KR20220042310A - 혈액-뇌 장벽(ｂｂｂ)의 보호 및 복구용 조성물 - Google Patents

혈액-뇌 장벽(ｂｂｂ)의 보호 및 복구용 조성물 Download PDF

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데니 바리토
미리암 베르나우딘
오마르 투자니
제롬 투타인
야신 켈리프
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오르간느 띠슈 레제네라씨옹 레빠라씨옹 렘쁠라쓰멩
데니 바리토
쌍뜨르 나시오날 드 라 르셰르쉬 시앙띠피끄
우니베르씨때 드 카옌 노르망디
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Abstract

본 발명은 특히 혈액-뇌 장벽의 보호, 및/또는 혈액 뇌 장벽의 복구 및/또는 회복에 사용하기 위한 약물로서 응용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 특히 치료, 약학 및 수의학 분야에서 그 응용예를 찾는다.

Description

혈액-뇌 장벽(ＢＢＢ)의 보호 및 복구용 조성물
본 발명은 특히 혈액-뇌 장벽의 보호에 사용하기 위한 약물로서 응용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 혈액-뇌 장벽의 복구 및/또는 회복에 사용하기 위한 약물로서 응용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 혈액-뇌 장벽의 보호 및/또는 복구 및/또는 회복에 사용하기 위한 약물로서 응용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 치료, 약학 및 수의학 분야에서 그 응용예를 찾는다.
이하 본 명세서에서, (괄호) 내의 참고 문헌은 본 명세서에 제시된 참고 문헌의 목록을 참고한다.
혈액-뇌 장벽(BBB: blood-brain barrier)은, 또한 혈액뇌 장벽 (hematoencephalic barrier) 또는 혈액뇌막 장벽(hematomeningeal barrier)이라고도 불리는데, 뇌의 미세혈관의 단층 내피 세포로 구성된다. 이러한 내피 세포들은 그들 사이에 밀접 연접(tight junction)을 가지며, 따라서 혈액 구획과 실질 (parenchymal) 구획 사이에서 주변 세포들 간의(paracellular) 교환과 세포 통과성 (transcellular) 교환을 제한한다. 내피 세포는 기저막(basement membrane), 성상세포 단추(astrocytic feet) 및 혈관주위세포(pericyte)로 둘러싸여 있어서, BBB를 강화한다(문헌[Sharif et al., 2018 [16]]). 뇌 내피 밑에 깔린 기저판(basal lamina)은 BBB의 동적 활동(dynamics)에 활발히 참여하고, 3개의 층으로 이루어진다. 내피 세포에 의해 합성된 첫번째 층은, 라미닌 4 및 5의 존재를 특징으로 한다. 두번째 층은 라미닌 -1 및 -2의 존재를 특징으로 하며, 성상 세포에 의해 합성된다. 콜라겐 IV의 존재를 특징으로 하는 세번째 층은 첫번째 층과 두번째 층의 사이에서 발견되며, 상기 두 세포 타입에 의해 형성된다. 이러한 3개의 층은 또한 상이한 타입의 콜라겐, 당단백질 및 프로테오글리칸, 특히 헤파린 설페이트 프로테오글리칸(HSPGs)으로 구성된다(문헌[Cardoso 외, 2010 [4]]).
기저판은 또한 다수의 단백질, 메탈로프로테아제(MMPs) 및 이들의 억제제도 함유하는데, 이들은 병리학적 조건 뿐만 아니라 생리학적 조건 하에서도 BBB의 동적 조절에 관여한다.
BBB는 전신 순환에 존재하는 인자로부터 뉴런을 보호하고, 양호한 시냅스 및 뉴런 기능에 필요한 중추 신경계의 내부 환경을 유지시킨다(문헌[Sharif et al., 2018 [16]]).
BBB의 변화는 많은 뇌 질병, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌혈관 장애(CVA), 만성 외상성 뇌병증은 물론, 뇌 감염에서도 보고되었다(문헌[Abdullahi et al., 2018 [1]]; 문헌[Sweeney et al., 2018 [19]]; 및 문헌[Erickson and Banks 2018 [5]]). BBB는 또한 뇌 종양이 있을 때 뿐만 아니라 방사선 치료의 일부로서의 뇌 조사 이후에도 손상된다(문헌[Katherine Elizabeth Warren., 2018 [22]]). BBB의 붕괴로 인해 혈액, 세포 및 미생물 병원체 유래의 신경독성제가 뇌로 유입되며, 염증과 면역 반응에 관련되어, 몇몇 경로의 뉴런 사멸을 개시하고 악화시킬 수 있다(문헌[Sharif et al., 2018 [16]]).
최신 기술에서, BBB 구조의 요소: 밀접 연접 및 세포 수용체의 보호; 또는 이의 투과: 염증; 산화; MMP의 활성화의 원인에 대한 싸움을 목표로 하는 치료 프로토콜 및/또는 전략이 있다(문헌[Sifat et al., 2017 [17]]). 그러나, 이러한 치료 프로토콜 및/또는 전략들은 특히 BBB의 보호에 대해 어떠한 실제 효능 및/또는 유의한 치료 효과도 나타내지는 않았다.
BBB의 보호를 위한 다른 전략들도 또한 고려되어 왔다. 예를 들어, 최신 기술에서는 BBB와 연관된 세포 신호 전달 경로의 분자들(델타-PKC)을 표적화하는 방법을 기재한 특허 문헌(특허 출원 US20090062208A1); 전사 인자(HMGB1)를 표적화하는 방법을 기재한 특허 문헌(특허 출원 WO2018207792A1), S100B 단백질을 표적화하는 방법을 기재한 특허 문헌(특허 문헌 CN101632728B), 또는 심지어 세포 연접(클라우딘-5(Claudin-5))을 표적화하는 방법을 기재한 특허 문헌(특허 문헌 CN105148276B)이 있다. 그러나, 지금까지 이러한 방법 및/또는 전략도 치료 또는 임상적 응용에 이용되지 않았었다. 추가로, 최신 기술에서, BBB의 보호자로서 직접 작용하거나, BBB의 회복을 촉진시킨다고 알려진 산물은 없다. 달리 말해, 현재 혈액-뇌 장벽을 보호 및/또는 복구 및/또는 회복시킬 수 있는 화합물 및/또는 약학적 조성물은 없다.
따라서, 최신 기술에서, 예를 들어 병리적 증상 및/또는 예를 들어, 화학 치료 및/또는 방사선 치료와 같은 치료에 기인한 뇌의 병변 및/또는 변화로부터 BBB를 보호할 수 있는 화합물 및/또는 조성물을 찾아야 할 진정한 필요성이 있다.
또한, 최신 기술 수준에서는 예를 들어 뇌혈관 장애(CVA) 이후의 병리적 증상, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 외상성 뇌병증, 예를 들어 바이러스 또는 박테리아성 만성 뇌 감염, 예컨대 뇌수막염에 기인한 BBB의 변화 및/또는 병변, 예를 들어, 뇌 종양의 존재, 및/또는 예를 들어, 화학 치료 및/또는 방사선 치료와 같은 치료에 기인한 예를 들어 뇌의 변화 및/또는 병변을 복구할 수 있는 화합물 및/또는 조성물을 찾아야 할 진정한 필요성도 있다.
또한, 최신 기술에서는 예를 들어 상기 BBB의 병변 및/또는 퇴화 이후 기능성 BBB를 회복시킬 수 있는 화합물 및/또는 조성물을 찾아야 할 진정한 필요성도 있다.
