WO2020239356A1 - Composition pour la protection et la reparation de la barriere hematoencephalique (bhe) - Google Patents

Composition pour la protection et la reparation de la barriere hematoencephalique (bhe) Download PDF

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WO2020239356A1
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group
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monomers
blood
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Application number
PCT/EP2020/062081
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English (en)
Inventor
Denis Barritault
Myriam BERNAUDIN
Omar TOUZANI
Jérome TOUTAIN
Yacine KHELIF
Original Assignee
Organes Tissus Regeneration Reparation Remplacement
Centre National De La Recherche Scientifique
Universite De Caen Normandie
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • composition for the protection and repair of the hematoencephalic barrier (BBB)
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for its application as a medicament, in particular for its use for the protection of the blood-brain barrier.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for its application as a medicament, in particular for its use for the repair and / or restoration of the blood-brain barrier.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for its application as a medicament, in particular for its use for the protection and / or repair and / or restoration of the blood-brain barrier.
  • the present invention finds application in particular in the therapeutic, pharmaceutical and veterinary fields.
  • references in parentheses refer to the list of references presented at the end of the text.
  • the blood-brain barrier also called the blood-brain or blood-meningeal barrier, is made up of a monolayer of endothelial cells in the micro-vessels of the brain. These endothelial cells have tight junctions between them, thus limiting para- and trans-cellular exchanges between the blood compartment and the parenchymal compartment. Endothelial cells are surrounded by a basement membrane, astrocytic feet and pericytes thus strengthening the BBB (Sharif et al., 2018 [16]).
  • the basal lamina underlying the cerebral endothelium actively participates in the dynamics of the BBB consists of 3 layers.
  • the first synthesized by endothelial cells is characterized by the presence of laminin 4 and 5.
  • the second is characterized by the presence of laminin -1 and -2, and is synthesized by astrocytes.
  • the third, characterized by the presence of collagen IV, is found between the first two, it is formed by the two cell types.
  • These three layers are also made up of different types of collagen, glycoproteins and proteoglycans, in particular heparan sulphates proteoglycans (HSPGs) (Cardoso et al., 2010 [4]).
  • the basal lamina also contains many proteins,
  • MMPs metalloproteases
  • BBB protects neurons against factors present in the systemic circulation and maintains the internal environment of the central nervous system, necessary for good synaptic and neuronal functioning (Sharif et al., 2018 [16]).
  • BBB brain diseases
  • brain diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis, stroke, encephalopathy chronic trauma, but also cerebral infections (Abdullahi et al., 2018 [1]; Sweeney et al., 2018 [19]; Erickson and Banks 2018 [5]).
  • the BBB is also impaired in the presence of brain tumors as well as following brain irradiation as part of radiotherapy (Katherine Elizabeth Warren., 2018 [22]).
  • the disruption of the BBB allows the influx into the brain of agents
  • neurotoxic agents derived from blood, cells and microbial pathogens and is associated with inflammatory and immune responses, which can initiate and exacerbate multiple pathways of neuronal death (Sharif et al., 2018 [16]).
  • BBB tight junctions and cell receptors; or to fight against causes of its permeability: inflammation; oxidation; activation of MMPs (Sifat et al., 2017 [17]).
  • MMPs activation of MMPs
  • BBB function of the BBB, for example after an injury and / or deterioration of said BBB.
  • the object of the present invention is precisely to meet these needs by providing a pharmaceutical composition for its application or use as a medicament for the protection and / or repair and / or restoration, preferably functional, of the blood-brain barrier, said composition comprising
  • A represents a monomer
  • Y represents an O or N-sulfonate group and corresponding to one of the following formulas -R3OSO3R4, -R5NSO3R6, -R7SO3R8 in which:
  • Ri, R3, R5 and R9 independently represent an aliphatic hydrocarbon chain, optionally branched and / or unsaturated and which optionally contains one or more aromatic rings with the exception of benzylamine and benzylamine sulfonate, R 2, R 4,
  • Re and Re independently represent a hydrogen atom or an M + cation
  • Rz and R 10 independently represent a bond, an aliphatic hydrocarbon chain, optionally branched and / or unsaturated
  • a represents the number of monomers
  • x represents the degree of substitution of monomers A by X groups
  • y represents the degree of substitution of monomers A by groups Y.
  • the object of the present invention is precisely to meet these needs by providing a pharmaceutical composition for its use as a medicament for the protection and / or repair and / or restoration, of functional preference of the blood-brain barrier, said composition comprising
  • A represents a monomer
  • Y represents an O or N-sulfonate group and corresponding to one of the following formulas -R3OSO3R4, -R5NSO3R6, -RySC Rs in which:
  • Ri, R3, R5 and R9 independently represent an aliphatic hydrocarbon chain, optionally branched and / or unsaturated and which optionally contains one or more aromatic rings with the exception of benzylamine and benzylamine sulfonate, R 2, R 4, Re and Re independently represent a hydrogen atom or an M + cation, and Rz and R 10 independently represent a bond, an aliphatic, optionally branched and / or unsaturated hydrocarbon chain,
  • a represents the number of monomers
  • x represents the degree of substitution of monomers A by groups X
  • y represents the degree of substitution of the A monomers by Y groups.
  • BBB blood-brain barrier
  • the inventors have surprisingly demonstrated that the use of the biocompatible polymer according to the invention advantageously allows, when the blood-brain barrier (BBB) has been altered, for example presents an inflammation and / or lesion and / or any known alteration those skilled in the art, whatever the cause or origin, to repair and / or strengthen and / or restore the blood-brain barrier (BBB).
  • BBB blood-brain barrier
  • the inventors have also surprisingly and unexpectedly demonstrated that the use of the polymer according to the invention advantageously makes it possible to accelerate and improve the functional recovery of the blood-brain barrier (BBB).
  • BBB blood-brain barrier
  • the inventors have demonstrated, surprisingly and unexpectedly, that when the alteration of the BBB has an effect on motor and / or cognitive functions, the use of the polymer according to the invention also makes it possible to accelerate and / or improve functional motor and cognitive recovery.
  • protection of the blood-brain barrier is meant, for example, an improvement in the structure of the basement membrane of the blood-brain barrier and / or a stimulation of the endothelial cells of the blood-brain barrier and / or a strengthening of tight junctions of the blood-brain barrier .
  • the protection of the blood-brain barrier allows, for example, protection of the latter from external attacks, for example from ionizing radiation, for example from X-rays, from gamma rays, from isotopic compounds, for example from xenobiotic compounds, various toxins. and pathogens.
  • Protection of the blood-brain barrier may also allow the maintenance of homeostasis of the central nervous system, for example regulation of the ionic flow, and / or regulation of molecular and cellular flow, in particular between the blood compartment and the central nervous system. These flows can be deleterious for the central nervous system in the event of damage and permeability of said barrier.
  • repair of the blood-brain barrier is meant, for example the reformation and / or improvement of the structure of the blood-brain barrier, for example when the structure of said barrier has been altered, for example due to an injury, an external aggression , for example a pathogen, a disease, due to inflammation and / or any event known to a person skilled in the art capable of altering and / or modifying the structure and / or function of the blood-brain barrier.
  • This may be, for example, an acceleration of the healing of a lesion of the blood-brain barrier, a decrease in inflammation of the blood-brain barrier, scarring and / or improvement of the basement membrane of the brain.
  • the blood-brain barrier and / or endothelial cells of the blood-brain barrier and / or tight junctions of the blood-brain barrier are examples of the blood-brain barrier.
  • restoration of the blood-brain barrier is meant structural repair and / or reformation of the blood-brain barrier and restoration / improvement of the blood-brain barrier function, for example of the permeability of the blood-brain barrier and / or of any physiological function of the barrier hematoencephalic.
  • monomer chosen from the group comprising sugars, esters, alcohols, amino acids or nucleotides.
  • the monomers A constitute the building blocks of the polymers of formula I can be the same or different.
  • the A monomers can be
  • Ru and R 12 independently represent an oxygen atom, an aliphatic, optionally branched and / or unsaturated hydrocarbon chain, a heteroaryl group independently comprising one or more oxygen and / or nitrogen atoms, an aldehyde function, a carboxylic acid group, a diol, a substituted diol, a group of formula -Ri3- (X) n-Ru in which R 13 represents a C 1 to C 4 aliphatic carbon chain, optionally branched and / or unsaturated, X represents a heteroatom chosen from oxygen and nitrogen, is an integer ranging from 1 to 4 and Ru is a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon chain, optionally branched and / or unsaturated, a heteroaryl group independently comprising one or more atoms of oxygen and / or nitrogen, an aldehyde function, a carboxylic acid group, a diol, a substituted diol.
  • the combination of monomers can make it possible to form a polymeric backbone, for example a polymeric backbone of polyester, polyalcohol, polysaccharide, of the nucleic acid or protein type.
  • polyesters it may be, for example, copolymers of biosynthesis or chemical synthesis, for example aliphatic polyesters or of natural origin, for example polyhydroxyalkonotes.
  • the polysaccharides and their derivatives can be of bacterial, animal, fungal and / or plant origin. They may for example be single-chain polysaccharides, for example example polyglucoses, for example dextran, cellulose, beta glucan, or other monomers comprising more complex units, for example xanthans, for example glucose, mannose and glucuronic acid or else glucuronans and glucoglucuronan.
  • polyglucoses for example dextran, cellulose, beta glucan
  • monomers comprising more complex units for example xanthans, for example glucose, mannose and glucuronic acid or else glucuronans and glucoglucuronan.
  • the polysaccharides of plant origin can be single chain, for example cellulose (glucose), pectins (galacturonic acid), fucans, starch or more complex such as alginates (galuronic and mannuronic acid) .
  • the polysaccharides of fungal origin can be, for example, steroglucan.
  • the polysaccharides of animal origin can be, for example, chitins or chitosan (glucosamine).
  • the A monomers constituting the basic elements of the polymers of formula I can advantageously be identical.
  • the A monomers constituting the basic elements of the polymers of formula I can advantageously be glucose.
  • the number of monomers A defined in formula (I) by “a” can be such that the mass of said polymers of formula (I) is approximately between 2,000 and 6,000 daltons, for example which corresponds to at least 10 monomers of glucose.
  • mass of said polymers of formula (I) may approximately between 3000 daltons and 6000 daltons, for example which corresponds to 12 to 20 glucose monomers.
  • the number of monomers A defined in formula (I) by “a” can also be such that the mass of said polymers of formula (I) is less than approximately 2,500,000 daltons (which corresponds to 7,000 glucose monomers).
  • the mass of said polymers of formula (I) may be from 3000 to 250,000 daltons, for example from 3000 to 6000 daltons, or for example from 20,000 to 250,000 daltons, or for example from 75,000 to 150 000 daltons.
  • R 1 in the group -R 1 COOR 2 representing X, R 1 can be a C 1 to C 6 alkyl, for example a methyl, an ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, preferably a methyl group, and R 2 can be a bond, C1-C6 alkyl, for example methyl, ethyl, butyl, propyl, pentyl, a group R 21 R 22 in which R 21 is an anion and R 22 a selected cation in the group of alkali metals.
  • the group X is the group of formula -R 1 COOR 2 in which R 1 is a methyl group -CH 2 - and R 2 is a group R 21 R 22 in which R 21 is an anion and R 22 is a cation chosen from the group of alkali metals, preferably the group X is a group of formula -CH 2 -COO or carboxym ethyl.
