CN114206354B - 用于保护和修复血脑屏障(bbb)的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作药物，特别是用于保护血脑屏障和/或修复和/或恢复血脑屏障的药物组合物。本发明特别应用于治疗、药物和兽医领域。

Description

用于保护和修复血脑屏障(BBB)的组合物
技术领域
本发明涉及用作药物，特别是用于保护血脑屏障的药物组合物。
本发明还涉及用作药物，特别是用于修复和/或恢复血脑屏障的药物组合物。
本发明涉及用作药物，特别是用于保护和/或修复和/或恢复血脑屏障的药物组合物。
本发明特别应用于治疗、药物和兽医领域。
在下面的描述中，括号()中的参考数字指向在正文末尾给出的参考文献列表。
背景技术
血脑屏障(BBB)，也称为血脑屏障或血脑膜屏障，由脑微血管中的单层内皮细胞组成。这些内皮细胞之间具有紧密连接，因此限制了血液区室和实质区室之间的细胞旁和跨细胞交换。内皮细胞被基底膜、星形细胞足和周细胞包围，从而增强BBB(Sharif等人，2018[16])。脑内皮下面的基底层主动参与BBB的动力学，由3层组成。第一层是由内皮细胞合成的，其特征在于存在层粘连蛋白4和5。第二层特征在于存在层粘连蛋白1和2，由星形胶质细胞合成。第三层特征在于胶原IV的存在，在前两层之间并由两种细胞类型形成。这三层还由不同类型的胶原、糖蛋白和蛋白多糖，特别是硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)组成(Cardoso等人，2010[4])。
基底层还含有许多蛋白质、金属蛋白酶(MMP)及其抑制剂，它们在生理和病理条件下参与BBB的动态调节。
BBB保护神经元免受全身循环中存在的因子并维持中枢神经系统的内部环境，这是良好的突触和神经元功能所必需的(Sharif等人，2018[16])。
BBB的改变已经在许多脑疾病中报道，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、脑血管意外(CVA)、慢性创伤性脑病以及脑感染(Abdullahi等人，2018[1]；Sweeney等人，2018[19]；Erickson和Banks 2018[5])。在脑肿瘤存在下以及作为放射疗法的一部分的脑照射后，BBB也受损(Katherine Elizabeth Warren.，2018[22])。BBB的破坏允许来源于血液、细胞和微生物病原体的神经毒性剂流入脑中，并且与炎性和免疫反应相关，这可以引发和加剧神经元死亡的若干途径(Sharif等人，2018[16])。
在现有技术中，存在旨在保护BBB结构成分的治疗方案和/或策略：紧密连接和细胞受体；或对抗其渗透性的原因：炎症；氧化；MMP的激活(Sifat等人，2017[17])。然而，这些治疗方案和/或策略没有表明任何真正的功效和/或显著的治疗效果，特别是对于保护BBB。
还考虑了用于保护BBB的其它策略。例如，现有技术中专利文件描述靶向细胞信号传导途径分子(δ-PKC)(专利申请US20090062208A1)；转录因子(HMGB1)(申请WO2018207792A1)、S100B蛋白(专利文件CN101632728B)，或甚至与BBB相关的细胞连接(Claudin-5)(专利文件CN105148276B)的方法。然而，迄今为止，这些方法和/或策略都没有导致治疗或临床应用。此外，在现有技术中，没有已知的产品直接用作保护器或促进BBB的恢复。换句话说，目前没有能够保护和/或修复和/或恢复血脑屏障的化合物和/或药物组合物。
因此，在现有技术中确实需要找到一种化合物和/或组合物，其使得可以保护BBB，例如免于由于例如脑的病理和/或治疗(例如化疗和/或放疗)引起的损害和/或改变。
在现有技术中还确实需要找到一种化合物和/或组合物，其使得可以修复例如由于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、脑血管意外(CVA)后、外伤性脑病(例如慢性脑感染，例如病毒性或细菌性脑膜炎引起的BBB的改变和/或损害，由于例如脑肿瘤存在和/或治疗(例如脑的化疗和/或放疗)引起的改变和/或损害。
在现有技术中还确实需要找到一种化合物和/或组合物，其允许BBB的功能恢复，例如在所述BBB的损害和/或恶化之后。
发明内容
本发明目的正是通过提供用于其应用或用作保护和/或修复和/或恢复血脑屏障，优选地其功能性的药物的药物组合物来满足这些需要，所述组合物包含-以下通式(I)的生物相容性聚合物
AaXxYy(I)
其中：
A表示单体，
X表示R1COOR2基团或-R9(C＝O)R10
Y表示对应于下式-R3QSO3R4、-R5NSO3R6、-R7SO3R8中一种的O或N-磺酸根基团，其中：
R1、R3、R5和R9独立地表示脂族烃链，任选地支化和/或不饱和且其任选地含有一个或多个芳环，除了苄胺和苄胺磺酸盐，R2、R4、R6和R8独立地表示氢原子或M+阳离子，且R7和R10独立地表示键、任选支化和/或不饱和的脂族烃链，
a表示单体数，
x表示单体A被X基团的取代度，
y表示单体A被Y基团的取代度。
