par un virus, en particulier d’infections pulmonaires provoquées par un virus.
Il existe en outre un réel besoin dans l’état de la technique de trouver un composé et/ou une composition permettant d’améliorer le traitement de lésions du système respiratoire provoquées par un microorganisme, en particulier d’infections pulmonaires provoquées par un microorganisme.
Il existe également un réel besoin dans l’état de la technique de trouver un composé et/ou une composition permettant d’améliorer le traitement de lésions du système respiratoire provoquées par un virus, en particulier d’infections pulmonaires provoquées par un virus.
Description de l’invention
La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins en fournissant une composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement de lésions du système respiratoire provoquées par un microorganisme, de préférence de lésions pulmonaires provoquées par un microorganisme, ladite composition comprenant
- un polymère biocompatible de formule générale (I) suivante AaXxYy (I) dans laquelle :
A représente un monomère,
X représente un groupement R1COOR2OU -Rg(C=0)Rio,
Y représente un groupement O ou N-sulfonate et répondant à l’une des formules suivante -R3OSO3R4, -R5NSO3R6, R7SO3R8 dans lesquelles :
Ri, R3, R5 et R9 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et qui contient éventuellement un ou plusieurs cycles aromatiques à l'exception de la benzylamine et de la benzylamine sulfonate, R2, R4, R6 et Re représentent indépendamment un atome d’hydrogène ou un cation M+,
R7 et R10 représente indépendamment une liaison, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, a représente le nombre de monomères, x représente le taux de substitution des monomères A par des groupements X, y représente le taux de substitution des monomères A par des groupements Y.
Avantageusement, l’inventeur a démontré de manière surprenante que l’utilisation de polymère biocompatible selon l’invention, en particulier la composition comprenant un polymère biocompatible selon l’invention permet avantageusement de traiter des lésions du système respiratoire provoquées par un microorganisme. En particulier, l’inventeur a démontré de manière surprenante et inattendue que la composition selon l’invention permet avantageusement de manière synergique de réparer les lésions des tissus pulmonaires causés par des microorganismes, en particulier et avantageusement par des infections virales.
En outre, l’inventeur a démontré de manière surprenante et inattendue que la composition selon l’invention permet avantageusement une réparation des lésions des tissus pulmonaires dans un temps très court et permet également avantageusement et de manière inattendue, une récupération fonctionnelle des tissus et/ou organes du système respiratoire lésé. En particulier, les inventeurs ont démontré que la composition selon l’invention permet avantageusement de neutraliser les effets d’infections du système respiratoire, en particulier d’infections du système pulmonaire, en particulier d’infections virales, de par une récupération fonctionnelle respiratoire, à savoir un retour à un fonctionnement du système pulmonaire normal, notamment obtenue dans un temps court, par exemple quelques jours suivant le traitement. En outre, l’inventeur a démontré que la composition selon l’invention permet avantageusement une réparation des lésions tissulaires pulmonaires sans rechute.
Dans la présente par lésions du système respiratoire provoquées par un microorganisme on entend toute lésion du système respiratoire provoquée par un microorganisme connue de l’homme du métier. Il peut s’agir par exemple de lésions du pharynx, de lésions du larynx, de lésion de la trachée, de lésions des poumons, de lésions des bronches et/ou de lésions de bronchioles provoquées par un microorganisme.
Dans la présente par lésions pulmonaires provoquées par un microorganisme on entend toute lésion pulmonaire provoquée par un microorganisme connue de l’homme du métier. Il peut s’agir par exemple de lésions de lésions des poumons, de lésions des bronches et/ou de lésions de bronchioles provoquées par un microorganisme. Il peut s’agir par exemple de complications respiratoires suite à une infection par un microorganisme, par exemple un virus ou une bactérie. Il peut s’agir par exemple de complications respiratoires et/ou effets respiratoires provoqués par un microorganismes, par exemple tel que décrit dans Aleksandra Milewska et al , « Human Coronavirus NL63 Utilizes Heparan Sulfate Proteoglycans for Attachment to Target Cells » November 2014 Volume 88 Number 22 Journal of Virology p. 13221-13230, De Haan et al, « Cleavage of Group 1 Coronavirus Spike Proteins: How Furin Cleavage Is Traded Off against Heparan Sulfate Binding upon Cell Culture Adaptation », JOURNAL OF VIROLOGY, p. 6078-6083 Vol. 82, June 2008.
Dans la présente, les termes "traitement", "soigner", "traité" ou "traiter" font référence à la prophylaxie et/ou à la thérapie, en particulier lorsque l'objectif est de prévenir et/ou de ralentir (diminuer) une lésion du système respiratoire provoquée par un microorganisme, de préférence un virus, et/ou une lésion pulmonaires provoquée par un microorganisme, de préférence un virus. Les résultats cliniques bénéfiques ou souhaités comprennent, sans s'y limiter, l'atténuation des symptômes, la diminution de l'étendue de la maladie, la stabilisation (c'est-à-dire la non aggravation) de l'état de la maladie, le retard ou le ralentissement de la progression de la maladie, l'amélioration ou la palliation de l'état de la maladie et la rémission (partielle ou totale), qu'elle soit détectable ou non. Le "traitement" peut également signifier la prolongation de la survie et/ou l'amélioration de la qualité de vie par rapport à la survie et/ou à la qualité de vie escomptée si le patient ne reçoit pas de traitement. De manière avantageuse, le traitement peut comprendre l'un des éléments suivants : une diminution du syndrome respiratoire, une diminution de la détresse respiratoire, une diminution de la douleur pulmonaire, une diminution des difficultés et/ou des douleurs respiratoires, une diminution de la fréquence de la toux.
Dans la présente par microorganisme, on entend tout microorganisme connu de l’homme du métier susceptible de provoquer des lésions du système respiratoire et/ou des lésions pulmonaires. Il peut s’agir par exemple d’un microorganisme choisi dans le groupe comprenant un virus ou une bactérie.
