ES2355329T3

ES2355329T3 - Utilización de polímeros biocompatibles para la preparación de una composición o de un dispositivo medicinal.

Info

Publication number: ES2355329T3
Application number: ES04805335T
Authority: ES
Inventors: Veronique Barbier-Chassefiere; Denis Barritault
Original assignee: OTR3 SAS
Current assignee: Organes Tissus Regeneration Reparation Remplacement SAS
Priority date: 2003-10-28
Filing date: 2004-10-28
Publication date: 2011-03-24
Anticipated expiration: 2024-10-28
Also published as: US20070141020A1; CN1889965A; US8790631B2; CN1889965B; FR2861308A1

Abstract

Utilización de un polímero biocompatible, que responde a la fórmula general (I) siguiente A representa la glucosa, X representa un agrupamiento RCOOR', AaXxYy (I) Y representa un agrupamiento O o N-sulfonato fijado sobre A y que responde a una de las fórmulas siguientes -ROSO3R', -RNSO3R', en las que: R representa una cadena hidrocarbonada alifática, eventualmente ramificada y/o insaturada y que puede contener uno o varios ciclos aromáticos y R' representa un átomo de hidrógeno o un catión, a representa el número de monómeros, y a es tal que la masa de dichos polímeros de fórmula (I) es mayor que aproximadamente 2.000 Daltons, x representa el grado de substitución de los monómeros A por agrupamientos X, y x está comprendido entre aproximadamente 20 y 150 % y representa el grado de substitución de los monómeros A por agrupamientos Y, e y está comprendido entre aproximadamente 30 y 150 %, para la preparación de una composición farmacéutica, dermatológica o cosmética o de un dispositivo medicinal destinado a la prevención, al alivio del dolor.

Description

La presente invención se refiere al campo de la prevención, del alivio o del tratamiento del dolor.

La invención tiene por objeto, de una manera más particular, la utilización de polímeros biocompatibles de fórmula general Aa.RxY`y, que está definida más adelante, para llevar a cabo la preparación de una composición 5 farmacéutica, dermatológica o cosmética o de un dispositivo medicinal, que están destinados a la prevención, al alivio del dolor.

Se conocen en el estado de la técnica compuestos denominados HBGFPP, que tienen la capacidad de acelerar los procesos de reparación de las lesiones:

- de tejidos nerviosos como se ha descrito en la patente FR 94/03806, 10

- de tejidos musculares en la patente US 5,852,003,

y

- del tracto digestivo en la patente US 5,852,004.

De la misma manera, en la patente FR 2781485 ha sido descrita una familia de moléculas, designadas con RGTA, que presentan propiedades notables, principalmente efectos protectores contra los radicales libres, efectos 15 de prevención de la formación de fibrosis y efectos de regulación de la homeostasis tisular en general y de los tejidos óseos en particular.

De este modo, las RGTA han sido descritas como agentes de cicatrización de lesiones de la piel, de la córnea, de los huesos planos y largos, de los tejidos isquémicos como los tejidos de los músculos esqueléticos o cardíacos o nerviosos, o incluso de las enfermedades neurodegenerativas o incluso de los tejidos irradiados. Los 20 HBGFPP y, de una manera más particular, las RGTA, son, por lo tanto, agentes que favorecen la cicatrización y la regeneración tisulares en general independientemente de los tipos de lesión y esto, en la medida en que actúan como agentes de potencialización y de protección de los factores de crecimiento presentes de manera natural en los tejidos.

De la misma manera, en la solicitud de patente francesa publicada bajo el No. 2 718 025, se ha descrito que 25 los HBGFPP son agentes que presentan actividades antiinflamatorias por inhibición de ciertos enzimas de la inflamación como la elastasa leucocitaria.

Por otra parte, la solicitud de patente francesa publicada bajo el No. 2 461 724 así como la patente US 4,740,594 describen derivados de dextrano, que contienen residuos carboximetilo, carboximetilo bencilamida sulfonato (derivados carboxilados y sulfatados del dextrano) que presentan actividades antiinflamatorias por 30 inhibición del complemento. De una manera más reciente, estas mismas propiedades han sido descritas para derivados sulfatados de fucanos o de dextrano desprovistos de agrupamiento bencilamina (Fisher, et al., Mol Immunol., 1994, 31 (4) p 247 y Maiga et al., Carbohydrate Polymers, 1997, 32, 89-93).

Independientemente de las actividades de regeneración, se ha puesto en evidencia ahora una actividad de los polímeros biocompatibles sobre el dolor. 35

En efecto, estos compuestos muestran una capacidad insospechada para disminuir, aliviar o suprimir el dolor.

Estos efectos han sido observados al cabo de algunos minutos siguientes a la aplicación de los polímeros biocompatibles y su acción de alivio del dolor y a continuación el efecto del sentimiento de confort resultante, tiene una duración de varias horas, incluso de varios días. Estos efectos se obtienen con cada nueva aplicación de 40 polímeros biocompatibles. Estos compuestos no solamente actúan sobre los tejidos lesionados o irritados sino que también lo hacen sobre los tejidos sanos, sin que las lesiones tisulares sean necesariamente visibles.

Estos efectos de alivio sobre el tratamiento del dolor y el sentimiento de confort han sido observados en todos los tipos de dolor independientemente del origen del dolor o de la naturaleza de los tejidos implicados, por medio de la aplicación local o sistémica o por administración por vía oral o por vía aérea. Estos efectos han sido 45 observados de una manera más particular en tejidos de superficie en contacto directo con el exterior como la piel, la córnea, o el tímpano o sobre tejidos en contacto indirecto como las mucosas del tracto digestivo, las vías respiratorias nasales y pulmonares. Los dolores sobre tejidos más profundos y, por lo tanto, más difícilmente accesibles, como los músculos, los tendones o las articulaciones (rodillas, codos), o los huesos del pie después de una cirugía ortopédica, han sido aliviados por medio de la aplicación local sobre la piel al nivel de la zona dolorida, 50 por medio de inyección local o sistémica así como por medio de administración oral. Curiosamente, la administración oral puntual ha permitido de la misma manera aliviar cefaleas y la administración oral diaria durante varias semanas

ha permitido tratar dolores crónicos del sistema locomotor o dorsales, de los tejidos nerviosos, de las mucosas de los tractos digestivos o pulmonares y de los tejidos cutáneos. La aplicación de polímeros biocompatibles puede hacerse de una manera preventiva, inmediatamente después de la lesión, en el lugar de la lesión y se puede prevenir o atenuar significativamente el dolor. De la misma manera, la aplicación sobre una piel no lesionada y aparentemente sana, pero sensible y que proporcione un sentimiento de incomodidad descrito por la expresión de 5 «nervios a flor de piel», provoca en ciertos casos un sentimiento de confort y de bienestar; lo mismo ocurre en el caso de las personas de edad avanzada que tienen pieles rugosas y secas denominadas «piel de lagarto». De la misma manera, la absorción por vía oral da esta sensación de confort y de bienestar. De igual modo, la administración por vía aérea permite calmar una irritación y aliviar efectos de sofocación, de opresión respiratoria y la tos. 10

Por lo tanto, estos efectos son muy diferentes de aquellos efectos de estimulación de la cicatrización y de la regeneración tisular que han sido descritos en el estado de la técnica, tanto por su naturaleza cuanto por la rapidez con la que son percibidos.

Como consecuencia, la invención tiene por objeto la utilización de un polímero biocompatible que responde a la fórmula general (I) siguiente 15

AaXxYy (I)

en la que:

A representa la glucosa,

X representa un agrupamiento RCOOR',

Y representa un agrupamiento O o N-sulfonato fijado sobre A y que responde a una de las fórmulas siguientes 20 -ROSO3R', -RNSO3R', en las que:

R representa una cadena hidrocarbonada alifática, eventualmente ramificada y/o insaturada y que puede contener uno o varios ciclos aromáticos y R' representa un átomo de hidrógeno o un catión,

a representa el número de monómeros, y a es tal que la masa de dichos polímeros de fórmula (I) es mayor que aproximadamente 2.000 Daltons, 25

x representa el grado de substitución de los monómeros A por agrupamientos X, y x está comprendido entre aproximadamente 20 y 150 %

y representa el grado de substitución de los monómeros A por agrupamientos Y, e y está comprendido entre aproximadamente 30 y 150 %,

para llevar a cabo la preparación de una composición farmacéutica, dermatológica o cosmética o de un dispositivo 30 medicinal destinado a la prevención, al alivio del dolor.

La presente invención se refiere, de una manera más particular, a polímeros poco degradados por las glicanasas de mamíferos y/o de bacterias y que presentan una baja actividad anticoagulante. Se entenderá por «poco degradados por las glicanasas», en el ámbito de la presente invención, aquellos polímeros que, puestos en solución con estas glicanasas, son degradados en menos de un 50 % mientras que, en las mismas condiciones, los 35 substratos glicosaminoglicanos de mamíferos son degradados en un 100 %. Un procedimiento para llevar a cabo la medición está dado en el ejemplo 1. Se entenderá por «baja actividad anticoagulante», en el ámbito de la presente invención, una actividad anticoagulante menor que la décima parte de la de la heparina (<20 UI). Por lo tanto, quedan excluidos de la presente invención los glicosaminoglicanos de origen animal como la heparina y los heparanos sulfatos, las condroitinas, los dermatanos o los queratano sulfatos y el ácido hialurónico. 40

El número de monómeros A definido en la fórmula (I) por «a» es tal, que la masa de dichos polímeros de fórmula (I) es mayor que aproximadamente 2.000 Daltons (lo que corresponde a 10 monómeros de glucosa). Por otra parte, la masa de dichos polímeros de fórmula (I) es menor que aproximadamente 2.000.000 Daltons (lo que corresponde a 10.000 monómeros de glucosa). De manera ventajosa, la masa de dichos polímeros de fórmula (I) está comprendida entre aproximadamente 30 y aproximadamente 100 kDaltons. 45

El grado de substitución del conjunto de los monómeros A por los agrupamientos X definido en la fórmula general (I) por «x» está comprendido entre aproximadamente un 20 y un 150 % y, de manera preferente, es del orden de un 50 %.

El grado de substitución del conjunto de los monómeros A por los agrupamientos Y definido en la fórmula general (I) por «y» está comprendido entre aproximadamente un 30 y un 150 % y, de manera preferente, es del 50 orden de un 100 %.

En la definición de los grados de substitución dada más arriba, se entiende por un grado de substitución x de un 100%, el que cada monómero A del polímero de la invención contiene de manera estadística un agrupamiento X. De la misma manera, se entiende por un grado de substitución y de un 100 % el que cada monómero del polímero de la invención contiene, de manera estadística, un agrupamiento Y. Los grados de substitución por encima de un 100 % traducen el hecho de que cada monómero porta de manera estadística más de un 5 agrupamiento del tipo considerado; a la inversa, los grados de substitución menores que un 100 % traducen el hecho de que cada monómero porta de manera estadística menos de un agrupamiento del tipo considerado.

De conformidad con una forma de realización preferente de la invención, el radical R en los polímeros que han sido descritos más arriba, no es la bencilamina o la bencilamina sulfonato. En efecto, la presencia de bencilamina, aún cuando no es perjudicial para la acción antidolorosa, no es deseable puesto que es susceptible de 10 inducir una toxicidad de los polímeros biocompatibles de fórmula (I).

De manera ventajosa, los radicales R preferidos se eligen entre un agrupamiento alquilo, alilo, arilo, lineales o ramificados.

Los polímeros biocompatibles utilizables en el ámbito de la invención pueden comprender, además, agrupamientos químicos funcionales Z, diferentes de X y de Y, capaces de conferir a dichos polímeros propiedades 15 biológicas o fisicoquímicas suplementarias. La fórmula general de los polímeros biocompatibles, que contienen además un agrupamiento X, utilizables en el ámbito de la presente invención, está dada en la figura 1 adjunta.

