CN1889965A - 使用生物相容聚合物,制备一种化合物或制造一种医用设备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及使用符合下列AaXxYy(1)一般结构式(1)规定的一种生物相容聚合物，其中A代表一种单体，X代表一个RCOOR’基团，Y代表固定在A上的一个O基团或者N－磺酸盐，同时符合下列结构式－ROSO3R’、RNSO3R’之一的规定。其中，R代表一个脂肪族碳氢链，可能是枝状和/或不饱和的，同时可能含有一个或多个芳族环；R’代表一个氢原子或一个阳离子，a代表了单体的数目；x代表由基团X取代单体A的总量；y代表由基团Y取代单体A的总量，以便制备一种可作为药物的、可治疗皮肤病或作为化妆品的化合物，或者制造一种设备，以预防、减轻和/或治疗不适、烦恼、轻度发炎、瘙痒和/或疼痛和/或保护人体组织，避免上述人体的不适等等。另外，在某些病例中，使用本发明中生物相容聚合物的方法，在治疗的某些疾病痊愈的过程中，减轻病人痛苦具有一定效果。应用在细胞外基质病变引起的慢性疾病和痛苦中，无论病变的原因为何，都已经明显观察到良好的痊愈。

Description

使用生物相容聚合物，制备一种化合物或制造一种医用设备

本发明涉及的范围是预防、减轻或治疗人体疼痛或不适，特别是要使人体舒适，或保护人体免受轻度发炎、刺痛和瘙痒的侵扰。本发明的目的特定在于使用下叙的一般结构式为AaXxYy的生物相容聚合物，以制备一种药物的、治疗皮肤病的或化妆品的化合物，或者，为了制造一种医用设备，以预防、减轻、防护或治疗人体组织的不适、烦恼、轻度发炎和痛苦。

从以前的关于化合物的文献中可知，HBGFPP有能力改善损伤的恢复过程：

-如同法国专利FR 94/03806中所描述的神经组织，

-在美国专利US 5,852,003中所描述的肌肉组织，

-以及在美国专利US 5,852,004中所描述的消化道。

在法国专利FR 2781485中，描述了为RGTA的一族分子，介绍了其显著的特性，尤其是抗自由基的保护效果、防止组织纤维变性的保护效果，以及保持一般组织和骨络组织平衡的调节效果。

同时，RGTA也同时作为皮肤、角膜、扁平骨和长骨、缺血性组织的损伤愈合剂，例如骨骼肌或心肌或神经肌，也可作为神经变性疾病或辐射疾病的损伤愈合剂。HBGFPP，特别是RGTA试剂，有益于一般组织的愈合和再生，不论是何种形式的损伤，只要在组织中存在着天然生长因素的协同增效并保证试剂发挥作用。

在公布的的法国No 2 718 025的专利申请中，同样指出HBGFPP是具有抗炎症性能的试剂，同时具有抑制某些炎症酶，例如抑制白细胞弹性蛋白酶的功能。

另外，在发表的法国No 2 461 724的专利申请中和在发表的美国No 4,740,594的专利申请中描述了葡聚糖衍生物，含有磺酸羧甲酯、苄基酰胺磺酸羧甲酯的残留物(羧基化衍生物和葡聚糖硫酸化衍生物)，使用抑制补足的方法，具有抗炎症作用。最近，有报道指出，没有苄胺基团的岩藻依聚糖硫酸衍生物和葡聚糖硫酸衍生物，也具有同样的特性。(Fisher et al.，Mol Immunol.，1994，31(40p 247 et Maiga et al.，Carbohydrate Polymers，1997，32，89-93)。

除了再生活性以外，也已证实生物相容聚合物对疼痛和瘙痒(瘙痒)具有抑制作用。实际上，这些化合物的作用无可置疑，具有减轻、减少或消除疼痛和瘙痒的功能。在发生疼痛和瘙痒后使用生物相容聚合物，效果在几分钟就可以观察的到。以后，舒适感觉能够持续几小时，乃至几天。

这些效果，是每次重新使用生物相容聚合物以后得到的。这些化合物，不仅仅对损伤或轻度发炎的组织发挥作用，同样对良好组织也具有作用，使用后，对组织损伤的效果是看得很清楚的。

生物相容聚合物能够减轻治疗疼痛和/或瘙痒的效果和提高舒适感，在观察所有类型的疼痛和瘙痒中已经得到证明。不管疼痛的根源或有关组织的种类，可以局部或系统使用生物相容聚合物，或者是口服，或者吸入。效果最为明显的是同外部直接接触的表皮组织，例如皮肤、眼角膜或耳膜，或是同外部间接接触的表面组织，例如消化道粘膜、鼻腔和肺部呼吸道。比较内部组织的疼痛，有时候是难以达到的，例如肌肉、腱、关节(膝、肘)或者骨外科以后的脚。在疼痛部位的皮肤上局部使用生物相容聚合物以后，在局部或系统注射以后，以及在口服以后，都会减轻疼痛。严格地说，按时口服，同样可以减轻头痛；每天口服，几个星期后，能够治疗运动系统或背部、神经组织、消化道或肺部粘膜和皮肤组织的慢性疼痛。

生物相容聚合物的应用，可以作为一种预防性方法，损伤后在损伤部位立即使用，可显著预防或减少疼痛。同样，在没有损伤的健康但敏感的皮肤上，在“裸露皮肤神经”产生某种不适时，某些情况下，使用它能够引起一种舒适感和快乐感觉；同样，皮肤干燥和粗糙所谓《蜥蜴皮肤》的老年人，使用生物相容聚合物后，同样具有舒适感和快乐的感觉。

口服生物相容聚合物，同样可以带来舒适和快感。吸入使用时，也具有减轻呼吸道轻度发炎和减少窒息、呼吸气短和咳嗽的效果。

本发明中的聚合物同样具有减轻或局部或全身减轻瘙痒的效果。局部使用在昆虫刺伤的伤口上，在有湿疹、牛皮癣和不可见的皮肤病的皮肤上，使用在肛门或生殖粘膜上，或使用在头发(仅仅作为更明显例子予以说明)上，都能够局部减轻瘙痒。同样，在口服以后，能够减轻一般的瘙痒。