本发明目的正是通过提供用作保护和/或修复和/或恢复血脑屏障，优选地其功能性的药物的药物组合物来满足这些需要，所述组合物包含
-以下通式(I)的生物相容性聚合物
AaXxYy(I)
其中：
A表示单体，
X表示R1COOR2基团或-R9(C＝O)R10
Y表示对应于下式-R3QSO3R4、-R5NSO3R6、-R7SO3R8中一种的O或N-磺酸根基团，其中：
R1、R3、R5和R9独立地表示脂族烃链，任选地支化和/或不饱和且其任选地含有一个或多个芳环，除了苄胺和苄胺磺酸盐，R2、R4、R6和R8独立地表示氢原子或M+阳离子，且R7和R10独立地表示键、任选支化和/或不饱和的脂族烃链，
a表示单体数，
x表示单体A被X基团的取代度，
y表示单体A被Y基团的取代度。
有利地，本发明人意外地表明，使用根据本发明的生物相容性聚合物有利地使得可以巩固、加强和/或修复血脑屏障(BBB)。
特别地，本发明人意外地表明，当血脑屏障(BBB)被改变时，例如出现炎症和/或损害和/或本领域技术人员已知的任何改变，无论其原因或来源如何，使用本发明的生物相容性聚合物有利地允许修复和/或加强和/或恢复血脑屏障(BBB)。
本发明人还令人惊讶地和意外地表明，根据本发明的聚合物的使用有利地使得可以加速和改善血脑屏障(BBB)的功能恢复。此外，本发明人已经意外地和令人惊讶地表明，当BBB的改变对运动和/或认知功能有影响时，根据本发明的聚合物的使用还使得可以加速和/或改善功能性运动和认知恢复。
如本文所用，血脑屏障的保护应理解为意指例如血脑屏障的基底膜结构的改善和/或血脑屏障的内皮细胞的刺激和/或血脑屏障的紧密连接的加强。有利地，血脑屏障的保护允许例如保护后者免受外部攻击，例如免受电离辐射，例如免受X射线、γ射线，免受同位素化合物，例如免受异生素化合物、各种毒素和病原体。血脑屏障的保护还可以维持中枢神经系统的稳态，例如离子流的调节，和/或分子和细胞流的调节，特别是在血室和中枢神经系统之间。在所述屏障的损伤和渗透性的情况下，这些流动可能对中枢神经系统有害。
如本文所用，血脑屏障的修复应理解为是指例如血脑屏障结构的重新形成和/或改善，例如当所述屏障的结构已经改变时，例如由于损害、外部侵害，例如病原体、疾病，由于炎症和/或本领域技术人员已知的任何事件引起，能够改变和/或修饰血脑屏障的结构和/或功能。这可以是例如加速血脑屏障损害的愈合、减少血脑屏障的炎症、愈合和/或改善血脑屏障的基底膜和/或血脑屏障的内皮细胞和/或血脑屏障的紧密连接。
如本文所用，血脑屏障的恢复应理解为意指血脑屏障的结构修复和/或重新形成以及血脑屏障功能的恢复/改善，例如血脑屏障的渗透性和/或血脑屏障的任何生理功能的恢复/改善。
在本文件中，单体应理解为是指例如选自包括糖、酯、醇、氨基酸或核苷酸的组的单体。
在本发明中，构成式I聚合物的结构单元的单体A可以相同或不同。
在本发明中，单体A可以独立地为下式单体：
其中R11和R12独立地表示氧原子、任选支化和/或不饱和的脂族烃链、独立地包含一个或多个氧和/或氮原子的杂芳基、醛官能团、羧酸基团、二醇、取代的二醇、式-R13-(X)n-R14的基团，其中R13表示任选支化和/或不饱和的C1-C4脂族碳链，X表示选自氧和氮的杂原子，为1至4的整数，并且R14为氢原子、任选支化和/或不饱和的脂族烃链、独立地包含一个或多个氧原子和/或氮的杂芳基、醛官能团、羧酸基团、二醇、取代的二醇。
在本发明中，单体的组合可以形成核酸或蛋白质类型的聚合主链，例如聚酯、多元醇、多糖性质的聚合主链。
在本发明中，在聚酯中，它们可以是例如生物合成或化学合成的共聚物，例如脂族聚酯或天然来源的共聚物，例如聚羟基链烷酸酯。
在本发明中，多糖及其衍生物可以是细菌、动物、真菌和/或植物来源的。例如，它们可以是单链多糖，例如聚葡萄糖，例如葡聚糖、纤维素、β-葡聚糖、或包含更复杂单元的其它单体，例如黄原胶，例如葡萄糖、甘露糖和葡糖醛酸或者还有葡糖醛酸聚糖和葡糖葡糖醛酸聚糖。
在本发明中，植物来源的多糖可以是单链的，例如纤维素(葡萄糖)、果胶(半乳糖醛酸)、岩藻聚糖、淀粉、或更复杂的如藻酸盐(古洛糖醛酸和甘露糖醛酸)。
在本发明中，真菌来源的多糖可以是例如甾葡聚糖。
在本发明中，动物来源的多糖可以是例如几丁质或壳聚糖(葡糖胺)。
在本发明中，构成式I聚合物的基本元素的单体A可以有利地是相同的。
在本发明中，构成式I聚合物的基本元素的单体A可以有利地为葡萄糖。
式(I)中由“a”定义的单体A的数量可以使得所述式(I)聚合物的质量为约2,000至6,000道尔顿，例如其对应于至少10个葡萄糖单体。例如，所述式(I)聚合物的质量可以为约3,000至6,000道尔顿，例如其对应于12至20个葡萄糖单体。
式(I)中由“a”定义的单体A的数量也可以使得所述式(I)聚合物的质量小于约2,500,000道尔顿(其对应于7,000个葡萄糖单体)。有利地，所述式(I)聚合物的质量可以为3,000至250,000道尔顿，例如3,000至6,000道尔顿，或例如20,000至250,000道尔顿，或例如75,000至150,000道尔顿。