De manera preferente, el grado de substitución del conjunto de los monómeros A por agrupamientos Z, representado por «z» en la figura 1 está comprendido entre 0 y un 50 % y, de manera preferente, es del orden de un 30 %. 20

De manera ventajosa, el agrupamiento Z en los polímeros biocompatibles utilizables en el ámbito de la presente invención, es una substancia capaz de conferir a dichos polímeros una mejor solubilidad o lipofilia o incluso es capaz de disminuir la actividad anticoagulante.

En una primera forma de realización, los agrupamientos Z en los polímeros biocompatibles utilizables en el ámbito de la presente invención, son idénticos o diferentes y son aminoácidos, ácidos grasos, alcoholes grasos, 25 ceramidas, o derivados de los mismos, o incluso son secuencias nucleotídicas de direccionado.

En una segunda forma de realización, los agrupamientos Z en los polímeros biocompatibles, que son utilizables en el ámbito de la presente invención, son idénticos o diferentes y son agentes terapéuticos.

Los agrupamientos X, Y y Z pueden estar directamente fijados sobre el monómero A o bien pueden estar fijados entre sí, estando fijado solamente uno con el monómero A. 30

De este modo, los agrupamientos Z pueden estar fijados por covalencia directamente sobre los monómeros A o pueden se fijados por covalencia sobre los agrupamientos X y/o Y.

Durante sus trabajos, la solicitante ha ensayado polímeros biocompatibles a base de glucosa como los derivados del dextrano, de la celulosa o del beta glicano o incluso a base de glucuronano o de glucoglucuronano o de fucanos o incluso de alginatos. Estos polisacáridos han sido transformados en RGTA por adición de 35 agrupamientos carboxílicos, sulfatos y substituciones Z de diferentes naturalezas y las estructuras están resumidas en la tabla 1 indicada más adelante. De la misma manera, han sido ensayados polímeros biocompatibles poliésteres, como el copolímero de ácido málico, que están descritos en la publicación de los autores Jeanbat-Mimaud et al. (« Bioactive functionalized polymers of malic acid for bone repair and muscle regeneration », Journal of Biomaterials Sciences, Polymer Edition, 2001, vol. 11, p 979-991). 40

De este modo, los trabajos de la solicitante han permitido mostrar que la aplicación local de polímeros biocompatibles durante el tratamiento de lesiones cutáneas procedentes, por ejemplo, de quemaduras superficiales como las exposiciones al sol o a la radiación láser (resurfacing) o profundas o incluso de ulceraciones relacionadas con patologías vasculares o diabéticas que inducen grandes dolores, han permitido aliviar a los pacientes de estos dolores y esto en las primeras horas que siguen a la agresión del tejido y, por lo tanto, mucho antes de que el 45 proceso de cicatrización pueda ser observado. En los casos extremos, en los que estos pacientes se encontraban desde varios meses atrás bajo potentes analgésicos tales como la morfina, el efecto de alivio ha sido sensible, rápidamente después de la aplicación de los polímeros biocompatibles, y el efecto antidoloroso ha sido tan potente que, al cabo de una quincena de días, estos pacientes ya no tenían necesidad de tratamiento analgésico mientras que, en algunos de los ejemplos, estos pacientes se encontraban bajo morfina desde hacía más de dos años. De 50 una manera también inesperada, los mismos tipos de dolores cutáneos han sido aliviados después de la administración oral de los polímeros biocompatibles de la invención.

La solicitante ha observado, siempre sobre las lesiones cutáneas, una disminución de los dolores relacionados con grietas o incluso con los herpes labiales, cuyas ulceraciones límbicas inducidas eran, a la vez, menos dolorosas y reducidas. 55

Se ha observado un efecto notable de alivio del dolor y del prurito en cicatrices dolorosas. Un efecto asociado con el alivio después de algunas semanas de aplicación iterativa del polímero biocompatible consiste, además de una fuerte atenuación del dolor, en una mejora estética de la cicatriz con una traza más fina, menos visible y enrojecimiento que ha disminuido o que ha desaparecido.

De la misma manera, han sido atenuados los efectos dolorosos inducidos por picaduras de insectos. De 5 una manera general, la solicitante ha observado los efectos antidolorosos por medio de la simple aplicación de polímeros biocompatibles sobre todas las lesiones e irritaciones cutáneas, con inclusión del cuero cabelludo. Las lesiones pueden ser de cualquier origen tanto en patologías graves como la psoriasis u otras enfermedades que adquieran formas hiperqueratósicas, en las dermitis de contacto o por irradiaciones mecánicas o provocadas por productos químicos. Este efecto calmante del polímero biocompatible de la invención sobre los pruritos y sobre el 10 dolor ha sido observado en numerosos casos tras la absorción oral o tras la aplicación local, independientemente que los pruritos y/o los dolores sean generalizados, a veces difusos, como los que están provocados por un eccema, por micosis, por parásitos, por virus como en el caso del zoster, o la varicela de los medicamentos, las enfermedades hormonales (como la diabetes, el hipertiroidismo), o insuficiencias renales crónicas o afecciones hematológicas como la enfermedad de Hodgkin o poliglobulia, o de que, incluso, los prurito o dolores sean locales 15 independientemente de su origen.

Se han obtenido las mismas observaciones para dolores de otros tejidos diferentes de la piel y, principalmente, aquellos que están en contacto directo con el medio ambiente. De este modo, en el caso de los tratamientos de las úlceras de córnea, hemos observado un alivio de los animales y una aceptación mucho mejor del tratamiento como si el tratamiento aliviase los dolores relacionados con la ulceración y esto desde los primeros 20 minutos que siguen a la ulceración. Los efectos de alivio observado según los casos eran de varias horas y se reproducían con cada una de las instilaciones de los polímeros biocompatibles.

La solicitante ha comprobado que los dolores ácidos del estómago son aliviados muy rápidamente por absorción de polímeros biocompatibles. Lo mismo ocurre en los casos de lesiones de las encías y de los tejidos bucales que, en su conjunto, son rápidamente aliviados después de un baño bucal o de un cepillado de los dientes 25 con una solución de polímeros biocompatibles. Estos efectos han sido observados de igual modo en el caso del dolor de muelas. Las aftas ya no dan esta sensación de ardor y parece que son menos sensibles a las agresiones como la exposición a alimentos ácidos o cáusticos. De la misma manera, las irritaciones y los pruritos de las mucosas anales o genitales son aliviados por medio de la aplicación de polímeros biocompatibles en solución o en crema. 30

Este mismo alivio ha sido observado en el caso de las intoxicaciones y de las quemaduras pulmonares cuyos orígenes consistían en la inhalación de humos procedentes de fuegos o de gases tóxicos. En este caso, el polímero biocompatible ha sido inhalado una vez que ha sido transformado en aerosol. En el caso de personas que sufren de asma, de bronquitis crónica o aguda y de obstrucción de las vías respiratorias, la inhalación en aerosol de polímeros biocompatibles de la invención ha inducido un efecto calmante que permite aliviar el dolor y disminuir el 35 efecto de opresión respiratoria. De la misma manera se ha podido disminuir los ataques de tos y aliviar el dolor en la garganta. Los efectos son particularmente claros en el caso de las personas sensibles al humo de los cigarrillos, que puede provocar una irritación de la garganta y ataque de tos, en el caso del fumador así como en el caso del que se encuentra próximo al mismo. Se han observado de igual modo un efecto y un alivio después de la inhalación de los polímeros biocompatibles de la invención en el caso de personas que sufren de rinitis, cuyas mucosas nasales son 40 rápidamente irritadas y constituyen la fuente de una incomodidad de prurito y, a veces, de dolor. Estos efectos antidolorosos, antiprurito o de confort han sido observados rápidamente tras la respiración en aerosol o en pulverización nasales y cuando el dolor retorna, se ha realizado una nueva exposición a los polímeros biocompatibles. De una manera interesante, estas inhalaciones eran cada vez menos necesarias, retornando el dolor de manera más espaciada en el tiempo. De manera muy sorprendente, a medida que se observaba el efecto 45 de alivio del dolor o de la molestia con el tratamiento por medio de los polímeros de la invención, se curaban las enfermedades tales como el asma, la rinitis alérgica o no alérgica e incluso la bronquitis crónica puesto que al cabo de varios meses y después de la detención de la administración del polímero, no se ha repetido ninguno de los síntomas de estas enfermedades.

De la misma manera, la solicitante ha observado que la inyección local o que la aplicación en pomada de 50 los polímeros biocompatibles al nivel de las zonas dolorosas de los tendones como el codo, la mano o incluso la rodilla, alivia rápidamente y de una manera duradera el dolor. De este modo, se han observado efectos de aliviado de los dolores en diversas tendinitis del codo tal como los codos de tenista "tennis elbow", o tendinitis de la mano dolorosas, que impiden la sujeción de objetos o los tendones isquemiados de la rodilla como en la enfermedad de Osgood-Schlatter o incluso en los dolores de los tendones de los pies como el tendón de Aquiles en el caso de los 55 deportistas. Se ha aplicado el mismo tratamiento a los caballos de carreras que sufren de tendinitis de las zonas articulares de las patas. De este modo, una serie de inyecciones en la zona peritendinosa de algunos microlitros de polímeros biocompatibles hasta 100 microgramos por milímetro ha permitido aliviar el dolor y este alivio se manifiesta por una ausencia de cojera al cabo de una quincena de días. El tratamiento ha sido proseguido con una frecuencia semanal y una vuelta al entrenamiento al cabo de dos meses ha mostrado una ausencia de dolor a la 60 palpación. En varios de estos ejemplos, la zona dolorosa presentaba al tacto una hipertrofia. Un efecto interesante

del tratamiento consiste en la reducción y en la supresión de esta zona a medida que se produce la disminución del dolor. De la misma manera, en el caso de la enfermedad de Dupuytren, se ha observado un alivio del dolor de las articulaciones de las falanges y de los metacarpos pero, para nuestra sorpresa, la aplicación a largo plazo ha mejorado así mismo el funcionamiento de la articulación y ha permitido una recuperación notable del movimiento de los dedos con una reducción visible del engrosamiento y de la retracción de la fascia palmar. De este modo los 5 polímeros de la invención no solamente tienen efectos sobre el dolor sino que también mejoran el estado funcional del sistema locomotor, principalmente en el caso de las enfermedades crónicas destructoras del tejido matricial. Como las que se observan en las diferentes formas de artritis, de tendinitis y de la columna vertebral.

De la misma manera se han realizado observaciones de alivio después de la administración local de polímeros biocompatibles al nivel de las lesiones del cartílago bien por inyección intraarticular de polímeros 10 biocompatibles solos o en asociación con el ácido hialurónico o después de la administración percutánea por masajes alrededor de la articulación. Estos mismos efectos de alivio y, a veces, de supresión del dolor, han sido obtenidos por medio de absorciones iterativas por vía oral de la solución de polímeros biocompatibles de la invención en el caso de las personas que sufren desde hace mucho tiempo de dolores articulares en las rodillas, en la cadera y/o incluso en la espalda. Este mismo efecto de alivio de los dolores ha sido observado en el caso de las 15 personas que sufren de dolores articulares y de espasmos de los miembros o de las vísceras así como de espasmos en enfermedades neurodegenerativas o patologías neuromusculares tan diversas como la esclerosis en placa o el Parkinson. De manera sorprendente, la administración oral e iterativa diaria del polímero de la invención durante varias semanas no solamente ha reducido los dolores sino que también se ha observado la recuperación parcial de la motricidad en el caso de la esclerosis en placa en una pierna casi paralizada así como la recuperación casi normal 20 de un tránsito digestivo. Esta recuperación funcional de la motricidad muestra que los polímeros de la invención pueden mejorar, además de su propiedad antidolorosa, el tratamiento de enfermedades crónicas destructoras del tejido matricial como las de las vainas nerviosas.