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본 발명의 목적은 혈액-뇌 장벽의 보호 및/또는 복구 및/또는 회복을 위한, 바람직하게는 작용성을 갖는 약물로서 이의 응용 또는 용도를 위한 약학적 조성물을 제공함으로써 이러한 필요성을 정확히 만족시키는 것으로, 상기 조성물은
- 이하의 일반식 (I)의 생체적합성 중합체를 포함하고
AaXxYy (I)
상기 화학식에서:
A는 단량체를 나타내고,
X는 R1COOR2 기, 또는 - R9(C=O)R10을 나타내고,
Y는 이하의 화학식 -R3QSO3R4, -R5NSO3R6, -R7SO3R8 중 하나에 상응하는 O-술포네이트 또는 N-술포네이트 기를 나타내는데, 여기에서:
R1, R3, R5 및 R9는 독립적으로, 선택적으로 분지형이고/이거나 불포화된 지방족 탄화수소 사슬을 나타내는데, 이는 벤질아민 및 벤질아민 술포네이트를 제외한 하나 이상의 방향족 고리를 선택적으로 함유하며, R2, R4, R6 및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 M+ 양이온을 나타내고, R7 및 R10은 독립적으로, 결합, 선택적으로 분지형이고/이거나 불포화된 지방족 탄화수소 사슬을 나타내고,
a는 단량체의 수를 나타내고,
x는 X 기에 의한 단량체 A의 치환 정도를 나타내고,
y는 Y 기에 의한 단량체 A의 치환 정도를 나타낸다.
본 발명의 목적은 혈액-뇌 장벽의 보호 및/또는 복구 및/또는 회복을 위한, 바람직하게는 작용성을 갖는 약물로서 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공함으로써 이러한 필요성을 정확히 만족시키는 것인데, 상기 조성물은
- 이하의 일반식 (I)의 생체적합성 중합체를 포함하고
AaXxYy (I)
상기 화학식에서:
A는 단량체를 나타내고,
X는 R1COOR2 기, 또는 - R9(C=O)R10을 나타내고,
Y는 이하의 화학식 -R3QSO3R4, -R5NSO3R6, -R7SO3R8 중 하나에 상응하는 O-술포네이트 또는 N-술포네이트 기를 나타내는데, 여기에서:
R1, R3, R5 및 R9는 독립적으로, 선택적으로 분지형이고/이거나 불포화된 지방족 탄화수소 사슬을 나타내는데, 이는 벤질아민 및 벤질아민 술포네이트를 제외한 하나 이상의 방향족 고리를 선택적으로 함유하며, R2, R4, R6 및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 M+ 양이온을 나타내고, R7 및 R10은 독립적으로, 결합, 선택적으로 분지형이고/이거나 불포화된 지방족 탄화수소 사슬을 나타내고,
a는 단량체의 수를 나타내고,
x는 X 기에 의한 단량체 A의 치환 정도를 나타내고,
y는 Y 기에 의한 단량체 A의 치환 정도를 나타낸다.
유리하게는, 본 발명자는 예상치 못하게 본 발명에 의한 생체적합성 중합체를 사용함으로써 혈액-뇌 장벽(BBB)을 유리하게 보강, 강화 및/또는 복구시킬 수 있다는 것을 입증하였다.
특히, 본 발명자들은 예상치 못하게, 원인 또는 기원이 무엇이든 간에 혈액-뇌 장벽(BBB)이 변화되었을 때, 예를 들어 염증 및/또는 병변, 및/또는 당업계의 숙련자에게 알려진 임의의 변화를 나타낼 때, 본 발명에 의한 생체적합성 중합체를 사용함으로써 혈액-뇌 장벽(BBB)을 유리하게 복구 및/또는 강화 및/또는 회복시킬 수 있다는 사실을 입증하였다.
본 발명자들은 또한 놀랍게도 예상치 못하게, 본 발명에 의한 중합체를 사용함으로써 혈액-뇌 장벽(BBB)의 기능 회복을 유리하게 가속화하고 개선시킬 수 있다는 사실도 입증하였다. 추가로, 본 발명자들은 예상치 못하게 놀랍게도, BBB의 변화가 운동 및/또는 인지 기능에 영향을 미칠 때, 본 발명에 의한 중합체를 사용함으로써 또한 운동 기능 및 인지회복을 가속화하고/하거나 개선시킬 수도 있다는 사실을 입증하였다.
본 발명에 사용된 혈액-뇌 장벽의 보호는, 예를 들어, 혈액-뇌 장벽의 기저막 구조의 개선, 및/또는 혈액-뇌 장벽의 내피 세포의 자극, 및/또는 혈액-뇌 장벽의 밀접 연접의 강화를 의미한다고 이해된다. 유리하게는, 혈액-뇌 장벽을 보호함으로써, 예를 들어, 외부 공격, 예를 들어 이온화 방사선, 예를 들어 X-선, 감마선, 동위원소 화합물, 예를 들어 생체이물(xenobiotic) 화합물, 다양한 독소와 병원체로부터 이를 보호할 수 있게 된다. 혈액-뇌 장벽의 보호는 또한 중추 신경계의 항상성, 예를 들어 이온 흐름의 조절, 및/또는 특히 혈액 구획과 중추 신경계 사이의 분자 및 세포 흐름의 조절도 유지할 수 있게 한다. 이러한 흐름은 상기 장벽의 손상 및 침투 시에 중추 신경계에 해로울 수 있다.
본 발명에 사용된 혈액-뇌 장벽의 복구는, 예를 들어, 혈액-뇌 장벽 구조의 재형성 및/또는 개선, 예를 들어 상기 장벽의 구조가 혈액-뇌 장벽의 구조 및/또는 기능을 변화시키고/거나 변형시킬 수 있는, 예를 들어 염증 및/또는 당업계의 숙련자에게 알려진 임의의 사건 때문에 생긴 병변, 외부 공격, 예를 들어 병원체, 질병에 기인하여 상기 장벽의 구조가 변할 때의, 예를 들어, 혈액-뇌 장벽 구조의 재형성 및/또는 개선을 의미하는 것으로 이해된다. 이것은 예를 들어, 혈액-뇌 장벽의 병변에 대한 치료의 가속화, 혈액-뇌 장벽의 염증의 감소, 혈액-뇌 장벽의 기저막 및/또는 혈액-뇌 장벽의 내피 세포 및/또는 혈액-뇌 장벽의 밀접 연접의 치료 및/또는 개선일 수 있다.
본 발명에 사용된 혈액-뇌 장벽의 회복은, 혈액-뇌 장벽의 구조적 복구 및/또는 재형성, 및 혈액-뇌 장벽 기능, 예를 들어 혈액-뇌 장벽의 투과성, 및/또는 혈액-뇌 장벽의 임의의 생리학적 기능의 회복/개선을 의미하는 것으로 이해된다.
본 문헌에서, 단량체는 예를 들어, 당, 에스테르, 알콜, 아미노산 또는 뉴클레오티드를 포함하는 군에서 선택된 단량체를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에서, 화학식 (I)의 중합체의 구성 요소를 구성하는 단량체 A는, 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명에서, 단량체 A는 독립적으로 이하의 화학식의 단량체일 수 있는데:
Figure pct00001
상기 화학식에서, R11 및 R12는 독립적으로 산소 원자, 선택적으로 분지형이고/이거나 불포화된 지방족 탄화수소 사슬, 독립적으로 하나 이상의 산소 및/또는 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 기, 알데히드 관능기, 카르복실산 기, 디올, 치환된 디올, 화학식 -R13-(X)n-R14의 기를 나타내고, 여기에서, R13은 선택적으로 분지형이고/이거나 불포화된 C1-C4 지방족 탄소 사슬을 나타내고, X는 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자를 나타내고, 1 내지 4의 범위의 정수를 나타내고, R14는 수소 원자, 선택적으로 분지형이고/이거나 불포화된 지방족 탄화수소 사슬, 독립적으로 하나 이상의 산소 원자 및/또는 질소를 포함하는 헤테로아릴기, 알데히드 관능기, 카르복실산 기, 디올, 치환된 디올이다.