  • R 9 may be a C1 to C6 alkyl, for example a methyl, an ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, preferably a methyl group
  • R 10 can be a bond, a C 1 to C 6 alkyl, for example a methyl, an ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, a hexyl.
  • the degree of substitution of all the monomers A by the groups X defined in general formula (I) by “x” can be from 10 to 150%, from 40 to 80%, and preferably of the order of 50% or 60%.
  • R 3 may be a bond, a C1 to C6 alkyl, for example a methyl, a ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, preferably a methyl group
  • R 5 may be a bond, a C1 to C6 alkyl, for example a methyl, an ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, preferably a methyl group
  • R 7 can be a bond, a C 1 to C 6 alkyl, for example a methyl, an ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, preferably a methyl group
  • R 4 , R 6 and Rs can be independently a hydrogen atom or an M + cation
  • the Y group is the group of formula
  • R7 is a bond and R8 is a selected alkali metal from the group comprising lithium, sodium, potassium, rubidium and cesium.
  • the Y group is an -SO 3 , -SO3- Na + group .
  • the degree of substitution of all of the A monomers by the Y groups defined in general formula (I) by "y” can be from 10 to 170%, from 30 to 150%, from 55 to 160%, from 55 at 85%, from 120 to 160%, and preferably of the order of 70, 140 or 150%.
  • substitution rates means by a substitution rate "x" of 100%, the fact that each monomer A of the polymer of the invention statistically contains an X group.
  • substitution rate of 100% is understood to mean the fact that each monomer of the polymer of the invention statistically contains a Y group.
  • substitution rates greater than 100% reflect the fact that each monomer statistically bears more a group of the type considered; conversely, the substitution rates of less than 100% reflect the fact that each monomer statistically bears less than one group of the type considered.
  • the polymers can also comprise functional chemical groups, designated Z, other than X and Y.
  • the Z groups may be the same or different, and may independently be selected from the group consisting of amino acids, fatty acids, fatty alcohols, ceramides, or derivatives thereof, or nucleotide sequences of 'addressing, antibodies, antibody fragments.
  • the Z groups can also represent identical or different active agents. These may be, for example, therapeutic agents, diagnostic agents, an anti-inflammatory, an antimicrobial, an antibiotic, a growth factor, an enzyme, a antioxidant compound, polyphenols, tannins, anthocyanins, lycopenes, terpenoids and resveratrol.
  • the Z group can advantageously be a saturated or unsaturated fatty acid.
  • a fatty acid chosen from the group comprising acetic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, acid arachidic, behenic acid, lignoceric acid, cerotic acid, myristoleic acid, palmitoleic acid, sapienic acid, oleic acid, elaidic acid, trans-vaccenic acid, l 'linoleic acid, linolelaidic acid, ⁇ -linolenic acid, g-linolenic acid, dihomo-y-linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, clupanodonic acid or acid docosahexaenoic.
  • the fatty acid is acetic acid.
  • the group Z can advantageously be an amino acid of the L or D series chosen from the group comprising alanine, asparagine, an aromatic chain, for example tyrosine, phenylalanine, tryptophan, thyroxine or histidine.
  • the amino acid is phenylalanine.
  • the group Z can be an antioxidant, for example vitamin A, C, E, B9, B6, glutathione, selenium, polyphenols, for example catechins, for example green tea, flavonoids, tannins, anthocyanins, for example red fruits, lycopenes, terpenoids and resveratrol.
  • an antioxidant for example vitamin A, C, E, B9, B6, glutathione, selenium, polyphenols, for example catechins, for example green tea, flavonoids, tannins, anthocyanins, for example red fruits, lycopenes, terpenoids and resveratrol.
  • the group Z can be antiaging compounds, for example retinoids, allantoins.
  • the group Z can be antibodies, fragments of antibodies, for example Fab fragments. They may be, for example, antibodies and / or fragments of targeting antibodies, for example antibodies and / or fragments of antibodies capable of targeting the
  • the Z groups can give the polymers additional biological or physicochemical properties.
  • the Z groups can increase the solubility or the lipophilicity of said polymer, for example allowing better diffusion or tissue penetration.
  • the Z groups can give the polymers additional biological or physicochemical properties.
  • the polymers of the invention for example when the Z group is chosen from an antioxidant compound, an anti-aging compound, the polymers of the invention can advantageously convey these compounds and thus provide an additional and / or complementary biological effect.
  • Polymers in which Z is present can correspond to the following formula II: Aa Xx Yy Zz (II) in which, A, X, Y, a, x, y are as defined above and z represents the degree of substitution by Z groups.
  • the degree of substitution by Z groups represented by “z” can be from 1 to 50%, from 10 to 25%, preferably equal to 15, 20 or 25%.
  • the X, Y and Z groups can be independently attached to the monomer A and / or independently attached to each other. When at least one of the X, Y and Z groups is independently attached to an X, Y and Z group other than the first, one of said X, Y or Z groups is attached to the A monomer.
  • the Z groups can be covalently attached directly to the A monomers or covalently attached to the X and / or Y groups.
  • the Z groups can also be conjugated to the polymers of formula AaXxYy by bonds other than covalent, for example by ionic bonds, for example via ionic interactions, hydrophilic bonds or hydrophobic bonds.
  • the polymers of the invention can then constitute a Z vectorization system.
  • the polymer may for example be a polymer chosen from the group comprising the compounds OTR4120, OTR41201, OTR41202, OTR41203, OTR41205, OTR41210 OTR41301,
  • the polymer can be, for example, a polymer chosen from the group comprising the compounds OTR41201, OTR41202, OTR41203, OTR41205, OTR41210, OTR4120, OTR4122, OTR4125, OTR41301, OTR41302, OTR41303, OTR41305, O4TR31321310, OTR413110, OTR413110 , OTR415 with the characteristics mentioned in table 1 below
  • Table 1 Polymers of the families Aa Xx Yy (I) and Aa Xx Yy Zz (II) in which A is glucose (PM 180D), X is CarboxyMethyl (PM 58 D) Y: SO3 (PM 80D) and Z is Acetate (PM 43D) or phenylalanine (PM 165D).
  • the composition may comprise a concentration of 0.1 to 100 ⁇ g / ml by weight of biocompatible polymer based on the volume of the composition.
  • the composition may comprise a concentration of 1 to 10 ⁇ g / ml_ by weight of biocompatible polymer relative to the total volume of the composition.
  • the composition can be formulated and / or adapted according to its administration.
  • the composition can be administered in order to deliver a dose of biocompatible polymer of 0.01 to 5 mg per kilogram of body weight, preferably 0.1 to 1.5 mg per kilogram of body weight at the frequency of one administration per week.
  • the composition can be administered in order to deliver a dose of biocompatible polymer of 0.1 to 5 mg per kilogram of body weight, preferably 0.01 to 1.5 mg / kg to the frequency of daily or bi-weekly administration.
  • the intake may be daily or twice weekly and between 0.5 pg / kg and 100 pg / kg.
  • the biocompatible polymer may be at a concentration of 0.1 to 100 pg / ml by weight of biocompatible polymer relative to the total volume of the composition, preferably 1 to 20 ml.
  • the administration can be effected through a route first to the brain, for example into the internal carotid artery.
  • the biocompatible polymer can be at a concentration of 0.1 to 100 pg / ml by weight of biocompatible polymer relative to the total volume of the composition, preferably 5 to 20 ⁇ l.
  • composition and / or polymer when administered intracranially, the administration can be carried out simultaneously or successively in different intracranial regions.
  • the volume administered may range from 5 ⁇ l to 2 ml, for example 500 ⁇ l, for example 2 m.
  • the volume administered may be isovolumetric, for example up to 2 ml.
  • the delivered volume can be as described in
  • the dose of biocompatible polymer can be between 0.0001 and 5 mg per kilogram of body weight.
  • the intake may be daily.
  • the molecular weight of the biocompatible polymer can range from 3000 D to 2,500,000 Daltons.
  • the molecular weight of the biocompatible polymer can range from 3000 to 6000 Daltons, from 6000 to 2500000 Daltons, preferably from 20,000 to 250,000 Daltons and for example from 75,000 to 150,000 Daltons.
  • the molecular weight of the biocompatible polymers present in the composition can be chosen depending on the route of administration of the composition and the frequency of administration.
  • the molecular weight of the biocompatible polymer can be comprised from 3000 to 200,000 Daltons depending on the level of damage to the lesion of the blood-brain barrier, preferably 3000. at 150,000 Daltons.
  • the molecular weight of the biocompatible polymers present in the composition can be chosen according to the alteration and / or the state of the blood brain barrier.
  • the molecular weight of the biocompatible polymer can be between 3000 and 200000
  • Daltons preferably 70,000 to 150,000 Daltons.
  • the molecular weight of the biocompatible polymer can be adapted following and / or according to the progressive repair of the blood-brain barrier.
  • the molecular weight of the biocompatible polymer can range from 3000 to 200000 Daltons, preferably 70,000 to 150,000 Daltons. Subsequently, the molecular weight used can be reduced eg 3000 to 100,000 Daltons, preferably 10,000 to 70,000 Daltons.
  • the composition may further comprise a hydrogel.
  • hydrogel any suitable hydrogel known to a person skilled in the art. It can be, for example, a hydrogel chosen from the group comprising hyaluronic acid or a derivative thereof, biocompatible hydrogels used in filling the brain space after injury. It may be, for example, the hydrogel described in the document Vladimir A. Kornev et al: Hydrogel-assisted neuroregeneration approaches towards brain injury therapy: A state-of-the-art review. Computational and Structural Biotechnology Journal 16 j.csbj.2018.10.011 [24] and / or described in Gopalakrishnan A, Shankarappa SA, Rajanikant GK. Hydrogel Scaffolds: Towards Restitution of Ischemia Stroke-lnjured Brain 2019 Feb; 10 (1): 1 -18 [25]
  • composition may comprise a hydrogel concentration of 0.1% to 5%, preferably 0.5% to 2.5% by weight of hydrogel.
  • the composition may comprise hyaluronic acid and / or at least one hydrogel and / or a mixture thereof
  • hyaluronic acid any hyaluronic acid known to those skilled in the art, for example a non-sulfated linear glycosaminoglycan composed of repeating units of D-glucuronic acid and of N-acetyl-D. -glucosamine.
  • hyaluronic acid in its acid form or in the form of salt (hyaluronate), of crosslinked hyaluronic acid HA is a non-sulfated linear glycosaminoglycan composed of repeating units of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine (Tammi R., Agren UM., Tuhkanen AL., Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Progress in Histochemistry & Cytochemistry. 29 (2): 1-81, 1994 [26]) . It can be by example of hyaluronic acid having average molecular weight fractions of 5,000 to 3,000,000 Dalton, preferably between 50,000 and 2,000,000 Dalton.
  • hyaluronic acid can be obtained by any method known to those skilled in the art. It may be, for example, methods described in the journal Hyaluronan fragments: an information-rich System (R. Stern et al., European Journal of Cell Biology 58 (2006) 699-715 [27]). It may also be natural or modified hyaluronic acid, commercially available, whatever their designations and / or molecular weight, for example commercial hyaluronic acid chosen from Hyactive CPN; Cristalhyal; Nutra HA; Oligo HA; D Factor; Hyaluderm; juvelift; Restylane; Revitacare without this list being exhaustive.