El efecto de los polímeros de la invención sobre el dolor del tubo digestivo ha sido igualmente observado en el caso de las enfermedades de Crohn o de las rectocolitis crónicas. Varios pacientes atacados de estas 25 enfermedades, sujetos a dolores difusos del vientre han absorbido oralmente polímeros biocompatibles, en solución en agua, que constituyen el objeto de la invención, con efectos muy evidentes sobre el dolor que se siente en el vientre. Al cabo de uno a dos meses de toma diaria de 50 mililitros de una solución que tenga desde 1 microgramo hasta 1 miligramo por ml de solución, estas personas han comprobado una mejora de su dolor acompañada de un mejor tránsito y de deposiciones normales. De este modo, de manera sorprendente del tratamiento del dolor por 30 medio de los polímeros de la invención ha mejorado de la misma manera el estado de salud de los enfermos durante un período de tiempo de varios meses sin señales de recidiva. De este modo, el tratamiento de las enfermedades crónicas del tracto digestivo, que causan una destrucción sostenida de las matrices tisulares digestiva por los polímeros de la invención alivia el dolor y mejora notablemente el estado de estos enfermos.

De la misma manera, han sido observados efectos antiálgicos tras cirugías ortopédicas de las 35 articulaciones. De este modo, las cirugías dirigidas a enderezar los huesos de los metatarsos, en el caso de los enfermes atacados de Hallux Valgus y de deformación de los otros dedos del pie, son muy dolorosas y el paciente sufre cuando se despierta y durante varios días. La inyección de polímeros biocompatibles por vía intramuscular a la mañana siguiente de la operación y después de una noche de fuertes dolores a pesar de una administración de antiálgicos potente ha inducido un claro alivio que se ha mantenido durante 1 día. Cuando la inyección es reiterada 40 el cuarto y el octavo día ha permitido al paciente una convalecencia sin dolor mientras que, sin este tratamiento a base de polímeros biocompatibles, el dolor persiste varias semanas y el alivio de la enfermedad únicamente se obtiene por medio de un tratamiento continuo de antiálgicos. Lo mismo ocurriría en el caso de otras cirugías.

Como consecuencia, la presente invención se refiere a la utilización de un polímero biocompatible tal como ha sido descrito más arriba para la preparación de una composición farmacéutica o dermatológica o de un 45 dispositivo medicinal, destinados a prevenir, a aliviar y/o a tratar dolores inducidos por lesiones o por irritaciones en el caso de un individuo al nivel de una zona de contacto con un medio exterior.

En el ámbito de la presente invención, se entiende por «lesiones o irritaciones de una zona de contacto con el medio exterior» tanto las lesiones o las irritaciones cutáneas, las lesiones o las irritaciones o el picor de la córnea, las lesiones del tímpano, las lesiones o las irritaciones del tracto digestivo (lesiones bucales, lesiones anales, 50 lesiones estomacales, etc.), las lesiones o las irritaciones del tracto respiratorio tales como las lesiones de los tejidos de las vías aéreas y pulmonares y las lesiones o pruritos del tracto urogenital. De manera preferente, los dolores de las lesiones, abiertas o cicatrizadas, las irritaciones cutáneas a las que tratan de prevenir, de aliviar y/o de tratar las composiciones o dispositivos medicinales a base de polímeros biocompatibles, tales como los descritos en la invención, se eligen entre las lesiones inducidas por las quemaduras superficiales debidas a las exposiciones 55 solares y a la radiación láser, las irritaciones de la nariz o de la garganta que provocan ataques de tos, las ulceraciones relacionadas con patologías vasculares o diabéticas, las grietas, las ulceraciones límbicos, que son provocadas por herpes labiales, las lesiones o pruritos provocados por las picaduras de insectos, por irradiaciones mecánicas o por productos químicos como los ácidos, las enfermedades hiperqueratósicas tales como la psoriasis o los eccemas y las dermatitis de contacto. 60

De igual modo, la presente invención se refiere a la utilización de un polímero biocompatible tal como se ha

descrito más arriba para llevar a cabo la preparación de una composición farmacéutica o de un dispositivo medicinal, destinados a prevenir, a aliviar y/o a tratar dolores al nivel de los tendones, de los cartílagos, de las articulaciones y/o de la espalda y, de una manera general, los dolores asociados con el sistema locomotor.

Se entiende por «dolor al nivel de los tendones», en el ámbito de la presente invención, tanto los dolores inducidos por tendinitis al nivel de los tendones del pie, de la mano, del codo o de las articulaciones, como los 5 dolores inducidos al nivel de los tendones isquemiados como en la enfermedad de Osgood-Schlatter o incluso los dolores inducidos tras la rotura de ligamentos (tendón de Aquiles, ligamentos cruzados de la rodilla, etc.).

Se entiende por «dolor al nivel de los cartílagos o de las articulaciones», en el ámbito de la presente invención, tanto los dolores inducidos por cartílagos lesionados al nivel de las articulaciones como las rodillas, la cadera, cuanto al nivel de la espalda (vértebras lumbares, cervicales y discos intravertebrales) cuyos efectos de 10 color, transmitidos por los nervios, son percibidos también a distancia en el cuello, en los brazos o en las piernas.

Se entiende por dolor del sistema locomotor en el ámbito de la presente invención, los dolores que han sido identificados más arriba de los tendones y de las articulaciones así como también los dolores en general difusos o localizados como los de las enfermedades neuromotrices como la esclerosis en placa, el Parkinson, la enfermedad de Lou Gehrig, las coreas, las ataxias motrices en general o las que resultan de compresiones nerviosas o incluso 15 las neuropatías diabéticas.

La presente invención se refiere, de la misma manera, a la utilización de un polímero biocompatible tal como se ha descrito más arriba, para la preparación de una composición farmacéutica o de un dispositivo medicinal, destinados a prevenir, a aliviar y/o a tratar dolores al nivel de los músculos y, de una manera general, después de un golpe y/o de los dolores difusos tales como los dolores difusos al nivel del vientre, de la cabeza, tales como las 20 cefaleas.

De este modo, después de un golpe recibido en la práctica de un deporte como el rugby o el fútbol (por ejemplo en las piernas), la aplicación local del polímero biocompatible ha permitido suprimir o reducir el dolor muy rápidamente y le ha permitido al deportista reiniciar su actividad.

De una manera más general, los dolores difusos en numerosos cánceres pueden beneficiarse del 25 tratamiento por vía oral por los polímeros biocompatibles con vistas a aliviar el dolor, sin que se pretenda, sin embargo, una acción terapéutica. Se han observado efectos de alivio, como en el caso de los cánceres de páncreas, del hígado, de los riñones o en las metástasis óseas o pulmonares. El tratamiento por medio de los polímeros biocompatibles permite disminuir las dosis de morfina que son necesarias para calmar los dolores de estas enfermedades. 30

La presente invención describe un nuevo método de prevención, de alivio y/o de tratamiento de los dolores que han sido enumerados más arriba y/o de protección de los tejidos contra los mismos. Estos métodos consisten en administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición farmacéutica, que contenga un polímero biocompatible tal como el que ha sido descrito más arriba o en utilizar, de forma adaptada, un dispositivo medicinal a base de un polímero biocompatible, tal como se ha descrito más arriba. 35

De una manera sorprendente, el efecto del tratamiento del dolor por medio del polímero biocompatible ha conducido, de la misma manera, en ciertos casos a la mejora notable incluso a una curación aparente completa de la enfermedad o de la lesión, la cual es la causa del dolor. Esto ha sido observado en numerosos casos jamás descritos.

De este modo, el tratamiento del dolor de las cicatrices cerradas recientes así como antiguas ha permitido, 40 además, una mejora notable de la calidad de la cicatriz con reducción de la hipertrofia, de la anchura y del enrojecimiento de la cicatriz.

De este modo, el tratamiento de las molestias y de los dolores respiratorios ha tenido como consecuencia una mejora de la propia enfermedad causante de los dolores. Esta mejora ha sido notable en el caso del tratamiento de la mucoviscidosis y en ciertos casos como en el asma, la rinitis y el enfisema pulmonar. Se ha observado una 45 curación aparente al menos durante algunos meses.

De este modo, en el caso del tratamiento de los dolores del sistema locomotor, el alivio del dolor, observado a medida que avanza el tratamiento, se traduce en una mejora notable de la motricidad, como ocurre en el caso de la esclerosis en placa, de la poliartritis reumatoide, de la artrosis, del dolor dorsal y, a veces, una recuperación funcional total como en muchas de las tendinitis. Ha sido muy sorprendente el alivio del dolor en el caso de la 50 esclerosis en placas y, en el caso de estos enfermos atacados de parálisis de un miembro, una recuperación motriz ligera pero significativa después de algunas semanas de toma oral de una solución acuosa con 100 microgramos por ml del polímero de la invención.

Los polímeros de la presente invención no tienen por cometido tratar la causa de las diferentes lesiones que provocan el dolor sino que actúan de una manera general sobre el tejido doloroso durante cortos períodos de tiempo 55

después de la administración. Esta rapidez de acción no corresponde «a priori» a una acción sobre las causas propiamente dichas. No hemos observado la desaparición de la enfermedad como la diabetes incluso cuando se alivia la neuropatía asociada.

De una manera general, las enfermedades de cualquier origen que induzcan sobre los puntos tisulares atacados, destrucciones locales de la matriz extracelular, independientemente de que estas enfermedades sean 5 crónicas o no, de orígenes infecciones, virales o bacterianos, de origen autoinmune, metabólicas, isquémicas o degenerativas tienen en común todas ellas el efecto de inducir una reacción local a través de activaciones enzimáticas que destruyen principalmente los glicosaminoglicanos de la matriz.

El polímero biocompatible está asociado en los medicamentos (por ejemplo composición farmacéutica o dispositivo medicinal) según la invención con cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable conocido por el 10 técnico en la materia, adaptado al modo de administración utilizado. De este modo, los medicamentos de conformidad con la invención pueden ser administrados por vía sistémica, local, oral o en implante en forma de una pomada, de una crema, de un baño de boca, de un aerosol, de una inyección, etc. Los ejemplos que siguen describen de una manera más precisa modos de administración preferidos de las composiciones utilizadas en el ámbito de la presente invención. 15

La presente invención describe de la misma manera la utilización de un polímero biocompatible tal como se ha definido más arriba para la preparación de una composición de confort y, principalmente, cosmética para la prevención y el alivio de las molestias y de las incomodidades cutáneas tales como picazones, irritaciones, comezones y estirones cutáneos así como para la protección de los tejidos como la piel, la córnea y las mucosas.

Otras ventajas y características de la invención se pondrán de manifiesto por medio de los ejemplos que 20 siguen y que se refieren a la preparación y a la formulación de los polímeros biocompatibles que son utilizados en el ámbito de la presente invención y que describen, de la misma manera, su actividad antidolorosa. Estos ejemplos están dados a título ilustrativo y no deben ser interpretados como limitativos de la presente invención. La invención se define por el contenido de las reivindicaciones.

Ejemplo I: Preparación, medición de resistencia a las glicanasas y formulación de los polímeros 25 biocompatibles.

1) Ejemplo de preparación.

El medicamento se obtiene por síntesis a partir de un dextrano (Amersham Pharmacia T40 USP). El procedimiento de síntesis comprende dos etapas de injerto químico, una carboximetilación y una O-sulfonación.

a) Protocolo de carboximetilación 30

Se preparan simultáneamente 75 ml de una solución de dextrano T40 (15 g, 92,5 mmoles) en agua Milli-Q y 48 ml de una solución que contiene 29,6 g (740 moles) de sosa. La temperatura de las dos soluciones se reduce a 4ºC antes de verter suavemente la solución de sosa en la solución de dextrano. La mezcla de la reacción se agita durante veinte minutos a 4ºC. Tras adición progresiva de 30,6 g (323,8 mmoles) de ácido cloroacético, la temperatura de la mezcla de la reacción se lleva a 50ºC durante cincuenta minutos antes de ser neutralizada con 35 ácido acético (pH 7).