본 발명에서, 단량체들의 조합은 중합체 골격, 예를 들어 폴리에스테르, 폴리알콜, 다당류 특성의 중합체 골격, 핵산 또는 단백질 타입의 중합체 골격을 형성할 수 있게 한다.
본 발명에서, 이들은 폴리에스테르 중에서도, 예를 들어, 생체합성 또는 화학 합성의 공중합체, 예를 들어 지방족 폴리에스테르, 또는 천연 기원의 공중합체, 예를 들어 폴리하이드록시알카노에이트일 수 있다.
본 발명에서, 다당류 및 이들의 유도체는, 박테리아, 동물, 진균 및/또는 식물 유래의 것일 수 있다. 이들은 예를 들어, 단쇄 다당류, 예를 들어 폴리글루코스, 예를 들어 덱스트란, 셀룰로스, 베타 글루칸, 또는 더욱 복잡한 단위, 예를 들어 잔탄을 포함하는 다른 단량체, 예를 들어 글루코스, 만노스 및 글루쿠론산이거나, 또한 글루쿠로난 및 글루코글루쿠로난일 수도 있다.
본 발명에서, 식물 유래의 다당류는 단쇄, 예를 들어 셀룰로스(글루코스), 펙틴(갈락투론산), 퓨칸, 전분 또는 더 큰 복합체, 예컨대 알기네이트(굴루론산 및 만누론산)일 수 있다.
본 발명에서, 진균 기원의 다당류는 예를 들어, 스테로글루칸일 수 있다.
본 발명에서, 동물 기원의 다당류는 예를 들어, 키틴 또는 키토산(글루코사민)일 수 있다.
본 발명에서, 화학식 (I)의 중합체의 기본 요소를 구성하는 단량체 A는, 유리하게는 동일할 수 있다.
본 발명에서, 화학식 (I)의 중합체의 기본 요소를 구성하는 단량체 A는, 유리하게는 글루코스일 수 있다.
화학식 (I)에서 "a"로 정의된 단량체 A의 수는, 화학식 (I)의 상기 중합체의 질량이 예를 들어, 적어도 10개의 글루코스 단량체에 상응하는 대략 2,000 내지 6,000 달톤이도록 하는 수일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 상기 중합체의 질량은 예를 들어, 12 내지 20개의 글루코스 단량체에 상응하는 대략 3,000 내지 6,000 달톤일 수 있다.
화학식 (I)에서 "a"로 정의된 단량체 A의 수는, 또한 상기 화학식 (I)의 중합체의 질량이 대략 2,500,000 달톤(7,000 글루코스 단량체에 상응함) 미만이 되도록 할 수도 있다. 유리하게는, 화학식 (I)의 상기 중합체의 질량은 3,000 내지 250,000 달톤, 예를 들어 3,000 내지 6,000 달톤, 또는 예를 들어, 20,000 내지 250,000 달톤, 또는 예를 들어, 75,000 내지 150,000 달톤일 수 있다.
본 발명에서, X를 나타내는 -R1COOR2 기에서, R1은 C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 바람직하게는 메틸 기일 수 있고, R2는 결합, C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, R21 R22 기일 수 있는데, 여기에서 R21은 음이온이고, R22는 알칼리 금속의 군에서 선택된 양이온이다.
바람직하게는, X 기는 화학식 -R1COOR2의 기인데, 여기에서 R1은 메틸기 -CH2-이고, R2는 R21 R22 기인데, 여기에서, R21은 음이온이고, R22는 알칼리 금속의 군으로부터 선택된 양이온이며, 바람직하게는 X 기는 화학식 -CH2-COO- 또는 카르복시메틸의 기이다.
본 발명에서, X를 나타내는 -R9(C=O)R10 기에서, R9는 C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 바람직하게는 메틸 기일 수 있고, R10은 결합, C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 헥실일 수 있다.
일반식 (I)에서 "x"로 정의되는, X 기에 의한 모든 단량체 A의 치환 정도는, 10% 내지 150%, 40% 내지 80%, 바람직하게는 50% 또는 60%의 수준(order)일 수 있다.
본 발명에서, 이하의 화학식 -R3OSO3R4, -R5NSO3R6, -R7SO3R8 중 하나에 해당하며 Y 기를 나타내는 기에서, R3는 결합, C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 바람직하게는 메틸 기일 수 있고, R5는 결합, C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 바람직하게는 메틸 기일 수 있고, R7은 결합, C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 바람직하게는 메틸 기일 수 있고, R4, R6 및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 M+ 양이온일 수 있고, 예를 들어 M+은 알칼리 금속일 수 있다.
바람직하게는, Y 기는 화학식 -R7SO3R8의 기인데, 여기에서 R7은 결합이고, R8은 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 및 세슘을 포함하는 군으로부터 선택된 알칼리 금속이다. 바람직하게는, Y 기는 -SO3 - 기, -SO3 - Na+이다.
일반식 (I)에서 "y"로 정의된, Y 기에 의한 모든 단량체 A의 치환 정도는, 10% 내지 170%, 30% 내지 150%, 55% 내지 160%, 55% 내지 85%, 120% 내지 160%, 바람직하게는 70%, 140% 또는 150%의 수준일 수 있다.
본 발명에서, 상기 언급된 치환 정도의 정의에서, 치환 정도 "x"가 100%라는 것은 통계적으로 본 발명의 중합체의 각각의 단량체 A가 X 기를 함유한다는 것을 의미한다. 마찬가지로, 치환의 정도 "y"가 100%라는 것은, 통계적으로 본 발명의 중합체의 각각의 단량체가 Y 기를 함유한다는 것을 의미한다. 치환 정도가 100%를 초과한다는 것은, 통계적으로 각 단량체가 고려된 타입의 기를 1개 초과로 함유하고; 역으로, 치환 정도가 100% 미만이라는 것은 통계적으로 각 단량체가 고려된 타입을 1개 미만으로 함유한다는 것을 반영한다.
중합체는 또한 X 및 Y와는 다른, Z라고 지정된 관능성 화학기를 포함할 수도 있다.
본 발명에서, Z 기는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 아미노산, 지방산, 지방산 알콜, 세라마이드, 또는 이의 유도체, 또는 위치 지정(addressing) 뉴클레오티드 서열, 항체, 항체 절편으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
Z 기는 또한 동일 또는 상이한 활성 제제를 나타낼 수도 있다. 이들은 예를 들어, 치료제, 진단제, 항-염증제, 항미생물제, 항생제, 성장 인자, 효소, 항산화제 화합물, 폴리페놀, 탄닌, 안토시아닌, 리코펜, 테르페노이드 및 레스베라트롤일 수 있다. 본 발명에서, Z 기는 유리하게는 포화 또는 불포화된 지방산일 수 있다. 이는 예를 들어, 아세트산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 세로트산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 트랜스-박센산, 리놀레산, 리놀렐라이드산, α-리놀렌산, γ-리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 클루파노돈산 또는 도코사헥사엔산을 포함하는 군에서 선택된 지방산일 수 있다. 바람직하게는, 지방산은 아세트산이다.
본 발명에서, Z 기는 유리하게는 알라닌, 아스파라긴, 방향족 사슬을 포함하는 군에서 선택된 L 또는 D 시리즈의 아미노산, 예를 들어 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 티록신 또는 히스티딘일 수 있다. 바람직하게는, 아미노산은 페닐알라닌이다.
본 발명에서, Z 기는 항산화제, 예를 들어 비타민 A, C, E, B9, B6, 글루타티온, 셀레늄, 폴리페놀, 예를 들어 카테킨, 예를 들어 녹차, 플라보노이드, 탄닌, 안토시아닌, 예를 들어 붉은 과실, 리코펜, 테르페노이드 및 레스베라트롤일 수 있다.