这些效果，无论从其原理，还是从其起效速度来说，都非常不同于以前的文献中所述的刺激愈合和再生的效果。

所以，发明的目的是在于使用符合下列总结构式(I)的生物相容聚合物：

                           AaXxYy

其中：

A代表一个单体，

X代表一个RCOOR’基团，

Y代表一个O基团或者固定在A上的N-磺酸盐，同时相当于下面的一个结构式。

                           -ROSO3R’，-RNSO3R’

结构式中：

R代表一个脂肪族碳氢链，有时是枝状和/或不饱和，可能含有一个或多个芳族环，

R’代表一个氢原子或一个阳离子，

a代表单体的数量，

x代表基团X取代单体A的总量，

y代表基团Y取代单体A的总量。

制备药物的、皮肤病的或化妆品的化合物，或者制造一种医用设备，以便防止、减轻和/或者治疗不适、烦恼、轻度发炎和/或疼痛和/保护人体组织免受上述疾病的干扰。

相同的或不同的单体A，是在糖、酯、醇、氨基酸和核苷中选择，以便组成聚酯或多元醇或多糖种类的聚合构架，或者还组成核酸或蛋白质类型的聚合构架。

在聚酯中，它们可能是生物合成或化学合成的共聚物，例如脂肪聚酯，或者来自天然的聚羟基酶。

多糖和其衍生物，可能来源于单链细菌，例如聚葡糖(葡聚糖、纤维素、β-葡聚糖)或者具有更复杂单元的其他单体，例如黄原胶(葡萄糖、甘露糖和葡萄糖醛酸)，或者还有醛糖和葡糖醛糖。

多糖可能来源于单链植物，例如纤维素(葡萄糖)，或者果胶(半乳糖醛酸)、淀粉或者比较复杂的淀粉，例如藻酸盐(葡萄糖醛酸和甘露糖醛酸)，霉菌源，例如甾族葡聚糖，或者动物源，例如壳质或壳聚糖(氨基葡糖)。

本发明特别涉及哺乳动物和/或细菌聚糖酶很少降解的聚合物，同时具有一种微弱的抗凝固活性。所谓《聚糖酶很少降解》，在本发明的范围内，可理解为：同这些聚糖酶溶解的聚合物，至少降解50％。而在同样条件中，哺乳动物的葡糖氨基葡聚糖基质，降解100％。在例1中，提供了一种测量方法。所谓《微弱的抗凝固活性》，在本发明的范围内，可理解为：一种抗凝固活性是小于肝素活性的十分之一(＜20UI)。因此，本发明不包括动物性的葡糖氨基葡聚糖，例如：肝素和硫酸肝糖、软骨素、硫酸皮肤素或硫酸角质素和透明质酸。

较优的一种选择是，在结构式(I)中，用《a》确定的单体A的数量，是结构式(I)的聚合物质量。该聚合物质量是大于2000个道尔顿(相当于10葡萄糖单体)。同时，结构式(I)聚合物的质量，约低于200 000个道尔顿(相当于10 000葡萄糖单体)的。最好选择是，结构式(I)聚合物的质量，约在30个和100个干道尔顿之间。

较好的选择是，使用在《x》一般结构式(I)中，规定X基团，取代整个单体A的总量，约在20％和150％之间，最好在50％等级。

更优的选择是，使用在《y》一般结构式(I)中，规定Y基团，取代整个单体A的总量，约在30％和150％之间，最好在100％等级。

在确定全面取代总量时，100％的X取代总量理解为：统计意义下，本发明的每个聚合物单体A，包括一个基团X。同样，100％的Y取代总量理解为：统计意义下，发明的每个单体，包括一个基团Y。大于100％的取代总量说明：统计意义下，每个单体含有大于一种有关类型的基团；相反，小于100％的取代总量说明：统计意义下，每个单体含有小于一种有关类型的基团。

根据本发明使用的优选形式，在前面描述的单体中根R不是苄胺或者磺酸苄胺。实际上，尽管不妨碍镇痛的作用，但存在苄胺不是所希望的，因为苄胺是容易引起结构式(I)生物相容聚合物的毒性。

使用最优的形式，推荐的根R可选择一个烷基、烯丙基、芳基的线状的或枝状的基团。

在本发明中可以使用的生物相容聚合物，还可以包括功能化学基团Z，不同于X和Y，是能够补充的生物特性或生物化学特性的聚合物。在本发明的范围之内，生物相容聚合物的一般结构式，含有一个以上的基团Z，是在附图1中作了介绍。

优选形式下，使用基团Z，整个单体A的取代总量，在图1中使用《z》表示，在0％和50％之间，最好的等级为30％。

最优形式下，在本发明中，可以使用的生物相容聚合物中基团Z是一种物质，可以使这种聚合物具有更好的溶解性或亲脂性，或者能够减少抗凝固活性。

在本发明使用的第一种形式中，，可使用的生物相容聚合物的基团Z可以是相同的或不同的，但都是氨基酸、脂肪酸、脂肪醇、神经酰胺，或其衍生物，或者还有支撑的核苷酸系列。

在本发明使用的第二种形式中，可使用的生物相容聚合物中基团Z是一种物质，可以是相同的或是不同的，是治疗药物。

基团X、Y和Z可以直接固定在单体A上，或者也可将一些已经固定在单体A上的单体固定在其他单体上。

这样，基团Z，使用共价键方法，可以直接固定在单体A上，或者，使用共价键方法，可以固定在基团X和/或Y上。

但是，基团Z，使用联络方法，不是使用共价键方法，可以共轭在结构式(I)的聚合物上。根据A、X和Y的性质，离子或亲水可以相互作用。

在这些工作过程中，发明人员已经测试了葡萄糖基的生物相容聚合物，如葡聚糖、维生素或β-聚糖的衍生物。这些多糖，添加羧基、硫酸盐和不同性质取代物Z基团，转换成RGTA。结构是总结在下面表格1中介绍。