La solución obtenida tras refrigeración se filtra sobre una membrana de 0,45 µm (Millipore), el volumen se lleva a dos litros y se añade cloruro de sodio para obtener una concentración final de 1 M. La sal de sodio del carboximetildextrano se purifica por medio de una ultrafiltración de flujo tangencial sobre una membrana con un umbral de separación de 10.000 Daltons (Pellicon®, Millipore). Se efectúan dos lavados sucesivos a volumen 40 constante, en primer lugar con 2,5 litros de cloruro de sodio 1 M, a continuación con 18 litros de agua Milli-Q. El carboximetildextrano es concentrado y a continuación se enjuaga el sistema de ultrafiltración con 250 ml de agua Milli-Q.

La solución final es deshidratada por liofilización.

b) Protocolo de sulfatación 45

Puesto que el CMD, en forma de sal de sodio, es insoluble en medio orgánico, es necesario en una primera etapa acidificar el polímero por percolación sobre una resina intercambiadora de iones (Amberlite IR 120) para generar un CMDH+. Esta forma en solución es liofilizada a continuación. El producto se presenta entonces en forma de fibras algodonosas de color blanco.

El CMDH+ (6 g, 32 mmoles) se disuelve en una mezcla de FA (45 ml), de DMF (180 ml) y de 2-metil-2-50 buteno (45 ml) a 30ºC. El complejo de trióxido de azufre, SO3 / DMF (24,3 g, 160 mmoles) es aportado a esta solución. Se deja reaccionar durante dos horas a 30ºC bajo agitación. La mezcla de la reacción se neutraliza con hidrógenocarbonato de sodio (NaHCO3, 5 %) hasta pH = 7.

Después de la filtración sobre una membrana de 0,45 m (Millipore), el volumen se lleva a dos litros y se añade cloruro de sodio para obtener una concentración final de 1 M. La sal de sodio del carboximetildextrano sulfato 1 es purificada por ultrafiltración de flujo tangencial sobre una membrana con un umbral de separación de 10.000 Daltons (Pellicon®, Millipore). Se efectúan dos lavados sucesivos a volumen constante en primer lugar con 5 litros de cloruro de sodio 1 M y, a continuación, con 18 litros de agua Milli-Q. El carboximetildextrano sulfato es concentrado, 5 a continuación se enjuaga el sistema de ultrafiltración con 250 ml de agua Milli-Q.

La solución final es deshidratada por liofilización.

El grado de substitución (ds) de lo grupos carboximetilo (dsCM) se define como el grado de substitución por unidad de glucosa de los grupos carboximetilo y el dsS se define como el grado de substitución por unidad de glucosa de los grupos sulfato. El producto OTD 70 obtenido responde a los criterios analíticos siguientes: 10

dsCM:: 0,25 hasta 0,75

dsS:: 0,80 hasta 1,30

En los ejemplos siguientes, los polímeros biocompatibles han sido preparados en solución de suero fisiológico.

2) Medición de resistencia a la digestión por las glicanasas

A continuación se presenta un estudio comparativo de los efectos de las glicanasas sobre las RGTAs y sobre los substratos naturales que son los glicosaminoglicanos de mamíferos. Las glicanasas utilizadas, que 15 proceden de la firma Sigma (US), son las condroitinasas ABC, la heparitinasa 1 y la heparinasa. La hialuronidasa es de la firma Seikagaku (Japón). Todos estos enzimas son de origen bacteriano.

Los dos primeros se disuelven en 2 unidades por 100 l de tampón acetato 100 mM a pH 7,4, mientras que las heparitinasas y las heparinasas se disuelven en 50 miliunidades por ml de tampón 10 mM de acetato de sodio pH 7,0, con 0,5 mM de acetato de calcio y 100 g/ml de BSA. 20

Los substratos GAG de referencia han sido la condroitina sulfato A (CSA) de origen bovino, la condroitina B (CSB) de origen porcino, la condroitina sulfato C (CSC) de cartílago de tiburón y la heparina (HS) de origen bovino. Estos GAG han sido disueltos en 200 mg/ml en el tampón acetato a 100 mM a pH 7,4. Las RGTA han sido disueltas en 400 mg/ml.

Las condiciones de incubación han sido de 6 horas a 37ºC y la formación de fragmentos tras digestión por 25 estos enzimas, se ha realizado después de un marcaje de los GAG del medio de la reacción con el ácido antrácico (Fluka); se ha realizado una separación por medio de una HPLC con ayuda de una columna de exclusión TSK 3000 PWXKL Nº3 PWX04B333_ en una fase móvil de tampón acetato en NaCl 1 M con un caudal de 1 ml/min y con un tiempo de elución de 120 min. La detección se ha realizado por medio de un detector infrarrojo regulado a una longitud de ión de excitación de 310 nm y de emisión a 410 nm, el análisis ha sido realizado a través de un programa 30 de ordenador Eurochrom. Las medidas de las actividades de degradación de los diferentes enzimas han sido calculadas por integración de los picos separados por cromatografía en función del tiempo de la reacción. La superficie del pico del GAG o de la RGTA a tiempo cero, se tomó como la referencia del 0 % de degradación.

La tabla 1 siguiente representa el porcentaje de degradación al cabo de 6 horas a 37ºC.

Tabla 1

Glicanasa

: ChA BC Hialuronidasa Heparinasa Heparitinasa

CSA: 100 7,2 26,2

CSB: 100 12 27

CSC: 100 20 25

Heparina: 100 100 100

Ácido hialurónico: 100 100 100

RGTAOTD120: 20 25 23 23

RGTAOTD70: 20 22 27 15

RGTA-E87: 10 10 15 15

RGTA-G-36: 5 5 5 5

RGTA-E82: 5 5 5 5

RGTA-21: 5 5 5 5

RGTA-E61: 5 5 5 5

RGTA-E57: ND DN 5 ND

RGTA-MP4*: ND ND 5 ND

RGTA-FU*: ND ND 5 ND

RGTA-LG*: ND ND 5 ND

RCTA-XA: ND ND 5S ND

* Ejemplo de referencia

6) Formulaciones

Las preparaciones utilizadas para la administración local tienen concentraciones de 100 microgramos de polímeros biocompatibles por mililitro de solución o de pomada (volumen final) salvo indicación en contra. Los modos de aplicación local han sido por depósito directo de gotas sobre la lesión dolorosa, instilación, absorción por 5 vía bucal, contacto por enjuagado bucal, ingestión; por aerosol, inhalación, por impregnación de una gasa o de un apósito y aplicación de la gasa o del apósito impregnado sobre la zona dolorosa, por inyección subcutánea en la proximidad de la zona dolorosa.

En el caso de la formulación en forma de pomada, las composiciones siguientes han sido realizadas por medio de gel de carboximetilcelulosa de sodio (Aqualon) al 4,5 % con complemento hasta el 100 % o incluso con un 10 gel neutro de hidroxipropilcelulosa (Kucel de aqualon tipo 99 MF EP) al 3 % con complemento hasta el 100 % o incluso de la pomada de hidricerina al 33 % (H/L (fase hidrófila dispersada en una fase lipófila, como el excipiente de la firma Roc®, que contiene vaselina, aceite para parafina, glicéridos, éteres de polioxileno y cerisina) con complemento hasta el 100 %.

Una formulación particularmente eficaz para las aplicaciones locales sobre pieles cerradas consiste en utilizar geles antibacterianos comercializados para el lavado de manos sin agua «geles antibacterianos sin enjuagado». Algunos de estos productos a base de polietilenglicol, alcohol, glicerina son fáciles de adquirir (por ejemplo Assainis® de la firma Blue skin®) en los que el biopolímero es estable y se encuentra en una concentración final comprendida entre 0,1 y 1.000 microgramos por ml, con una concentración preferente de 100 microgramos). 5

Para las soluciones inyectables por vía sistémica, la RGTA se encontraba en solución de suero fisiológico a 1,5 mg/kg, salvo que se indique otra cosa.

La tabla 2 siguiente indica los tipos de polímeros biocompatibles (pesos moleculares, tipos y grados de substitución) utilizados en los diferentes ejemplos.

Tabla 2 10

Ejemploa: Polímeros biocompatibles Estructura de partida Estructura

Peso molecularb: Z Substitución Grado

X=CM: Y=SO3 Z

x: y z

1,3: RGTAOTD2 01 Dextrano 2 - 0,4-0,5 0,7-1 -

: RGTAOTD2 02 Dextrano 10 - 0,4-0,5 0,7-1

Todos los ejemplos: RGT A OTD70 Dextrano 40 - 0,4-0,5 0,7-1 -

3: RGTAE-87 Dextrano 70 - 0,39 1,10 -

3: RGTAC-17 Dextrano 200 - 0,48 1,15 -

3: RGTAC-6 Dextrano 500 - 0,43 1,30 -

3: RGTAC -21 Dextrano 2000 - 0,52 0,93 -

1, 3, 5, 6, 7, 8,: RGTAE-97 Dextrano 40 à 2000 - 0, 38 1, 17 -

1, 3, 5, 1, 3, 5,: RGTAG-36 Dextrano 10 Éster de metilo de la fenilalanina 0,59 0,83 0,22

3, 5, 6, 12: RGTAC-27 Dextrano 40 Éster de metilo de la fenilalanina 0,76 0,81 0,18

3, 13: RGTAC 29 Dextrano 200 Éster de metilo de la fenilalanina 0,57 0,87 0,18

3, 13: RGTAC -31 Dextrano 500 Éster de metilo de la fenilalanina 0,46 0,88 0,27

3, 6: RGTAC -32 Dextrano 2000 Éster de metilo de la fenilalanina 0,47 0,88 0,22

Todos los ejemplos: RGTAE -82 Dextrano 40 Acetato 0,4 1,00 0,18

Ejemploa: Polímeros biocompatibles Estructura de partida Estructura

Peso molecularb: Z Substitución Grado

X=CM: Y=SO3 Z

x: y z

1, 3, 5,: RGTA-21 Dextrano 40 Bencilamina 0,82 0,95 0,47

3, 11, 12, 13: RGTAE -61 Celulosa -90 - 0,39 1,13 -

3: RGTAE -57 -glucano nd - 1,04 0,89 -

1, 3: Carboximetilcelulosa

1, 3, 5, 6: Glucuronano 200 Acetato 1 -0.85 0,70

3: Glucoglucuronano 550 0,5 0,9

3, 5, 6: RGTA MP4* Copolímero de ácido málico 6300 S-Butilo 0,65 0,25 0,10

3,: RGTAFU* Fucano nd 0,7 1, 8

3, 5, 6,: RGTALG* Alginato nd 1 0,7

3, 5, 6: RGTA* Xantano nd 0,7 1,1

3, 5, 6: Control* Polipensosulfato 4 a 6000

* Ejemplo de referencia a: ejemplo para indicar el número del o de los ejemplos en el que (en los cuales) dicho polímero biocompatible es utilizado. b: peso molecular. Para indicar el peso molecular del esqueleto inicial que sirve para la síntesis del polímero biocompatible indicado en kDa. nd por no determinado.