본 발명에서, Z 기는 항노화 화합물, 예를 들어 레티노이드, 알란토인일 수 있다.
본 발명에서, Z 기는 항체, 항체 절편, 예를 들어 Fab 절편일 수 있다. 이들은 예를 들어, 항체 및/또는 위치 지정 항체의 절편, 예를 들어 혈액-뇌 장벽을 표적화하는 항체 및/또는 항체의 절편일 수 있다.
유리하게는, Z 기는 중합체에 추가적인 생물학적 또는 생화학적 특성을 부여할 수 있다. 예를 들어, Z 기는 상기 중합체의 용해성 또는 친유성을 증가시켜, 예를 들어 더욱 양호하게 확산 또는 조직 침투를 할 수 있게 한다.
유리하게는, Z 기는 중합체에 추가적인 생물학적 또는 생화학적 특성을 부여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 중합체는, 예를 들어 Z 기가 항산화제 화합물, 항노화 화합물 중에서 선택될 때, 본 발명의 중합체는 유리하게는 이 화합물들을 전달할 수 있으므로, 추가적인 및/또는 상호보완적인 생물학적 효과를 제공한다.
Z가 있는 중합체는 화학식 (II): Aa Xx Yy Zz (II)에 상응할 수 있는데, 상기 화학식에서 A, X, Y, a, x, y는 상기 정의한 바와 같고, z는 Z 기에 의한 치환의 정도를 나타낸다.
본 발명에서, "z"로 나타난 Z 기의 치환 정도는, 1% 내지 50%, 10% 내지 25%, 바람직하게는 15%, 20% 또는 25%와 동등할 수 있다.
상기 X, Y 및 Z 기는 독립적으로 단량체 A에 부착되고/되거나, 독립적으로 서로 부착될 수 있다. X, Y 및 Z 기 중 적어도 하나가 독립적으로 첫 번째 것과 상이한 X, Y 및 Z 기에 부착될 때, 상기 X, Y 또는 Z 기 중 하나는 단량체 A에 부착된다.
따라서, Z 기는 단량체 A에 직접 공유적으로 부착되거나, X 및/또는 Y 기에 공유적으로 부착될 수 있다.
본 발명에서, Z 기는 또한 공유 결합이 아닌 결합, 예를 들어 이온 상호작용을 통한 이온 결합, 친수성 결합 또는 소수성 결합에 의해 화학식 AaXxYy의 중합체에 접합될 수도 있다. 본 발명의 중합체는 이후 Z 벡터화 시스템을 구성할 수 있다.
본 발명에서, 중합체는 예를 들어, 화합물 OTR4120, OTR41201, OTR41202, OTR41203, OTR41205, OTR41210 OTR41301, OTR41302, OTR41303, OTR41305, OTR 41310, OTR3131을 포함하는 군에서 선택된 중합체일 수 있다.
본 문헌에서, 중합체는 예를 들어, 화합물 OTR41201, OTR41202, OTR41203, OTR41205, OTR41210, OTR4120, OTR4122, OTR4125, OTR41301, OTR41302, OTR41303, OTR41305, OTR41310, OTR3131, OTR4132, OTR4135, OTR415를 포함하는 군으로부터 선택된 중합체일 수 있으며, 그 특성이 이하의 표 1에 언급되어 있다.
Figure pct00002
Figure pct00003
본 발명에서, 조성물은 조성물의 부피에 대해, 중량을 기준으로 0.1 μg/ml 내지 100 μg/ml의 농도의 생체적합성 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 조성물의 총 부피에 대해, 중량을 기준으로 1 μg/ml 내지 10 μg/ml의 농도의 생체적합성 중합체를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 조성물은 이의 투여에 따라 제제화되고/되거나 조절될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여를 위해, 조성물은 체중 킬로그램당 0.01 mg 내지 5 mg, 바람직하게는 체중 킬로그램당 0.1 mg 내지 1.5 mg의 생체적합성 중합체의 용량을 전달하기 위해, 주당 1회 투여의 빈도로 투여될 수 있다.
예를 들어, 경구 투여를 위해, 조성물은 체중 킬로그램당 0.1 mg 내지 5 mg, 바람직하게는 0.01 mg 내지 1.5 mg/kg의 생체적합성 중합체의 용량을 전달하기 위해, 매일 또는 격주마다의 투여 빈도로 투여될 수 있다.
설하 투여를 위해서는, 매일 또는 주2회, 0.5 μg/kg 내지 100 μg/kg로 복용할 수 있다.
예를 들어, 동맥내 투여를 위해서, 생체적합성 중합체는 조성물의 총 부피, 바람직하게는 1 ml 내지 20 ml에 대해, 중량을 기준으로 0.1 μg/ml 내지 100 μg/ml의 농도일 수 있다.
유리하게는, 조성물 및/또는 중합체가 동맥내 경로에 의해 투여될 때, 투여는 먼저 뇌에, 예를 들어 내경동맥에 대해 실시될 수 있다.
예를 들어, 두개내 주사를 위해서, 생체적합성 중합체는 조성물의 총 부피, 바람직하게는 5 μl 내지 20 μl에 대해, 중량을 기준으로 0.1 μg/ml 내지 100 μg/ml의 농도일 수 있다.
유리하게는, 조성물 및/또는 중합체가 두개내 경로로 투여될 때, 투여는 상이한 복수의 두개내 영역에 동시에 또는 연속적으로 실시될 수 있다.
예를 들어, 심실내 또는 경막내 주사를 위해서, 투여된 부피는 5 μl 내지 2 ml, 예를 들어 500 μl, 예를 들어 2 ml를 포함할 수 있다. 예를 들어, 심실내 또는 경막내 주사를 위해서, 투여된 부피는 등용적성일 수 있는데, 예를 들어 최대 2 ml일 수 있다. 예를 들어, 투여된 부피는 문헌[Marks et al., 2008 [10]], 문헌[Raffi et al, 2014 [13]] 및/또는 문헌[Blaney et al, 2004 [3]]에 기재된 바와 같을 수 있다.
예를 들어, 알약 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해서, 생체적합성 중합체의 용량은 체중 킬로그램당 0.0001 mg 내지 5 mg일 수 있다.
예를 들어, 알약 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해서는, 매일 복용할 수 있다.
본 발명에 의하면, 생체적합성 중합체의 분자량은 3,000 달톤 내지 2,500,000 달톤의 범위일 수 있다.
예를 들어, 생체적합성 중합체의 분자량은 3,000 달톤 내지 6,000 달톤, 6,000달톤 내지 2,500,000 달톤, 바람직하게는 20,000달톤 내지 250,000 달톤, 예를 들어, 75,000달톤 내지 150,000 달톤일 수 있다.
유리하게는, 조성물에 존재하는 생체적합성 중합체의 분자량은, 조성물의 투여 경로와 투여 빈도에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 혈관내 경로, 예를 들어 동맥내 경로에 의한 주사를 위해서, 생체적합성 중합체의 분자량은 혈액-뇌 장벽의 병변의 손상 수준에 따라서 3,000달톤 내지 200,000 달톤, 바람직하게는 3,000달톤 내지 150,000 달톤일 수 있다.
유리하게는, 조성물에 존재하는 생체적합성 중합체의 분자량은, 혈액-뇌 장벽의 퇴화 및/또는 상태에 따라 선택될 수 있다.
예를 들어, 혈액-뇌 장벽이 예를 들어 혈액-뇌 장벽의 투과성을 높이는 병변에 대한 유의한 구조적 변화를 겪을 때, 생체적합성 중합체의 분자량은 3,000달톤 내지 200,000 달톤, 바람직하게는 70,000달톤 내지 150,000 달톤일 수 있다.