生物相容聚合物同样经过了测试，聚合物是如在Jeanbat-Mimaud et al论文(《Bioactivefunctionalized polymers of malic acid for bone repair and music regeneration》，journal ofBiomaterials Science，Polymer Edition，2001，vol，11，p979-991)中所描述的苹果酸聚酯。

发明人的著作已经能够说明：例如，由于暴露在阳光下、激光射线下，使人体表面烧伤或者深度烧伤，可能引起血管溃疡或糖尿病。皮肤损伤治疗过程引起病人的很大痛苦，在组织受损后的开始几小时内，愈合过程是不能观察到的，如果局部使用生物相容聚合物，能够减轻病人的疼痛。在特殊的病例中，开始几个月，这些病人是服用很强的镇痛剂之下，例如使用吗啡。如果使用生物相容聚合物以后，减轻的效果很快就会感觉到。使用15天以后，这些病人镇痛的效果更加明显，不再需要镇痛治疗。在这些病人中，有的使用吗啡已经两年以上的时间。口服本发明的生物相容聚合物以后，就会减轻皮肤的痛苦，收到意想不到的效果。

在皮肤损伤方面，发明人员已经观察到皮肤的皲裂或者疱疹性口炎的痛苦已经减少，同时溃疡的痛苦也大大减少。

在疼痛缓解方面，观察到痛苦和瘙痒已经取得了显著的治疗效果。重复使用生物相容聚合物几个星期以后，这种减轻的效果，使痛苦明显减轻，疤痕也已经减少，愈合过程更为顺利，红肿已经减少或消失。

同样，对昆虫叮刺引起的伤口疼痛的治疗效果也有增加。一般情况下，在皮肤所有损伤和轻度发炎的地方，包括头皮，简单使用生物相容聚合物，发明人员可以观察到镇痛的效果。

在严重疾病中，损伤可能有多种原因，例如牛皮癣，或者例如表皮角质化形式的其他疾病，例如机械的刺激，化学产品接触引起的皮炎。本发明生物相容聚合物具有减轻瘙痒和痛苦的效果。口腔吸收或口腔服用生物相容聚合物，在许多病例中都可能观察到效果。瘙痒和/或疼痛的疾病可非常普遍而多样，例如湿疹、真菌病、寄生虫、病毒、带状庖疹、或药物水痘、激素疾病(例如：糖尿病、甲状腺机能亢进)，慢性肾功能衰竭，或者血液疾病，如霍奇金或红细胞增多症，或者还有不论什么原因的局部瘙痒或疼痛。

我们同样观察了其他组织的疼痛，例如皮肤疼痛，尤其是同环境直接接触产生的疼痛。在角膜溃疡治疗过程中，我们已经观察到动物的溃疡疾病痛苦已经减轻。在溃疡发生后几分钟就接受治疗，可获得最好的治疗效果，好像这种治疗能够减轻溃疡疼痛。根据病例，每次都要注入生物相容聚合物，数小时后仍能观察到缓解效果。

发明人员已经确认：胃酸引起的痛苦，只要吸收生物相容聚合物，就会很快减轻。同样，如果是牙龈和口腔组织损伤，从整体上来讲，使用杀菌止痛溶液或使用生物相容聚合物溶液刷牙以后，疼痛就会迅速减轻。对于剧烈的牙痛，同样也观察到效果。口疮不再产生灼痛的感觉，对酸性或腐蚀性食物产生疼痛不再敏感。肛门或生殖粘膜的刺激和瘙痒，在使用生物相容聚合物溶液或膏后也有所减轻。

对于抽烟产生毒性烟雾，使肺部中毒和灼伤，也能观察到类似的缓解。在这种病例中，吸入生物相容聚合物喷雾。在这种人们忍受着哮喘、慢性或急性支气管炎和呼吸道阻塞痛苦的病例中，如果吸入本发明生物相容聚合物喷雾，可产生镇定效果，能够减轻痛苦，并减低呼吸受迫。

生物相容聚合物的喷雾同样能够缓解咳嗽，并减轻咽喉的疼痛。对于那些对烟雾敏感的人员来说，效果特别明显。吸烟可以刺激吸烟者和处在吸烟者附近的人的咽喉，引起咳嗽。对鼻炎患者来说，鼻粘膜易受到刺激，并引发不适，有时甚至很痛苦。吸入本发明的生物相容聚合物后，同样观察到缓解。在感到痛苦的时候，鼻腔立即吸入生物相容聚合物的气体或喷雾，再次吸入生物相容聚合物，即出现抗痛苦、抗瘙痒和舒适的效果。最令人惊异的效果是，使用本发明的生物相容聚合物治疗，同时观察到痛苦或不适减轻的效果，哮喘、过敏性鼻炎，或者慢性支气管炎会自动痊愈。服用聚合物几个月以后停止，没有再出现过这些疾病的症状。

同样，在疼痛部位，例如腱、肘、手或膝，局部注射或使用油膏的生物相容聚合物，并坚持使用，痛苦很快减轻。在许多腱肘炎中，如同“网球肘”，或者腱炎疼痛，使手不能拿起物品，或者膝的局部缺血性腱，如同是Osgood-Schlater疾病，或者脚腱，治疗能够减轻运动员跟腱的疼痛，这些效果都已经观察到。同样的治疗方法，已经使用于患有马蹄关节腱炎的赛马。在马腱部中，多次注射几毫升生物相容聚合物(100mg/ml)，能够减轻马的痛苦，在15天以后，这种减轻表现为马没有跛行。进行继续治疗和锻炼，每周一次，两个月以后，马就没有触痛。在这样的许多例子中，疼痛区域能够触到肥大。随着疼痛的减少，疼痛区域就会减缩和消失。同样，如果是Dupuytren疾病，可观察到指骨和掌骨关节痛苦减少，使我们感到惊奇的是：长时间使用，同样改善了关节功能，能够明显恢复手指的运动能力，筋膜厚度明显减少。这样，本发明的聚合物，尤其对是基质组织破坏性慢性疾病，不仅仅有减少痛苦的效果，同样也改善运动系统的功能。如同观察到的那样，对不同形式的关节炎、腱炎和脊柱疾病，同样具有治疗效果。