Dans la présente, par virus on entend tout virus connu de l’homme du métier susceptible de provoquer des lésions du système respiratoire et/ou des lésions pulmonaires. Il peut s’agir par exemple d’un virus choisi dans le groupe comprenant la famille des Picornavirus, par exemple les rhinovirus, la famille des Coronaviridae, la famille des Orthomyxoviridae. Il peut s’agir par exemple de virus, en particulier de virus de la famille des Coronaviridae, choisis dans le groupe comprenant le coronavirus 229E, le coronavirus NL63, le coronavirus OC43, le coronavirus HKU1, le coronavirus SRAS, le coronavirus MERS-CoV, le coronavirus SARS-CoV-2.
Il peut s’agir par exemple de virus, en particulier de virus de la famille des Picornavirus, choisis dans le groupe comprenant le Human rhinovirus C, Human rhinovirus B, Human rhinovirus A.
Il peut s’agir par exemple de virus, en particulier de virus de la famille des Orthomyxoviridae, choisis dans le groupe comprenant le virus de la grippe A, l’Influenza A virus, le virus de la grippe B, Nnfluenza B virus, le virus de la grippe C, l’influenza C virus.
Dans la présente, les inventeurs ont démonté que la composition selon l’invention peut permettre avantageusement de traiter des lésions du système respiratoire et/ou des lésions pulmonaires de virus utilisant les héparanes sulfates comme porte d’entrée pour infester la cellule cible, par exemple tel que décrit dans le document Cagno et al. « Heparan Sulfate Proteoglycans and Viral Attachment: True Receptors or Adaptation Bias?” Viruses. 2019 Jul; 11(7): 596.
Dans la présente, Il peut s’agir par exemple d’un virus choisi dans le groupe comprenant les virus de la Dengue (DENV), les Echovirus 5, par exemple le meta-pneumovirus, les rhinovirus, les enterovirus, le virus de l’immunodéficience humaine (HIV), les virus Zika, Chykungunya etc... est longue et n’est pas exhaustive d’autant que certains virus évoluent pour utiliser les héparanes sulfates comme co-récepteurs d’entrée dans les cellules.
Dans la présente par monomère on entend par exemple un monomère choisi dans le groupe comprenant les sucres, les esters, les alcools, les acides aminés ou les nucléotides ou des dérivés de ceux-ci.
Dans la présente invention, les monomères A constituent les éléments de base des polymères de formule I peuvent être identiques ou différents.
Dans la présente invention, les monomères A identiques ou différents peuvent être indépendamment choisis parmi les sucres ou dérivés de ceux-ci. Dans la présente invention, les monomères A peuvent être indépendamment des monomères de formule suivante :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Ru et R12 représente indépendamment un atome d’oxygène, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, un groupe hétéroaryle comprenant indépendamment un ou plusieurs atomes d’oxygène et/ou d’azote, une fonction aldéhyde, un groupe acide carboxylique, un diol, un diol substitué, un groupement de formule -R13- (X)n-Ru dans laquelle R13 représente une chaîne carbonée aliphatique en Ci à C4, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, X représente un hétéroatome choisi parmi l’oxygène et l’azote, est un entier compris de 1 à 4 et Ru est un atome d’hydrogène, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, un groupe hétéroaryle comprenant indépendamment un ou plusieurs atomes d’oxygène et/ou d’azote, une fonction aldéhyde, un groupe acide carboxylique, un diol, un diol substitué.
Dans la présente invention, l’association de monomères peut permettre de former un squelette polymérique, par exemple un squelette polymérique de nature polyester, polyalcool, polysaccharidique, du type des acides nucléiques ou des protéines.
Dans la présente invention, parmi les polyesters, il peut s’agir par exemple de copolymères de biosynthèse ou synthèse chimique, par exemple des polyesters aliphatiques ou d'origine naturelle par exemple les polyhydroxyalconaotes.
Dans la présente invention, les polysaccharides et leurs dérivés peuvent être d'origine bactérienne, animale, fongique et/ou d’origine végétale. Il peut s’agir par exemple de polysaccharides à chaîne simple, par exemple les polyglucoses, par exemple le dextran, la cellulose, le bêta glucan, ou d'autres monomères comprenant des unités plus complexes, par exemple les xanthanes, par exemple le glucose, mannose et acide glucuronique ou encore des glucuronanes et glucoglucuronane.
Dans la présente invention, les polysaccharides d'origine végétale peuvent être à simple chaîne, par exemple la cellulose (glucose), les pectines (acide galacturonique), les fucanes, l'amidon ou plus complexe comme les alginates (acide galuronique et mannuronique).
Dans la présente invention, les polysaccharides d'origine fungique peuvent être par exemple le stéroglucane.
Dans la présente invention, les polysaccharides d'origine animale peuvent être par exemple les chitines ou le chitosan (glucosamine).
Dans la présente invention, les monomères A constituant les éléments de base des polymères de formule I peuvent être avantageusement identiques.
Dans la présente invention, les monomères A constituant les éléments de base des polymères de formule I peuvent être avantageusement le glucose.
Le nombre de monomères A défini dans la formule (I) par « a » peut être tel que la masse desdits polymères de formule (I) est supérieure ou égale à 2000 daltons. Le nombre de monomères A défini dans la formule (I) par « a » peut être tel que la masse desdits polymères de formule (I) est environ entre 2 000 et 6 000 daltons, par exemple ce qui correspond à au moins 10 monomères de glucose. Par exemple masse desdits polymères de formule (I) peut environ entre 3000 daltons et 6000 daltons, par exemple ce qui correspond à 12 à 20 monomères de glucose.
Le nombre de monomères A défini dans la formule (I) par « a » peut être également tel que la masse desdits polymères de formule (I) est inférieure à environ 2500 000 daltons (ce qui correspond à 7000 monomères de glucose).
De façon avantageuse, la masse desdits polymères de formule (I) peut être comprise de 3000 à 250000 daltons, par exemple de 3000 à 6000 daltons, ou par exemple de 20000 à 250000 daltons, ou par exemple de 75000 à 150000 daltons. Dans la présente invention, dans le groupement -R1COOR2 représentant X, Ri peut être un alkyle en Ci à Ce, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, et R2 peut être une liaison, un alkyle en Ci à Ob, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, un groupement R21R22 dans lequel R21 est un anion et R22 un cation choisi dans le groupe des métaux alcalins.