在本发明中，在表示X的-R1COOR2基团中，R1可以是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基，优选甲基，R2可以是键、C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基、基团R21R22，其中R21是阴离子，R22是选自碱金属组的阳离子。
优选地，基团X为式-R1COOR2的基团，其中R1为甲基-CH2-且R2为基团R21R22，其中R21为阴离子且R22为选自碱金属组的阳离子，优选地，基团X为式-CH2-COO-或羧甲基的基团。
在本发明中，在表示X的基团-R9(C＝O)R10中，R9可以是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基，优选甲基，并且R10可以是键，C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基、己基。
在通式(I)中由“x”定义的所有单体A被X基团取代的程度可以为10至150％、40至80％，优选地约50％或60％。
在本发明中，在对应于下式-R3OSO3R4、-R5NSO3R6、-R7SO3R8中一个并表示Y基团的基团中，R3可以是键、C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基，优选甲基，R5可以是键、C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基，优选甲基，R7可以是键、C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基，优选甲基，R4、R6和R8可以独立地是氢原子或M+阳离子，例如M+可以是碱金属。
优选地，Y基团为式-R7SO3R8的基团，其中R7为键且R8为选自包括锂、钠、钾、铷和铯的组的碱金属。优选地，Y基团是-SO3 -基团、-SO3 -Na+。
在通式(I)中由“y”定义的所有单体A被Y基团取代的程度可以为10至170％、30至150％、55至160％、55至85％、120至160％，优选约70％、140％或150％。
在本发明中，上述取代度的定义是100％的取代度“x”是指本发明聚合物的每个单体A在统计上含有X基团。同样，100％的取代度“y”是指本发明聚合物的每个单体统计上含有Y基团。大于100％的取代度反映了以下事实：每个单体统计上含有多于一个所考虑类型的基团；相反地，小于100％的取代度反映了每个单体统计上含有少于一个所考虑类型的基团。
聚合物还可以包含不同于X和Y的化学官能团，命名为Z。
在本发明中，Z基团可以相同或不同，并且可以独立地选自由氨基酸、脂肪酸、脂肪醇、神经酰胺或其衍生物、或寻址的核苷酸序列、抗体、抗体片段组成的组。
Z基团还可以表示相同或不同的活性剂。这些可以是例如治疗剂、诊断剂、抗炎剂、抗微生物剂、抗生素、生长因子、酶、抗氧化化合物、多酚、单宁、花青素、番茄红素、萜类和白藜芦醇。在本发明中，Z基团可有利地为饱和或不饱和脂肪酸。其可以是例如选自包含以下的组的脂肪酸：乙酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四烷酸、蜡酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸、反式异油酸、亚油酸、反亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、鰶鱼酸或二十二碳六烯酸。优选地，脂肪酸是乙酸。
在本发明中，Z基团可以有利地是选自包含丙氨酸、天冬酰胺、芳族链例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲状腺素或组氨酸的组的L或D系列的氨基酸。优选地，氨基酸是苯丙氨酸。
在本发明中，Z基团可以是抗氧化剂，例如维生素A、C、E、B9、B6、谷胱甘肽、硒、多酚，例如儿茶素，例如绿茶、类黄酮、单宁、花青素，例如红果、番茄红素、萜类和白藜芦醇。
在本发明中，Z基团可以是抗老化化合物，例如类视黄醇、尿囊素。
在本发明中，Z基团可以是抗体、抗体片段，例如Fab片段。它们可以是例如抗体和/或寻址抗体的片段，例如能够靶向血脑屏障的抗体和/或抗体片段。
有利地，Z基团可赋予聚合物额外的生物或物理化学性质。例如，Z基团可以增加所述聚合物的溶解度或亲脂性，例如允许更好的扩散或组织渗透。
有利地，Z基团可赋予聚合物额外的生物或物理化学性质。因此，本发明的聚合物，例如当Z基团选自抗氧化剂化合物、抗老化化合物时，本发明的聚合物可以有利地传递这些化合物并且因此提供额外的和/或互补的生物效应。
其中存在Z的聚合物可对应于下式II：Aa Xx Yy Zz(II)，其中A、X、Y、a、x、y如上所定义，并且z表示Z基团的取代度。
在本发明中，由“z”表示的Z基团的取代度可以为1％至50％，10％至25％，优选等于15％、20％或25％。
X、Y和Z基团可以独立地连接到单体A和/或彼此独立地连接。当X、Y和Z基团中的至少一个独立地连接到不同于第一个的X、Y和Z基团时，所述X、Y或Z基团中的一个连接到单体A。
因此，Z基团可直接共价连接至单体A或共价连接至X和/或Y基团。