在软骨损伤部位局部使用生物相容聚合物，或者在关节内单独注射生物相容聚合物，或和透明质酸一起使用，或者在关节周围使用，使用按摩方式，经过皮肤渗入，同样观察到有减轻疼痛的效果。长期膝关节疼痛的患者，同时也是髋关节和/或背关节疼痛的患者，经过反复口服本发明中生物相容聚合物的溶液，可观察到缓解或疼痛减轻的效果。同样的缓解疼痛的效果也在如下病人身上观察到：关节疼痛的病人和四肢痉挛的病人，或者内脏痉挛的病人，以及神经变性疾病或神经肌内病理学的痉挛的病人，还有多发性硬化病人或者帕金森病人。令人惊奇的的是，已经观测到，连续几个星期每天重复口服本发明的聚合物，不仅仅减少痛苦，同样也局部恢复运动机能，使腿上多发性硬化和消化道疾病几乎恢复正常。这种运动机能的功能恢复说明：本发明的聚合物，除了有镇痛的功能以外，还可以改善发病组织的组织基质破坏性慢性疾病的治疗，例如神经包膜的治疗。

本发明聚合物对消化道的效果，在治疗局部性廻肠炎或慢性盲肠结肠炎中已经观察到。本发明的使用对象是一些感染这些疾病的病人，患有腹部放射性疼痛，口服吸收生物相容聚合物的水溶液，可使腹部的疼痛感觉明显好转。连续两个月，病人每半天服用50ml溶液，从每ml的1μg到1mg，已证明这些病人的痛苦已经得到很大减轻，大便已经恢复正常。

令人惊奇的是：使用本发明的聚合物治疗疼痛，改善进了病人的健康状况，坚持几个月后，疾病不再复发。使用本发明的聚合物能够治疗营养基质破坏产生的消化道慢性疾病，减轻痛苦，并明显改善这些病人的健康状况。

在关节骨外科手术以后，同样观测到有镇痛的效果。关节骨外科的目的在于减轻感染外翻拇趾和其他脚趾变形病人的痛苦。这些病人，一连几天，都非常痛苦。当晚注射了很强的镇痛药，手术后第二天，肌肉内注射生物相容聚合物能够明显减轻持续一天的疼痛。第四天和第八天反复注射，使病人进入健康恢复期，没有疼痛。如果不使用生物相容聚合物治疗，疼痛要继续几个星期。病人疼痛的减轻，还需要继续用镇痛剂治疗。其他外科手术，也是一样。

所以，本发明涉及使用上面所论述的生物相容聚合物，以制备药物化合物或皮肤病药物化合物，或者生产一种医用设备，以便预防、减轻和/或治疗病人同外部环境接触产生损伤、或刺激或瘙痒引发的疼痛。

在本发明范围内，所谓“同外部环境接触部位的损伤或刺激”以及皮肤损伤或刺激，或者角膜的刺痛，其意为耳膜损伤、消化道损伤或刺激和/或瘙痒(口腔损伤、肛门损伤和瘙痒、胃损伤、等等)、呼吸道的损伤和刺激，例如：呼吸道和肺部组织的损伤和泌尿生殖器的损伤或瘙痒。较优的选择是，受伤、创面或愈合引起的疼痛、刺激和/或皮肤瘙痒，需要预防，需要减轻痛苦，并/或需要使用生物相容聚合物的化合物和医疗设备进行治疗，如同本发明中所叙述的，针对不同的损伤进行选择，例如暴露在阳光或激光射线造成表面烧伤、引起咳嗽的鼻孔或咽喉的刺激和瘙痒、血管或糖尿病病理学有关的溃疡、由单纯疱疹性口炎引起的淋巴皲裂、由昆虫刺伤、由机械产品或化学产品，例如酸、由表皮角质化引起的疾病，例如接触的牛皮癣或湿疹和皮炎而引起的损伤或瘙痒。

本发明同时涉及使用上面所论述的生物相容聚合物，以制备一种药物化合物或者生产一种医用设备，以便预防、减轻和/或治疗腱、软骨、关节和/或背部和一般的与运动系统有关的疼痛。在本发明范围内，所谓“腱的疼痛”，应理解为：由脚、手、肘或关节腱炎引起的疼痛，以及局部缺血性腱痛，例如在Osgood-Schlatter疾病产生的疼痛，还有韧带断裂(跟腱，膝的交叉韧带、等等)以后产生的疼痛。在本发明范围内，所谓“软骨或关节的疼痛”，应理解为：关节损伤软骨产生的疼痛，例如膝、髋和背部(腰椎、颈椎和椎间盘)，其疼痛的效果是由神经传送的，此神经也已观察到可涉及颈、臂、腿。

在本发明范围内，所谓运动系统疼痛，应理解为前述的腱和关节的疼痛，放射性或固定的疼痛，例如神经运动疾病的疼痛，例如多发性硬化、帕金森疼痛、Lou Gehring疾病、舞蹈病、一般运动共济失调疾病，或者神经压迫引起的疾病，还有糖尿病神经病。

本发明同样涉及使用前述的生物相容聚合物，以制备药物化合物或者制造一种医用设备，以便预防、减轻和/或治疗肌肉中的疼痛。并在一般情况下，在发生冲击和/或放射性疼痛以后，治疗如下腹的放射性疼痛和头痛。

回顾一下运动的实际情况，例如橄榄球或足球运动(例如是两条腿踢球时)，局部使用生物相容聚合物，能够快速消除或减少疼痛，使运动员重新恢复活力。

更广泛地，许多癌症患者有放射性疼痛，可通过口服生物相容聚合物以便减轻疼痛，但是不涉及治疗。在胰腺、肝、肾的癌症患者、骨或肺癌症细胞转移患者上观察到缓解效果。使用生物相容聚合物治疗能够减少用于减缓这些病人病痛的吗啡剂量。