De préférence, le groupement X est le groupement de formule - R1COOR2 dans laquelle Ri est un groupement méthyle -CH2- et R2 un groupement R21R22 dans lequel R21 est un anion et R22 un cation choisi dans le groupe des métaux alcalins, de préférence le groupement X est un groupement de formule -CH2-COO ou carboxyméthyl.
Dans la présente invention, dans le groupement -Rg(C=0)Rio représentant X, R9 peut être un alkyle en Ci à Ob, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, et R10 peut être une liaison, un alkyle en Ci à Ob, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, un hexyl.
Le taux de substitution de l'ensemble des monomères A par les groupements X défini dans la formule générale (I) par « x » peut être compris de 10 à 150%, de 40 à 80%, et de préférence de l'ordre de 50% ou 60%.
Dans la présente invention, dans le groupement répondant à l’une des formules suivantes -R3OSO3R4, -R5NSO3R6, -R7SO3R8 et représentant le groupement Y, R3 peut être une liaison, un alkyle en Ci à Ob, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, R5 peut être une liaison, un alkyle en Ci à Ob, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, R7 peut être une liaison, un alkyle en Ci à Ob, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, R4, Re et Re peuvent être indépendamment un atome d’hydrogène ou un cation M+, par exemple M+ peut être un métal alcalin.
De préférence, le groupement Y est le groupement de formule - R7SO3R8 dans lequel R7 est une liaison et Rs est un métal alcalin choisi dans le groupe comprenant le lithium, le sodium, le potassium, le rubidium et le césium. De préférence, le groupement Y est un groupement -SO3 , -SO3 Na+ Le taux de substitution de l'ensemble des monomères A par les groupements Y défini dans la formule générale (I) par « y » peut être compris de 10 à 170%, de 30 à 150%, de 55 à 160%, de 55 à 85%, de 120 à 160%, et de préférence de l'ordre de 70, 140 ou 150%.
Dans la présente invention, la définition des taux de substitutions ci- dessus, on entend par un taux de substitution « x » de 100%, le fait que chaque monomère A du polymère de l'invention contient statistiquement un groupement X. De même, on entend par un taux de substitution « y » de 100%, le fait que chaque monomère du polymère de l'invention contient statistiquement un groupement Y. Les taux de substitution supérieurs à 100% traduisent le fait que chaque monomère porte statistiquement plus d'un groupement du type considéré ; à l'inverse, les taux de substitution inférieurs à 100% traduisent le fait que chaque monomère porte statistiquement moins d'un groupement du type considéré.
Les polymères peuvent également comprendre des groupements chimiques fonctionnels, désignés Z, différents de X et Y.
Dans la présente invention, les groupements Z peuvent être identiques ou différent, et peuvent indépendamment être choisis dans le groupe comprenant des acides aminés, des acides gras des alcools gras, des céramides, ou des dérivés de ceux-ci, ou des séquences nucléotidiques d’adressages, des anticorps, des fragments d’anticorps.
Les groupements Z peuvent également représenter des agents actifs identiques ou différents. Il peut s’agir par exemple d’agents thérapeutiques, d’agents de diagnostic, d’un anti-inflammatoire, d’un antimicrobien, d’un antibiotique, d’un agent antiviral, d’un facteur de croissance, d’une cytokine de communication cellulaire, par exemple un interféron, d’une enzyme, d’un composé antioxydant, polyphénols, des tanins, des anthocyanes, des lycopènes, des terpenoides et le resvératrol. Dans la présente invention, le groupement Z peut être avantageusement un acide gras saturé ou insaturé. Il peut s’agir par exemple d’un acide gras choisi dans le groupe comprenant l’acide acétique, l’acide caprylique, l’acide caprique, l’acide laurique, l’acide myristique, l’acide palmitique, l’acide stéarique, l’acide arachidique, l’acide béhénique, l’acide lignocérique, l’acide cérotique, l’acide myristoléique, l’acide palmitoléique, l’acide sapiénique, l’acide oléique, l’acide élaïdique, l’acide trans-vaccénique, l’acide linoléique, l’acide linolélaïdique, l’acide a-linolénique, l’acide g-linolénique, l’acide dihomo-Y-linolénique, l’acide arachidonique, l’acide eicosapentaénoïque, l’acide clupanodonique ou l’acide docosahexaénoïque. De préférence, l’acide gras est l’acide acétique.
Dans la présente invention, le groupement Z peut être avantageusement un acide aminé de la série L ou D choisi dans le groupe comprenant l’alanine, l’asparagine, une chaîne aromatique par exemple la tyrosine, la phénylalanine, le tryptophane, la thyroxine ou l’histidine. De préférence, l’acide aminé est la phénylalanine.
Dans la présente invention, le groupement Z peut être un antioxydant, par exemple la vitamine A, C, E, B9, B6, le glutathion, le sélénium, les polyphénols, par exemple les catéchines, par exemple du thé vert, les flavonoïdes, les tanins, les anthocyanes, par exemple des fruits rouges, les lycopènes, les terpenoïdes et le resvératrol.
Dans la présente invention, le groupement Z peut être des composés anti-âges, par exemple des rétinoïdes, des allantoïnes.
Dans la présente invention, le groupement Z peut être des anticorps, des fragments d’anticorps, par exemple des fragments Fab. Il peut s’agir par exemple d’anticorps et/ou de fragments d’anticorps d’adressages, par exemple des anticorps et/ou fragments d’anticorps susceptible de cibler la Barrière Hématoencéphalique.
Dans la présente invention, le groupement Z peut être des agents antiviraux. Il peut s’agir de tout agent antiviral adapté, par exemple d’un agent antiviral bloquant l’accès à l’entrée du virus dans la cellule ou agissant comme des leurre du récepteur et/ou mimétiques du récepteur et/ou du co récepteur ou des anticorps anti- idiotype mimant le virus naturel comme ligand vis à vis de son récepteur. Il peut s’agir, par exemple dans le cas de Coronavirus, des inhibiteurs de l’enzyme de la conversion de l’Angiotensine 2 (ACE) ou un inhibiteur de la sérine protéase, par exemple le TMPRSS2 impliqués comme co-récepteurs à l’entrée de ce virus dans les cellules comme décrit par Aleksandra Milewska et al , « Human Coronavirus NL63 Utilizes Heparan Sulfate Proteoglycans for Attachment to Target Cells » November 2014 Volume 88 Number 22 Journal of Virology p. 13221-13230 et par Hoffmann et al dans « SARS-CoV-2 Cell Entry Dépends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor 2020, Cell 181, 1-10 https://doi.Org/10.1016/j.cell.2020.02.052
Avantageusement les groupements Z peuvent conférer aux polymères des propriétés biologiques ou physicochimiques supplémentaires. Par exemple les groupements Z peuvent augmenter la solubilité ou la lipophilie dudit polymère permettant par exemple une meilleure diffusion ou pénétration tissulaire.