  • the composition can comprise a concentration of 0.1 to 5% by weight of hyaluronic acid relative to the total weight of the composition.
  • the composition may comprise a concentration of 0.5% to 2.5% by weight of hyaluronic acid relative to the total weight of the composition.
  • the hydrogel composition can be formulated for a direct intracranial administration, for local intracranial injection, in particular via an intra-arterial route, the composition can comprise a concentration of 1 to 10 mg / ml in weight of hyaluronic acid relative to the total volume of the composition.
  • the term “pharmaceutical composition” means any form of pharmaceutical composition known to a person skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition can be for example an injectable solution. It can be for example an injectable solution, for example for a local or systemic injection, for example in serum physiological, in injectable glucose solution, in the presence of excipients, for example dextrans, for example at concentrations known to those skilled in the art, for example from micrograms to a few milligrams per ml_.
  • the pharmaceutical composition may for example be a medicament intended for oral administration chosen from the group comprising a liquid formulation, an effervescent oral dosage form, an oral powder, a multiparticulate system, an orodispersible dosage form.
  • the pharmaceutical composition when it is for oral administration, it can be in the form of a liquid formulation chosen from the group comprising a solution, a syrup, a suspension or an emulsion.
  • the pharmaceutical composition when it is in the form of an effervescent oral dosage form, it may be in a form selected from the group comprising tablets, granules, powders.
  • the pharmaceutical composition when the pharmaceutical composition is in the form of an oral powder or a multiparticulate system, it can be in a form selected from the group consisting of beads, granules, mini tablets and microgranules.
  • the pharmaceutical composition when in the form of an orodispersible dosage form, it may be in a form selected from the group consisting of orodispersible tablets, lyophilized wafers, thin films, a chewable tablet, a tablet, a capsule. or a medical chewing gum.
  • the pharmaceutical composition can be a pharmaceutical composition for oral administration, for example buccal and / or sublingual, for example chosen from the group comprising buccal or sublingual tablets, lozenges, drops, a solution for sprays.
  • the pharmaceutical composition can be a pharmaceutical composition for topical or transdermal administration, for example chosen from the group comprising ointments, creams, gels, lotions, patches and foams.
  • the pharmaceutical composition can be a pharmaceutical composition for nasal administration, for example chosen from the group comprising nasal drops, nasal spray, nasal powder.
  • the pharmaceutical composition can be a pharmaceutical composition for parenteral administration, for example subcutaneous, intramuscular, intravenous, intraarterial, intracranial, intrathecal.
  • the pharmaceutical composition can be a pharmaceutical composition for intra-arterial and / or intracranial administration.
  • composition of the present invention may also comprise at least one other active ingredient, particularly another therapeutically active ingredient, for example for simultaneous, separate or staggered use depending on the galenic formulation used.
  • This other ingredient can be for example an active ingredient used for example in the treatment of opportune diseases which may develop in a patient having an alteration and / or damage to the blood brain barrier.
  • It can also be pharmaceutical products known to those skilled in the art, for example antibiotics, anti-inflammatories, anticoagulants, neuroprotectors, acetylcholinesterase inhibitors, antidepressants, antivirals
  • the composition can be, for example, administered daily, twice daily and weekly. For example, this may be once a day, twice a day or more.
  • the composition can be, for example, administered over a period of 1 day to 3 months, for example for 2 months.
  • the composition can be administered over a period of 3 months with a frequency of administration every day.
  • a subject of the present invention is also the use of a pharmaceutical composition comprising a biocompatible polymer of formula AaXxYy (I) or AaXxYyZz (II) for the manufacture of a medicament for the protection and / or repair / restoration of the barrier. hematoencephalic.
  • the biocompatible polymer is as defined above.
  • drug is understood to mean a pharmaceutical composition as defined above.
  • the inventors have demonstrated that the biocompatible polymer makes it possible, surprisingly, both to accelerate the repair / reformation of the Blood-Brain Barrier when the latter is altered both at the structural and / or functional level.
  • the biocompatible polymer advantageously and surprisingly allows a functional restoration of the Blood-Brain Barrier, in particular a restoration of its permeability, whatever the cause and / or the origin of its modification and / or alteration.
  • Figure 1 shows the change in the permeability of the blood-brain barrier (BBB) after an ischemic stroke as a function of time, the ordinate corresponds to the patency and the abscissa the time in hours.
  • BBB blood-brain barrier
  • FIG. 2 represents an example of a structure of a biocompatible polymer, for example the structure of the compound OTR4132.
  • Figure 3 is a bar graph showing the evolution of BBB permeability in regions of interest studied by MRI.
  • the abscissa corresponds to the time in hours or days after cerebral ischemia: 1 h, 3 h, 24 h, 48 h, and 7 days after ischemia.
  • the values obtained correspond to the mean +/- standard deviation.
  • the ordinate corresponds to the volume of modification of the integrity of the
  • Figure 4 is a bar graph showing the permeability of BBB after cerebral ischemia by Evans blue staining.
  • the ordinate represents the amount of Evans blue in pg / g of brain tissue as a function of the ischemic area of the central nervous system, namely ipsalateral or contralateral.
  • the values obtained for rats for which a composition comprising a biocompatible polymer (OTR4132) was administered are represented by shaded bars, the values obtained for rats for which a control composition was administered are represented by black bars.
  • Example 1 Use of a biocompatible polymer for the treatment of an impaired blood brain barrier and functional restoration of the blood brain barrier
  • OTR4131 is a compound comprising a radical Z which is a fatty acid, namely acetic acid as described in Frescaline G. et al., Tissue Eng Part A. 2013 Jul; 19 (13-14): 1641 -53. doi: 10.1089 / ten.TEA.2012.0377 [30]), Randomized controlled trial demonstrates the benefit of RGTA® based matrix therapy to treat tendinopathies in racing horses. Jacquet-Guibon S, Toys AG, Coudry V, Crevier-Denoix N, Leroy S, Sineriz F, Chiappini F, Barritault D, Denoix JM. PLoS One. 2018 Mar 9; 13 (3): e0191796.
  • CVA cerebral vascular accident
  • a rat stroke model was used. It was a 1 hour cerebral ischemia, obtained by occlusion of the cerebral artery intraluminal followed by reperfusion.
  • the rats used were male Sprague Dawley rats with an average weight of 300-350g.
  • the number of rats used was four to six rats per group per time.
  • Figure 1 shows the change in permeability over time in the model used as described in Abdullahi et al., 2018.
  • the BBB permeability assessment was performed by MRI after an injection of a contrast agent, DOTAREM®, at different times: 1 h, 3 h, 24 h, 48 h, and 7 days after cerebral ischemia.
  • This contrast agent does not cross the BBB under physiological conditions.
  • the contrast agent was injected intravenously, via the femoral vein.
  • the amount of contrast agent administered by injection was 200 pmol / kg (DOTAREM (trademark), Guerbet S. A.).
  • the biocompatible polymer OTR4132 was administered 1 hour after cerebral ischemia, the volume of composition administered comprising a concentration of 0.5 mg / kg of OTR4132 was 300 ⁇ l per tail vein.
  • Rats i.e. four to five animals per group per time (were treated with a control solution i.e. physiological saline (0.9% NaCl saline solution).
  • the control solution was administered in an identical manner to the composition comprising the compound OTR4132, namely 1 hour after the cerebral ischemia, the volume of composition administered was 250 ⁇ l administered by the femoral vein.
  • the observation of the permeability and diffusion of the contrast agent was carried out by observation on images obtained by MRI.
  • the regions of the central nervous system observed were located in the cerebral hemisphere affected by ischemia as well as the healthy contralateral hemisphere.
  • the determination of the diffusion of the contrast agent on the obtained images was carried out by MRI analysis using appropriate software (Image J (trademark) (Wayne Rasband, NIMH, Maryland, USA)).
  • Image J trademark
  • the results concerning the diffusion of the contrast agent and / or the permeability of the Blood Brain Barrier are shown in Figure 3.
  • the rats given the contrast agent and the control solution show an increased permeability of the Blood Brain Barrier 24 hours, 48 hours and 7 days after the stroke (black bars) , these results were in agreement with those obtained in the state of the art (Garrigue et al. 2016 [6]).
  • This diagram also clearly and surprisingly demonstrates that the treatment of the rats with the biocompatible polymer OTR4132 makes it possible to significantly reduce the permeability of the BBB at 24 and 48 h post ischemia in the group of rats treated with RGTA compared to the rats of the ischemic group having received the control solution.
  • results demonstrated a statistically significant difference between the rats treated with a control solution compared to the rats treated with a composition comprising a biocompatible polymer according to the invention (ANOVA followed by a post-hoc HSD test by Tukey p ⁇ 0.05).
  • results obtained and illustrated in FIG. 3 clearly demonstrate that the use of biocompatible polymers according to the invention makes it possible to preserve the integrity of the BBB after a stroke.
  • these results clearly demonstrate that the use of a biocompatible polymer according to the invention makes it possible both to protect the BBB, to promote its repair and, in the case where the physiological properties of the BBB are altered / modified, to restore the physiological properties and / or reduce their modifications.
  • the permeability of BBB was measured by staining with Evans blue after induction of cerebral ischemia according to the method described in the document Hone et al., 2018 [7].
  • the rats used were male Sprague Dawley rats with an average weight of 300-350g, the experiment was carried out on 11 rats including five rats for which Evans blue, which does not cross the BBB under physiological conditions, was injected intravenously at a concentration of 2%, 72 h after cerebral ischemia, the volume injected was 4 ml / kg, ie from 1.2 to 1.4 ml for a rat weighing 300 to 350 g respectively.
  • RGTA OTR4132 with a molecular weight of 100,000 to 150,000 Da, administered 1 hour after cerebral ischemia, the volume of composition administered comprising a dose of 2.22 pg of OTR4132 was 50mI intraarterially through the internal carotid.
  • mice Five rats had been treated with a control solution, namely physiological serum (0.9% NaCl saline solution) administered in an identical manner to the composition comprising the compound OTR4132, namely 1 hour after the cerebral ischemia, the volume of composition administered were 50mI intraarterially through the internal carotid.
  • physiological serum 0.9% NaCl saline solution
  • tissue Evans blue present in the recovered supernatant was then quantified spectrophotometrically with a measurement at 610 nm.
  • FIG. 4 represents the results obtained as a function of the individuals.
  • composition according to the invention comprising a polymer of formula AaXxYy or AaXxYyZz advantageously makes it possible to protect the BBB and / or to restore the physiological properties of the BBB.
  • this example clearly demonstrates that examples of composition according to the invention comprising a polymer of formula AaXxYy or AaXxYyZz makes it possible to preserve the integrity of the BBB after a stroke.
  • these results clearly demonstrate that the use of a biocompatible polymer according to the invention makes it possible both to protect the BBB, to promote its repair, and, in the cases where the physiological properties of the BBB are altered / modified, to restore the physiological properties and / or to reduce their modifications.
  • Example 2 Use of a biocompatible polymer for the treatment of an altered Blood-brain barrier and functional restoration of the Blood-brain barrier
  • the dose administered was 3 mg / day / for 75 kg or 40 pg / kg / day.
  • an improvement in cognitive performance was observed by neurologists and also the treating or referring physician and his family.