유리하게는, 생체적합성 중합체의 분자량은 혈액-뇌 장벽의 복구가 진행된 이후, 그리고/또는 상기 복구에 따라 조절될 수 있다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽이 유의한 구조적 변화를 나타낼 때, 생체적합성 중합체의 분자량은 3,000 달톤 내지 200,000 달톤, 바람직하게는 70,000 달톤 내지 150,000 달톤일 수 있다. 이후, 사용된 분자량은 감소될 수 있으며, 예를 들어 3,000 달톤 내지 100,000 달톤, 바람직하게는 10,000 달톤 내지 70,000 달톤일 수 있다.
본 발명에 의하면, 조성물은 또한 하이드로겔을 포함할 수 있다.
본 문헌에서, 하이드로겔은 당업계의 숙련자에게 알려진 임의의 적합한 하이드로겔을 의미하는 것으로 이해된다. 이는 예를 들어, 히알루론산 또는 이의 유도체, 부상 후 뇌 공간을 채우는 데 사용된 생체 적합성 하이드로겔을 포함하는 군으로부터 선택된 하이드로겔일 수 있다. 이는 예를 들어, 문헌[Vladimir A. Kornev et al.: Hydrogel-assisted neuroregeneration approaches towards brain injury therapy: A state-of-the-art review. Computational and Structural Biotechnology Journal 16 j.csbj.2018.10.011 [24]]에 기재된 하이드로 겔, 및/또는 문헌[Gopalakrishnan A, Shankarappa SA, Rajanikant GK. Hydrogel Scaffolds: Towards Restitution of lschemic Stroke-lnjured Brain 2019 Feb; 10(1):1-18 [25]]에 기재된 하이드로겔일 수 있다.
본 문헌에서, 조성물은 하이드로겔을 0.1 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2.5 중량%의 하이드로겔 농도로 포함할 수 있다.
본 발명에 의하면, 조성물은 히알루론산 및/또는 적어도 하나의 하이드로겔 및/또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 문헌에서, "히알루론산"은 당업계의 숙련자에게 알려진 임의의 히알루론산, 예를 들어 D-글루쿠론산과 N-아세틸-D-글루코사민의 반복 단위로 구성된 비-황산화 선형 글리코사미노글리칸을 의미하는 것으로 이해된다. 이는 예를 들어, 산 형태의 히알루론산(HA), 또는 가교된 히알루론산의 염 형태(히알루로네이트)일 수 있다. HA는 D-글루쿠론산과 N-아세틸-D-글루코사민의 반복 단위로 구성된 비-황산화 선형 글리코사미노글리칸이다(문헌[Tammi R., Agren UM., Tuhkanen AL., Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Progress in Histochemistry & Cytochemistry. 29(2):1-81, 1994 [26]]). 이는 예를 들어, 5,000 달톤 내지 3,000,000 달톤, 바람직하게는 50,000 달톤 내지 2,000,000 달톤의 평균 분자량 분획을 갖는 히알루론산일 수 있다. 본 발명의 경우, 히알루론산은 당업계의 숙련자에게 알려진 임의의 방법에 의해 얻을 수 있다. 이들은 예를 들어, 문헌[journal Hyaluronan fragments: an information-rich system (R. Stern et al., European Journal of Cell Biology 58 (2006) 699-715[27])]에 기재된 방법일 수 있다. 이는 또한 이들의 명칭 및/또는 분자량이 어떻든 간에, 천연 또는 변형된 시판용 히알루론산일 수 있는데, 예를 들어 Hyactive CPN; Cristalhyal; Nutra HA; Oligo HA; D Factor; Hyaluderm; juvelift; Restylane; Revitacare 중에서 선택된 상업용 히알루론산이 있으나, 이 목록은 전부는 아니다. 이는 또한 Contipro (https://www.contipro.com/portfolio/manufacturer-of-anti-ageing-cosmetic-raw-materials/HyActive") 및/또는 Givaudan (https://www.givaudan.com/fragrances/active-beauty/products/cristalhyal%C2%AE-range)에서 시판되는 히알루론산일 수도 있다.
본 문헌에서, 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 0.1 중량% 내지 5 중량% 농도의 히알루론산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 0.5 중량% 내지 2.5 중량% 농도의 히알루론산을 포함할 수 있다.
본 문헌에서, 하이드로겔 조성물은 특히 동맥내 경로에 의한 국소 두개내 주사를 위해, 직접 두개내 경로로 투여되도록 제제화될 수 있고, 조성물은 조성물의 총 부피에 대해, 중량을 기준으로 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 농도의 히알루론산을 포함할 수 있다.
본 문헌에서, "약학적 조성물"이라는 용어는 당업계의 숙련자에게 알려진 임의의 형태의 약학적 조성물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 문헌에서, 약학적 조성물은 예를 들어, 주사 용액일 수 있다. 이는 부형제, 예를 들어 덱스트란의 존재 하에서 주사용 글루코스 용액 중의 생리학적 혈청 중의 국소 또는 전신 주사용 주사 용액일 수 있는데, 농도는 예를 들어 당업계의 숙련자에게 알려진 농도, 예를 들어 ml당 1 마이크로그램 내지 수 밀리그램일 수 있다. 약학적 조성물은 예를 들어, 액체 제제, 발포성 경구 제형, 경구 분말, 다중 미립자 시스템, 입 안에서 분해되는(orodispersible) 제형을 포함하는 군에서 선택된, 경구 투여용으로 의도된 약물일 수 있다.
예를 들어, 약학적 조성물이 경구 투여용일 때, 이는 용액, 시럽, 현탁제 또는 에멀젼을 포함하는 군에서 선택된 액체 제제의 형태일 수 있다. 약학적 조성물이 발포성 경구 제형의 형태일 때, 이는 정제, 과립, 분말 제형을 포함하는 군에서 선택된 형태일 수 있다. 약학적 조성물이 경구 분말 또는 다중 미립자 시스템의 형태일 때, 이는 비드, 과립, 미니 정제 및 미세과립으로 이루어진 군으로부터 선택된 형태일 수 있다. 약학적 조성물이 입안에서 분해되는 제형의 형태일 때, 이는 입안에서 분해되는 정제, 동결건조된 웨이퍼, 박막, 저작성 정제, 정제, 캡슐 또는 의료용 츄잉검으로 이루어진 군으로부터 선택된 형태일 수 있다.
본 발명에 의하면, 약학적 조성물은, 예를 들어 볼 및/또는 설하용 정제, 로젠지, 드롭, 스프레이용 용액을 포함하는 군에서 선택된, 경구 투여, 예를 들어 볼 또는 설하 투여를 위한 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명에 의하면, 약학적 조성물은 예를 들어 연고, 크림, 겔, 로션, 패치 및 포옴을 포함하는 군에서 선택된 국소 또는 경피 투여용 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명에 의하면, 약학적 조성물은 예를 들어 비강 점적제, 비강 스프레이, 비강 분말을 포함하는 군으로부터 선택된 비강 투여용 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명에 의하면, 약학적 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 두개내, 경막내 투여를 위한 약학적 조성물일 수 있다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 동맥내 및/또는 두개내 투여를 위한 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 예를 들어 사용된 생의학 제제에 따라 시간이 경과함에 따라 동시에, 별개로 또는 중복하여 사용하기 위한 적어도 하나의 다른 활성 성분, 특히 다른 치료 활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 다른 성분은 사용된 활성 성분, 예를 들어, 혈액-뇌 장벽이 변화 및/또는 손상된 환자에서 발달할 수 있는 기회 질병의 치료에서 사용된 활성 성분일 수 있다. 이들은 또한 당업계의 숙련자에게 알려진 약학적 제품, 예를 들어 항생제, 항-염증제, 항응고제, 신경보호제, 아세틸콜린에스터라제 억제제, 항우울제, 항바이러스제일 수도 있다.