Avantageusement, les groupements Z peuvent conférer aux polymères des propriétés biologiques ou physicochimiques supplémentaires Ainsi, les polymères de l'invention, par exemple lorsque le groupement Z est choisi parmi un composé antioxydant, un composé anti-âge, les polymères de l'invention peuvent avantageusement véhiculer ces composés et ainsi fournir un effet biologique additionnel et/ou complémentaire.
Des polymères dans lesquels Z est présent peuvent répondre à la formule II suivante :Aa Xx Yy Zz (II) dans laquelle, A, X, Y, a, x, y sont tel que défini ci-dessus et z représente le taux de substitution par des groupements Z.
Dans la présente invention le taux de substitution par des groupements Z représenté par « z » peut être compris de 1 à 50%, de 10 à 25%, de préférence égale à 15, 20 ou 25%.
Les groupements X, Y et Z peuvent être indépendamment fixés sur le monomère A et/ou indépendamment fixés les uns aux autres. Lorsqu’au moins un des groupements X, Y et Z est indépendamment fixé sur un groupement X, Y et Z différent du premier, un desdits groupements X, Y ou Z est fixé au monomère A.
Ainsi, les groupements Z peuvent être fixés par covalence directement sur les monomères A ou fixés par covalence sur les groupements X et/ou Y.
Dans la présente invention les groupements Z peuvent aussi être conjugués aux polymères de formule AaXxYy par des liaisons autres que covalentes, par exemple par des liaisons ioniques, par exemple via des interactions ioniques, des liaisons hydrophiles ou des liaisons hydrophobes. Les polymères de l'invention peuvent alors constituer un système de vectorisation de Z.
Dans la présente invention, le polymère peut être par exemple un polymère choisi dans le groupe comprenant les composés OTR4120, OTR41201, OTR41202, OTR41203, OTR41205, OTR41210 OTR41301,
OTR41302, OTR41303, OTR41305, OTR 41310, OTR3131.
Dans la présente, le polymère peut être par exemple un polymère choisi dans le groupe comprenant les composés OTR41201, OTR41202, OTR41203, OTR41205, OTR41210, OTR4120, OTR4122, OTR4125, OTR41301 , OTR41302, OTR41303, OTR41305, OTR41310, OTR3131,
OTR4132, OTR4135, OTR415 avec les caractéristiques mentionnées dans le tableau 1 ci-dessous
Tableau 1 : liste et caractéristiques de polymères
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Tableau 1 : Polymères des familles Aa Xx Yy (I) et Aa Xx Yy Zz ( I) dans lesquels A est le glucose (PM 180D), X est CarboxyMéthyl (PM 58 D) Y : SO3 (PM 80D) et Z est Acétate (PM 43D) ou phénylalanine (PM 165D).
Dans la présente invention, la composition peut comprendre une concentration de 0,1 à 100pg/ml_ en poids de polymère biocompatible par rapport au volume de la composition. Par exemple la composition peut comprendre une concentration de 1 à 10pg/ml_ en poids de polymère biocompatible par rapport au volume total de la composition.
Dans la présente invention, la composition peut être formulée et/ou adaptée selon son administration. Par exemple, pour une administration par voie parentérale la composition peut être administrée afin de délivrer une dose de polymère biocompatible comprise de 0,01 à 5 mg par kilogramme de poids corporel, de préférence de 0,1 à 1 ,5 mg par kilogramme de poids corporel à la fréquence d’une administration, d’une administration tous les deux ou trois jours, par exemple 2 à 3 fois par semaine.
Par exemple, pour une administration par voie orale la composition peut être administrée afin de délivrer une dose de polymère biocompatible comprise de 0,1 à 5 mg par kilogramme de poids corporel, de préférence de 0,01 à 1,5 mg/kg à la fréquence d’une administration quotidienne ou bi hebdomadaire.
Pour une administration sublinguale la prise peut être quotidienne ou bi hebdomadaire et comprise entre 0,5 pg/kg et 100pg /kg.
Par exemple, pour une administration intra-artérielle, le polymère biocompatible peut être à une concentration comprise de 0,1 à 100 pg/mL en poids de polymère biocompatible par rapport au volume total de la composition, de préférence de 1 à 20 ml_.
Par exemple, pour une administration par voie orale, le polymère biocompatible peut être à une concentration comprise de 0,1 à 100 pg/mL en poids de polymère biocompatible par rapport au volume total de la composition, de préférence de 1 à 20 ml_, de préférence égale à 5 ml_.
Par exemple, pour une administration par voie aérienne, par exemple sous forme de spray par voie nasale, de préférence par inhalation ou nébulisation, le polymère biocompatible peut être à une concentration comprise de 0,1 à 100 pg/mL en poids de polymère biocompatible par rapport au volume total de la composition, de préférence de 1 à 20 ml_, de préférence égale à 5 ml_. Il peut s’agir par exemple d’une composition, de préférence de 1 à 20 ml_, d’une solution aqueuse de OTR4120 à 100pg/ml_ ou OTR4131 à 10pg/ml_ mise dans un nébulisateur permettant de délivrer de 1 à 3 ml_ par minutes avec une durée d’administration comprise, par exemple de 5 à 10 minutes.
Selon l’invention, la composition peut comprendre en outre de l’acide hyaluronique.