  • Another individual an 85-year-old woman with major memory problems, in particular difficulty in reading, in recognizing individuals, especially close relatives (families), inability to write, etc.
  • the individual was noted as Alzheimer's with handicap coefficient, thus implicating an alteration of the Blood-Brain Barrier was treated by twice-weekly sublingual intake of a dose of 300 microL at 100 pg / mL of OTR4120 (weighing around 60 kg) or 0.5 pg (0.5 pg / kg biweekly).
  • an improvement in cognitive functions, social relations for example with his environment, particularly family and medical, able to make calls, move around, see friends again, play scrabble etc.

Abstract

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour son application comme médicament, en particulier pour son utilisation pour la protection de la barrière hématoencéphalique et/ou la réparation et/ou la restauration de la barrière hématoencéphalique. La présente invention trouve une application notamment dans les domaines thérapeutique, pharmaceutiques et vétérinaires.

Description

Description
Titre de l'invention : composition pour la protection et la réparation de la barrière hematoencephalique (BHE)
Domaine technique
La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour son application comme médicament, en particulier pour son utilisation pour la protection de la barrière hématoencéphalique.
La présente invention se rapporte également à une composition pharmaceutique pour son application comme médicament, en particulier pour son utilisation pour la réparation et/ou la restauration de la barrière hématoencéphalique.
La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour son application comme médicament, en particulier pour son utilisation pour la protection et/ou la réparation et/ou la restauration de la barrière hématoencéphalique.
La présente invention trouve une application notamment dans les domaines thérapeutiques, pharmaceutiques et vétérinaires.
Dans la description ci-dessous, les références entre parenthèses ( ) renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte.
Etat de la technique
La barrière hématoencéphalique (BHE), également nommée barrière hémo-encéphalique ou hémato-méningée, est constituée d’une monocouche de cellules endothéliales dans les micro-vaisseaux cérébraux. Ces cellules endothéliales présentent entre elles des jonctions serrées limitant ainsi les échanges para- et trans-cellulaires entre le compartiment sanguin et le compartiment parenchymateux. Les cellules endothéliales sont entourées d’une membrane basale, de pieds astrocytaires et de péricytes renforçant ainsi la BHE (Sharif et al., 2018 [16]). La lame basale sous- jacente à l’endothélium cérébral participe activement à la dynamique de la BHE, est constituée de 3 couches. La première synthétisée par les cellules endothéliales est caractérisée par la présence de la laminine 4 et 5. La deuxième, se caractérise par la présence de laminine -1 et -2, et est synthétisée par les astrocytes. La troisième caractérisée par la présence du collagène IV, se trouve entre les deux premières, elle est formée par les deux types cellulaires. Ces trois couches sont également constituées de différents types de collagène, de glycoprotéines et de protéoglycanes notamment les héparanes sulfates protéoglycanes (HSPGs) (Cardoso et al., 2010 [4]).
La lame basale contient aussi de nombreuses protéines,
métalloprotéases (MMPs) et leurs inhibiteurs qui sont impliqués dans la régulation dynamique de la BHE dans les conditions physiologiques ainsi que pathologiques.
La BHE protège les neurones contre les facteurs présents dans la circulation systémique et maintient le milieu interne du système nerveux central, nécessaire au bon fonctionnement synaptique et neuronal (Sharif ét al., 2018 [16]).
L’altération de la BHE a été rapportée dans de nombreuses maladies cérébrales telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d’Huntington, la sclérose en plaque, l’accident vasculaire cérébral (AVC), l’encéphalopathie traumatique chronique, mais aussi les infections cérébrales (Abdullahi et al., 2018 [1 ]; Sweeney et al., 2018 [19]; Erickson and Banks 2018 [5]). LA BHE est également altérée en présence de tumeurs du cerveau ainsi qu’à la suite d’une irradiation encéphalique dans le cadre d’une radiothérapie (Katherine Elizabeth Warren., 2018 [22]). La perturbation de la BHE permet l'influx dans le cerveau d’agents
neurotoxiques dérivés du sang, de cellules et de pathogènes microbiens et est associée à des réponses inflammatoires et immunitaires, qui peuvent initier et exacerber plusieurs voies de mort neuronale (Sharif et al., 2018 [16]).
Il existe dans l’état de la technique des protocoles et/ou stratégies thérapeutiques visant à protéger les composants de la structure de la
BHE : jonctions serrées et récepteurs cellulaires ; ou à lutter contre les causes de sa perméabilité : inflammation ; oxydation ; activation des MMPs (Sifat et al., 2017 [17]). Toutefois ces protocoles et/ou stratégies
thérapeutiques n’ont pas démontré de réel efficacité et/ou un effet thérapeutique significatif, notamment pour la protection de la BHE.
D’autres stratégies concernant la protection de la BHE ont été également envisagées. Par exemple, il existe dans l’état de la technique des documents brevets décrivant des procédés ciblant des molécules de voies de signalisation cellulaires (delta-PKC) (demande de brevet US20090062208A1 ) ; des facteurs de transcription (HMGB1 ) (demande WO2018207792A1 ), la protéine S100B (document Brevet CN101632728B), ou même les jonctions cellulaires (Claudin-5) (document Brevet CN105148276B) en liaison avec la BHE. Cependant, aucun de ces procédés et/ou stratégies n’a aboutie à un traitement ou une application clinique et à ce jour. En outre, il n’existe pas, dans l’état de la technique, de produits connus pour agir directement comme protecteur ou pour favoriser la restauration de la BHE. En d’autres termes, il n’existe pas actuellement de composé et/ou de composition pharmaceutique susceptible de protéger et/ou réparer et/ou de restaurer la Barrière Hématoencéphalique.
Il existe donc un réel besoin dans l’état de la technique de trouver un composé et/ou une composition permettant de protéger la BHE, par exemple de lésions et/ou altérations dues, par exemple à des pathologies et/ou traitement, par exemple de chimiothérapies et/ou de radiothérapies, par exemple de l’encéphale.
Il existe également un réel besoin dans l’état de la technique de trouver un composé et/ou une composition permettant de réparer les altération et/ou lésions de la BHE, par exemple dues à des pathologies, par exemple la maladies d’Alzheimer, de Parkinson, d’Huntington, dans la sclérose en plaque, suite à un accident vasculaire cérébral (AVC), une encéphalopathie traumatique, par exemple chronique, des infections cérébrales, par exemple des méningites, par exemple virales ou bactériennes, des altérations et/ou lésion dues par exemple à la présence de tumeurs du cerveau et/ou traitement, par exemple de chimiothérapies et/ou de radiothérapies, par exemple de l’encéphale.
Il existe en outre un réel besoin dans l’état de la technique de trouver un composé et/ou une composition permettant une restauration
fonctionnelle de la BHE, par exemple après une lésion et/ou altération de ladite BHE.
Description de l’invention
La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins en fournissant une composition pharmaceutique pour son application ou utilisation comme médicament pour la protection et/ou la réparation et/ou restauration, de préférence fonctionnelle, de la barrière hématoencéphalique, ladite composition comprenant
- un polymère biocompatible de formule générale (I) suivante
AaXxYy (I)
dans laquelle :
A représente un monomère,
X représente un groupement R1COOR2, ou - R9(C=0)RI O
Y représente un groupement O ou N-sulfonate et répondant à l’une des formules suivante -R3OSO3R4, -R5NSO3R6, -R7SO3R8 dans lesquelles :
Ri, R3, R5 et R9 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et qui contient éventuellement un ou plusieurs cycles aromatiques à l'exception de la benzylamine et de la benzylamine sulfonate,R2, R4,
Re et Re représentent indépendamment un atome d’hydrogène ou un cation M+, etRz et R10 représentent indépendamment une liaison, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée,
a représente le nombre de monomères,
x représente le taux de substitution des monomères A par des groupements X,
y représente le taux de substitution des monomères A par des groupements Y. La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins en fournissant une composition pharmaceutique pour son utilisation comme médicament pour la protection et/ou la réparation et/ou restauration, de préférence fonctionnelle, de la barrière hématoencéphalique, ladite composition comprenant
- un polymère biocompatible de formule générale (I) suivante
AaXxYy (I)
dans laquelle :
A représente un monomère,
X représente un groupement R1COOR2, ou - R9(C=0)RI O
Y représente un groupement O ou N-sulfonate et répondant à l’une des formules suivante -R3OSO3R4, -R5NSO3R6, -RySC Rs dans lesquelles :
Ri, R3, R5 et R9 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et qui contient éventuellement un ou plusieurs cycles aromatiques à l'exception de la benzylamine et de la benzylamine sulfonate,R2, R4, Re et Re représentent indépendamment un atome d’hydrogène ou un cation M+, etRz et R10 représentent indépendamment une liaison, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée,
a représente le nombre de monomères,
x représente le taux de substitution des monomères A par des groupements X,
y représente le taux de substitution des monomères A par des groupements Y. Avantageusement, l’inventeur a démontré de manière surprenante que l’utilisation de polymère biocompatible selon l’invention permet avantageusement de consolider, renforcer et/ou réparer la barrière hématoencéphalique (BHE).
En particulier, les inventeurs ont démontré de manière surprenante que l’utilisation de polymère biocompatible selon l’invention permet avantageusement, lorsque la barrière hématoencéphalique (BHE) a été altérée, par exemple présente une inflammation et/ou lésion et/ou toute altération connue de l’homme du métier, quelque qu’en soit la cause ou l’origine, de réparer et/ou renforcer et/ou restaurer la barrière hématoencéphalique (BHE).
Les inventeurs ont également démontré de manière surprenante et inattendue que l’utilisation du polymère selon l’invention permet avantageusement d’accélérer et d’améliorer la récupération fonctionnelle de la barrière hématoencéphalique (BHE). En outre, les inventeurs ont démontré de manière surprenante et inattendue, que lorsque l’altération de la BHE a un effet sur les fonctions motrices et/ou cognitives, l’utilisation du polymère selon l’invention permet en outre d’accélérer et/ou d’améliorer la récupération fonctionnelle motrices et cognitives.
Dans la présente par protection de la barrière hématoencéphalique on entend, par exemple une amélioration de structure de la membrane basale de la barrière hématoencéphalique et/ou une stimulation des cellules endothéliales de la barrière hématoencéphalique et/ou un renforcement des jonctions serrées de la barrière hématoencéphalique. Avantageusement la protection de la barrière hématoencéphalique permet, par exemple, une protection de celle-ci des agressions extérieures, par exemple de rayonnement ionisant, par exemple des rayons X, de rayons gamma, de composés isotopiques, par exemple des composés xénobiotiques, différentes toxines et pathogènes. La protection de la barrière hématoencéphalique peut également permettre le maintien de l’homéostasie du système nerveux central, par exemple une régulation du flux ionique, et/ou régulation du flux moléculaire et cellulaire, notamment entre le compartiment sanguin et le système nerveux central. Ces flux peuvent être délétères pour le système nerveux central en cas de lésion et de perméabilité de ladite barrière.