본 발명에 의하면, 조성물은 예를 들어, 매일, 1일 2회 및 매주마다 투여될 수 있다. 이는 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 또는 그 이상의 투여일 수 있다.
본 발명에 의하면, 조성물은 예를 들어, 1일 내지 3개월의 기간 동안, 예를 들어 2개월 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 3개월의 기간 동안 투여되고, 투여 빈도는 1일 1회일 수 있다.
본 발명의 목적은 또한 혈액-뇌 장벽의 보호 및/또는 복구/회복을 위한 약물의 제조를 위한, 화학식 AaXxYy (I) 또는 AaXxYyZz (II)의 생체적합성 중합체를 포함하는 약학적 조성물의 용도이기도 하다.
생체적합성 중합체는 상기에서 정의한 바와 같다.
이 실시형태에서, 약물이라는 용어는 상기에서 정의한 약학적 조성물을 의미하는 것으로 이해된다.
유리하게는, 본 발명자들은 생체적합성 중합체가 예상치 못하게, 혈액-뇌 장벽이 변화될 때 혈액-뇌 장벽의 복구/재형성을 둘 다 구조적 및/또는 기능성 수준에서 모두 가속시킬 수 있다는 것을 입증한다. 추가로, 본 발명자들은 생체적합성 중합체로 인해, 유리하게는 예상치 못하게, 혈액-뇌 장벽의 변형 및/또는 변화의 원인 및/또는 기원이 무엇이든지 간에 혈액-뇌 장벽의 기능이 회복되고, 특히 이의 투과성이 회복될 수 있다는 것을 입증하였다.
도 1은 허혈성 혈관 장애 이후, 시간에 따른 혈액-뇌 장벽(BBB)의 투과성의 발달을 나타내는데; 세로 좌표는 투과성에 해당하고, 가로 좌표는 시간(hr)에 해당한다.
도 2는 생체적합성 중합체의 구조, 예를 들어 화합물 OTR4132의 구조의 예를 나타낸다.
도 3은 MRI에 연구된 관심 영역에서의 BBB 투과성의 발전을 나타내는 막대 그래프이다. 이 도면에서, 가로 좌표는 뇌경색이 일어난 지 수 시간 또는 수 일 후: 1 h, 3 h, 24 h, 48 h, 및 7 일 후에 해당한다. 얻은 값은 평균 +/- 표준 편차에 해당한다. 이 도면에서, 세로 좌표는 BBB의 무결성이 변형된 영역의 부피(mm3)에 해당한다. 생체적합성 중합체(OTR4132)를 포함하는 조성물이 투여된 래트에서 얻은 값은 백색 막대로 나타나 있고, 대조 조성물이 투여된 래트에서 얻은 값은 흑색 막대로 나타나 있다.
도 4는 뇌 허혈 이후 에반스 블루(Evans blue) 염색에 의한 BBB의 투과성을 나타내는 막대 그래프이다. 이 도면에서, 세로 좌표는 중추 신경계의 허혈성 영역에 의한, 즉 같은 쪽 또는 반대쪽 뇌 조직의 에반스 블루의 양(μg/g)을 나타낸다. 생체적합성 중합체(OTR4132)를 포함하는 조성물이 투여된 래트에서 얻은 값은 회색 막대로 나타나 있고, 대조 조성물이 투여된 래트에서 얻은 값은 흑색 막대로 나타나 있다.
다른 이점들은 당업계의 숙련자들이 예시로서 제공된 첨부 도면에 나타난 이하의 실시예를 읽고 알 수 있다.
실시예
실시예 1: 손상된 혈액-뇌 장벽의 치료와 혈액-뇌 장벽의 기능 회복을 위한 생체적합성 중합체의 사용
A/ 생체적합성 중합체의 제조.
생체적합성 중합체 RGTA의 합성은, 선행 기술, 예를 들어 미국 특허 제7,396,923호(발명의 명칭: "하이드록실(OH) 기, 또는 1차 또는 2차 아민을 포함하는 화합물의 술폰화 공정")와, 또한 서지 참고 문헌[Yasunori I. et al., Biomaterials 2011, 32: 769e776)] 및 문헌[Petit E. et al., Biomacromolecules. 2004 Mar-Apr; 5(2):445-52 [28]]에 널리 기재되어 있다.
몇몇 RGTA는 잘 알려져 있고, 문헌에 기재되어 왔는데, OTR4120을 포함하는 RGTA은 다수의 전임상 및 임상적 간행물에서 설명되어 있다(문헌[RGTA®-based matrix therapy - A new branch of regenerative medicine in locomotion. Barritault D, Desgranges P, Meddahi-Pelle A, Denoix JM, Saffar JL. Joint Bone Spine. 2017 May;84(3):283-292. DOI: 10.1016/j.jbspin.2016.06.012 [29]], 문헌 [RGTA® or ReGeneraTing Agents mimic heparan sulfate in regenerative medicine: from concept to curing patients Barritault D, Gilbert-Sirieix M, Rice KL, Sineriz F, Papy-Garcia D, Baudouin C, Desgranges P, Zakine G, Saffar JL, van Neck J. Glycoconj J. 2017 Jun; 34 (3): 325- 338. DOI: 10.1007/s10719-016-9744-5 [2]]. 화합물 OTR4131은 문헌[Frescaline G. et al., Tissue Eng Part A 2013 Jul; 19 (13-14): 1641-53. DOI: 10.1089/ten.TEA.2012.0377 [30]]에 기재된 바와 같이 지방산, 즉 아세트산인 라디칼 Z를 포함하는 화합물이고, 무작위 대조 시험은 경주마의 건병증(tendinopathy)의 치료에 대한 RGTA® 기반 매트릭스 치료의 이점을 입증한다(문헌[Jacquet-Guibon S, Dupays AG, Caudry V, Crevier-Denoix N, Leroy S, Sineriz F, Chiappini F, Barritault D, Denoix JM. PLoS One. 2018 Mar 9; 13 (3): e0191796. DOI: 10.1371/journal.pone.0191796 [31]]). 다른 화합물은 또한 특허 문헌 US066897 41, US2014301972A 1에도 기재되어 있는데, 여기에서 Z는 아미노산, 예컨대 페닐알라닌(문헌[Heparan sulfate proteoglycans mediate internalization and propagation of specific proteopathic seeds. Holmes BB, DeVos SL, Kfoury N, Li M, Jacks R, Yanamandra K, Ouidja MO, Brodsky FM, Marasa J, Bagchi DP, Kotzbauer PT, Miller TM, Papy-Garcia D, Diamond Ml. Proc Natl Acad Sci US A 2013 Aug 13; 110 (33): E3138-47. DOI: 10.1073/pnas.1301440110 [32]])이거나, 또는 다른 소수성 화합물(문헌[Structure-activity studies of heparan mimetic polyanions for anti-prion therapies. Ouidja MO, Petit E, Kerros ME, Ikeda Y, Morin C, Carpentier G, Barritault D, Brugere-Picoux J, Deslys JP, Adjou K, Papy-Garcia D. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Nov 9; 363 (1): 95-100 [33]])이다.
B/ 생체적합성 중합체에 의한 혈액-뇌 장벽의 기능 회복
본 실시예에서, 예를 들어 뇌혈관 장애(CVA)에 따른 변화 이후 BBB의 투과성에 대한, 본 발명에 의한 생체적합성 중합체의 효과의 평가.