Dans la présente par « acide hyaluronique» on entend tout acide hyaluronique connu de l’homme de l’Homme du métier, par exemple un glycosaminoglycane linéaire non sulfaté composé d'unités répétitives d'acide D-glucuronique et de N-acétyl-D-glucosamine. Il peut s’agir par exemple d'acide hyaluronique (HA) sous sa forme acide ou sous forme de sel (hyaluronate), d’acide hyaluronique réticulé Le HA est un glycosaminoglycane linéaire non sulfaté composé d'unités répétitives de D-acide glucuronique et de N-acetyl-D-glucosamine (Tammi R., Agren UM., Tuhkanen AL., Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Progress in Histochemistry & Cytochemistry. 29(2): 1-81, 1994 [26]). Il peut s’agir par exemple d’acide hyaluronique ayant des fractions de poids moléculaire moyen de 5000 à 3000000 Dalton, de préférence entre 50 000 et 2000000 Dalton. Dans la présente l’acide hyaluronique peut être obtenu par tout procédé connu de l’homme du métier. Il peut s’agir par exemple de procédés décrits dans la revue Hyaluronan fragments: an information-rich System (R. Stern et al., European Journal of Cell Biology 58 (2006) 699-715[27]). Il peut s’agir également d’acide hyaluronique naturel ou modifiés, disponible dans le commerce, quel que soit leurs désignations et/ou poids moléculaire, par exemple d’acide hyaluronique commercial choisi parmi Hyactive CPN ; Cristalhyal ; Nutra HA ; Oligo HA; D Factor; Hyaluderm ; juvelift ; Restylane; Revitacare sans que cette liste soit exhaustive. Il peut s’agir également d’acide hyaluronique commercialisé par la société Contipro (https://www.contipro.com/portfolio/manufacturer-of-anti- ageing-cosmetic-raw-materials/HyActive").
Dans la présente, la composition peut comprendre une concentration de 0,1 à 5% en poids d’acide hyaluronique par rapport au poids total de la composition. Par exemple la composition peut comprendre une concentration de 0,2% à 2,5% en poids d’acide hyaluronique par rapport au poids total de la composition.
Dans la présente, la composition peut comprendre une concentration de 1 à 10 mg/mL en poids d’acide hyaluronique par rapport au volume total de la composition.
Avantageusement, l’inventeur a démontré que la composition comprenant un biopolymère et de l’acide hyaluronique permet de traiter les lésions du système respiratoire provoquées par un microorganisme, en particulier un virus. En outre la composition comprenant un biopolymère et de l’acide hyaluronique permet avantageusement de fournir un effet synergique de la réparation des lésions du système respiratoire, avantageusement des lésions pulmonaires.
Dans la présente, par « composition pharmaceutique » on entend toute forme de composition pharmaceutique connue de l’Homme du métier. Dans la présente, la composition pharmaceutique peut être par exemple une solution injectable. Il peut s’agir par exemple une solution injectable, par exemple pour une injection locale ou systémique, par exemple en sérum physiologique, en solution glucose injectable, en présence d’excipients, par exemple de Dextrans, par exemple a des concentrations connues de l’homme du métier, par exemple du microgramme à quelques milligrammes par ml_. La composition pharmaceutique peut être par exemple un médicament destiné à une administration orale choisie dans le groupe comprenant une formulation liquide, une forme posologique effervescente orale, une poudre orale, un système multiparticule, une forme galénique orodispersible.
Par exemple, lorsque la composition pharmaceutique est pour administration orale, elle peut être sous la forme d'une formulation liquide choisie dans le groupe comprenant une solution, un sirop, une suspension, une émulsion. Lorsque la composition pharmaceutique est sous la forme d'une forme posologique effervescente orale, elle peut être sous une forme choisie dans le groupe comprenant les comprimés, les granules, les poudres. Lorsque la composition pharmaceutique est sous la forme d'une poudre orale ou un système multiparticulaire, il peut être sous une forme choisie dans le groupe comprenant des billes, des granulés, des mini-comprimés et les microgranules. Lorsque la composition pharmaceutique est sous la forme d'une forme posologique orodispersible, elle peut être sous une forme choisie dans le groupe comprenant des comprimés orodispersibles, gaufrettes lyophilisées, films minces, un comprimé à mâcher, d'un comprimé, d’une capsule ou d'une gomme médicale à mâcher.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique pour administration par voir orale, par exemple buccale et/ou sublingual, par exemple choisie dans le groupe comprenant les comprimés buccaux ou sublinguaux, les pastilles, gouttes, une solution pour pulvérisations.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique pour administration topique, transdermique, par exemple choisie dans le groupe comprenant les pommades, crèmes, gels, lotions, patchs et mousses.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique pour administration par voie respiratoire ou nasale, par exemple sous la forme d’un aérosol, par exemple administré avec un nébuliseur et/ou inhalateur.
Selon la présente invention, la composition peut être une composition pour administration nasale ou respiratoire nasale ou respiratoire, par exemple choisie dans le groupe comprenant des gouttes nasales, spray nasal, de la poudre nasale, des aérosols, par exemple des aérosols et/ou spray nasal à gaz comprimé, ou des nébuliseurs
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique adaptée pour administration intra pulmonaire, par exemple par injection intra-pulmonaire.
Avantageusement, lorsque la composition pharmaceutique est adaptée pour une administration nasale ou par voie respiratoire, elle peut avantageusement être à visées broncho-pulmonaires.
De préférence la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique pour administration par voie nasale ou respiratoire nasale ou respiratoire.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique pour administration parentérale, par exemple sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle, intracrânienne, intrathécale.
La composition de la présente invention peut également comprendre au moins un autre ingrédient actif, particulièrement un autre ingrédient thérapeutiquement actif, par exemple pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps suivant la formulation galénique utilisée. Cet autre ingrédient peut être par exemple un ingrédient actif utilisé par exemple dans le traitement de maladies opportunes qui peuvent se développer chez un patient présentant infection du système respiratoire provoquée par un microorganisme, par exemple par un virus ou une bactérie. Il peut s’agir également de produits pharmaceutiques connus de l’homme du métier, par exemple des antibiotiques, anti-inflammatoires, des antiviraux
La composition de la présente invention peut également comprendre au moins un autre ingrédient actif, particulièrement un autre ingrédient thérapeutiquement actif, par exemple pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps suivant la formulation galénique utilisée. Cet autre ingrédient peut être par exemple un ingrédient actif utilisé par exemple dans le traitement de maladies opportunes ou une vitamine, par exemple la vitamine C utilisée à haute dose, par exemple 50 à 100 mg/kg /jour ou un antalgique ou un antibiotique ou un bronchodilatateur par exemple le salbutamol, ou un corticoïde par exemple le Méthylprednisolone ou un antiviral, par exemple l’interferon alfa-2b ou le lopinavir antiviral therapy, etc..