Dans la présente par réparation de la barrière hématoencéphalique on entend, par exemple la reformation et/ou amélioration de la structure de la barrière hématoencéphalique, par exemple lorsque la structure de ladite barrière a été altérée, par exemple due à une lésion, une agression extérieure, par exemple un pathogène, une maladie, due à une inflammation et/ou tout évènement connu de l’homme du métier susceptible d’altérer et/ou modifier la structure et/ou fonction de la barrière hématoencéphalique. Il peut s’agir par exemple d’une accélération de la cicatrisation d’une lésion de la barrière hématoencéphalique, d’une diminution d’une inflammation de la barrière hématoencéphalique, d’une cicatrisation et/ou amélioration de la membrane basale de de la barrière hématoencéphalique et/ou des cellules endothéliales de la barrière hématoencéphalique et/ou des jonctions serrées de la barrière hématoencéphalique.
Dans la présente par restauration de la barrière hématoencéphalique on entend réparation structurelle et/ou reformation de la barrière hématoencéphalique et restauration / amélioration de la fonction barrière hématoencéphalique, par exemple de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique et/ou de toute fonction physiologique de la barrière hématoencéphalique.
Dans la présente par monomère on entend par exemple un
monomère choisi dans le groupe comprenant les sucres, les esters, les alcools, les acides aminés ou les nucléotides.
Dans la présente invention, les monomères A constituent les éléments de base des polymères de formule I peuvent être identiques ou différents. Dans la présente invention, les monomères A peuvent être
indépendamment des monomères de formule suivante :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ru et R12 représente indépendamment un atome d’oxygène, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, un groupe hétéroaryle comprenant indépendamment un ou plusieurs atomes d’oxygène et/ou d’azote, une fonction aldéhyde, un groupe acide carboxylique, un diol, un diol substitué, un groupement de formule -Ri3-(X)n-Ru dans laquelle R13 représente une chaîne carbonée aliphatique en Ci à C4, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, X représente un hétéroatome choisi parmi l’oxygène et l’azote, est un entier compris de 1 à 4 et Ru est un atome d’hydrogène, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, un groupe hétéroaryle comprenant indépendamment un ou plusieurs atomes d’oxygène et/ou d’azote, une fonction aldéhyde, un groupe acide carboxylique, un diol, un diol substitué.
Dans la présente invention, l’association de monomères peut permettre de former un squelette polymérique, par exemple un squelette polymérique de nature polyester, polyalcool, polysaccharidique, du type des acides nucléiques ou des protéines.
Dans la présente invention, parmi les polyesters, il peut s’agir par exemple de copolymères de biosynthèse ou synthèse chimique, par exemple des polyesters aliphatiques ou d'origine naturelle par exemple les polyhydroxyalconaotes.
Dans la présente invention, les polysaccharides et leurs dérivés peuvent être d'origine bactérienne, animale, fongique et/ou d’origine végétale. Il peut s’agir par exemple de polysaccharides à chaîne simple, par exemple les polyglucoses, par exemple le dextran, la cellulose, le bêta glucan, ou d'autres monomères comprenant des unités plus complexes, par exemple les xanthanes, par exemple le glucose, mannose et acide glucuronique ou encore des glucuronanes et glucoglucuronane.
Dans la présente invention, les polysaccharides d'origine végétale peuvent être à simple chaîne, par exemple la cellulose (glucose), les pectines (acide galacturonique), les fucanes, l'amidon ou plus complexe comme les alginates (acide galuronique et mannuronique).
Dans la présente invention, les polysaccharides d'origine fungique peuvent être par exemple le stéroglucane.
Dans la présente invention, les polysaccharides d'origine animale peuvent être par exemple les chitines ou le chitosan (glucosamine).
Dans la présente invention, les monomères A constituant les éléments de base des polymères de formule I peuvent être avantageusement identiques.
Dans la présente invention, les monomères A constituant les éléments de base des polymères de formule I peuvent être avantageusement le glucose.
Le nombre de monomères A défini dans la formule (I) par « a » peut être tel que la masse desdits polymères de formule (I) est environ entre 2 000 et 6 000 daltons, par exemple ce qui correspond à au moins 10 monomères de glucose. Par exemple masse desdits polymères de formule (I) peut environ entre 3000 daltons et 6000 daltons, par exemple ce qui correspond à 12 à 20 monomères de glucose.
Le nombre de monomères A défini dans la formule (I) par « a » peut être également tel que la masse desdits polymères de formule (I) est inférieure à environ 2 500 000 daltons (ce qui correspond à 7000 monomères de glucose). De façon avantageuse, la masse desdits polymères de formule (I) peut être comprise de 3000 à 250 000 daltons, par exemple de 3000 à 6000 daltons, ou par exemple de 20 000 à 250 000 daltons, ou par exemple de 75 000 à 150 000 daltons. Dans la présente invention, dans le groupement -R1COOR2 représentant X, Ri peut être un alkyle en Ci à Ce, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, et R2 peut être une liaison, un alkyle en Ci à Ce, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, un groupement R21R22 dans lequel R21 est un anion et R22 un cation choisi dans le groupe des métaux alcalins.
De préférence, le groupement X est le groupement de formule -R1COOR2 dans laquelle Ri est un groupement méthyle -CH2- et R2 un groupement R21R22 dans lequel R21 est un anion et R22 un cation choisi dans le groupe des métaux alcalins, de préférence le groupement X est un groupement de formule -CH2-COO ou carboxym éthyl.
Dans la présente invention, dans le groupement -R9(C=0)RI O représentant X, R9 peut être un alkyle en Ci à Ce, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, et R10 peut être une liaison, un alkyle en Ci à Ce, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, un hexyl.
Le taux de substitution de l'ensemble des monomères A par les groupements X défini dans la formule générale (I) par « x » peut être compris de 10 à 150%, de 40 à 80%, et de préférence de l'ordre de 50% ou 60%.
Dans la présente invention, dans le groupement répondant à l’une des formules suivantes -R3OSO3R4, -R5NSO3R6, -R7SO3R8 et représentant le groupement Y, R3 peut être une liaison, un alkyle en Ci à Ce, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, R5 peut être une liaison, un alkyle en Ci à Ce, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, R7 peut être une liaison, un alkyle en Ci à Ce, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, R4, R6 et Rs peuvent être indépendamment un atome d’hydrogène ou un cation M+, par exemple M+ peut être un métal alcalin.
De préférence, le groupement Y est le groupement de formule
-R7SO3R8 dans lequel R7 est une liaison et R8 est un métal alcalin choisi dans le groupe comprenant le lithium, le sodium, le potassium, le rubidium et le césium. De préférence, le groupement Y est un groupement -SO3 , -SO3- Na+.
Le taux de substitution de l'ensemble des monomères A par les groupements Y défini dans la formule générale (I) par « y » peut être compris de 10 à 170%, de 30 à 150%, de 55 à 160%, de 55 à 85%, de 120 à 160%, et de préférence de l'ordre de 70, 140 ou 150%.
Dans la présente invention, la définition des taux de substitutions ci- dessus, on entend par un taux de substitution « x » de 100%, le fait que chaque monomère A du polymère de l'invention contient statistiquement un groupement X. De même, on entend par un taux de substitution « y » de 100%, le fait que chaque monomère du polymère de l'invention contient statistiquement un groupement Y. Les taux de substitution supérieurs à 100% traduisent le fait que chaque monomère porte statistiquement plus d'un groupement du type considéré ; à l'inverse, les taux de substitution inférieurs à 100% traduisent le fait que chaque monomère porte statistiquement moins d'un groupement du type considéré.
Les polymères peuvent également comprendre des groupements chimiques fonctionnels, désignés Z, différents de X et Y.
Dans la présente invention, les groupements Z peuvent être identiques ou différent, et peuvent indépendamment être choisis dans le groupe comprenant des acides aminés, des acides gras des alcools gras, des céramides, ou des dérivés de ceux-ci, ou des séquences nucléotidiques d’adressages, des anticorps, des fragments d’anticorps.
Les groupements Z peuvent également représenter des agents actifs identiques ou différents. Il peut s’agir par exemple d’agents thérapeutiques, d’agents de diagnostic, d’un anti-inflammatoire, d’un antimicrobien, d’un antibiotique, d’un facteur de croissance, d’une enzyme, d’un composé antioxydant, polyphénols, des tanins, des anthocyanes, des lycopènes, des terpenoides et le resvératrol. Dans la présente invention, le groupement Z peut être avantageusement un acide gras saturé ou insaturé. Il peut s’agir par exemple d’un acide gras choisi dans le groupe comprenant l’acide acétique, l’acide caprylique, l’acide caprique, l’acide laurique, l’acide myristique, l’acide palmitique, l’acide stéarique, l’acide arachidique, l’acide béhénique, l’acide lignocérique, l’acide cérotique, l’acide myristoléique, l’acide palmitoléique, l’acide sapiénique, l’acide oléique, l’acide élaïdique, l’acide trans-vaccénique, l’acide linoléique, l’acide linolélaïdique, l’acide a- linolénique, l’acide g-linolénique, l’acide dihomo-y-linolénique, l’acide arachidonique, l’acide eicosapentaénoïque, l’acide clupanodonique ou l’acide docosahexaénoïque. De préférence, l’acide gras est l’acide acétique.
Dans la présente invention, le groupement Z peut être avantageusement un acide aminé de la série L ou D choisi dans le groupe comprenant l’alanine, l’asparagine, une chaîne aromatique par exemple la tyrosine, la phénylalanine, le tryptophane, la thyroxine ou l’histidine. De préférence, l’acide aminé est la phénylalanine.
Dans la présente invention, le groupement Z peut être un antioxydant, par exemple la vitamine A, C, E, B9, B6, le glutathion, le sélénium, les polyphénols, par exemple les catéchines, par exemple du thé vert, les flavonoïdes, les tanins, les anthocyanes, par exemple des fruits rouges, les lycopènes, les terpenoïdes et le resvératrol.
Dans la présente invention, le groupement Z peut être des composés anti-âges, par exemple des rétinoïdes, des allantoïnes.
Dans la présente invention, le groupement Z peut être des anticorps, des fragments d’anticorps, par exemple des fragments Fab. Il peut s’agir par exemple d’anticorps et/ou de fragments d’anticorps d’adressages, par exemple des anticorps et/ou fragments d’anticorps susceptible de cibler la
Barrière Hématoencéphalique.
Avantageusement, les groupements Z peuvent conférer aux polymères des propriétés biologiques ou physicochimiques supplémentaires. Par exemple les groupements Z peuvent augmenter la solubilité ou la lipophilie dudit polymère permettant par exemple une meilleure diffusion ou pénétration tissulaire. Avantageusement, les groupements Z peuvent conférer aux polymères des propriétés biologiques ou physicochimiques supplémentaires Ainsi, les polymères de l'invention, par exemple lorsque le groupement Z est choisi parmi un composé antioxydant, un composé anti- âge, les polymères de l'invention peuvent avantageusement véhiculer ces composés et ainsi fournir un effet biologique additionnel et/ou complémentaire.
Des polymères dans lesquels Z est présent peuvent répondre à la formule II suivante :Aa Xx Yy Zz (II) dans laquelle, A, X, Y, a, x, y sont tel que défini ci-dessus et z représente le taux de substitution par des groupements Z.
Dans la présente invention le taux de substitution par des groupements Z représenté par « z » peut être compris de 1 à 50%, de 10 à 25%, de préférence égale à 15, 20 ou 25%.
Les groupements X, Y et Z peuvent être indépendamment fixés sur le monomère A et/ou indépendamment fixés les uns aux autres. Lorsqu’au moins un des groupements X, Y et Z est indépendamment fixé sur un groupement X, Y et Z différent du premier, un desdits groupements X, Y ou Z est fixé au monomère A.