在本发明中，Z基团还可以通过除共价键以外的键，例如通过离子键，例如通过离子相互作用、亲水键或疏水键与式AaXxYy的聚合物缀合。本发明的聚合物然后可以构成Z向量化体系。
在本发明中，聚合物可以是例如选自包含化合物OTR4120、OTR41201、OTR41202、OTR41203、OTR41205、OTR41210、OTR41301、OTR41302、OTR41303、OTR41305、OTR 41310、OTR3131的组的聚合物。
在本文中，聚合物可以是例如选自包含具有下表1中所述的特征的化合物OTR41201、OTR41202、OTR41203、OTR41205、OTR41210、OTR4120、OTR4122、OTR4125、OTR41301、OTR41302、OTR41303、OTR41305、OTR41310、OTR3131、OTR4132、OTR4135、OTR415的组的聚合物。
表1：AaXxYy(I)和AaXxYyZz(II)家族的聚合物，其中A是葡萄糖(MW180D)，X是羧甲基(MW 58D)Y：SO3-(MW 80D)和Z是乙酸根(MW 43D)或苯丙氨酸(MW 165D)。
在本发明中，相对于组合物的体积，组合物可包含按重量计0.1至100μg/ml浓度的生物相容性聚合物。例如，相对于组合物的总体积，组合物可包含按重量计1至10μg/ml浓度的生物相容性聚合物。
在本发明中，组合物可以根据其施用进行配制和/或调整。例如，对于肠胃外施用，可以以每周一次施用的频率施用组合物以递送0.01至5mg/kg体重，优选0.1至1.5mg/kg体重的生物相容性聚合物剂量。
例如，对于口服施用，可以以每日或每两周施用的频率施用组合物以递送0.1至5mg/kg体重，优选0.01至1.5mg/kg的生物相容性聚合物剂量。
对于舌下施用，摄取可以是每天或每周两次，并且在0.5μg/kg和100μg/kg之间。
例如，对于动脉内施用，相对于组合物的总体积，生物相容性聚合物可以为按重量计0.1至100μg/ml浓度的生物相容性聚合物，优选1至20ml。
有利地，当组合物和/或聚合物通过动脉内途径施用时，施用可以首先在脑中，例如在颈内动脉中的途径进行。
例如，对于颅内注射，相对于组合物的总体积，生物相容性聚合物可以为按重量计0.1至100μg/ml浓度的生物相容性聚合物，优选5至20μl。
有利地，当组合物和/或聚合物通过颅内途径施用时，施用可以在不同的颅内区域同时或连续进行。
例如，对于心室内或鞘内注射，施用的体积可以包括5μl至2ml，例如500μl，例如2ml。例如，对于心室内或鞘内注射，施用的体积可以是等体积的，例如至多2ml。例如，施用的体积可以如Marks等人，2008[10]，Raffi等人，2014[13]和/或Blaney等人，2004[3]中所述。
对于口服施用，例如以丸剂或胶囊的形式，生物相容性聚合物的剂量可以为0.0001至5mg/kg体重。
对于口服施用，例如以丸剂或胶囊的形式，可以每天摄入。
根据本发明，生物相容性聚合物的分子量可以为3,000至2,500,000道尔顿。
例如，生物相容性聚合物的分子量可为3,000至6,000道尔顿、6,000至2,500,000道尔顿，优选20,000至250,000道尔顿，例如75,000至150,000道尔顿。
有利地，组合物中存在的生物相容性聚合物的分子量可以根据组合物的施用途径和施用频率来选择。例如，对于通过血管内途径例如动脉内注射，生物相容性聚合物的分子量可以是3,000至200,000道尔顿，这取决于血脑屏障损害的损伤水平，优选3,000至150,000道尔顿。
有利地，组合物中存在的生物相容性聚合物的分子量可以根据血脑屏障的恶化和/或状态来选择。
例如，当血脑屏障经历显著的结构改变时，例如诱导血脑屏障的高渗透性的损害时，生物相容性聚合物的分子量可为3,000至200,000道尔顿，优选70,000至150,000道尔顿。
有利地，生物相容性聚合物的分子量可以在血脑屏障的进行性修复之后和/或根据血脑屏障的进行性修复进行调整。例如，当血脑屏障表现出显著的结构改变时，生物相容性聚合物的分子量可为3,000至200,000道尔顿，优选70,000至150,000道尔顿。随后，可以降低所用的分子量，例如可以为3,000至100,000道尔顿，优选10,000至70,000道尔顿。
根据本发明，组合物还可以包含水凝胶。
在本文中，水凝胶应理解为是指本领域技术人员已知的任何合适的水凝胶。例如，它可以是选自包含透明质酸或其衍生物、用于在损伤后填充脑空间的生物相容性水凝胶的组的水凝胶。例如，它可以是Vladimir A.Kornev等人:Hydrogel-assistedneuroregeneration approaches towards brain injury therapy:A state-of-the-artreview.Computational and Structural Biotechnology Journal16j.csbj.2018.10.011[24]中描述的和/或Gopalakrishnan A,Shankarappa SA,Rajanikant GK.Hydrogel Scaffolds:Towards Restitution of lschemic Stroke-lnjured Brain 2019Feb；10(1):1-18[25]中描述的水凝胶。