Dans la présente, l’administration du polymère biocompatible et de l’acide hyaluronique peut être simultanée, successive ou concomitante.
Selon l’invention, au moins une des administrations peut être réalisée par voie topique, orale, respiratoire ou par injection, de préférence par voie respiratoire. Les deux administrations peuvent être réalisées de la même manière ou différemment. Par exemple, l’administration du polymère biocompatible et de l’acide hyaluronique peut être faite par voie respiratoire. L’administration peut être également fonction de la zone et/ou du tissu biologique à traiter.
Selon l’invention, la composition peut être, par exemple, administrée une seule fois.
Selon l’invention, la composition peut être en outre, par exemple, administrée quotidiennement, bi quotidiennement et hebdomadairement ou moins. Il peut s’agir par exemple d’une administration une fois par jour, deux fois par jour ou moins, par exemple une fois tous les deux jours, ou par semaine.
Selon l’invention, et le mode d’administration la composition peut être, par exemple, pour une composition saline administrée quotidiennement, bi quotidiennement et hebdomadairement ou moins. Il peut s’agir par exemple d’une administration une fois par jour, deux fois par jour ou moins.
Selon l’invention, la composition peut être, par exemple, administrée sur une durée de 1 jour à 3 mois, par exemple pendant 2 mois, par exemple pendant 1 mois, par exemple pendant une semaine. Par exemple, la composition peut être administrée sur une période de 1 à 3 semaines, par exemple avec une fréquence d’administration tous les jours ou tous les deux jours.
Par exemple, lorsque la composition est sous une forme adaptée à une administration par voie respiratoire, la composition peut être administrée de préférence avec une fréquence d’administration tous les deux ou trois jours.
Selon l’invention, la composition peut être, par exemple, administrée quotidiennement, bi quotidiennement et hebdomadairement. Il peut s’agir par exemple d’une administration une fois par jour, deux fois par jour ou plus.
Selon l’invention, la composition peut être, par exemple, administrée sur une durée de 1 jour à 3 mois, par exemple pendant 2 mois. Par exemple, la composition peut être administrée sur une période de 3 mois avec une fréquence d’administration tous les jours.
L’inventeur a démontré de manière surprenante que la combinaison d’un polymère biocompatible de formule AaXxYy ou AaXxYyZz et de l’acide hyaluronique naturel ou modifié permet avantageusement et de manière surprenante d’obtenir un effet synergique dans le traitement. En particulier, l’inventeur a démontré que l’effet obtenu était à la fois une synergie allant au- delà des effets individuels de chacun des composés et également avantageusement une augmentation de la durée de ces effets.
D’autres avantages pourront encore apparaître à l’Homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, illustrés par les figures annexées, donnés à titre illustratif.
Exemples
Exemple 1: Utilisation d’un polymère biocompatible dans le traitement de sujets infectés par l’influenza virus (virus de la grippe)
N Préparation des polymères biocompatibles. La synthèse des polymères biocompatibles, RGTA, est largement décrite dans l’art antérieur, par exemple dans le brevet US7396923 intitulé « procédé de sulfonation de composes comprenant des groupements hydroxyles (OH) libres ou des amines primaires ou secondaires » et également dans la référence bibliographique Yasunori I. et al., Biomaterials 2011, 32 :769e776) et Petit E. et al,. Biomacromolecules. 2004 Mar-Apr; 5(2):445-52 [28]
Plusieurs RGTA sont connus et décrits ont été utilisés dont le OTR4120 décrit de nombreuses publications précliniques et cliniques (RGTA®-based matrix therapy - A new branch of regenerative medicine in locomotion. Barritault D, Desgranges P, Meddahi-Pellé A, Denoix JM, Saffar JL. Joint Bone Spine. 2017 May;84(3):283-292. doi: 10.1016/j.jbspin.2016.06.012 [29], RGTA® or ReGeneraTing Agents mimic heparan sulfate in regenerative medicine: from concept to curing patients. Barritault D, Gilbert-Sirieix M, Rice KL, Sineriz F, Papy-Garcia D, Baudouin C, Desgranges P, Zakine G, Saffar JL, van Neck J. Glycoconj J. 2017 Jun;34(3):325-338. doi: 10.1007/s10719- 016-9744-5 [2] Le composé OTR4131 est un composé comprenant un radical Z qui est un acide gras, à savoir l’acide acétique tel que décrit dans Frescaline G. et al., Tissue Eng Part A. 2013 Jul; 19(13-14): 1641 -53. doi: 10.1089/ten.TEA.2012.0377 [30]), Randomized controlled trial demonstrates the benefit of RGTA® based matrix therapy to treat tendinopathies in racing horses. Jacquet-Guibon S, Dupays AG, Coudry V, Crevier-Denoix N, Leroy S, Sineriz F, Chiappini F, Barritault D, Denoix JM. PLoS One. 2018 Mar 9;13(3):e0191796. doi: 10.1371/journal.pone.0191796 [31] D’autres composés également décrits dans les documents brevets US06689741, US2014301972A1 dans lequel Z est un acide aminé comme la phénylalanine (Heparan sulfate proteoglycans médiate internalization and propagation of spécifie proteopathic seeds. Holmes BB, DeVos SL, Kfoury N, Li M, Jacks R, Yanamandra K, Ouidja MO, Brodsky FM, Marasa J, Bagchi DP, Kotzbauer PT, Miller TM, Papy-Garcia D, Diamond Ml. Proc Natl Acad Soi U S A. 2013 Aug 13; 110(33): E3138-47. doi: 10.1073/pnas.1301440110 [32]) ou autre composé hydrophobe (Structure-activity studies of heparan mimetic polyanions for anti- prion thérapies. Ouidja MO, Petit E, Kerros ME, Ikeda Y, Morin C, Carpentier G, Barritault D, Brugère-Picoux J, Deslys JP, Adjou K, Papy-Garcia D. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Nov 9;363(1):95-100 [33]).