同时，本发明还提供一种新方法，以便预防、减轻和/或治疗上面列举的疼痛，和/或保护组织，抵御上述疼痛。这些方法包括服用含有一定有效剂量的、前述生物相容聚合物的药物化合物，或者，根据采取的措施，使用具有前述生物相容聚合物的医疗设备。

令人惊异的是，在某些病例中，使用生物相容聚合物治疗疼痛，同时可以明显改善疾病或损伤的痊愈，消除疼痛的根源。这些在前面的许多病例中作了介绍。

治疗现在和过去存在的疤痕疼痛和瘙痒，还能明显改善疤痕的质量，减少疤痕肥大、宽度和发红。

治疗呼吸困难和疼痛，能够改善引起疼痛的疾病本身。这种改善在治疗先天性黏液稠厚症中的效果特别明显，在治疗哮喘、鼻炎和肺气肿的效果也是很明显的。至少在几个月中，已经观察到表面痊愈。

这样，在治疗运动系统疼痛的病例中，观察的疼痛减轻表现在明显改善运动机能，如多发性硬化、类风湿性多动脉炎、关节病、脊背疼痛的病例，同时，还有许多腱炎患者的功能完全恢复的病例。更令人惊异的是一个疼痛减轻的例子，一个多发性硬化病和上肢感染瘫痪的病人口服每本发明聚合物每ml的100mg水溶液几个星期以后，缓慢但明显地恢复了运动功能。

本发明的聚合物不是用于治疗引起疼痛或瘙痒的不同损伤的病因，而是在服用后短时间内，就普遍地作用于在疼痛组织上。这种快速作用，不可能“一开始”就在病因本身上起作用。我们没有观察到糖尿病疾病的消失，只是观察减轻神经病的病例。

一般情况下，由于组织感染或细胞外基质受到局部破坏产生的疾病，或是慢性的，或不是慢性的，而是传染性的、病毒性的或细菌性的、自我免疫性的、代谢的、局部缺血性的或退化性的，都能通过酶的激活，显著破坏基质中的氨基葡聚糖而产生效果。

根据本发明，在药物(例如：药物化合物或医疗设备)中，要将生物相容聚合物和人们了解的药物设备相结合，也要使用合适服用方式。根据本发明，药物的服用方法有系统服用、局部使用、口腔服用，或者以油膏、乳状物、杀菌止痛水溶液、喷雾剂以及注射等等。下面的例子，比较详细地介绍了本发明框架下优选的服用方式。

本发明同样涉及使用前面规定的一种生物相容聚合物，以便制备一种令人舒适的化合物，尤其是化妆品，以防止和减轻皮肤的不适和烦恼，例如皮肤的刺痛、刺激、瘙痒和抽搐，以及保护皮肤、角膜和粘膜。

本发明的其他优点和特点，列于下面的例子中，涉及在本发明中所使用生物相容聚合物的制备和结构式，同样描述镇痛的方式。这些例子是表格形式提供的，限于本发明篇幅，不进行解释。

例1：聚糖酶的制备、抗性的测定和生物相容聚合物的结构式。

1)制备的例子。

药物是从合成一种葡聚糖所得到的(American Pharmacia T40 USP)。制备程序包括两个化学接枝阶段。一个是羧甲基化，一个是O-磺化。

a)羧甲基化方法

在Milli-Q水一种溶液中，75mL的一种葡聚糖溶液T40(15g、92.5mmol)和48mL的一种溶液含有29.6g(740mmol)碳酸钠，两种溶液是同时制备的。在将碳酸钠溶液慢慢注入葡聚糖溶液之前，两种溶液的温度是减低到4℃。在4℃时，搅拌反应混合物20分钟。逐步添加30.6g(323.8mmol)氯乙酸以后，在使用乙酸(pH 7)中和之前，混合物的反应温度，在50分钟过程中，调整到50℃。

得到的溶液，冷却以后，在0.45μm(微孔)膜上过滤，体积加到2升，加入氯化钠，以便得到最终浓度为1M。羧甲基葡聚糖钠盐，在临界流量10000个道尔顿(Pellicon，微孔)的膜上，使用正流超过滤方法进行净化。使用固定体积，进行两次连续洗涤，首先使用2.5升氯化钠1M，接着使用18升水Milli-Q。对羧甲基葡聚糖进行浓缩，接着，使用250mlMilli-Q水对超过滤系统进行冲洗。

最终溶液使用冻干法进行脱水。

b)磺化处理方法

CMD，以钠盐的形式，在有机溶剂中不溶解，故需要首先在离子交换树脂(Amberlite IR120)上，利用渗滤方法来酸化聚合物，以便产生CMDH⁺。接着，对这种溶液形式进行冻干。产物以白色棉状纤维的形式存在。

CMDH⁺(6g，32mmol)，在30℃中，在FA(45mL)、DMF(180mL)和2-甲基-2-丁烯(45mL)混合物中进行溶解。将三氧化硫，SO₃/DMF(24.3g，160mmol)络合物添加入这种溶液中。在搅动之下，在30℃中，让其反应两小时。反应混合物，使用碳酸氢钠(NaHCO₃，5％)进行中和，直到pH＝7。

在0.45μm(微孔)膜上过滤以后，体积调节到2升，加入氯化钠，以便得到最终浓度1M。羧甲基葡聚糖钠盐，在临界流量10 000个道尔顿(Pellicon，微孔)的膜上，使用正流超过滤方法进行净化。使用固定体积，进行两次连续洗涤，首先使用5升氯化钠1M，接着使用18升水Milli-Q。对羧甲基葡聚糖硫酸盐进行浓缩，接着，使用250mlMilli-Q水对超过滤系统进行冲洗。

最终溶液，使用冻干法进行脱水。

羧甲基团(dsCM)取代等级(ds)是由单元羧甲基团的葡萄糖的取代等级所决定的，dsS是由硫酸盐基团葡萄糖的取代等级所决定的。得到的产品OTD 70符合下列分析标准：

dsCM：0.25到0.75

dsS：0.80到1.30

在下列示例中，生物相容聚合物制备成生理血清溶液。

2)使用聚糖酶，抗消化性能的检测

下面介绍的是在RGTAs和哺乳动物聚糖酶的天然基质上，聚糖酶的效果的比较研究。天然基质使用来源于Sigma(US)的聚糖酶是软骨素酶ABC、类肝素酶1和肝素酶。透明质酸酶是来源于日本的Seikagaku。所有这些酶是来源于细菌。