Ainsi, les groupements Z peuvent être fixés par covalence directement sur les monomères A ou fixés par covalence sur les groupements X et/ou Y.
Dans la présente invention les groupements Z peuvent aussi être conjugués aux polymères de formule AaXxYy par des liaisons autres que covalentes, par exemple par des liaisons ioniques, par exemple via des interactions ioniques, des liaisons hydrophiles ou des liaisons hydrophobes.
Les polymères de l'invention peuvent alors constituer un système de vectorisation de Z.
Dans la présente invention, le polymère peut être par exemple un polymère choisi dans le groupe comprenant les composés OTR4120, OTR41201 , OTR41202, OTR41203, OTR41205, OTR41210 OTR41301 ,
OTR41302, OTR41303, OTR41305, OTR 41310, OTR3131. Dans la présente, le polymère peut être par exemple un polymère choisi dans le groupe comprenant les composés OTR41201 , OTR41202, OTR41203, OTR41205, OTR41210, OTR4120, OTR4122, OTR4125, OTR41301 , OTR41302, OTR41303, OTR41305, OTR41310, OTR3131 , OTR4132, OTR4135, OTR415 avec les caractéristiques mentionnées dans le tableau 1 ci-dessous
Tableau 1 : Polymères des familles Aa Xx Yy (I) et Aa Xx Yy Zz (II) dans lesquels A est le glucose (PM 180D), X est CarboxyMéthyl (PM 58 D) Y : SO3 (PM 80D) et Z est Acétate (PM 43D) ou phénylalanine (PM 165D).
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Dans la présente invention, la composition peut comprendre une concentration de 0,1 à 100pg/ml_ en poids de polymère biocompatible par rapport au volume de la composition. Par exemple la composition peut comprendre une concentration de 1 à 10pg/ml_ en poids de polymère biocompatible par rapport au volume total de la composition.
Dans la présente invention, la composition peut être formulée et/ou adaptée selon son administration. Par exemple, pour une administration par voie parentérale la composition peut être administrée afin de délivrer une dose de polymère biocompatible comprise de 0,01 à 5 mg par kilogramme de poids corporel, de préférence de 0,1 à 1 ,5 mg par kilogramme de poids corporel à la fréquence d’une administration par semaine.
Par exemple, pour une administration par voie orale la composition peut être administrée afin de délivrer une dose de polymère biocompatible comprise de 0,1 à 5 mg par kilogramme de poids corporel, de préférence de 0,01 à 1 ,5 mg/kg à la fréquence d’une administration quotidienne ou bi hebdomadaire.
Pour une administration sublinguale la prise peut être quotidienne ou bi hebdomadaire et comprise entre 0,5 pg/kg et 100pg /kg.
Par exemple, pour une administration intra-artérielle, le polymère biocompatible peut être à une concentration comprise de 0,1 à 100 pg/mL en poids de polymère biocompatible par rapport au volume total de la composition, de préférence de 1 à 20 ml_.
Avantageusement, lorsque la composition et/ou polymère est administré par voie intra-artérielle, l’administration peut être effectuée dans une voie d’abord au cerveau, par exemple dans l’artère carotide interne.
Par exemple, pour une injection intracrânienne, le polymère biocompatible peut être à une concentration comprise de 0, 1 à 100 pg/mL en poids de polymère biocompatible par rapport au volume total de la composition, de préférence de 5 à 20 pl.
Avantageusement, lorsque la composition et/ou polymère est administré par voie intracrânienne, l’administration peut être effectuée de manière simultanée ou successive dans différentes régions intracrânienne.
Par exemple, pour une injection intraventiculaire ou intrathécale, le volume administré peut être compris de 5pl à 2ml, par exemple de 500pl, par exemple de 2m. Par exemple, pour une injection intraventiculaire ou intrathécale le volume administré peut être isovolumetrique, par exemple jusqu’à 2 ml. Par exemple, le volume administré peut être tel que décrit dans
Marks et al., 2008 [10], Raffi et al, 2014 [13] et/ou Blaney et al, 2004 [3] Pour une administration orale par exemple sous forme de pilule ou gélule la dose de polymère biocompatible peut être comprise de 0,0001 à 5 mg par kilogramme de poids corporel.
Pour une administration orale par exemple sous forme de pilule ou gélule, la prise peut être quotidienne.
Selon l’invention, le poids moléculaire du polymère biocompatible peut être compris de 3000 D à 2 500 000 Daltons.
Par exemple, le poids moléculaire du polymère biocompatible peut être compris de 3000 à 6000 Daltons, de 6000 à 2 500 000 daltons, de préférence de 20 000 à 250 000 daltons et par exemple de 75 000 à 150 000 daltons.
Avantageusement, le poids moléculaire des polymères biocompatibles présents dans la composition peuvent être choisi en fonction de la voie d’administration de la composition et la fréquence d’administration. Par exemple pour une injection par voie intravasculaire, par exemple intra- artérielle, le poids moléculaire du polymère biocompatible peut être compris de 3000 à 200 000 Daltons selon le niveau d’atteinte de la lésion de la barrière hémato-encéphalique, de préférence de 3000 à 150 000 Daltons.
Avantageusement, le poids moléculaire des polymères biocompatibles présents dans la composition peuvent être choisi en fonction de l’altération et/ou l’état de la Barrière Hémato-Encéphalique.
Par exemple, lorsque la Barrière Hémato-Encéphalique subit des altérations structurelles importantes, par exemple à une lésion induisant une grande perméabilité de la Barrière Hémato-Encéphalique, le poids moléculaire du polymère biocompatible peut être compris de 3000 à 200000
Daltons, de préférence de 70 000 à 150 000 daltons.
Avantageusement, le poids moléculaire du polymère biocompatible peut être adapté à la suite et/ou en fonction de la réparation progressive de la Barrière Hémato-Encéphalique. Par exemple, lorsque la Barrière Hémato- Encéphalique présente des altérations structurelles importantes, le poids moléculaire du polymère biocompatible peut être compris de 3000 à 200000 Daltons, de préférence de 70 000 à 150 000 daltons. Par la suite, le poids moléculaire utilisé peut être réduit par exemple 3000 à 100 000 Daltons, de préférence de 10 000 à 70 000 daltons.
Selon l’invention, la composition peut comprendre en outre un hydrogel.
Dans la présente, par hydrogel on entend tout hydrogel adapté connu de l’homme du métier. Il peut s’agir par exemple d’un hydrogel choisi dans le groupe comprenant de l’acide hyaluronique ou dérivé de celui-ci, d’hydrogels biocompatibles utilisés dans le remplissage de l’espace cérébral après lésion. Il peut s’agir par exemple d’hydrogel décrit dans le document Vladimir A. Kornev et al : Hydrogel-assisted neuroregeneration approaches towards brain injury therapy: A state-of-the-art review. Computational and Structural Biotechnology Journal 16 j.csbj.2018.10.011 [24] et/ou décrit dans le document Gopalakrishnan A, Shankarappa SA, Rajanikant GK. Hydrogel Scaffolds: Towards Restitution of Ischémie Stroke-lnjured Brain 2019 Feb; 10(1 ): 1 -18 [25]
Dans la présente la composition peut comprendre une concentration d’hydrogel de 0,1 % à 5%, de préférence de 0,5% à 2,5% en poids d’hydrogel.
Selon l’invention, la composition peut comprendre de l’acide hyaluronique et/ou au moins un hydrogel et/ou un mélange de ceux-ci
Dans la présente par « acide hyaluronique» on entend tout acide hyaluronique connu de l’homme de l’Homme du métier, par exemple un glycosaminoglycane linéaire non sulfaté composé d'unités répétitives d'acide D-glucuronique et de N-acétyl-D-glucosamine. Il peut s’agir par exemple d'acide hyaluronique (HA) sous sa forme acide ou sous forme de sel (hyaluronate), d’acide hyaluronique réticulé Le HA est un glycosaminoglycane linéaire non sulfaté composé d'unités répétitives de D- acide glucuronique et de N-acetyl-D-glucosamine (Tammi R., Agren UM., Tuhkanen AL., Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Progress in Histochemistry & Cytochemistry. 29(2): 1 -81 , 1994 [26]). Il peut s’agir par exemple d’acide hyaluronique ayant des fractions de poids moléculaire moyen de 5 000 à 3 000 000 Dalton, de préférence entre 50 000 et 2 000 000 Dalton. Dans la présente l’acide hyaluronique peut être obtenu par tout procédé connu de l’homme du métier. Il peut s’agir par exemple de procédés décrits dans la revue Hyaluronan fragments: an information-rich System (R. Stern et al., European Journal of Cell Biology 58 (2006) 699- 715[27]). Il peut s’agir également d’acide hyaluronique naturel ou modifiés, disponible dans le commerce, quel que soit leurs désignations et/ou poids moléculaire, par exemple d’acide hyaluronique commercial choisi parmi Hyactive CPN ; Cristalhyal ; Nutra HA ; Oligo HA; D Factor; Hyaluderm ; juvelift ; Restylane; Revitacare sans que cette liste soit exhaustive. Il peut s’agir également d’acide hyaluronique commercialisé par la société Contipro (https://www.contipro.com/portfolio/manufacturer-of-anti-ageing-cosmetic- raw-materials/HyActive") et/ou Givaudan (https://www.givaudan.com/fragrances/active- beauty/products/cristalhyal%C2%AE-range).
Dans la présente, la composition peut comprendre une concentration de 0,1 à 5% en poids d’acide hyaluronique par rapport au poids total de la composition. Par exemple la composition peut comprendre une concentration de 0,5% à 2,5% en poids d’acide hyaluronique par rapport au poids total de la composition.
Dans la présente, la composition d’hydrogel peut être formulée pour une administration par voie intracrânienne directe, pour injection locale intracrânienne, notamment via une voie d’abord intra-artérielle, la composition peut comprendre une concentration de 1 à 10 mg/mL en poids d’acide hyaluronique par rapport au volume total de la composition.
Dans la présente, par « composition pharmaceutique » on entend toute forme de composition pharmaceutique connue de l’Homme du métier. Dans la présente, la composition pharmaceutique peut être par exemple une solution injectable. Il peut s’agir par exemple une solution injectable, par exemple pour une injection locale ou systémique, par exemple en sérum physiologique, en solution glucose injectable, en présence d’excipients, par exemple de Dextrans, par exemple a des concentrations connues de l’homme du métier, par exemple du microgramme à quelques milligrammes par ml_. La composition pharmaceutique peut être par exemple un médicament destiné à une administration orale choisie dans le groupe comprenant une formulation liquide, une forme posologique effervescente orale, une poudre orale, un système multiparticule, une forme galénique orodispersible.