B / effet d’un biopolymère, OTR4120, sur les fonctions respiratoires d’un sujet asthmatique ayant une infection virale, en particulier la grippe
Dans le présent exemple, une évaluation les effets de polymère biocompatible selon l’invention, RGTA OTR4120 sur l’amélioration de la respiration chez un sujet asthmatique affectée par la grippe a été effectuée. Le sujet était une femme âgée de 35 ans présentant une infection grippale et présentant des antécédents d’hospitalisations (durée d’hospitalisation 10 jours en soins intensifs) pour des complications de l’infection virale liées notamment à de l’asthme chronique.
Le sujet a été traité avec un polymère biocompatible, à savoir le composé OTR4120, une prise tous les deux jours sur une semaine (7 jours) de 5 mL d’une solution saline (CACIPLIQ ®, OTR3 Paris France) à 100pg/mL de OTR4120 par inhalation. La solution a été administrée par voie orale par inhalation avec un nébuliseur électrique. Le temps d’inhalation était de 10 minutes à l’aide d’un inhalateur électrique type Omron ou similaire.
24 heures après la première prise, les signes cliniques de détresse et/ou d’altération du système respiratoire étaient fortement diminués. En particulier, la fréquence des quintes de toux, à savoir plusieurs par minutes, a rapidement diminuée et avec elle la douleur associée à la respiration, qui était très haletante, de même que les frissons qui parcouraient le patient. La température corporelle a également diminué passant de 40°C à une température normale de 37°C en une semaine, la fatigue également passant d’un épuisement à une récupération progressive.
Après une semaine de traitement, le patient ne présentait plus aucun signe de détresse et/ou d’altération du système respiratoire.
L’ensemble des améliorations, en particulier à 24 heures après la première prise étaient notamment liées à un traitement de lésions du système respiratoire provoquées par le virus de la grippe permettant avantageusement une amélioration et récupération des fonctions du système respiratoire.
Les résultats ont été confirmés par la suite lors d’infections virales postérieures par un virus grippal du sujet précité, d’un sujet féminin présentant un profil clinique identique et chez des nourrissons infectés pas un virus de la grippe.
De manière similaire et surprenante, 24 heures après la première prise d’une composition comprenant un polymère biocompatible selon l’invention, à savoir IOTR4120, les sujets traités présentaient une réduction significative de tout signe de détresse et/ou d’altération du système respiratoire.
L’ensemble des améliorations, en particulier à 24 heures après la première prise étaient notamment liées à un traitement de lésions du système respiratoire provoquées par le virus de la grippe permettant avantageusement une amélioration et récupération des fonctions du système respiratoire.
Cet exemple démontre clairement que des exemples de composition selon l’invention comprenant un polymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz permet avantageusement de traiter et/ou d’améliorer traitement de lésions du système respiratoire provoquées par un microorganisme, à savoir un virus, de préférence de lésions pulmonaires provoquées par un microorganisme, en particulier un virus. En particulier, cet exemple démontre clairement que des exemples de composition selon l’invention, notamment en administration par voie pulmonaire, permet de traiter des lésions pulmonaires provoquées par un virus, notamment le virus de la grippe.
Cet exemple démontre également clairement que des exemples de compositions selon l’invention permettent de traiter des lésions pulmonaires provoquées par un virus, notamment le virus de la grippe dans un temps très court pouvant permettre avantageusement de diminuer le risque de morbidité lié aux lésions du système respiratoire et/ou pulmonaire provoquées en particulier par un virus.
Exemple 2: Utilisation d’un polymère biocompatible dans le traitement de sujets infectés le virus MERS-CoV et présentant un syndrome respiratoire
Dans cet exemple, la composition utilisée était identique à celle de l’exemple 1 précité, à savoir le polymère OTR4120 (produit CACIPLIQ®, OTR3 Paris France (OTR4120)). Les sujets étaient des femmes présentant des signes cliniques de détresse respiratoire, en particulier un syndrome respiratoire aigu avec quintes de toux, respiration haletante et rapide, corps parcourus par des frissons, fièvre forte et épuisement avec des douleurs accompagnants la respiration et avaient été testées positive au virus MERS-CoV.
Les sujet ont été traités avec un polymère biocompatible, à savoir le composé OTR4120, une prise tous les deux jours sur une semaine (7 jours) de 5 mL d’une solution saline (CACIPLIQ®, OTR3 Paris France (OTR4120)) à 100pg/mL de OTR4120 par inhalation. La solution a été administrée par voie orale par inhalation. Le temps d’inhalation était de 10 minutes.
De manière surprenante, 24 heures après la première prise d’une composition comprenant un polymère biocompatible selon l’invention, à savoir IOTR4120, les sujets traités présentaient une réduction significative de tout signe de détresse et/ou d’altération du système respiratoire.
L’ensemble des améliorations, en particulier à 24 heures après la première prise étaient notamment liées à un traitement de lésions du système respiratoire provoquées par le virus MERS-CoV permettant avantageusement une amélioration et récupération des fonctions du système respiratoire.
Cet exemple démontre clairement que des exemples de composition selon l’invention comprenant un polymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz permet avantageusement de traiter et/ou d’améliorer traitement de lésions du système respiratoire provoquées par un microorganisme, à savoir un virus, de préférence de lésions pulmonaires provoquées par un microorganisme, en particulier un virus. En particulier, cet exemple démontre clairement que des exemples de composition selon l’invention, notamment en administration par voie pulmonaire, permet de traiter des lésions pulmonaires provoquées par des virus de la famille des coronaviridae, notamment le virus MERS-CoV.
Cet exemple démontre également clairement que des exemples de composition selon l’invention permettent de traiter des lésions pulmonaires provoquées par un virus, notamment un coronavirus, dans un temps très court pouvant permettre avantageusement de diminuer le risque de morbidité lié aux lésions du système respiratoire et/ou pulmonaire provoquées en particulier par virus de la famille des coronaviridae. Exemple 3: Utilisation d’un polymère biocompatible dans le traitement de sujets infectés l’influenza virus saisonnier
Dans cet exemple, la composition utilisée était différente de celle de l’exemple 1 précité, à savoir le polymère OTR4131 était en solution saline à la concentration de 10pg/ml_ avec 0,2% d’acide hyaluronique de haut poids moléculaire (laboratoires HTL).