Ejemplo II: Efectos antidolorosos de los polímeros biocompatibles

1) Ejemplo 1 Quemaduras superficiales de la piel: + tras exposición al sol:

Se han tratado quemaduras de primer grado, inducidas por una exposición prolongada a las radiaciones del sol, por medio de composiciones que contienen, al menos, un polímero biocompatible. Las quemaduras se sitúan al 5 nivel de la cara, de la espalda, del vientre, de los brazos, de las piernas y/o de los pies. Para las personas expuestas de una manera bilateral, se ha tratado uno solo de los dos lados o miembros expuestos conservando como testigo el otro lado o miembro. Las personas en el ámbito de este estudio son adultos o niños de ambos sexos y con edades comprendidas entre 5 años y 60 años. La exposición al sol se manifiesta por un enrojecimiento y por una hipersensibilidad al dolor con, en algunos casos, un inicio de formación de ampollas. Todas las personas tenían 10 daños tras exposiciones de duraciones variables, a veces de una hora solamente, a veces de varias horas por ejemplo al sol de las Bahamas entre las 11 horas y las 17 horas en el primer período de abril. Para todos ellos se trata de una primera exposición al cabo del período invernal. Por la noche, hacia las 21 horas, quince personas, que sufren de dolores medios o fuertes pero permanentes, han sido tratadas por medio de la aplicación local de una solución de polímeros biocompatibles de 100 microgramos por ml en suero fisiológico en un excipiente de 15 metilcelulosa con el fin de dar una ligera consistencia pastosa a la solución y de facilitar su aplicación y su adherencia sobre la piel. Los volúmenes utilizados eran justamente los suficientes para recubrir la superficie de la

zona a ser tratada y la aplicación consistía en un barrido muy ligero con el hueco de la mano con el fin de extender la solución pastosa de polímeros biocompatibles.

En todos los casos, estas personas han constatado un alivio muy claro en un brazo comprendido entre 10 y 30 minutos, incluso una desaparición de la sensación de dolor del lado tratado con el polímero biocompatible (espalda, vientre, rostro o miembro) mientras que el lado contralateral seguía siendo doloroso y permanecía muy 5 sensible al tacto. El dolor no reapareció a la mañana siguiente sobre las regiones tratadas mientras que aún era persistente en las zonas quemadas no tratadas. De conformidad con la importancia de la quemadura y de conformidad con el caso, al cabo de una veintena de horas, el dolor reapareció y el tratamiento fue repetido entonces. En estos ejemplos, el dolor había desaparecido al cabo de 48 horas en todos los casos puesto que se trataba de quemaduras aún superficiales. 10

Se han registrado observaciones análogas con aplicaciones de polímero biocompatible únicamente en suero fisiológico, a las mismas concentraciones que las que han sido descritas más arriba.

En otros ejemplos similares, el polímero biocompatible tenía de la misma manera un efecto de alivio del dolor incluso si su aplicación era realizada sobre una piel previamente tratada con productos que contengan grasas como la vaselina o la Biaffine (Medix). La única condición consistía entonces vigilar que fuese bien extendida la 15 solución acuosa de polímero biocompatible con el fin de que no se escurra al lado de la zona a ser tratada durante la aplicación sobre la piel. Estos mismos efectos han sido observados incluso si el polímero biocompatible ha sido aplicado más tarde después de la quemadura.

Los efectos del polímero biocompatible son independientes de los de la aspirina o los del paracetamol o los de otros agentes antiinflamatorios o antiálgicos que están asociados frecuentemente con el alivio del dolor como 20 ocurre en el caso de una quemadura producida por el sol. De este modo, los efectos diferenciales antálgicos del polímero biocompatible se desmarcan y se añaden a los de estos agentes y cuando es tratado un solo lado quemado con un polímero biocompatible en el caso de una persona que ha absorbido (por vía oral) aspirina o paracetamol (hasta 1 gramo cada 6 horas), el lado quemado tratado con un polímero biocompatible está más alineado que el contralateral. Se ha reproducido la misma experiencia con una decena de otras personas y cada vez 25 con el mismo resultado.

+ después del tratamiento con láser:

Se han observado efectos de alivio tras aplicaciones de polímero biocompatible por medio de una vaporización sobre pieles tratadas con láser en un protocolo de radiación con láser «resurfacing». El polímero era entonces una solución en suero fisiológico a una concentración de 100 microgramos por ml. 30

2) Ejemplo 2 Efecto antidoloroso del polímero biocompatible sobre las quemaduras cutáneas profundas

Diversos casos de quemaduras profundas se han beneficiado de un tratamiento con un polímero biocompatible y se ha observado en cada caso un alivio importante incluso una desaparición de la sensación del dolor en los diez minutos que siguen a la aplicación y durante un período de tiempo de varias horas.

De este modo, un hombre de 55 años se ha quemado en la mano derecha, hacia las 21 horas, con un 35 producto derivado de productos pesados del petróleo y que es ampliamente utilizado para iniciar y para activar los fuegos de barbacoa. La quemadura ha sido diagnosticada por dos medicinales, sucesivamente, la misma noche y a la mañana siguiente, como de segundo grado profundo sobre una superficie que representa principalmente aproximadamente la mitad de la de la cara externa de la mano con el pulgar, el índice y el corazón y algunas zonas de la palma que van hasta la muñeca. 40

El dolor era extremadamente vivo y el herido debía ser conducido al hospital, de conformidad con la opinión de un cirujano especialista de quemaduras y que fue testigo del accidente, y debía ser tratado por analgésicos fuertes (Diantalvic o morfina), sugiriendo la eventualidad de un injerto de piel para permitir la recuperación de una plena integridad tisular. Aproximadamente dos horas después del accidente, se ha depositado sobre las partes quemadas una solución de polímero biocompatible con 100 microgramos/ml en un suero fisiológico empapado sobre 45 gasas. Estas gasas han sido recubiertas a continuación con gasa parafinada tulle gras impregnada a su vez con vaselina.

Al cuarto de hora siguiente a la aplicación del polímero biocompatible, el dolor se había vuelto completamente tolerable y suficientemente atenuado como para que el quemado pudiese dormir sin problemas y despertarse con la sensación de una desaparición casi total del sentimiento de dolor. A la mañana siguiente, el 50 cambio de apósito según el mismo principio que el día anterior ha aumentado, incluso, la sensación de bienestar.

El efecto de alivio e incluso la supresión total del dolor ha persistido a lo largo de todo el tratamiento que consiste únicamente en aplicar durante diez días sobre las lesiones una gasa empapada con la solución de polímero biocompatible.

3) Ejemplo 3 Efecto antidoloroso del polímero biocompatible en el caso de la rata sobre quemaduras profundas de segundo grado

El modelo utilizado consiste en quemaduras practicadas sobre la cara dorsal de ratas sin pelo (rats hairless). El modelo ha sido normalizado por medio de estudios preliminares que han establecido la reproductibilidad el modelo del estudio. Originalmente, este modelo estaba dirigido a evaluar el efecto del tratamiento por medio de un polímero biocompatible sobre la cicatrización de las quemaduras y, de una manera más precisa, al nivel de la reepidermización, de la angiogénesis y del remodelado de la dermis. En el estudio que se presenta más adelante, 5 únicamente han sido indicados los efectos de los polímeros biocompatibles como agentes antidolorosos observados a través de criterios a los que se ha dado las notas 1 a 5 mencionadas más abajo.

a) Presentación del modelo

El modelo consiste en una quemadura que se produce por aplicación durante 4 segundos de un cilindro de latón de 2 cm de diámetro llevado a 100ºC en un baño maría a ebullición. La necrosis de coagulación provocada por 10 la aplicación sobre la piel de la rata sin pelo, de este cilindro no es totalmente homogénea desde un punto a otro de la quemadura. Con ocasión del examen histológico durante tres días, pueden distinguirse tres zonas que van desde la periferia hacia el centro de la quemadura, zonas al nivel de las cuales el espesor progresivo de la necrosis de coagulación es responsable de quemaduras de profundidades crecientes. Estas tres zonas corresponden a grados diferentes de quemadura. 15

De este modo, la zona periférica de la quemadura en la que la necrosis de coagulación afecta únicamente a la capa córnea de la epidermis, corresponde a una quemadura de primero grado. La zona intermedia de la quemadura en la que la necrosis de coagulación se extiende desde la epidermis hasta la capa granulosa o hasta la parte superficial del cuerpo mucoso de Malpighi. Esta necrosis de coagulación afecta así mismo al epitelio de los infundíbulos pilosos a través de un espesor equivalente. Se trata de una quemadura superficial de segundo grado. 20 Por último, la zona central de la quemadura en la que la epidermis está necrosada a través de toda su altura, representa desde un 50 hasta un 60 % de la superficie total quemada y corresponde a una quemadura de segundo grado profundo.

De este modo, de conformidad con las zonas, la necrosis respeta o no a la basal epidérmica y toca o no a la parte perteneciente a la dermis papilar. Se trata de una quemadura profunda de segundo grado o de una quemadura 25 superficial intermedia. Se observan lesiones de necrosis idénticas a las de la epidermis al nivel del epitelium de los infundíbulos pilosos y se extiende más o menos completamente hasta el contenido de las glándulas sebáceas.

b) Protocolo experimental

Se han distribuido de forma estadística catorce ratas macho sin pelo, que pesan entre 280 y 300 gramos, en dos grupos de 7 ratas. Tras anestesia de las ratas de conformidad con los protocolos reglamentarios de la 30 experimentación animal, se han llevado a cabo las quemaduras de conformidad con el protocolo descrito más arriba.

Al cabo de cinco minutos después de la realización de las quemaduras, los animales de los grupos tratados (G+) y testigo (G-) reciben una aplicación tópica de 1 mililitro de suero fisiológico que contiene o no 100 microgramos por mililitro de polímero biocompatible, empapado sobre una compresa estéril. Algunos minutos después, cada animal recibe una inyección intramuscular (IM) de suero fisiológico, que contiene o no polímero biocompatible (1,5 35 miligramos por kilogramo) en un volumen de 300 microlitros. Los animales de los grupos G+ reciben a continuación una inyección semanal por IM de la misma dosis de polímero biocompatible y los de los grupos G- reciben una inyección de suero fisiológico. Los apósitos oclusivos están constituidos por una capa de gasa parafinada, cubierta por una película de Jelonet, Opsite (10 X 14 cm, Smith and Nephew). El conjunto se recubre con un esparadrapo que rodea todo el abdomen del animal. 40

Los apósitos son cambiados cada 2 días la primera semana y después de forma semanal durante el primer mes. Los animales conservados en jaula individual no tienen apósito al cabo de un mes desde la operación.

c) Medición del dolor de los animales

Los días 1, 3, 5 y 7, con ocasión de los cambios del apósito, se observa una diferencia entre el comportamiento de los animales tratados con un polímero biocompatible (+) y los animales no tratados (-). Los 45 animales tratados están mucho más tranquilos y son manipulados sin presentar resistencia a los experimentadores y no emiten chillidos. Para evitar interferencias, los cambios de los apósitos se realizan en una habitación independiente del lugar en el que los animales son conservados y las jaulas individuales son retiradas al azar (siendo cambiadas de apósito sin orden establecido las ratas tratadas o no tratadas con un polímero biocompatible). El experimentador, que no tiene información sobre el tratamiento con un polímero biocompatible de los animales, 50 protocolo en doble ciego, califica de 1 a 5 los siguientes parámetros:

- Parámetro (a): facilidad con la que se deja agarrar la rata (siendo 1 lo más fácil);

- Parámetro (b): facilidad con la que se deja retirar el apósito;

- Parámetro (c): reacción a la palpación (tacto) de la zona quemada;

El tacto se realiza por aplicación del tubo de latón, que ha sido utilizado previamente para provocar la quemadura, pero que se encuentra a la temperatura ambiente, que es aplicado sin presión sobre el centro de la herida, mantenido en posición recta con la mano, durante 5 segundos.