前两种酶，各使用2个单位，溶解在在100μl乙酸盐缓冲液，100mM，pH 7.4中，同时类肝素酶1和肝素酶，使用ml乙酸钠缓冲液10mM，pH 7.0，使用0.5mM乙酸钙和100μg/mlBSA，调节到50千分之一的单位。

GAG参考基质是牛源硫酸盐软骨素A(CSA)，猪源软骨素B(CSB)，鲨软骨和牛源肝素(HS)、硫酸盐软骨素C(CSC)。在乙酸盐缓冲剂、100mM，pH 7.4中，这些GAG制成200mg/ml溶液。RGTA制成400mg/ml溶液。

恒温条件是在37℃中，6小时，这些酶消化以后，使用蒽酸(Fluka)，在反应介质GAG标出以后，生成碎片；在1M NaCl乙酸盐缓冲剂流动相中，流量为1ml/min，洗提时间为120min，使用一根排斥柱TSK 3000PWXKL N⁰3 PWX04B333_，进行HPLC的分离。使用红外检测器，调节激发离子长度为310nm，调节发射离子长度为410nm，进行检查，使用Eurochrom软件进行分析。根据反应时间，各种酶的降解活性的测定，是使用色谱法分离峰的积分法进行计算的。零时刻的GAG或RGTA峰的面积作为降解0％的参考系。

在37℃中，6小时以后，下列表1表示降解百分比。          表1

聚糖酶
						ChA BC	透明质酸酶	肝素酶	类肝素酶
CSA	100		7.2	26.2
					CSB	100		12	27
CSC	100		20	25
					肝素	100		100	100
酸(Acide)		100	100	100
					透明质酸
RGTAOTD120	20	25	23	23
					RGTAOTD70	20	22	27	15
RGTA-B87	10	10	15	15
					RGTA-G-36	5	5	5	5
RGTA-E82	5	5	5	5
					RGTA-21	5	5	5	5
RGTA-E61	5	5	5	5
					RGTA-E57	ND	DN	5	ND
RGTA-MP4	ND	ND	5	ND
					RGTA-FU	ND	ND	5	ND
RGTA-LG	ND	ND	5	ND
					RCTA	ND	ND	5S	ND

6)配方设计

制备局部用药时，除另有规定外，使用浓度为100mg/ml的生物相容聚合物溶液或油膏(最终体积)。局部使用方式，包括直接滴加在疼痛损伤部位，注射、口腔吸收、口腔冲洗接触、吸入、吞服或者在疼痛区域使用纱布包扎的方法，以及在疼痛区域附近，使用皮下注射的方法。

油膏配方设计中，是通过使用下述化合物帮助合成的：100％羧甲基纤维素钠凝胶(Aqualon)，带有4.5％补体，或者100％羟基丙基纤维素中性凝胶(Kuceld’aqualon型99MFEP)，带有3％的补体，或者还有带33％补体的油膏(亲水相扩散在亲脂相中，如Roc的赋形体，含有凡士林、石蜡油、甘油酯、聚氧乙烯醚和柠檬酸醚)。

一种在未破损皮肤上局部使用的特别有效的配方设计，是使用市售无水洗手用抗菌露，“无需漂洗的消毒露”。基于甘醇聚乙烯、醇、甘油的许多产品，是非常容易取得的(例如Blue skin的Assanis，其中，生物聚合物是很稳定的，最终浓度在0.1和1000mg/ml，最佳浓度为100mg/ml)。

对于系统注射用溶液，除另有规定外，RGTA是生理血清溶液，为1.5mg/kg。

下表2明确规定了在不同的例子中所使用的生物相容聚合物的类型(分子重量、取代的类型和等级)。

                                               表2

例子	生物相容聚合物	开始的结构	结构
								分子重量	Z	X＝CMx	取代等级Y＝SO3y	Zz
			1.3	RGTAOTD2 01	葡聚糖	2	-						0.4-0.5	0.7-1	-
	RGTAOTD2 02	葡聚糖						10	-	0.4-0.5	0.7-1
			所有例子	RGT A OTD70	葡聚糖	40	-						0.4-0.5	0.7-1	-
3	RGTAE-87	葡聚糖						70	-	0.39	1.10	-
			3	RGTAE-17	葡聚糖	200	-						0.48	1.15	-
3	RGTAE-6	葡聚糖						500	-	0.43	1.30	-
			3	RGTAE-21	葡聚糖	2000	-						0.52	0.93	-
1、3、5、6、7、8	RGTAE-97	葡聚糖						40到2000	-	0.38	1.17	-
			1、3、5、8、10	RGTAE-36	葡聚糖	10	苯基丙氨酸甲酯						0.59	0.83	0.22
3、5、6、12	RGTAE-27	葡聚糖						40	苯基丙氨酸甲酯	0.76	0.81	0.18
			3、13	RGTAE 29	葡聚糖	200	苯基丙氨酸甲酯						0.57	0.87	0.18
3、13	RGTAC-31	葡聚糖						500	苯基丙氨酸甲酯	0.46	0.88	0.27
			3、6	RGTAC-32	葡聚糖	2000	苯基丙氨酸甲酯						0.47	0.88	0.22
所有例子	RGTAE-82	葡聚糖						40	乙酸盐	0.4	1.00	0.18
			1、3、5、6、10	RGTA-21	葡聚糖	40	苄胺						0.82	0.95	0.47
3、11、12、13	RGTAE-61	纤维素						-90	-	0.39	1.13	-
			3	RGTAE-57	B-葡聚糖	nd	-						1.04	0.89	-
1、3		羧基甲基纤维素										-
			1、3、5、6		葡糖醛糖	200	乙酸盐						1	-0.85	0.70
3		葡糖葡糖醛糖						550		0.5	0.9