Le sujet était un homme de 74 ans présentant des signes cliniques grippales, à savoir une forte fièvre, environ 39 degrés, des difficultés et douleurs respiratoires et des quintes de toux à suffocation. Le sujet étant âgé, une hospitalisation était programmée sous 48 heures en fonction de l’évolution de l’état clinique.
Le sujet a été traité avec un polymère biocompatible, à savoir le composé OTR4131, une prise tous les deux jours de 5 mL d’une solution saline à 100pg/mL de OTR4131 comprenant également 0,2% d’acide hyaluronique.
En particulier dans cet exemple IOTR4131 a été utilisé à 10p/mL dans une solution de 5mg/mL d’AH (de qualité injectable) commercial.
La solution a été administrée par voie orale par inhalation. Le temps d’inhalation était de 10 minutes.
De manière surprenante, 24 heures après la première prise d’une composition comprenant un polymère biocompatible selon l’invention, à savoir IOTR4131, le sujet traité présentait une réduction significative de la toux et également des difficultés et douleurs respiratoires.
Une seconde prise, à environ 48 heures après la première prise, de la composition précitée a été effectuée. Confirmant, les observations effectuées à 24 heures, de manière surprenante, 48 heures après la première prise, le sujet traité présentait une réduction significative de la toux et également des difficultés et douleurs respiratoires.
Une évaluation clinique du sujet a été effectuée à 72 heures, celui-ci ne présentant plus de signes de détresse respiratoire, une absence de douleurs et de difficultés respiratoire, et une disparition quasi-totale de la toux. L’ensemble des améliorations, en particulier à 24 heures après la première prise étaient notamment liées à un traitement des lésions du système respiratoire provoquées par le virus permettant avantageusement une amélioration et récupération des fonctions du système respiratoire. Cet exemple démontre clairement que des exemples de composition selon l’invention comprenant un polymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz et de l’acide hyaluronique permet avantageusement de traiter et/ou d’améliorer traitement de lésions du système respiratoire provoquées par un microorganisme, à savoir un virus, de préférence de lésions pulmonaires provoquées par un microorganisme, en particulier un virus. En particulier, cet exemple démontre clairement que des exemples de composition selon l’invention, notamment en administration par voie pulmonaire, permet de traiter des lésions pulmonaires provoquées par des virus de la famille des Orthomyxoviridae, notamment l’influenza virus. Cet exemple démontre également clairement que des exemples de composition selon l’invention permettent de traiter des lésions pulmonaires provoquées par un virus dans un temps très court. En particulier, cet exemple démontre de manière surprenante que la composition selon l’invention comprenant un polymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz et de l’acide hyaluronique permet, par exemple en moins de 72 heures de traiter et/ou réduire de manière significative les lésions du système respiratoire et/ou pulmonaire provoquées en particulier par un virus et peut permettre avantageusement de diminuer le risque de morbidité associé.

Claims

Revendications
1. Composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement de lésions du système respiratoire provoquées par un microorganisme, de préférence de lésions pulmonaires provoquées par un microorganisme, ladite composition comprenant
- un polymère biocompatible de formule générale (I) suivante AaXxYy (I) dans laquelle :
A représente un monomère,
X représente un groupement R1COOR2 OU -Rg(C=0)Rio,
Y représente un groupement O ou N-sulfonate et répondant à l’une des formules suivante -R3OSO3R4, -R5NSO3R6, R7SO3R8 dans lesquelles :
Ri, R3, R5 et R9 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et qui contient éventuellement un ou plusieurs cycles aromatiques à l'exception de la benzylamine et de la benzylamine sulfonate, R2, R4, R6 et Rs représentent indépendamment un atome d’hydrogène ou un cation M+,
R7 et R10 représente indépendamment une liaison, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, a représente le nombre de monomères, x représente le taux de substitution des monomères A par des groupements X, y représente le taux de substitution des monomères A par des groupements Y.
2. Composition pour son utilisation selon la revendication 1 , dans laquelle ladite composition comprend en outre de l’acide hyaluronique.
3. Composition pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle les monomères A identiques ou différents sont choisis parmi les sucres, les esters, les alcools, les acides aminés, les nucléotides, les acides nucléiques, les protéines ou des dérivés de ceux-ci.
4. Composition pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle les monomères A identiques ou différents sont choisis parmi les sucres ou dérivés de ceux-ci.
5. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le nombre de monomère « a » est tel que la masse desdits polymères de formule (I) est supérieure ou égale à 2000 daltons.
6. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le taux de substitution « x » est compris entre 10 et 150%.
7. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le taux de substitution « y » est compris entre 10 et 170%.
8. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle que ledit polymère biocompatible comprend en outre des groupements chimiques fonctionnels Z, différents de X et Y, capables de conférer audit polymère des propriétés biologiques ou physicochimiques supplémentaires.
9. Composition pour son utilisation selon la revendication 8, dans laquelle le taux de substitution « z » de l’ensemble des monomères A par des groupements Z est compris de 1 à 50%.
10. Composition pour son utilisation selon la revendication 8 ou 9, dans laquelle le groupement Z est une substance capable de conférer auxdits polymères une meilleure solubilité ou lipophilie.
11. Composition pour son utilisation selon la revendication 10, dans laquelle les groupements Z sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe comprenant des acides aminés, des acides gras, des alcools gras, des céramides, ou des dérivés de ceux-ci, ou encore des séquences nucléotidiques d’adressage.
12. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, dans laquelle le microorganisme est choisi dans le groupe comprenant les virus et les bactéries.
13. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle le microorganisme est un virus choisi dans le groupe comprenant les coronavirus, les rhinovirus, les influenzavirus.
14. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 2 à 12 dans laquelle la concentration d’acide hyaluronique est comprise de 1 à 10mg/ml_.
15. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 14 dans laquelle la concentration de polymère est comprise de 1 à 100 mg/ml_.
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