在本文中，组合物可包含按水凝胶重量计0.1％至5％，优选0.5％至2.5％的水凝胶浓度。
根据本发明，组合物可以包含透明质酸和/或至少一种水凝胶和/或其混合物。
在本文中，“透明质酸”应理解为是指本领域技术人员已知的任何透明质酸，例如由D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺的重复单元组成的非硫酸化线性糖胺聚糖。其可以是例如酸形式或交联透明质酸的盐(透明质酸盐)形式的透明质酸(HA)。HA是由D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺的重复单元组成的非硫酸化线性糖胺聚糖(Tammi R.,Agren UM.,Tuhkanen AL.,Tammi M.Hyaluronan metabolism in skin.Progress inHistochemistry&Cytochemistry.29(2):1-81,1994[26])。其可以是例如具有5,000至3,000,000道尔顿，优选50,000至2,000,000道尔顿的平均分子量级分的透明质酸。在本发明的情况下，透明质酸可以通过本领域技术人员已知的任何方法获得。例如，这些可以是以下所述的方法：杂志Hyaluronan fragments:an information-rich system(R.Stern等人,European Journal of Cell Biology 58(2006)699-715[27])。它也可以是天然的或改性的透明质酸，市售的，无论它们的名称和/或分子量如何，例如选自Hyactive CPN；Cristalhyal；Nutra HA；Oligo HA；D Factor；Hyaluderm；juvelift；Restylane；Revitacare的市售透明质酸；此列表没有详尽。它也可以是由Contipro(https://www.contipro.com/portfolio/manufacturer-of-anti-ageing-cosmetic-raw-materials/HyActive")和/或Givaudan(https://www.givaudan.com/fragrances/active-beauty/products/cristalhyal％C2％AE-range)销售的透明质酸。
在本文中，相对于组合物的总重量，组合物可以包含按重量计0.1％至5％浓度的透明质酸。例如，相对于组合物的总重量，组合物可以包含按重量计0.5％至2.5％浓度的透明质酸。
在本文中，水凝胶组合物可以被配制用于通过直接颅内途径施用，对于局部颅内注射，特别是通过动脉内途径，相对于组合物的总体积，组合物可以包含按重量计1至10mg/ml浓度的透明质酸。
在本文中，术语“药物组合物”应理解为是指本领域技术人员已知的任何形式的药物组合物。在本文中，药物组合物可以是例如可注射溶液。其可以是例如可注射溶液，例如用于局部或全身注射，例如在生理血清中，在可注射葡萄糖溶液中，在赋形剂例如葡聚糖存在下，例如以本领域技术人员已知的浓度，例如一微克至数毫克/ml。药物组合物可以是例如用于口服施用的药物，选自包括液体制剂、泡腾口服剂型、口服粉剂、多颗粒系统、口腔分散剂型的组。
例如，当药物组合物用于口服施用时，其可以是选自包括溶液、糖浆、悬浮液或乳液的组的液体制剂的形式。当药物组合物是泡腾口服剂型时，它可以是选自包括片剂、颗粒剂、粉剂的组的形式。当药物组合物是口服粉剂或多颗粒系统的形式时，它可以是选自由珠剂、颗粒剂、微型片剂和微粒剂组成的组的形式。当药物组合物是口腔分散剂型时，它可以是选自由口腔分散片、冻干片、薄膜、咀嚼片、片剂、胶囊或医用口香糖组成的组的形式。
根据本发明，药物组合物可以是用于口服施用的药物组合物，例如口腔和/或舌下施用，例如选自包括口腔或舌下片剂、锭剂、滴剂、喷雾溶液的组。
根据本发明，药物组合物可以是用于局部或透皮施用的药物组合物，例如选自包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、贴剂和泡沫剂的组。
根据本发明，药物组合物可以是用于经鼻施用的药物组合物，例如选自包括滴鼻剂、鼻喷雾剂、鼻粉剂的组。
根据本发明，药物组合物可以是用于肠胃外施用的药物组合物，例如皮下、肌内、静脉内、动脉内、颅内、鞘内。优选地，药物组合物可以是用于动脉内和/或颅内施用的药物组合物。
本发明的组合物还可以包含至少一种其它活性成分，特别是另一种治疗活性成分，例如根据所用的盖仑制剂随时间同时、分开或交错使用。该其它成分可以是例如用于例如治疗适当疾病的活性成分，所述疾病可在具有血脑屏障改变和/或损伤的患者中发展。它们也可以是本领域技术人员已知的药物产品，例如抗生素、抗炎剂、抗凝剂、神经保护剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗抑郁剂、抗病毒剂。
根据本发明，组合物可以例如每天、每天两次和每周施用。其可以是例如每天一次、每天两次或更多次施用。