3、5、6	RGTAMP4	共聚物苹果酸	6300	S-丁基	0.65    0.25    0.10
						3	RGTAFU	玻璃酸钠	nd		0.7     1.8
3、5、6	RGTAKG	藻酸盐	nd		1       0.7
						3.5.6	RGTAXA	黄原胶	nd		0.7     1.1
3、5、6	控制	聚戊基硫酸盐500	4到6000

a)举例指明号码，可以使用其中的生物相容聚合物。

b)分子重量：原来构架的分子重量，适用于合成生物相容聚合物，以kDa表示。

nd表示未测定。

例子II：生物相容聚合物的镇痛效果。

1)例1：暴露在阳光下以后皮肤表面一级灼伤：

长时间暴露在阳光照射下引起的一级灼伤，应使用至少含有一种生物相容聚合物的化合物治疗。灼伤部位是位于面部、腹部、臂、腿和/或脚。对于身体两面暴露在阳光下的人员，应治疗其中的一面或一肢，另一面或另一肢体作为标样参考。本研究中被治疗人员，包括成年人或儿童，两种性别都有，年龄在5岁到60岁。

在某些情况中，暴露在阳光下，会出现红斑，感到非常疼痛，并开始生成水泡。所有人员都经历了长短不同的暴露时间，有时是一个小时，有时是几个小时，例如在巴哈马群岛，四月份初，11点和17点之间。对于所有人来说，这是冬季结束后第一次日照。到了晚上21点钟，15个人感觉一般疼痛或者非常疼痛，但仍坚持使用100mg/ml生物相容聚合物的溶液进行局部治疗。溶液是在甲基纤维素赋形体的生理血清中，以便提供的溶液有一定的糊状粘性，方便涂在皮肤上。用量要足以覆盖治疗区域的表面积，使用时将治疗溶剂放在手心上，便于涂抹开生物相容聚合物的糊状溶液。

在所有病例中，10到30分钟以后，这些人员已经确认：使用生物相容聚合物治疗的一边，疼痛感觉(背部、腹部、面孔或四肢)已经消失。没有治疗的一边，还在疼痛，触摸时明显感觉到疼痛。到第二天早晨，受治疗的区域疼痛不再出现。没有治疗的一边，还是继续疼痛。根据灼伤程度和情况，在20小时后左右，疼痛又重复出现，要反复治疗。在所有这些例子中，48小时以后，疼痛就会消失，原因是灼伤仅是表面的。

应用仅加生理血清的生物相容聚合物，与上述浓度相同，也进行了类似的观察。

在其他类似的例子中，生物相容聚合物同样具有减轻疼痛的效果，即使原来皮肤上使用含有油脂的产品，例如凡士林或者Biaffine(Mdix)治疗过。要注意：生物相容聚合物的糊状溶液在皮肤治疗过程中，不要流出治疗区域。即使灼伤以后很长时间才使用生物相容聚合物，这些效果同样可以观察得到。

在发生类似于阳光灼伤的损伤以后，生物相容聚合物的效果，独立于减轻疼痛的阿司匹林，或扑热息痛，或其他退热或镇痛药剂。生物相容聚合物的治疗镇痛效果增加了化学药物的效果。如果一个人的一边灼伤，使用生物相容聚合物治疗这一边，再(口服)吸收阿司匹林或扑热息痛(最多每6小时1g)。使用生物相容聚合物治疗的一边要比药物治疗更有减轻效果。同样的实验应用于十多个人身体上，每次都得到同样的结果。

+激光治疗以后：

根据“修整表皮”方案，在治疗的皮肤上喷雾生物相容聚合物以后，观察到有缓解的效果。聚合物溶解在浓度为100mg/ml的生理血清溶液中。

2)例2：生物相容聚合物对深度皮肤烧伤的镇痛效果。

许多深度烧伤的病人，得益于生物相容聚合物治疗，每次，都可观察到疼痛显著减轻，治疗以后的十几分钟后，疼痛感觉就消失，并可保持几个小时。

例如，一个55岁的男人，在21小时前，使用火进行露天烤肉时，右手被石油重馏分的衍生产品所烧伤。当晚，烧伤经过两个医生连续诊断，第二早上，右手大约一半的表面二度烧伤，包括拇指、食指、中指以及从手心到手腕的部分区域。

疼痛得非常厉害并且流血，根据烧伤专家外科医生的观点，这是一种事故，应该住院，并使用很强的镇痛剂(Diantalvic或吗啡)，建议进行皮肤移植，以便恢复组织的完整性。事故发生大约两小时以后，经过气体消毒，烧伤部位浸没在100mg/ml的生物相容聚合物的生理血清中。接着，用浸湿生物相容聚合物生理血清和凡士林的绢网覆盖。

在使用相容聚合物一刻钟以后，疼痛减少得的相当多，已经可以忍受，烧伤人员能够很平安地睡了一觉，醒来的时候，疼痛的感觉几乎完全没有。第二天，更换了前一天的绢网，再次增加了舒适的感觉。

通过吸入生物相容聚合物的溶剂气体，缓解或彻底消除疼痛的效果一直伴随着整个十几天的治疗过程。

3)例3：生物相容聚合物对两度烧伤老鼠的镇痛效果

模型是在无毛老鼠背上进行灼伤取得的。模型经过预先研究经过标准化处理，以使被研究的模型可被重现。开始时，这种模型是用于评估在烧伤愈合方面的生物相容聚合物的治疗效果，更精确地说针对皮肤再生、血管再生和真皮整容的效果。

在下面提供的研究中，只报告根据前述1到5标准观察，生物相容聚合物作为镇痛剂的效果。

a)模型的介绍。

模型包括一次烧伤过程，在4秒钟内，使用一个直径为2cm的黄铜滚筒，放入100℃的沸腾水浴中。将滚筒置于无毛老鼠的皮上，引起的凝血坏死，从烧伤的一个点到另一个点，不是完全均匀的。在三天组织学检验过程中，从烧伤四周到中心，三个区域是明显不同的，凝血坏死的厚度逐步增加，是由于交叉深度烧伤的原因引起的。这三个区域代表烧伤的不同程度。