본 실시예에서, 래트 CVA 모델을 사용하였다. 내강내 경로 및 재관류에 의한 뇌 동맥의 폐색으로 1시간의 뇌 허혈을 얻었다. 사용된 래트는 300-350g의 평균 중량을 갖는 수컷 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트였다. 사용된 래트의 수는 그룹당 시간당 4마리 내지 6마리의 래트였다. 이 모델에서는, BBB의 투과성이 점차 증가되어, 뇌 허혈이 유도된 지 24-48h 이후에 피크에 도달하는 것이 잘 알려져 있다(문헌[Garrigue et al. 2016 [6]]; 문헌[Sharif et al., 2018 [16]]). 도 1은 문헌[Abdullahi et al., 2018]에 기재된 바와 같이 사용된, 모델에서의 시간에 따른 투과성의 변화를 나타낸다.
BBB 투과성 평가는 뇌경색 이후 상이한 시간: 1 h, 3 h, 24 h, 48 h, 및 7일 후에 조영제 Dotarem®을 주사한 후, MRI에 의해 실시하였다. 이 조영제는 생리학적 조건 하에서는 BBB를 통과하지 않는다. 대퇴 정맥을 통해 조영제를 정맥내 주사하였다. 주사에 의해 투여된 조영제의 양은, 200 μmol/kg였다(Dotarem(등록 상표), Guerbet S.A).
래트, 즉 시간당 그룹당 5마리의 동물들 중 4마리에, 생체적합성 중합체, 즉 100,000 내지 150,000 Da의 분자량을 갖는 RGTA OTR4132를 처리하였다. 도 2는 상기 중합체의 구조를 나타낸다. 생체적합성 중합체 OTR4132는 뇌 허혈이 일어난 지 1시간 후에 투여되었고, 0.5 mg/kg의 농도의 OTR4132를 포함하는 투여된 조성물의 부피는 꼬리 정맥당 300 μl였다.
즉 그룹당 시간당 5마리의 동물들 중 4마리의 래트에, 대조 용액, 즉, 생리학적 혈청(0.9% NaCl 식염수 용액)을 처리하였다. 대조 용액을 화합물 OTR4132를 포함하는 조성물에 이상적인 방식으로, 즉 뇌 허혈이 일어난 지 1시간 후에 투여하였고, 투여된 조성물의 부피는 250 μl이었고, 대퇴정맥에 투여되었다.
조영제의 투과성과 확산에 대한 관찰은, MRI에 의해 얻은 이미지를 관찰하여 실시하였다. 관찰된 중추 신경계의 영역은 허혈증이 발생한 뇌 반구 뿐만 아니라 건강한 반대 쪽 반구에도 위치하였다. 얻은 이미지 상의 조영제의 확산에 대한 결정은, 적절한 소프트웨어(Image J(trademark))(Wayne Rasband, NIMH, 미국 메릴랜드 소재)를 사용하여 MRI 분석에 의해 실시하였다. 혈액-뇌 장벽의 조영제의 확산 및/또는 투과성은, 도 3에 나타나 있다.
도 3의 다이아그램에 나타난 바와 같이, 조영제와 대조 용액을 받은 래트는 혈액-뇌 장벽 CVA이 일어난 지 24시간, 48시간 및 7일 후, 혈액-뇌 장벽의 투과성의 증가를 나타내었고(흑색 막대); 이 결과들은 최신 기술에서 얻은 것들과 일치하였다(문헌[Garrigue et al. 2016 [6]]). 이 다이아그램은 또한 명확하게 그러나 예상치 못하게 생체적합성 중합체 OTR4132에 의한 래트의 처리로 인해, 대조 용액을 받은 허혈성 그룹의 래트에 비해 RGTA를 처리한 래트의 그룹이 허혈증 24 및 48 h 이후에 BBB의 투과성을 유의하게 감소시킬 수 있다는 사실을 입증한다. 특히, 그 결과들은 본 발명에 의한 생체적합성 중합체를 포함하는 조성물을 처리한 래트와, 대조 용액을 처리한 래트 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있음을 입증한다(ANOVA 이후, Tukey p < 0.05에 의한 사후 검증 HSD 시험).
도 3에 도시된 생성된 결과는, 본 발명에 의한 생체적합성 중합체를 사용할 때, CVA 이후 BBB의 무결성을 보존할 수 있다는 사실을 명확히 입증하였다. 특히, 이 결과들은 본 발명에 의한 생체적합성 중합체의 사용이 BBB를 보호함과 동시에 이의 복구를 촉진시킬 수 있고, BBB의 생리학적 특성이 변화하고/거나 변형될 경우, 생리학적 특성을 회복시키고/거나, 이들의 변화를 감소시킨다는 사실을 명확히 입증한다.
MRI에 의해 얻은 결과 외에, BBB의 투과성은 문헌[Hone et al., 2018 [7]]에 기재된 방법에 따라 뇌 허혈을 유도한 후, 에반스 블루에 의해 염색하여 측정하였다. 사용된 래트는 300-350 g의 평균 중량을 갖는 수컷 스프라그 다울리 래트였고, 실험은 뇌 허혈이 일어난 지 72 h 이후, 에반스 블루를 2%의 농도로 정맥내 주사한 5마리의 래트를 포함한, 11마리의 래트에서 실시하였는데, 여기에서 에반스 블루는 생리학적 조건 하에서는 BBB를 가로지르지 않으며, 주입된 부피는 각각 4 ml/kg, 즉, 300 g 내지 350 g 중량의 래트에 대해 1.2 ml 내지 1.4 ml였다.
뇌 허혈 1시간 이후 투여된, 생체적합성 중합체, 즉 100,000 내지 150,000 Da의 분자량을 갖는 RGTA OTR4132에 의해 6마리의 래트를 치료하였고, 2.22 μg의 용량의 OTR4132를 포함한 조성물의 부피는 50 μl이며, 내경동맥을 통해 동맥내 투여되었다.
5마리의 래트를 화합물 OTR4132를 포함하는 조성물과 동일한 방식으로 투여된, 즉 뇌 허혈 1시간 후에 대조 용액, 즉 생리 혈청(0.9% NaCl 식염수 용액)을 처리하였고, 내경동맥을 통해 동맥내 투여되는 조성물의 부피는 50 μl였다.
에반스 블루를 투여한 지 30분 후에, 동물에 생리 식염수를 심장내 주입하였고, 뇌를 꺼내어, 반구를 분리하였다. 이후, 샘플을 인산염 완충 식염수 내에서 간 후, 60% 트리클로로아세트산의 존재 하에서 4℃에 두었다. 이후 샘플을 원심분리하고(30 분 동안 1,000 g), 상청액을 모아서, 610 nm에서 분광측정계로 판독하였다. 동시에, 상승 농도 범위의 에반스 블루를 제조하였다.
모은 상청액에 존재하는 조직 에반스 블루는, 이후 분광측정법에 의해 610 nm에서 측정하여 정량화하였다.
도 4는 개인에 따라 얻은 결과를 나타낸다. 대조군 동물의 그룹에서 얻은 결과는, 반대측 반구에 비해 같은 쪽 반구에서 BBB의 투과성에서 유의한 변화를 나타내었다(2-방식 ANOVA(p 그룹 = 0.1582; p 반구 = 0.0933; p 그룹 *반구 = 0.0175) 이후 Tukey HSD 사후 검증 시험 p = 0.0374). 예상 외로, 생체적합성 중합체 OTR4132를 처리한 동물의 그룹에서는, 같은 쪽 반구와 반대측 반구 사이에 차이가 관찰되지 않았다(2-방식 ANOVA (p 그룹 = 0.1582; p 반구 = 0.0933; p 그룹 *반구 = 0.0175) 이후 Tukey HSD 사후 검증 시험 p = 0.9965). 추가로, 분석은 또한 대조군 동물들과 비교할 때, 생체적합성 중합체 OTR4132를 처리한 동물들의 같은 쪽 반구에서의 BBB의 변화에 통계적으로 유의한 감소가 있었음을 입증한다(2-방식 ANOVA (p 그룹 = 0.1582; p 반구 = 0.0933; p 그룹*반구 = 0.0175) 이후 Tukey HSD 사후 검증 시험 p = 0.0439).