根据本发明，组合物可以例如在1天至3个月的时间内施用，例如2个月。例如，组合物可以在3个月的时间内以每日施用频率施用。
本发明的目的还在于包含式AaXxYy(I)或AaXxYyZz(II)的生物相容性聚合物的药物组合物在制备用于保护和/或修复/恢复血脑屏障的药物中的用途。
生物相容性聚合物如上所定义。
在该实施方案中，术语药物应理解为是指如上定义的药物组合物。
有利地，本发明人表明生物相容性聚合物可以出乎意料地在血脑屏障在结构和/或功能水平上改变时，加速血脑屏障的修复/重新形成。此外，本发明人表明生物相容性聚合物有利地和出乎意料地允许血脑屏障的功能恢复，特别是其渗透性的恢复，无论其修饰和/或改变的原因和/或起源如何。
附图说明
图1表示缺血性血管事故后血脑屏障(BBB)渗透性随时间的演变；纵坐标对应于渗透性，横坐标对应于以小时计的时间。
图2表示生物相容性聚合物的结构的实例，例如化合物OTR4132的结构。
图3是显示通过MRI研究的感兴趣区域中BBB渗透性演变的柱状图。在该图中，横坐标对应于脑缺血后以小时或天数计的时间：缺血后1小时、3小时、24小时、48小时和7天。获得的值对应于平均值+/-标准偏差。在该图中，纵坐标对应于以mm3计的BBB完整性的修饰体积。对于施用包含生物相容性聚合物(OTR4132)的组合物的大鼠获得的值由白色条表示，对于施用对照组合物的大鼠获得的值由黑色条表示。
图4是通过伊文思蓝染色显示脑缺血后BBB渗透性的条形图。在该图中，纵坐标表示根据中枢神经系统的缺血区域(即同侧或对侧)以μg/g脑组织计的伊文思蓝的量。对于施用包含生物相容性聚合物(OTR4132)的组合物的大鼠获得的值由灰色条表示，对于施用对照组合物的大鼠获得的值由黑色条表示。
对于本领域技术人员来说，通过阅读下面的实施例，其它优点也是显而易见的，这些实施例通过附图图示以说明的方式给出。
具体实施方式
实施例1：生物相容性聚合物用于治疗血脑屏障受损和血脑屏障功能恢复的用途
A/生物相容性聚合物的制备。
生物相容性聚合物RGTA的合成在现有技术中被广泛地描述，例如在标题为“Process for the sulfonation of compounds comprising free hydroxyl(OH)groupsor primary or secondary amines”的美国专利号7,396,923中以及在文献参考YasunoriI.等人,Biomaterials 2011,32:769e776)和Petit E.等人,Biomacromolecules.2004Mar-Apr；5(2):445-52[28]中。
已知并描述了几种RGTA，包括OTR4120，其描述了许多临床前和临床出版物(基于的基质疗法-运动再生医学中的一个新分支。Barritault D,Desgranges P,Meddahi-PelléA,Denoix JM,Saffar JL.Joint Bone Spine.2017May；84(3):283-292.DOI:10.1016/j.jbspin.2016.06.012[29],/>或再生剂在再生医学中模拟硫酸乙酰肝素：从概念到治愈患者Barritault D,Gilbert-Sirieix M,Rice KL,Sineriz F,Papy-Garcia D,Baudouin C,Desgranges P,Zakine G,Saffar JL,van Neck J.GlycoconjJ.2017Jun；34(3):325-338.DOI:10.1007/s10719-016-9744-5[2]。化合物OTR4131是包含基团Z的化合物，所述基团Z是脂肪酸，即乙酸，如Frescaline G.等人,Tissue Eng Part A2013Jul；19(13-14):1641-53.DOI:10.1089/ten.TEA.2012.0377[30]中所述)，随机对照试验表明了基于/>的基质疗法治疗赛马肌腱病的益处。Jacquet-Guibon S,DupaysAG,Caudry V,Crevier-Denoix N,Leroy S,Sineriz F,Chiappini F,Barritault D,Denoix JM.PLoS One.2018Mar 9；13(3):e0191796.DOI:10.1371/journal.pone.0191796[31]。专利文件US066897 41、US2014301972A1中也描述了其它化合物，其中Z是氨基酸如苯丙氨酸(硫酸乙酰肝素蛋白聚糖介导特定蛋白致病种子的内化和增殖。Holmes BB,DeVosSL,Kfoury N,Li M,Jacks R,Yanamandra K,Ouidja MO,Brodsky FM,Marasa J,BagchiDP,Kotzbauer PT,Miller TM,Papy-Garcia D,Diamond Ml.Proc Natl Acad Sci USA2013Aug 13；110(33):E3138-47.DOI:10.1073/pnas.1301440110[32])或其它疏水性化合物(用于抗朊病毒疗法的拟类肝素聚阴离子的结构活性研究。Ouidja MO,Petit E,KerrosME,Ikeda Y,Morin C,Carpentier G,Barritault D,Brugère-Picoux J,Deslys JP,AdjouK,Papy-Garcia D.Biochem Biophys Res Commun.2007Nov 9；363(1):95-100[33])。