- Parámetro (d): reacción a la palpación en la zona periférica a la herida; 5

Se mide la reacción del animal a los movimientos, después de la experiencia al tacto. Esto se realiza tirando de la piel sin prisa entre el pulgar y el índice de cada mano del experimentador colocada en cada lado aproximadamente a 3 cm del centro inicial de la quemadura y llevándose a cabo 4 movimientos lentos de vaivén con una amplitud de 2 cm según un eje perpendicular a la columna vertebral, estando sujeto el animal por un segundo experimentador al nivel de la base de la cola y de las patas traseras. 10

- Parámetro (e): facilidad con la que la rata se deja tratar para llevar a cabo la limpieza de la herida y la substitución del apósito;

- Parámetro (f): si los animales emiten signos sonoros de dolor en cada una de las etapas.

La tabla 3 siguiente resume los resultados experimentales obtenidos.

Tabla 3

Día: Día 1 Día 3 Día 5 Día 7

Tratamiento con la RGTA: - + - + - + - +

Parámetro a: 5 2 5 1 2 1 2 1

Parámetro b: 5 3 3 2 3 1 3 1

Parámetro c: 5 3 5 2 5 1 3 1

Parámetro d: 5 3 5 2 5 1 4 1

Parámetro e: 5 2 4 2 4 1 4 1

Parámetro f: 5 2 5 1 3 1 3 1

Calificación de 1 a 5 por orden creciente de apreciación de los criterios

15

Debe observarse que estos efectos antidolorosos del polímero biocompatible son observados incluso mucho antes que los efectos sobre la cicatrización, que no aparecen en este modelo más que al cabo de 8 a 10 días después de la quemadura, tiempo necesario para eliminar los tejidos necróticos.

4) Ejemplo 4: Efecto antidoloroso en el caso del ser humano normal atacado de úlceras cutáneas severas de cualquier origen y de neuropatías periféricas, principalmente en el caso de los diabéticos y de los 20 alcohólicos

Se han tratado diez casos de úlceras cutáneas en el caso de seres humanos. Se trata de casos lastimosos, presentando todos ellos una arteria en estado IV, para lo cual ningún tratamiento había tenido efecto y en los cuales era inevitable la amputación del miembro y se preveía como única alternativa a un pronóstico mórbido.

Se han utilizado dos protocolos: 25

a) El primero consiste en depositar sobre la herida después de su limpieza, una gasa estéril (10 X 10) previamente empapada con 5 ml de polímero biocompatible con 100 microgramos por ml en suero fisiológico inyectable en el caso de los seres humanos y se deja sobre la piel durante 10 minutos. La gasa se retira y el apósito se lleva a cabo de manera tradicional. Los 8 primeros casos indicados a continuación han sido tratados de conformidad con este protocolo. El primer caso es un hombre de 75 años ulcerado en 30 el maléolo interno, sobre una superficie muy grande, rebelde a cualquier tratamiento desde hace dos años, y bajo morfina (Skenan, 2 veces 90 mg/día). Desde el primer día de tratamiento, el enfermo ha sentido un alivio del dolor que ha desaparecido completamente al cabo de 14 días. Evidentemente el enfermo ha

dejado de tomar su medicamento antes antálgico. Debe observarse que el efecto antidoloroso del polímero biocompatible ha aparecido mucho antes que el efecto sobre la cicatrización, que se ha alargado durante un período de más de dos meses.

El segundo caso es un hombre de 69 años, diabético y cuya cara dorsal del pie está ulcerada tan profundamente que están al descubierto los tendones. La úlcera es rebelde a cualquier tratamiento desde 5 hace más de 6 meses y este enfermo está sometido a antálgica morfínica. El tratamiento con el polímero biocompatible ha permitido un alivio del dolor tal que al cabo de 14 días el enfermo ha suspendido la toma de sus antálgicos.

El tercer caso es una mujer de 50 años, ya amputada y cuyo muñón está ulcerado. La ulceración evoluciona y está programado el desmembramiento completo del muñón hasta la cadera. Esta mujer se 10 encuentra bajo morfina y benzodiazepinas. La aplicación del polímero biocompatible ha permitido un alivio del dolor tal que al cabo de dos semanas la enferma ha suspendido la toma de la morfina y de las benzodiazepinas.

Los mismos efectos antidolorosos del polímero biocompatible han sido observados en los otros cinco casos tratados. 15

b) El segundo protocolo de administración del biopolímero ha sido oral y ha consistido en dar a beber todas las mañanas en ayunas una solución de 70 ml del polímero en agua y a concentraciones, que, de conformidad con los pacientes, están comprendidas entre 0,01 y 10 mg/kg (peso del paciente). Todos los pacientes tratados (3 casos) han sido aliviados de su dolor y esto se ha producido muy claramente al cabo de 15 días de tratamiento. El efecto antidoloroso apareció más rápidamente a las dosis mayores, pero se obtiene su 20 conclusión con las dosis más bajas.

La mayoría de los casos tratados más arriba eran diabéticos. Por este estudio se puso de manifiesto que un tratamiento por vía oral permitía también aliviar las neuropatías, principalmente de los miembros inferiores, en el caso de los diabéticos y/o de los alcohólicos e incluso en el caso de algunos enfermos atacados de sida, sin que estas personas sufran de ulceraciones. El efecto de alivio del dolor ha sido observado en 25 todos estos casos.

5) Ejemplo 5: Efecto antidoloroso del polímero biocompatible sobre el dolor inducido por los herpes labiales

Los herpes labiales y genitales constituyen una infección corriente que se traduce en la formación de granos al nivel de los labios (que se denominan también herpes labiales) y de las mucosas. Estos evolucionan por hinchamiento, volviéndose rápidamente rojos y regresan provocando fisuras superficiales. Estas diferentes etapas 30 corresponden a fases de desarrollo del virus y se traducen en un dolor creciente antes de la rotura y después tras la formación de la fisura hasta la regresión.

La aplicación local de polímero biocompatible por simple extendido con el dedo sobre el grano alivia el dolor y este alivio se aprecia también durante la fase de rotura y de fisuración.

El efecto del polímero biocompatible sobre la cicatrización de esta fisura era previsible por los efectos ya 35 descritos del polímero biocompatible sobre la cicatrización de las lesiones cutáneas, pero no era previsible que el efecto del polímero biocompatible fuese percibido sobre el dolor desde el momento de la formación del grano, durante su crecimiento y en el momento de su eclosión.

6) Ejemplo 6: Efecto antidoloroso del polímero biocompatible sobre el dolor inducido por las grietas en los dedos 40

La formación de grietas es frecuente y alcanza a todas las poblaciones de ambos sexos y de cualquier edad. Estas grietas provocan un dolor sordo que aumenta desde el momento en que los dedos son expuestos a la sequedad, a la humedad y/o al frío.

Se ha observado, de manera esencial, en poblaciones de mujeres de edad comprendida entre los 40 y los 80 años que sufren de grietas varios meses al año, que una sola aplicación local de una solución de polímero 45 biocompatible induce un alivio del dolor. Todas estas personas han utilizado sin éxito tratamientos comerciales a base de grasa protectora o de crema de tipo Neutrogena.

El alivio es perceptible al cabo de la primera media hora y, en general, perdura puesto que va acompañado por un cierre rápido de las microlesiones cutáneas que provocan la grieta entre las 24 y 48 horas siguientes, sin que exista necesidad de efectuar otra aplicación de polímero biocompatible. 50

De este modo, varias decenas de personas han podido ser tratadas siempre con el mismo éxito. El polímero biocompatible ha tratado en todos los casos el dolor y las molestias ocasionadas por la grieta en una primera etapa y las microfisuras cutáneas en una segunda etapa.

Con frecuencia se ha observado un efecto sinérgico del polímero biocompatible con cremas antibióticas

(aureomicina o neomicina al 2 %).

7) Ejemplo 7: Efecto antidoloroso del polímero biocompatible sobre el dolor y/o las comezones ejemplos de referencia inducidos por una hiperqueratinización de la piel o por la psoriasis o por el eccema y por un zoster

Se ha observado un efecto de apaciguamiento de la irritación cutánea o de las comezones provocadas por 5 dermitis de diversos orígenes en diferentes casos como consecuencia de un tratamiento con polímeros biocompatibles.

De este modo, un dentista, cuya mano se había vuelto hiperqueratinizada como consecuencia de una dermitis rebelde a cualquier tratamiento sufría al punto de no poder ejercer ya su procesión, ha sido aliviado por medio de la aplicación de polímero biocompatible en solución o en pomada (por ejemplo en gel cargado de 10 carboximetilcelulosa metil celulosa) mientras que únicamente corticoides en pomada habían permitido aliviar pero sin la misma eficacia y, sobre todo, el tratamiento no había podido ser prolongado. Un tratamiento diario durante 15 días con el polímero biocompatible seguido de una aplicación semanal ha bastado para regular de manera duradera este problema.

Lo mismo ocurre con el alivio aportado por un embadurnado de las grietas que se forman por debajo de los 15 pies en las zonas fuertemente queratinizadas. Estas grietas pueden ser muy dolorosas. La aplicación de polímero biocompatible aporta un alivio del dolor y este efecto ha sido observado en varias personas. Uno de los efectos más notables del polímero biocompatible de la invención consiste en calmar las comezones independientemente de que sean locales o generales. De este modo han sido calmados por la aplicación local o por absorción per os del polímero de la invención diversos casos de comezón local o sistémica de orígenes múltiples. 20

8) Ejemplo 8: Efecto de alivio y antidoloroso del polímero biocompatible sobre las irritaciones de las mucosas o de la piel así como el efecto antidoloroso después de operación quirúrgica

La aplicación local del polímero biocompatible sobre mucosas y/o pieles irritadas o incluso cicatrices cerradas alivia el dolor, las comezones y el sentimiento de escozor provocados por estas irritaciones o sin causa conocida. Esta observación se ha hecho en un gran número de casos, independientemente de que la irritación sea 25 de origen mecánico (roce de los pañuelos sobre la nariz, sobre la lengua, sobre los labios, etc...) y/o de que sea debida a un defecto de secreción de lubrificante por las glándulas apropiadas (lacrimales, salivares, vaginales, etc...) o bien que sea provocada por otros factores tal como un exceso de secreción en el caso de las rinitis. El alivio del dolor y de las comezones sobre las cicatrices cerradas frecuentemente aún turgentes era muy neto tras la aplicación local del polímero en las formulaciones en gel o en crema. De la misma manera, hemos sido sorprendidos al ver que 30 estas cicatrices, a medida que se produce el tratamiento, se reducen en espesor y se vuelven mucho más finas de manera concomitante con un enrojecimiento fuertemente disminuido. Estos dos efectos inesperados han sido estudiados de una manera comparativa en un mismo individuo en grandes cicatrices o en cicatrices simétricas. De este modo, en el caso de las cicatrices sobre el vientre, que se extienden a un lado y otro del ombligo (después de una colonectomía) o al nivel del esternón (después de una cirugía cardíaca), la cicatriz longitudinal ha sido dividida 35 en tres partes iguales por medio de marcas dibujadas sobre una cubierta de cartón, que cubre toda la piel alrededor de una ranura que deja visible y accesible la cicatriz y sus bordes con una anchura de 2 cm aproximadamente. El tratamiento con el polímero biocompatible ha sido realizado por medio de la aplicación con el dedo del gel que contiene o bien el polímero biocompatible de la invención o bien el gel solo sobre o bien la parte superior o bien sobre la parte inferior de la cicatriz, durante 15 días. El dolor había disminuido en gran medida hasta desaparecer en 40 ciertos casos en la parte tratada con el polímero mientras que permanecía neto en la zona no tratada. De la misma manera, la cicatriz había sido ligeramente reducida en la zona tratada con el polímero de la invención y su enrojecimiento también había disminuido en comparación con la zona tratada con el vehículo. Se ha efectuado una observación similar e incluso más neta en el caso de las cicatrices que están situadas sobre zonas simétricas como las que proceden de una plastia mamaria bilateral o de las dos cicatrices situadas por detrás de las dos orejas, 45 realizadas durante una remodelación de la cara (lifting).