본 실시예는, 화학식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체를 포함하는 본 발명에 의한 조성물의 예가, 유리하게는 BBB를 보호하고/하거나, BBB의 생리학적 특성을 회복시킬 수 있다는 사실을 명확히 입증한다. 특히, 본 실시예는, 화학식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체를 포함하는 본 발명에 의한 조성물의 예가, CVA 이후 BBB의 무결성을 보존시킬 수 있다는 사실을 명확히 입증한다. 특히, 이 결과들은, 본 발명에 의한 생체적합성 중합체의 사용으로 인해, BBB를 보호하는 동시에 이의 복구를 촉진할 수 있고, BBB의 생리학적 특성이 변화하고/하거나 변형된 경우, 생리학적 특성을 회복시키고/시키거나 이들의 변화를 감소시킬 수 있다는 사실을 명확히 입증한다.
실시예 2: 변화된 혈액-뇌 장벽의 치료, 및 혈액-뇌 장벽의 기능 회복을 위한 생체적합성 중합체의 사용
신경학자가 주목한 혈액-뇌 장벽을 변화시키는 몇몇 CVA에 기인한 신경 장애, 특히 인지 장애를 앓고 있는 75세 남성(75 kg)을, 생체적합성 중합체, 즉 화합물 OTR4120에 의해 치료하였는데, 45일 동안 30 ml의 OTR4120 수용액(100 μg/ml)을 매일 복용하게 하였다. 투여된 용량은 75 kg에 대해 3 mg/일, 또는 40 μg/kg/일이었다. 투여 이후, 신경학자와, 주치의 또는 담당 의사와 그 사람의 가족도 또한 인지 기능의 개선을 관찰하였다.
주요한 기억 문제를 갖는 85세 여성인 다른 사람은, 특히 읽고, 사람들, 특히 가까운 친척(가족)을 인지하는 데 어려움을 겪었고, 쓰는 능력 등이 없었다. 핸디캡 계수(handicap coefficient)가 있는 알츠하이머를 갖는 것으로 진단되어, 혈액-뇌 장벽의 변화의 합병증이 있는 상기 인물(체중 약 60 kg)에게, 300 마이크로리터 내지 100 μg/ml, 또는 0.5 μg(0.5 μg/kg, 주 2회)의 OTR4120의 용량을 주 2회 설하 복용하여 치료하였다. 6개월 동안 치료받은 후, 그녀는 인지 기능의 개선을 나타내었는데, 예를 들어 그녀의 주변 인물, 특히 친척과 의료진과의 사회적 관계는, 전화를 하고, 외출을 하고, 친구를 만나고, 스크램블 게임 등을 할 수 있을 정도였다. 이러한 개선은 특히 혈액-뇌 장벽의 기능의 개선 및 회복과 연관되었다.

Claims (15)

  1. 혈액-뇌 장벽의 보호 및/또는 복구/회복을 위한 약물로서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은:
    이하의 일반식 (I)의 생체적합성 중합체를 포함하고
    AaXxYy (I)
    상기 화학식에서:
    A는 단량체를 나타내고,
    X는 R1COOR2 기, 또는 - R9(C=O)R10을 나타내고,
    Y는 이하의 화학식 -R3QSO3R4, -R5NSO3R6, -R7SO3R8 중 하나에 상응하는 O-술포네이트 또는 N-술포네이트 기를 나타내는데, 여기에서:
    R1, R3, R5 및 R9는 독립적으로, 선택적으로 분지형이고/이거나 불포화된 지방족 탄화수소 사슬을 나타내는데, 이는 벤질아민 및 벤질아민 술포네이트를 제외한 하나 이상의 방향족 고리를 선택적으로 함유하며, R2, R4, R6 및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 M+ 양이온을 나타내고, R7 및 R10은 독립적으로, 결합, 선택적으로 분지형이고/이거나 불포화된 지방족 탄화수소 사슬을 나타내고,
    a는 단량체의 수를 나타내고,
    x는 X 기에 의한 단량체 A의 치환 정도를 나타내고,
    y는 Y 기에 의한 단량체 A의 치환 정도를 나타내는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 히알루론산을 추가로 포함하는, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 동일 또는 상이한 상기 단량체 A는 당, 에스테르, 알콜, 아미노산, 뉴클레오티드, 핵산, 단백질 또는 이의 유도체 중에서 선택되는, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 동일 또는 상이한 상기 단량체 A는 당 또는 이들의 유도체 중에서 선택되는, 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단량체의 수 "a"는, 화학식 (I)의 상기 중합체의 질량이 2,000 달톤과 동일하거나 이를 초과하게 하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, x는 10% 내지 150%인, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 치환 정도 "y"는 10% 내지 170%인, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체적합성 중합체는 X 및 Y와는 상이한, 상기 중합체에 추가적인 생물학적 또는 생화학적 특성을 부여할 수 있는 관능적 화학기 Z를 추가로 포함하는, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, "z"로 나타낸, Z 기에 의한 모든 단량체 A의 치환 정도는 1% 내지 50%인, 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 Z 기는 상기 중합체에 더 나은 용해성 또는 친유성을 부여할 수 있는 물질인, 조성물.
  11. 제8항에 있어서, Z 기는 동일 또는 상이하며, 아미노산, 지방산, 지방산 알콜, 세라마이드, 또는 이의 유도체, 또는 심지어 위치 지정을 위한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R9 및 R10 기는 독립적으로 그리고 선택적으로 Z 기에 의해 치환되는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체 중합체는 혈액-뇌 장벽의 보호 및/또는 복구/회복을 위해: 0.1 내지 5 mg/체중 kg의 용량으로 비경구적으로 투여되고/되거나, 0.1 내지 5 mg/체중 kg의 용량으로 경구적으로 투여되고/되거나, 0.1 내지 100 μg.ml-1의 용량으로 두개 내로 투여되는, 조성물.
  14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 히알루론산의 농도는 1 내지 10 mg/ml인, 조성물.
  15. 혈액-뇌 장벽의 보호 및/또는 복구/회복을 위한 약물의 제조를 위한, 이하의 일반식 (I)의 생체적합성 중합체를 포함하는 약학적 조성물의 용도로서:
    AaXxYy (I)
    상기 화학식에서:
    A는 단량체를 나타내고,
    X는 R1COOR2 기, 또는 - R9(C=O)R10을 나타내고,
    Y는 이하의 화학식 -R3QSO3R4, -R5NSO3R6, -R7SO3R8 중 하나에 상응하는 O-술포네이트 또는 N-술포네이트 기를 나타내는데, 상기 화학식에서: R1, R3, R5 및 R9는 독립적으로, 선택적으로 분지형이고/이거나 불포화된 지방족 탄화수소 사슬을 나타내고, 벤질아민 및 벤질아민 술포네이트를 제외한 하나 이상의 방향족 고리를 선택적으로 함유하고, R2, R4, R6 및 R8는 독립적으로 수소 원자 또는 M+ 양이온을 나타내고, R7 및 R10은 독립적으로 결합, 선택적으로 분지형이고/이거나 불포화된 지방족 탄화수소 사슬을 나타내고,
    a는 단량체의 수를 나타내고,
    x는 X 기에 의한 단량체 A의 치환 정도를 나타내고,
    y는 Y 기에 의한 단량체 A의 치환 정도를 나타내는, 용도.
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