B/使用生物相容性聚合物功能修复血脑屏障
在本实例中，评价了根据本发明的生物相容性聚合物RGTA在改变后，例如在脑血管意外(CVA)后对BBB渗透性的影响。
在该实例中，使用大鼠CVA模型。它是1小时的脑缺血，通过腔内途径闭塞脑动脉然后再灌注而获得。使用的大鼠是平均体重为300-350g的雄性Sprague Dawley大鼠。每次使用的大鼠数量为每组四至六只大鼠。在该模型中，众所周知的是BBB的渗透性逐渐增加以在诱导脑缺血后24-48小时达到峰值(Garrigue等人2016[6]；Sharif等人,2018[16])。图1表示在如Abdullahi等人,2018所述使用的模型中渗透性随时间的变化。
在脑缺血后1h、3h、24h、48h和7天，在注射造影剂后，通过MRI进行BBB渗透性评价。该造影剂在生理条件下不穿过BBB。通过股静脉静脉内注射造影剂。通过注射施用的造影剂的量为200μmol/kg(Dotarem(注册商标)，Guerbet S.A)。
大鼠，即每组和每次四到五只动物，用生物相容性聚合物处理，即分子量为100,000到150,000Da的RGTA OTR4132。图2表示所述聚合物的结构。在脑缺血后1小时施用生物相容性聚合物OTR4132，施用的包含浓度为0.5mg/kg的OTR4132的组合物的体积为300μl/尾静脉。
大鼠，即每组和每次四到五只动物，用对照溶液，即生理血清(0.9％NaCl盐水溶液)处理。对照溶液以与包含化合物OTR4132的组合物相同的方式施用，即在脑缺血后1小时，施用的组合物的体积为250μl，通过股静脉施用。
通过在由MRI获得的图像上观察来观察造影剂的渗透性和扩散。观察到的中枢神经系统区域位于受缺血影响的大脑半球以及健康的对侧半球。使用适当的软件(Image J(商标)(Wayne Rasband,NIMH,Maryland,USA))通过MRI分析测定造影剂在获得的图像上的扩散。造影剂的扩散和/或血脑屏障的渗透性如图3所示。
如图3的图所示，给予造影剂和对照溶液的大鼠在CVA后24小时、48小时和7天表现出血脑屏障渗透性增加(黑条)；这些结果与在现有技术中获得的结果一致(Garrigue等人2016[6])。该图还清楚地和出乎意料地表明，与接受对照溶液的缺血组的大鼠相比，用生物相容性聚合物OTR4132处理大鼠使得在用RGTA处理的大鼠组中在缺血后24和48小时显著降低BBB的渗透性成为可能。特别地，结果表明了用对照溶液处理的大鼠与用包含根据本发明的生物相容性聚合物的组合物处理的大鼠之间的统计学显著差异(ANOVA，随后是Tukey的事后HSD检验，p<0.05)。
图3中获得和说明的结果清楚地表明，使用根据本发明的生物相容性聚合物使得可以在CVA之后保持BBB的完整性。特别地，这些结果清楚地表明，使用根据本发明的生物相容性聚合物可以保护BBB，促进其修复，并且在BBB的生理特性改变/修饰的情况下，恢复生理特性和/或减少其变化。
除了通过MRI获得的结果之外，根据文献Hone等人,2018[7]中描述的方法，在诱导脑缺血后通过用伊文思蓝染色来测量BBB的渗透性。使用的大鼠是平均体重为300-350g的雄性Sprague Dawley大鼠，对11只大鼠进行实验，其中5只大鼠在脑缺血后72小时静脉内注射2％浓度的伊文思蓝(在生理条件下不穿过BBB)，注射的体积为4ml/kg，即对于体重分别为300-350g的大鼠为1.2-1.4ml。
六只大鼠用生物相容性聚合物，即分子量为100,000至150,000Da的RGTA OTR4132处理，在脑缺血后1小时施用，通过颈内动脉动脉内施用的包含2.22μg剂量的OTR4132的组合物的体积为50μl。
五只大鼠用对照溶液处理，即生理血清(0.9％NaCl盐水溶液)以与包含化合物OTR4132的组合物相同的方式施用，即在脑缺血后1小时，通过颈内动脉动脉内施用的组合物的体积为50μl。
施用伊文思蓝后三十分钟，用生理盐水对动物进行心内灌注，取出脑并分离半球。然后将样品在磷酸盐缓冲盐水中研磨，然后在60％三氯乙酸存在下置于4℃下。然后将样品离心(1,000g，30分钟)，收集上清液用于610nm下的分光光度计读数。同时，制备递增浓度范围的伊文思蓝。
收集的上清液中存在的组织伊文思蓝然后通过分光光度法在610nm下测量来定量。
图4表示根据个体获得的结果。在对照组动物中获得的结果显示，与对侧半球相比，同侧半球中的BBB渗透性显著改变(2向ANOVA(p组＝0.1582；p半球＝0.0933；p组*半球＝0.0175)，然后进行Tukey HSD事后检验p＝0.0374)。出乎意料地，在用生物相容性聚合物OTR4132治疗的动物组的同侧和对侧半球之间没有观察到差异(2向ANOVA(p组＝0.1582；p半球＝0.0933；p组*半球＝0.0175)，然后进行Tukey HSD事后检验p＝0.9965)。此外，该分析还表明，与对照动物相比，用生物相容性聚合物OTR4132处理的动物的同侧半球中BBB的改变在统计学上显著降低(2向ANOVA(p组＝0.1582；p半球＝0.0933；p组*半球＝0.0175)，然后进行Tukey HSD事后检验p＝0.0439)。