Naturalmente, la solicitante ha investigado si este efecto antidoloroso se observaba después de una cirugía. Se ha podido proponer una administración oral del polímero cuando se produce la recuperación de la anestesia y después cada dos días, por la mañana y por la noche de 2 veces 25 ml de la solución en agua del polímero a concentraciones comprendidas entre 10 microgramos y 10 miligramos de uno de los polímeros biocompatibles. El 50 efecto antidoloroso ha sido observado después de diferentes cirugías como cirugías ortopédicas (instalación de prótesis de la cadera, reparación de defecto óseo en tibias, cirugía de implantes dentales, cirugía visceral: apendicitis y colonectomía).

9) Ejemplo 9: Efectos antidolorosos del polímero biocompatible sobre las lesiones cutáneas inducidas por radioterapia 55

El tratamiento de los cánceres por radioterapia provoca quemaduras y microlesiones cutáneas dolorosas en la zona irradiada. Varios pacientes han sido tratados a veces antes de la irradiación pero siempre después de la misma con el polímero biocompatible depositado en gotas, en vaporización (spray) o en gel sobre la zona irradiada.

En todos los casos, el dolor ha sido aliviado en la hora siguiente a la irradiación. La aplicación del polímero biocompatible en pomada antes de la irradiación también ha sido eficaz para aliviar el dolor de una manera preventiva.

10) Ejemplo 10: Efecto antidoloroso del polímero biocompatible sobre los dolores del tímpano

En el caso de un adulto (hombre de 56 años) que sufre de una otitis bilateral y dolorosa de los dos lados, se 5 ha instilado en gotas polímero biocompatible en uno solo de los tímpanos. El efecto antidoloroso del polímero biocompatible sólo ha sido sentido en la oreja tratada. El dolor en la oreja tratada reapareció a la mañana siguiente, la segunda instilación ha sido realizada esta vez sobre los dos tímpanos, habiendo sido aliviados los dos.

11) Ejemplo 11: Efecto antidoloroso del polímero biocompatible sobre los dolores de la córnea

El modelo utilizado es el de la inducción de úlceras sobre córneas de conejos por medio de la aplicación 10 durante algunos segundos de un disco de 0,5 mm de diámetro empapado en una solución de NaOH. El día de la ulceración, los conejos anestesiados son tratados por instilación de dos gotas de polímero biocompatible en solución con 100 microgramos por ml en suero fisiológico o por instilación de dos gotas de suero fisiológico solo (control).

A la mañana siguiente había desaparecido el efecto analgésico de la anestesia, los conejos mostraron una sensibilidad extremadamente diferente según que hubiesen o no recibido un tratamiento con polímero biocompatible. 15 Los conejos tratados permitían que se les abriese el ojo tratado sin gritar, no tenían fotofobia visible. La instilación de polímero biocompatible es recibida inmediatamente como un alivio mientras que la instilación de suero fisiológico no parece provocar alivio en el caso de la población testigo.

Estos efectos observados en el caso del conejo han podido ser confirmados después en el caso de los seres humanos. De este modo, se ha apercibido un efecto de confort y de alivio en el caso de las personas que 20 portan lentes de contacto y que sentían una molestia e irritación manifestada por picores. La instilación de una gota de una solución de polímero biocompatible ha aliviado inmediatamente y ha permitido mantener el uso de estas lentillas mientras que, sin polímero biocompatible, las lentillas debían ser retiradas. El efecto ha sido aún más sensible en el caso de las personas tratadas con láser en el ámbito de una cirugía correctora. La molestia, a veces dolorosa durante algunos días, provocada por esta cirugía, desaparecía por simple instilación de una a dos gotas de 25 polímero biocompatible en solución de 100 microgramos/ml, de una a dos veces por día.

12) Ejemplo 12: Efecto antidoloroso del polímero biocompatible sobre las quemaduras de las vías aéreas respiratorias

Se ha observado este mismo alivio tras intoxicación y quemaduras pulmonares cuyos orígenes consistían en la inhalación de humos procedentes de fuegos o de gases tóxicos. En este caso, el polímero biocompatible ha 30 sido inhalado tras haber sido transformado en aerosol.

De este modo, con ocasión de un incendio provocado por la combustión de madera, el fuerte humo desprendido ha provocado una sofocación respiratoria y quemaduras pulmonares dolorosas. La inhalación de polímero biocompatible vaporizado en aerosol ha provocado un alivio rápido del dolor. El polímero biocompatible se encontraba en solución acuosa en un suero fisiológico con 100 microgramos/ml y el aerosol ha sido producido por 35 medio de un tubo de vidrio capilar sumergido en la solución y de un sistema de presión gaseosa que empuja al polímero biocompatible a través de este capilar. Este mismo efecto de alivio del dolor ha sido observado tras la inhalación accidental de vapor de formol.

13) Ejemplo 13: Efecto antidoloroso del polímero biocompatible sobre los dolores de las vías aéreas respiratorias relacionados con el asma y con las rinitis 40

Varias personas, que presentan fenómenos de alergias respiratorias de diferentes orígenes (catarros del heno, alergia a los pelos de gato o de rata) han sido tratadas con aerosoles obtenidos por pulverización del polímero biocompatible, que constituye el objeto de la presente invención, directamente en las narices por medio de un frasco dotado con un nebulizador. Este tratamiento administrado en plena crisis provoca un alivio rápido de la molestia.

Esta observación ha sido reproducida varias veces sobre las mismas personas y cada vez ha producido un 45 alivio. Se ha observado que la frecuencia de las crisis disminuía en función del número de tratamientos. De la misma manera, el tratamiento con un polímero biocompatible de conformidad con la invención disminuye el sentimiento de sofoco y los ataques de tos provocados por exposiciones al tabaco u a otros agentes irritantes.

En cualquier caso, las concentraciones utilizadas estaban comprendidas entre 1 y 100 microgramos por ml, según el polímero utilizado disuelto, que se encontraba, inicialmente, antes de la formación del aerosol, en una 50 solución salina acuosa estéril.

A medida que desaparece el dolor y a continuación la molestia también lo hacen los síntomas y, de esta manera sorprendente, cuando se trata el dolor también la enfermedad ha sido tratada al menos durante un período de varios meses. Debe indicarse que en algunos casos el tratamiento por inhalación de biopolímeros de la invención

se llevó a cabo además de y sin modificar las terapias ni las posologías en curso. De este modo, la administración de productos de corticoides, de Beta 2 antagonistas no parece interferir con la acción de los biopolímeros.

14) Ejemplo 14: Efecto antidoloroso del polímero biocompatible sobre las molestias y los dolores relacionados con las obstrucciones de los bronquios

Las molestias y los dolores provocados como consecuencia de la obstrucción de las vías respiratorias 5 resultantes de infecciones o de irritaciones o la obstrucción de los bronquios como en el caso de la mucoviscidosis en formas agudas o crónicas han sido aliviados por medio de la inhalación de polímero transformado en aerosol así como también por medio de la absorción diaria por vía oral de solución que tiene desde 0,01 hasta 10 mg/kg de conformidad con los casos y con los tipos de polímeros utilizados.

A medida que se lleva a cabo el tratamiento del dolor y de las molestias respiratorias se ha observado una 10 mejoría de los síntomas de la enfermedad. En ciertos casos, parecía que el enfisema era tratado en la medida en que el dolor ya no volvía a producirse y la función respiratoria estaba netamente mejorada.

15) Ejemplo 15: Efectos calmantes de la tos del polímero biocompatible

El humo de los cigarrillos es una fuente frecuente de irritación de la garganta, de la nariz y de los bronquios y puede entrañar una tos regular o ataques de tos. Éstos pueden ser francamente dolorosos. La absorción por vía 15 oral con gárgaras o incluso por nebulización o respiración en aerosol del polímero biocompatible tiene un efecto de alivio e incluso de eliminación de la molestia provocada por estos humos rápidos.

16) Ejemplo 16: Efectos antidolorosos del polímero biocompatible sobre las ulceraciones de estómago

Los efectos antidolorosos sobre las ulceraciones del estómago han sido observados en dos casos.

Uno de ellos era un hombre de 45 años africano y que sufría de una úlcera de estómago diagnosticada por 20 endoscopia pero no tratada (por terapia con antibióticos contra Helico Bacter) y suficientemente severa como para que el dolor le impusiese un régimen sin alcohol y sin ningún excitante gástrico (pimientos, café, etc.). A pesar de este régimen, este hombre sufría de una sensación permanente de ardor, particularmente exacerbado a las horas de las comidas. La deglución por vía oral de 20 ml de polímero biocompatible en solución en suero fisiológico con 100 microgramos por ml cada tres días ha suprimido todos los dolores y esto, desde el primer día del tratamiento, que ha 25 tenido una duración de tres semanas, sin recaídas al cabo de 6 meses.

El otro caso era un hombre de 57 años, cuyas sensaciones de ardor en el estómago son calmadas de manera regular los minutos que siguen a la absorción de un trago de 20 ml de polímero biocompatible.

17) Ejemplo 17: Efecto antidoloroso del polímero biocompatible sobre los dolores difusos en el vientre

Un hombre de 55 años, de 70 kg que presentaba dolores difusos en el vientre con una frecuencia y con una 30 intensidad creciente y a continuación desaparición para reaparecer algunos días más tarde, ha sido eficazmente calmado con varias tomas repetidas por medio de una toma oral de 70 ml de polímero biocompatible objeto de la presente invención. Después de la media hora siguiente a la toma, el dolor había desaparecido. Este hombre sufría de cólico nefrítico y el efecto antidoloroso obtenido por esta toma oral no era eficaz más que en las primeras fases del cólico. Con ocasión de dolores más intensos, únicamente la morfina ha podido ser eficaz. Esta observación es la 35 que ha permitido tomar conocimiento de una acción antidolorosa sistémica del biopolímero por administración oral. Una mujer de 55 años, atacada por un cáncer de páncreas inoperable ha sobrevivido sin tener que aumentar el grado basal de toma de morfina de 50 mg por día hasta un estadio muy tardío sin que el dolor fuese insoportable con una toma oral y diaria de 100 microgramos/kg del polímero en solución en agua.

Parece que no existe la menor interferencia con la morfina a excepción de un efecto aditivo sobre el dolor. 40

18) Ejemplo 18: Efecto antidoloroso del polímero biocompatible sobre los dolores de cabeza

El efecto del biopolímero sobre las cefaleas ha sido observado en una decena de casos tras una toma oral del producto de conformidad con las mismas condiciones que en el ejemplo 15. También en este caso ha podido ser reducida la cefalea en gran medida y a veces por completo. En dos casos tratados, las personas habituadas a fuertes migrañas y que, en general, no obtenían alivio más que con los productos antálgicos habituales (aspirina, 45 paracetamol) ya no han tenido dolor.

19) Ejemplo 19: Efectos antidolorosos del polímero biocompatible sobre las aftas, mucitos, enfermedades de garganta y sobre los dolores dentales

La aplicación de polímero biocompatible bien directamente sobre aftas bucales por medio de un bastoncillo de algodón empapado con polímero biocompatible o por simple baño bucal provoca un alivio radical del dolor. 50

Lo mismo ocurre en el caso de los dolores al nivel de las encías provocados por el descarnado de los dientes. En este caso, hemos observado una mejor eficacia después de un cepillado de los dientes y de las zonas

sensibles impregnadas con un cepillo mojado en una solución de polímero biocompatible.