Par exemple, lorsque la composition pharmaceutique est pour administration orale, elle peut être sous la forme d'une formulation liquide choisie dans le groupe comprenant une solution, un sirop, une suspension, une émulsion. Lorsque la composition pharmaceutique est sous la forme d'une forme posologique effervescente orale, elle peut être sous une forme choisie dans le groupe comprenant les comprimés, les granules, les poudres. Lorsque la composition pharmaceutique est sous la forme d'une poudre orale ou un système multiparticulaire, il peut être sous une forme choisie dans le groupe comprenant des billes, des granulés, des mini comprimés et les microgranules. Lorsque la composition pharmaceutique est sous la forme d'une forme posologique orodispersible, elle peut être sous une forme choisie dans le groupe comprenant des comprimés orodispersibles, gaufrettes lyophilisées, films minces, un comprimé à mâcher, d'un comprimé, d’une capsule ou d'une gomme médicale à mâcher.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique pour administration par voir orale, par exemple buccale et/ou sublingual, par exemple choisie dans le groupe comprenant les comprimés buccaux ou sublinguaux, les pastilles, gouttes, une solution pour pulvérisations.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique pour administration topique, transdermique, par exemple choisie dans le groupe comprenant les pommades, crèmes, gels, lotions, patchs et mousses. Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique pour administration nasale, par exemple choisi dans le groupe comprenant des gouttes nasales, spray nasal, de la poudre nasale.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique pour administration parentérale, par exemple sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle, intracrânienne, intrathécale. De préférence la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique pour administration intra- artérielle et/ou intracrânienne.
La composition de la présente invention peut également comprendre au moins un autre ingrédient actif, particulièrement un autre ingrédient thérapeutiquement actif, par exemple pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps suivant la formulation galénique utilisée. Cet autre ingrédient peut être par exemple un ingrédient actif utilisé par exemple dans le traitement de maladies opportunes qui peuvent se développer chez un patient présentant une altération et/ou lésion de la barrière hématoencéphalique. Il peut s’agir également de produits pharmaceutiques connus de l’homme du métier, par exemple des antibiotiques, anti-inflammatoires, anticoagulants, des neuroprotecteurs, des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, des antidépresseurs, des antiviraux
Selon l’invention, la composition peut être, par exemple, administrée quotidiennement, biquotidiennement et hebdomadairement. Il peut s’agir par exemple d’une administration une fois par jour, deux fois par jour ou plus.
Selon l’invention, la composition peut être, par exemple, administrée sur une durée de 1 jour à 3 mois, par exemple pendant 2 mois. Par exemple, la composition peut être administrée sur une période de 3 mois avec une fréquence d’administration tous les jours. La présente invention a également pour objet l’utilisation d’une composition pharmaceutique comprenant un polymère biocompatible de formule AaXxYy (I) ou AaXxYyZz (II) pour la fabrication d’un médicament pour la protection et/ou la réparation/restauration de la barrière hématoencéphalique.
Le polymère biocompatible est tel que défini ci-dessus.
Dans ce mode de réalisation, par médicament on entend une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus.
Avantageusement, les inventeurs ont démontré que le polymère biocompatible permet, de manière surprenante à la fois d’accélérer la réparation/reformation de la Barrière Hémato-Encéphalique lorsque que celle-ci est altérée tant au niveau structurelle et/ou fonctionnelle. En outre, les inventeurs ont démontrés que le polymère biocompatible permet avantageusement et de manière surprenante une restauration fonctionnelle de la Barrière Hémato-Encéphalique, en particulier une restauration de sa perméabilité, quelle que soit la cause et/ou l’origine de sa modification et/ou altération.
Brève description des figures
La figure 1 représente l’évolution de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) après un accident vasculaire ischémique en fonction du temps, l’ordonné correspond à la perméabilité et l’abscisse le temps en heures.
La figure 2 représente un exemple de structure de polymère biocompatible, par exemple la structure du composé OTR4132.
La figure 3 est un diagramme en bâton représentant l’évolution de la perméabilité de la BHE dans des régions d’intérêt étudiée par IRM. Sur cette figure, l’abscisse correspond au temps en heures ou jours après l’ischémie cérébrale: 1 h, 3 h, 24 h, 48 h, et 7 jours après l’ischémie. Les valeurs obtenue correspondent au moyenne +/- écart type. Sur cette figure, l’ordonnée correspond au volume de modification de l’intégrité de la
BHE en mm3 Les valeurs obtenues pour des rats pour lesquels une composition comprenant un polymère biocompatible (OTR4132) a été administrée sont représentées par des bâtons blanc, les valeurs obtenues pour des rats pour lesquels une composition contrôle a été administré sont représentées par des bâtons noirs.
La figure 4 est un diagramme en bâton représentant la perméabilité de la BHE après une ischémie cérébrale par coloration au bleu d’Evans.
Sur cette figure, l’ordonné représente la quantité de bleu d’Evans en pg/g de tissu cérébral en fonction de la zone ischémiée du système nerveux central, à savoir ipsalatéral ou controlatéral. Les valeurs obtenus pour des rats pour lesquels une composition comprenant un polymère biocompatible (OTR4132) a été administrée sont représentées par des bâtons grisés, les valeurs obtenues pour des rats pour lesquels une composition contrôle a été administré sont représentées par des bâtons noirs. D’autres avantages pourront encore apparaître à l’Homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, illustrés par les figures annexées, donnés à titre illustratif.
Exemples Exemple 1 : Utilisation d’un polymère biocompatible pour le traitement d’une Barrière Hémato-encéphalique altérée et restauration fonctionnelle de la Barrière Hémato-encéphalique
N Préparation des polymères biocompatibles.
La synthèse des polymères biocompatibles, RGTA, est largement décrite dans l’art antérieur, par exemple dans le brevet US7396923 intitulé « procédé de sulfonation de composes comprenant des groupements hydroxyles (OH) libres ou des amines primaires ou secondaires » et également dans la référence bibliographique Yasunori I. et al., Biomaterials 2011 , 32 :769e776) et Petit E. et al,.
Biomacromolecules. 2004 Mar-Apr; 5(2):445-52 [28] Plusieurs RGTA sont connus et décrits ont été utilisés dont le OTR4120 décrit de nombreuses publications précliniques et cliniques (RGTA®-based matrix therapy - A new branch of regenerative medicine in locomotion. Barritault D, Desgranges P, Meddahi-Pellé A, Denoix JM, Saffar JL. Joint Bone Spine. 2017 May;84(3):283-292. doi:
10.1016/j.jbspin.2016.06.012 [29], RGTA® or ReGeneraTing Agents mimic heparan sulfate in regenerative medicine: from concept to curing patients. Barritault D, Gilbert-Sirieix M, Rice KL, Sineriz F, Papy-Garcia D, Baudouin C, Desgranges P, Zakine G, Saffar JL, van Neck J. Glycoconj J. 2017 Jun;34(3):325-338. doi: 10.1007/s10719-016-9744-5 [2] Le composé
OTR4131 est un composé comprenant un radical Z qui est un acide gras, à savoir l’acide acétique tel que décrit dans Frescaline G. et al., Tissue Eng Part A. 2013 Jul; 19(13-14): 1641 -53. doi: 10.1089/ten.TEA.2012.0377 [30]), Randomized controlled trial demonstrates the benefit of RGTA® based matrix therapy to treat tendinopathies in racing horses. Jacquet-Guibon S, Dupays AG, Coudry V, Crevier-Denoix N, Leroy S, Sineriz F, Chiappini F, Barritault D, Denoix JM. PLoS One. 2018 Mar 9;13(3):e0191796. doi: 10.1371/journal. pone.0191796 [31 ] D’autres composés également décrits dans les documents brevets US06689741 , US2014301972A1 dans lequel Z est un acide aminé comme la phénylalanine (Heparan sulfate proteoglycans médiate internalization and propagation of spécifie proteopathic seeds. Holmes BB, DeVos SL, Kfoury N, Li M, Jacks R, Yanamandra K, Ouidja MO, Brodsky FM, Marasa J, Bagchi DP, Kotzbauer PT, Miller TM, Papy-Garcia D, Diamond Ml. Proc Natl Acad Soi U S A. 2013 Aug 13; 110(33): E3138-47. doi: 10.1073/pnas.1301440110 [32]) ou autre composé hydrophobe (Structure-activity studies of heparan mimetic polyanions for anti-prion thérapies. Ouidja MO, Petit E, Kerros ME, Ikeda Y, Morin C, Carpentier G, Barritault D, Brugère-Picoux J, Deslys JP, Adjou K, Papy-Garcia D. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Nov 9;363(1 ):95-100 [33]). B/ Restauration fonctionnelle de la Barrière Hémato-encéphalique avec un polymère biocompatible
Dans le présent exemple, une évaluation les effets de polymère biocompatible selon l’invention, RGTA, sur la perméabilité de la BHE après altération, par exemple suite à un Accident Vasculaire Cérébral (AVC).
Dans cet exemple un modèle d’AVC chez le rat a été utilisé. Il s’agissait d’une ischémie cérébrale de 1 heure, obtenue par l’occlusion de l’artère cérébrale par voie intraluminale suivie d’une reperfusion. Les rats utilisés étaient des rats mâles Sprague Dawley d’un poids moyen de 300-350g. Le nombre de rats utilisés était de quatre à six rats par groupe et par temps. Dans ce modèle, il est bien connu que la perméabilité de la BHE augmente progressivement pour atteindre un pic à 24-48h après l’induction de l’ischémie cérébrale (Garrigue et al. 2016 [6]; Sharif et al., 2018 [16]). La figure 1 représente l’évolution de la perméabilité en fonction du temps dans le modèle utilisé tel que décrit dans Abdullahi et al ., 2018.
L’évaluation de la perméabilité de la BHE a été effectuée par IRM après une injection d’un agent de contraste, le DOTAREM®, à différents temps : 1 h, 3 h, 24 h, 48 h, et 7 jours après l’ischémie cérébrale. Cet agent de contraste ne traverse pas la BHE en conditions physiologique. L’agent de contraste a été injecté par voie intraveineuse, via la veine fémorale. La quantité d’agent de contraste administrée par injection était de 200pmol/kg (DOTAREM (marque déposée), Guerbet S. A.).
Des rats, à savoir quatre à cinq animaux par groupe et par temps ont été traités avec un polymère biocompatible, à savoir le RGTA OTR4132 avec un poids moléculaire compris de 100 000 à 150 000 Da, la figure 2 représente la structure dudit polymère. Le polymère biocompatible OTR4132 a été administré 1 heure après l’ischémie cérébrale, le volume de composition administrée comprenant une concentration de 0,5 mg/kg de OTR4132 étaient de 300pl par veine caudale.
Des rats, à savoir quatre à cinq animaux par groupe et par temps (ont été traités avec une solution contrôle à savoir du sérum physiologique (solution saline à 0.9% NaCI). La solution contrôle a été administrée de manière identique à la composition comprenant le composé OTR4132 à savoir 1 heure après l’ischémie cérébrale, le volume de composition administrée étaient de 250pl administré par la veine fémorale.
L’observation de la perméabilité et de la diffusion de l’agent de contraste a été réalisée par observation sur des images obtenues par IRM. Les régions du système nerveux central observées étaient situées dans l’hémisphère cérébral touché par l’ischémie ainsi que l’hémisphère controlatéral sain. La détermination de la diffusion de l’agent de contraste sur les images obtenues a été réalisée par l’analyse des IRM utilisant un logiciel approprié (Image J (marque déposée) (Wayne Rasband, NIMH, Maryland, USA)). Les résultats concernant la diffusion de l’agent de contraste et/ou perméabilité de la Barrière Hémato-encéphalique sont représentés sur la figure 3.