该实施例清楚地表明，包含式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物的根据本发明的组合物的实例有利地使得可以保护BBB和/或恢复BBB的生理特性。特别地，该实施例清楚地表明，包含式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物的根据本发明的组合物的实例使得可以在CVA之后保持BBB的完整性。特别地，这些结果清楚地表明，使用根据本发明的生物相容性聚合物可以保护BBB，促进其修复，并且在BBB的生理特性改变/修饰的情况下，恢复生理特性和/或减少其变化。
实施例2：生物相容性聚合物用于治疗血脑屏障改变和血脑屏障功能恢复的用途
用生物相容性聚合物，即化合物OTR4120，在45天内每日摄取30ml100μg/mlOTR4120水溶液，治疗患有神经系统障碍，特别是认知障碍的75岁男性(75kg)，所述神经系统障碍归因于神经科医师指出的若干CVA，其改变血脑屏障。施用剂量为3mg/天/75kg或40μg/kg/天。在施用后，神经科医师以及主治或转诊医师和个体的家属观察到认知表现的改善。
另一个个体是85岁女性，患有严重的记忆问题，特别是难以阅读和识别个体，特别是近亲属(家属)，不能书写等。通过每周两次舌下摄入300μL至100μg/ml或0.5μg(每周两次0.5μg/kg)剂量的OTR4120来治疗诊断为患有具有障碍系数的阿尔茨海默病，从而暗示血脑屏障改变的个体(重约60kg)。在治疗6个月后，个体显示出认知功能、社会关系的改善，例如与她的环境，特别是亲属和医务人员的关系，能够打电话、外出、会见朋友、玩拼字游戏等。这些改善特别与血脑屏障功能的改善和恢复有关。
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Claims (14)

1.包含以下通式(I)的生物相容性聚合物的药物组合物在制备用于保护和/或修复/恢复血脑屏障的药物中的用途
AaXxYy(I)
其中：
A表示葡萄糖，
X表示R1COOR2基团，其中，R1是-CH2-，R2为基团R21R22，其中R21为阴离子，R22为选自碱金属组的阳离子，
Y表示-R7SO3R8，其中R7为键，R8为选自包括锂、钠、钾、铷和铯的组中的碱金属，
a表示单体数，
x表示单体A被X基团的取代度，
y表示单体A被Y基团的取代度。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物还包含透明质酸。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，X表示式-CH2-COO-的基团。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中，Y表示-SO3-基团或-SO3-Na+。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述单体数“a”使得所述式(I)聚合物的质量大于或等于2,000道尔顿。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中x为10％至150％。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述取代度“y”为10％至170％。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述生物相容性聚合物还包含不同于X和Y的化学Z官能团，其能够赋予所述聚合物额外的生物或物理化学特性。
9.根据权利要求8所述的用途，其中由“z”表示的所有单体A被Z基团的取代度为1％至50％。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述Z基团是能够赋予所述聚合物更好的溶解性或亲脂性的物质。
11.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述Z基团相同或不同并且选自氨基酸或脂肪酸。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述Z基团选自苯丙氨酸或乙酸。
13.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述生物聚合物通过以下方式施用以保护和/或修复/恢复血脑屏障：以0.1至5mg/kg体重的剂量胃肠外施用，和/或以0.1至5mg/kg体重的剂量口服施用，和/或以0.1至100μg.ml-1的剂量颅内施用。
14.根据权利要求2所述的用途，其中透明质酸的浓度为1至10mg/ml。
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