El efecto antidoloroso ha sido observado en una serie de experimentos en un modelo de paradontitis inducidas en el caso del hámster. El modelo experimental es tal como el que ha sido publicado por los autores Escartin et al., «A new approach to treat tissue destruction in periodontitis with chemically modified dextran polymers», FASEB J., 2003,' vol. 17, 636-643. En esta serie de experiencias, los animales tratados por inyección por 5 vía intramuscular con polímero biocompatible con 0,4 mg/kg o con 1,5 mg/kg sufrían aparentemente menos que los que no recibían ningún tratamiento. La disminución del dolor era apreciada bajo criterios de comportamiento y del aspecto de los pelos y se manifestaba por un menor grado de hipersensibilidad de los animales al estrés que representaba la aproximación del experimentador y la agitación ante ruidos y, sobre todo, por una ingesta más rápida de las raciones alimentarias, lo que sugiere una molestia menor de los animales tratados con un polímero 10 biocompatible.

De igual modo, una mujer de 52 años, que sufría de dolor de garganta y de afonía ha sido aliviada con baños bucales y gargarismos con un polímero biocompatible.

El efecto notable sobre el alivio de los dolores de los mucitos inducidos después de quimioterapia y de radioterapia ha sido observado tras el baño bucal con el polímero de la invención. Varias personas atacadas de 15 mucitos de grado 2 y 3 han sido aliviadas después de un baño bucal de los dolores muy molestos que resultan de la formación de úlceras en la boca y en la garganta. Un enfermo atacado por la enfermedad de Behçet ha sido también fuertemente aliviado por medio de un baño bucal por la mañana y por la noche durante los días que ha durado la crisis dolorosa. El polímero se encontraba simplemente en solución acuosa con 100 microgramos por ml.

20) Ejemplo 20: Efectos antidolorosos del polímero biocompatible sobre los tendones 20

Se han tratado varios casos de dolores de tendones con un polímero biocompatible administrado por simple masaje sobre el punto doloroso. De este modo, se han realizado las siguientes observaciones.

Un adulto de 57 años, zurdo y jugador de tenis tenía una tendinitis dolorosa en el codo izquierdo y había renunciado a practicar este deporte después de haber sufrido varios tratamientos, algunos de los cuales consistieron en inyecciones locales de corticoides a intervalos de 6 meses y en un abandono total del tenis durante dos años. El 25 dolor había desaparecido, pero reaparecía al menor esfuerzo en el que interviniesen sus tendones del codo. Como consecuencia de un día en el que había ejercido una gran solicitación sobre su codo, este hombre tenía un dolor intenso en el codo. La aplicación local del polímero biocompatible por masaje con una solución con 100 microgramos por ml en suero fisiológico ha permitido al cabo de algunas decenas de minutos, la desaparición completa de este dolor. 30

De la misma manera, se ha observado que la inyección local o que la aplicación en pomada de los polímeros biocompatibles al nivel de las zonas dolorosas de los tendones como en el caso del codo o incluso de la rodilla alivia rápidamente y de una manera duradera el dolor. De este modo, la administración de polímero biocompatible sobre varias tendinitis del codo como los codos de tenista "tennis elbow", o los tendones isquemiados de la rodilla como en la enfermedad de Osgood-Schlatter o incluso sobre dolores de tendones de los pies como el 35 tendón de Aquiles en el caso de los deportistas, induce efectos de alivio rápido e importantes de los dolores.

El mismo tratamiento ha sido aplicado a caballos de carreras que sufren de tendinitis de las zonas articulares de las patas. De este modo, una serie de inyecciones en la zona peritendinosa de algunas decenas de microlitros de polímero biocompatible ha permitido aliviar el dolor y este alivio se ha manifestado por medio de una ausencia de cojera al cabo de quince días. El tratamiento ha sido proseguido con una frecuencia semanal y un 40 reinicio del entrenamiento al cabo de dos meses ha mostrado una ausencia de cojera, de dolor al tacto y una mejora de las prestaciones de los animales.

21) Ejemplo 21: Efectos antidolorosos del polímero biocompatible sobre las artrosis o las artritis

Se han aliviado diversos casos de dolor debidos a problemas artróticos o inflamatorios al nivel de la articulación de la rodilla, por medio de la aplicación de polímero biocompatible bien en solución en suero fisiológico 45 con 100 microgramos por ml o bien a las mismas concentraciones en pomada realizada con gel de carboximetilcelulosa de sodio (Aqualon) al 4,5 % con complemento al 100 % o un gel neutro de hidroxipropilcelulosa (Kucel de aqualon tipo 99 MF EP al 3 % con complemento al 100 %). Las personas tratadas se encontraban bajo tratamiento antálgico (3 comprimidos por día de Voltarén forma LP a 100). Un simple masaje con el polímero biocompatible ha provocado un alivio al cabo de un cuarto de hora durante un período de tiempo de dos a tres 50 horas. Este tratamiento repetido ha evitado que estas personas vuelvan a tomar Voltarén. Al cabo de tres días de este tratamiento, los dolores volvían a ser sentidos cada vez de una forma más rara a pesar de una utilización normal de la rodilla. Por último, al cabo de quince días, la aplicación de polímero biocompatible una vez al día era suficiente para evitar cualquier tipo de dolor.

Efectos similares han sido observados sobre un largo período de tiempo cuando el polímero biocompatible 55 ha sido administrado en solución bebible. Las dosis de 0,1 mg/kg hasta 10 mg/kg son ingeridas en un volumen de agua de 50 a 100 ml todos los días (preferentemente por la mañana en el desayuno). Se han observado alivios en

personas que sufren de dolores en las rodillas desde hace varios años que les impide por este motivo la práctica de deportes y que hace el caminar difícil y doloroso. Después de un tratamiento de dos meses, estas personas ya no percibían esta molestia y/o dolor y han podido practicar de nuevo su deporte. Estas personas no han observado efectos adversos por este tratamiento durante este período.

22) Ejemplo 22: Efectos antidolorosos del polímero biocompatible después de una cirugía ortopédica 5

El efecto antidoloroso del polímero biocompatible ha sido observado en el caso de una mujer de 50 años que había sufrido una operación de estiramiento de los huesos del pie. Se trataba de una corrección de un Hallux Valgus y de otros dos dedos de los pies por inserción de un vástago metálico en estos huesos con el fin de mantener el eje del dedo en la buena posición. Esta operación ya realizada a esta persona tres años antes había provocado un dolor muy grande durante más de una semana y un dolor todavía importante durante tres semanas. 10 Después de la segunda intervención, esta persona ha recibido una inyección intramuscular de polímero biocompatible sobre la base de 1,5 mg/kg los días 2, 4 y 8 postoperatorios. El dolor ha desaparecido en la hora siguiente a la primera inyección para retornar el segundo día y a continuación ha desaparecido de nuevo en la hora que sigue a la segunda inyección de polímero biocompatible el cuarto día para retornar únicamente el séptimo día. El dolor ha desaparecido de nuevo a la hora siguiente de la inyección el octavo día y esta vez de manera definitiva. 15

23) Ejemplo 23: Efecto antidoloroso del polímero biocompatible sobre las neuropatías degenerativas

Dos enfermos atacados de esclerosis en placa desde hace más de 20 años, sufrían de manera regular dolores articulares, ventrales con espasmos dolorosos periódicos. Estos dos pacientes tenían un estadio de la enfermedad bastante parecido con la pérdida del uso de una pierna. La toma oral diaria de aproximadamente 30 ml de una solución acuosa del polímero de la invención ha calmado en parte sus dolores y, principalmente, de la mano 20 para uno de ellos y articular y visceral para el otro. El hecho más sorprendente es que se ha comprobado, después de dos meses de toma oral del polímero de la invención en solución acuosa de 3 a 30 mg por día, el retorno a una ligera recuperación de la motricidad de la pierna paralizada. El levantamiento del talón y a continuación de la pierna y a continuación la posibilidad de avanzar desde atrás hacia delante sin tocar el suelo, a continuación de levantar suficientemente la pierna para poder tocar la rodilla han sido las señales objetivas de esta recuperación. De la 25 misma manera los dolores o las neuropatías de las piernas y de las manos en el caso de los diabéticos de tipo 2 se han aliviado fuertemente después de algunas semanas de toma oral de la solución acuosa de polímeros biocompatibles de la invención.

24) Ejemplo 24: Efecto antidoloroso del polímero biocompatible sobre las cistitis

El dolor persistente de cistitis rebelde a una terapia con antibióticos ha sido aliviado en el caso de dos 30 mujeres jóvenes por medio de una toma diaria oral del polímero de la invención, además de una terapia con antibióticos.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Utilización de un polímero biocompatible, que responde a la fórmula general (I) siguiente

AaXxYy (I)

en la que:

A representa la glucosa,

X representa un agrupamiento RCOOR', 5

Y representa un agrupamiento O o N-sulfonato fijado sobre A y que responde a una de las fórmulas siguientes -ROSO3R', -RNSO3R', en las que:

R representa una cadena hidrocarbonada alifática, eventualmente ramificada y/o insaturada y que puede contener uno o varios ciclos aromáticos y R' representa un átomo de hidrógeno o un catión,

a representa el número de monómeros, y a es tal que la masa de dichos polímeros de fórmula (I) es mayor 10 que aproximadamente 2.000 Daltons,

x representa el grado de substitución de los monómeros A por agrupamientos X, y x está comprendido entre aproximadamente 20 y 150 %

y representa el grado de substitución de los monómeros A por agrupamientos Y, e y está comprendido entre aproximadamente 30 y 150 %, 15

para la preparación de una composición farmacéutica, dermatológica o cosmética o de un dispositivo medicinal destinado a la prevención, al alivio del dolor.
2.- Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el radical R se elige entre un agrupamiento alquilo, alilo, arilo, lineales o ramificados.
3.- Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque dicho 20 polímero biocompatible comprende agrupamientos químicos funcionales Z, diferentes de X y de Y, elegidos entre aminoácidos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ceramidas, secuencias nucleotídicas de direccionado.
4.- Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque el grado de substitución del conjunto de los monómeros A por agrupamientos Z representado por «z» está comprendido entre 0 y 50 %.
5.- Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la 25 composición farmacéutica o dermatológica o el dispositivo medicinal están destinados a prevenir, a aliviar y/o a tratar los dolores inducidos por lesiones o irritaciones en el caso de un individuo al nivel de una zona de contacto con un medio externo.
6.- Utilización según la reivindicación 5, caracterizada porque dichas lesiones e irritaciones se eligen entre las lesiones cutáneas, las lesiones de la córnea, las lesiones del tímpano, las lesiones del tracto digestivo, las 30 lesiones del tracto respiratorio tales como las lesiones de los tejidos de las vías aéreas y pulmonares y las lesiones del tracto urogenital.
7.- Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la composición farmacéutica o dermatológica o el dispositivo medicinal están destinados a prevenir, a aliviar y/o a tratar dolores al nivel de los tendones y/o de los cartílagos y/o de las articulaciones y/o de la espalda y/o de los músculos y, de una 35 manera general, después de un golpe y/o de los dolores difusos tales como los dolores difusos al nivel del vientre, de la cabeza tales como las cefaleas.
8.- Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la composición farmacéutica o dermatológica o el dispositivo medicinal está destinado a prevenir, a aliviar y/o a tratar el dolor inducido por 40

○ las quemaduras cutáneas profundas, particularmente las quemaduras profundas de segundo grado;

o las cicatrices y el tejido cicatricial;

o las úlceras de la piel y/o de las mucosas y/o de la córnea;

o las neuropatías periféricas y/o degenerativas;

o los herpes labiales; 45

o las grietas, particularmente las grietas de los dedos;

o una hiperqueratinización de la piel, una psoriasis, un eccema o un zoster;

o una operación quirúrgica;

o una radioterapia;

o una lesión del tímpano; 5

o el asma y/o las rinitis y/o las obstrucciones de los bronquios;

o las aftas y/o las enfermedades de garganta y/o los dolores dentales;

o las artrosis y las arterias.

Sigue una hoja de dibujos.

Figura 1

Determinación de la estructura genérica de las RGTA

A = monómero

a = número de monómeros

X = una función carboxílica Y = una función sulfonato Z = otro agrupamiento

x = grado de substitución y = grado de substitución z = grado de substitución