Tel que représenté sur le diagramme de la figure 3, les rats ayant reçu l’agent de contraste et la solution contrôle montre une perméabilité augmentée de la Barrière Hémato-encéphalique 24 heures, 48 heures et 7 jours après l’AVC (bâtons noirs), ces résultats étaient en accord avec ceux obtenus dans l’état de la technique (Garrigue et al. 2016 [6]). Ce diagramme démontre également clairement et de manière surprenante, que le traitement des rats avec le polymère biocompatible OTR4132 permet de réduire significativement la perméabilité de la BHE à 24 et 48 h post ischémie dans le groupe de rats traités avec du RGTA par rapport aux rats du groupe ischémié ayant reçu la solution contrôle. En particulier, les résultats ont démontré une différence statistique significative entre les rats traités avec une solution contrôle par rapport aux rats traités avec une composition comprend un polymère biocompatible selon l’invention (ANOVA suivie d’un test post-hoc HSD de Tukey p < 0.05).
Les résultats obtenus et illustrés sur la figure 3 démontrent clairement que l’utilisation de polymères biocompatibles selon l’invention permet de préserver l’intégrité de la BHE après un AVC. En particulier, ces résultats démontrent clairement que l’utilisation de polymère biocompatible selon l’invention permet à la fois de protéger la BHE, de favoriser sa réparation et, dans le cas où les propriétés physiologiques de la BHE sont altérées/modifiées, de restaurer les propriétés physiologiques et/ou de réduire leurs modifications.
De façon complémentaire aux résultats obtenus par IRM, la perméabilité de la BHE a été mesurée par coloration au bleu d’Evans après induction de l’ischémie cérébrale selon le procédé décrit dans le document Hone et al., 2018 [7]. Les rats utilisés étaient des rats mâles Sprague Dawley d’un poids moyen de 300-350g, l’expérience a été réalisée sur 11 rats dont cinq rats pour lesquels du bleu d’Evans, qui ne traverse pas la BHE dans des conditions physiologique, a été injecté en intraveineux à une concentration de 2%, 72 h après l’ischémie cérébrale, le volume injecté était de 4 ml/kg soit de 1 ,2 à 1 ,4 ml pour un rat de 300 à 350g respectivement.
Six rats avaient été traités avec un polymère biocompatible, à savoir le
RGTA OTR4132 avec un poids moléculaire compris de 100 000 à 150 000 Da, administré 1 heure après l’ischémie cérébrale, le volume de composition administrée comprenant une dose de 2,22 pg de OTR4132 étaient de 50mI par voie intra-artérielle à travers la carotide interne.
Cinq rats avaient été traités avec une solution contrôle à savoir du sérum physiologique (solution saline à 0,9% NaCI) administrée de manière identique à la composition comprenant le composé OTR4132 à savoir 1 heure après l’ischémie cérébrale, le volume de composition administrée étaient de 50mI par voie intra-artérielle à travers la carotide interne.
Trente minutes après l’administration de bleu d’Evans, une perfusion intracardiaque de l’animal avec du sérum physiologique a été réalisée, le cerveau a été prélevé et les hémisphères séparés. Les échantillons ont été ensuite broyés dans du Tampon phosphate salin puis mis à 4°C en présence d’acide trichloroacétique à 60 %. Les échantillons ont été ensuite centrifugés (1000g pendant 30 minutes) et le surnagent récupéré pour une lecture au spectrophotomètre à 610nm. En parallèle une gamme de concentration ascendante de Bleu d’Evans a été préparée.
Le bleu d’Evans tissulaire présent dans le surnagent récupéré a été ensuite quantifié par spectrophotométrie avec une mesure à 610 nm.
La figure 4 représente les résultats obtenus en fonction des individus.
Les résultats obtenus dans le groupe des animaux contrôle montrent une altération significative de la perméabilité de la BHE dans l’hémisphère ipsilatéral par rapport à l’hémisphère controlatéral (ANOVA à 2 facteurs (p groupe = 0,1582 ; p hémisphère = 0,0933 ; p groupe*hémisphère = 0,0175) suivie d’un test post hoc HSD de Tukey p = 0,0374). De manière surprenante et inattendue, aucune différence n’a été observée entre l’hémisphère ipsilatéral et controlatéral dans le groupe des animaux traités avec le polymère biocompatible OTR4132 (ANOVA à 2 facteurs (p groupe = 0,1582 ; p hémisphère = 0,0933 ; p groupe*hémisphère = 0,0175) suivie d’un test post hoc HSD de Tukey p = 0,9965). En outre, les analyses démontrent également une diminution statistiquement significative de l’altération de la BHE dans l’hémisphère ipsilatéral des animaux traités avec le polymère biocompatible OTR4132 par rapport aux animaux contrôle (ANOVA 2 facteurs (p groupe = 0,1582 ; p hémisphère = 0,0933 ; p groupe*hémisphère = 0,0175) suivie d’un test post hoc HSD de Tukey p = 0,0439).
Cet exemple démontre clairement que des exemples de composition selon l’invention comprenant un polymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz permet avantageusement de protéger la BHE et/ou de restaurer les propriétés physiologique de la BHE. En particulier, cet exemple démontre clairement que des exemples de composition selon l’invention comprenant un polymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz permet de préserver l’intégrité de la BHE après un AVC. En particulier, ces résultats démontrent clairement que l’utilisation de polymère biocompatible selon l’invention permet à la fois de protéger la BHE, de favoriser sa réparation, et, dans le cas où les propriétés physiologiques de la BHE sont altérées/modifiées, de restaurer les propriétés physiologiques et/ou de réduire leurs modifications.
Exemple 2: Utilisation d’un polymère biocompatible pour le traitement d’une Barrière Hémato-encéphalique altérée et restauration fonctionnelle de la Barrière Hémato-encéphalique
Un individu, homme de 75 ans (75 kg) souffrant de troubles neurologiques, notamment de troubles cognitifs, notée par neurologues attribués à plusieurs AVC, qui ont altéré la Barrière Hémato-encéphalique, a été traité avec un polymère biocompatible, à savoir le composé OTR4120, une prise quotidienne de 30 ml_ d’un solution aqueuse à 100pg/ml_ de OTR4120 sur 45 jours. La dose administrée était de 3 mg/Jour/pour 75 kg ou 40 pg/kg/jour. Suite à l’administration une amélioration des performances cognitives a été observée par des neurologues et également le médecin traitant ou référent et sa famille.
Un autre individu, une femme de 85 ans avec troubles de mémoire majeurs, notamment difficulté de lecture, de reconnaissance des individus, notamment proches (familles), impossibilité d’écrire etc.. L’individu était notée Alzheimer avec coefficient d’handicap, impliquant ainsi une altération de la Barrière Hémato-Encéphalique a été traitée par prise sublinguale bi hebdomadaire d’une dosette de 300 microL à 100 pg/mL de OTR4120 (pesant autour de 60 kg) soit 0,5pg (0,5 pg/kg bihebdomadaire). Après traitement pendant 6 mois, une amélioration des fonctions cognitives, des relations sociales, par exemple avec son environnement, notamment familiale et médical, capable de téléphoner, de se déplacer, de revoir ses amis, de jouer au scrabble etc. Ces améliorations étaient notamment liées une amélioration et récupération des fonctions de la Barrière Hémato- Encéphalique. Références
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Claims

REVENDICATIONS
1 Composition pharmaceutique pour son utilisation comme médicament pour la protection et/ou la réparation/restauration de la barrière hématoencéphalique, ladite composition comprenant :
- un polymère biocompatible de formule générale (I) suivante
AaXxYy (I)
dans laquelle :
A représente un monomère,
X représente un groupement R1COOR2, ou - R9(C=0)RI O
Y représente un groupement O ou N-sulfonate et répondant à l’une des formules suivante -R3OSO3R4, -R5NSO3R6, -RySC Rs dans lesquelles :
Ri, R3, R5 et R9 représentent indépendamment une chaîne
hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et qui contient éventuellement un ou plusieurs cycles aromatiques à l'exception de la benzylamine et de la benzylamine sulfonate, R2, R4, Re et Re représentent indépendamment un atome d’hydrogène ou un cation M+, et R7 et R10 représentent indépendamment une liaison, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée,
a représente le nombre de monomères,
x représente le taux de substitution des monomères A par des groupements X,
y représente le taux de substitution des monomères A par des groupements Y.
2. Composition pour utilisation selon la revendication 1 , dans laquelle la composition comprend en outre de l’acide hyaluronique.
3. Composition pour utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle les monomères A identiques ou différents sont choisis parmi les sucres, les esters, les alcools, les acides aminés, les nucléotides, les acides nucléiques, les protéines ou des dérivés de ceux-ci.
4. Composition pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle les monomères A identiques ou différents sont choisis parmi les sucres ou dérivés de ceux-ci.
5. Composition pour utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le nombre de monomère « a » est tel que la masse desdits polymères de formule (I) est supérieure ou égale à 2000 daltons.
6. Composition pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle x est compris entre 10 et 150%.
7. Composition pour utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le taux de substituions « y » est compris entre 10 et 170%.
8. Composition pour utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle que ledit polymère biocompatible comprend en outre des groupements chimiques fonctionnels Z, différents de X et Y, capables de conférer audit polymère des propriétés biologiques ou physicochimiques supplémentaires.
9 Composition pour utilisation selon la revendication 8, dans laquelle le taux de substitution de l’ensemble des monomères A par des groupements Z représenté par « z » est compris de 1 à 50%.
10. Composition pour utilisation selon la revendication 8 ou 9, dans laquelle le groupement Z est une substance capable de conférer auxdits polymères une meilleure solubilité ou lipophilie.
11. Composition pour utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les groupements Z sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe comprenant des acides aminés, des acides gras, des alcools gras, des céramides, ou des dérivés de ceux-ci, ou encore des séquences nucléotidiques d’adressage.
12. Composition pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 8 à 11 dans laquelle les groupements R9 et R10 sont indépendamment et éventuellement substitués par un groupement Z.
13. Composition pour utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes dans laquelle ledit biopolymère est administré pour la protection et/ou la réparation/restauration de la barrière hématoencéphalique par : par voie parentérale a une dose comprise de 0,1 à 5 mg/kg de poids corporel, et/ou par voie orale a une dose comprise de 0,1 à 5 mg/kg de poids corporel, et/ou par voie intracrânienne à une dose comprise de 0,1 à 100 pg.mL 1.
14. Composition pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 2 à 13 dans laquelle la concentration d’acide hyaluronique est comprise de 1 à 10mg/ml_
15. Utilisation d’une composition pharmaceutique comprenantun polymère biocompatible de formule générale (I) suivante :
AaXxYy (I)
dans laquelle :
A représente un monomère,
X représente un groupement R1COOR2, ou - R9(C=0)RI O
Y représente un groupement O ou N-sulfonate et répondant à l’une des formules suivante -R3OSO3R4, -R5NSO3R6, -RySC Rs dans lesquelles :R 1 , R3, Rs et R9 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et éventuellement qui contient un ou plusieurs cycles aromatiques, R2, R4, Re et Re représentent indépendamment un atome d’hydrogène ou un cation M+, etRz et R10 représentent indépendamment une liaison, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée,
a représente le nombre de monomères,
x représente le taux de substitution des monomères A par des groupements X,
y représente le taux de substitution des monomères A par des groupements Y,
pour la fabrication d’un médicament pour la protection et/ou la réparation/restauration de la barrière hématoencéphalique.
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