因此，烧伤的周边区域，其中凝血坏死仅仅影响表皮的角膜层，符合一级的烧伤。烧伤的中间层，其中凝血坏死从表皮一直到颗粒层，或者到马尔皮基粘膜体的表面部分。这种凝血坏死同样影响到同等厚度上的毛漏斗上皮。第二等级为表皮烧伤。最后，烧伤的中心区域，其表皮，在其整个层面上，已经坏死，代表整个烧伤50％到60％，符合一种第二等级的深度烧伤。

根据区域，坏死可能涉及或不涉及表皮底层，接触或不接触乳头真皮的相邻部分。这是第二等级的深度烧伤，或者是中度表皮的烧伤。同表皮相同的坏死损伤，在毛漏斗的上皮之处观察清楚，或多或少地扩展到皮脂腺内容物。

b)实验方案。

14只无毛雄老鼠，重量在280g和300g之间，按抽样方法，分成二组，每组7只老鼠。根据动物实验的法规规定，老鼠麻醉以后，根据上述的方案，进行烧伤。

烧伤以后5分钟，治疗组动物(G+)和标样组动物(G-)，接受1ml生理血清的局部治疗，含有或不含有100mg/ml生物相容聚合物，在无菌纱布上浸湿。几分钟以后，每个动物接受生理血清的皮下注射。血清体积为300微升，含有或不含有生物相容聚合物(1.5mg)。接着，G+组动物接受每个星期注射一次，使用生物相容聚合物的同样剂量IM，G-组接受生理血清。封闭包扎是由一层油纱布组成的，覆盖Opsite(10×14cm，Smith和Nephew)薄膜，并用围绕动物腹部的胶布包好。

在开始的第一个星期中，每两天更换一次包扎。以后，在第一个月中，每个星期更换一次包扎。关在单个笼子里的动物，手术一个月以后，不再需要包扎。

c)动物痛苦的测量

第1、第3、第5和第7天，在更换纱布过程中，人们要记录使用生物相容聚合物(+)治疗的动物和没有使用生物相容聚合物(-)治疗的动物，在行为特征方面之间的区别。在实验过程中，治疗的动物比较安静，在实验者操作过程中，没有出现挣扎的现象，也没有发出尖叫声。为了避免相互干扰，更换包扎要在单独的房间进行，每个笼子要随机地取出(使用和没有使用生物相容聚合物治疗的老鼠，更换包扎的时候，没有预先建立次序)。

没有被告知使用生物相容聚合物治疗动物的实验人员，在双份方案上，要记录下列1到5项参数：

-参数(a)：取出老鼠的方便程度(1是最方便的)；

-参数(b)：取出老鼠去掉包扎的方便程度；

-参数(c)：烧伤区域的触诊(接触)反应；

使用先前烧伤用的黄铜管接触老鼠，但这次是在室温下，接触老鼠的伤口中心，但不要按压，在正中位置，用手保持5秒钟。

-参数(d)：伤口四周区域的触诊反应；

接触实验以后，测量动物的皮肤移动反应。进行这种测量时，实验员用手的拇指和食指捏起一块健康的皮肤距烧伤最初中心位置约3cm处，沿着垂直脊柱的轴，进行4次慢慢的来回运动，幅度为2cm。由第二个实验员抓住动物的颈和后爪，进行实验。

-参数(e)：洗涤治疗老鼠伤口和更换包扎的方便程度；

-参数(f)：在上面每个阶段中，动物是否发出痛苦的声音信号。

下面表3总结了得到的实验结果。

天数	第1天		第3天		第5天		第7天
									使用RGTA治疗	-	+	-	+	-	+	-	+
参数a	5	2	5	1	2	1	2	1
									参数b	5	3	5	2	3	1	3	1
参数c	5	3	5	2	5	1	3	1
									参数d	5	3	5	2	5	1	4	1
参数e	5	2	4	2	4	1	4	1
									参数f	5	2	5	1	3	1	3	1

按照标准的评估交叉顺序方法，从1计算到5。

必须说明：观察了这些生物相容聚合物在没有出现愈合效果之前的镇痛效果。消除坏死组织需要等到烧伤后8到10天。

4)例4：感染严重皮肤溃疡的任何正常人和神经病患者，尤其是糖尿病患者和酗酒人员的镇痛效果。

已经治疗了十个皮肤溃疡患者，是值得同情的病例，是阶段IV的动脉炎，在以前治疗没有收到任何效果，不可避免要截肢，预后要产生疾病交替反应。

使用了两种方案：

a)第一种方案是在洗净的伤口上，放置预先用5ml，100mg/ml注射用生物相容聚合物的人体生理血清浸湿过的一片无菌纱布(10×10)。放置在伤口上10分钟。去掉纱布，按照传统方式进行包扎。根据这个方案，治疗了下面第一批八个病人。

第一个病人，75岁，男性，大面积内踝溃疡，治疗已经两年，服用了吗啡(skenan，每天2次，每天为90mg)。用生物相容聚合物治疗第一天以后，病人感觉疼痛减少了，14天以后，疼痛完全消失了。很明显，病人停止了服用止痛药物。需要指出的是：在出现愈合效果之前，生物相容聚合物已有镇痛效果，镇痛效果持续时间为两个月以上。

第二个病人，69岁，男性，糖尿病患者，脚背面是深度溃疡，跟腱裸露。对溃疡坚持6个多月的吗啡止痛作用下治疗。使用生物相容聚合物治疗，14天以后，疼痛已经完全缓解。病人停止了服用镇痛药物。

第三个病人，50岁，女性，已经截肢，残肢已经溃疡。已经制订了针对恶化的溃疡和直到髋的完全截肢的方案。这个妇女在吗啡和酞嗪作用下生活。使用生物相容聚合物治疗使疼痛有所减轻，两个星期以后，她停止服用吗啡和酞嗪。

在其他五个病人上，也已经观察到生物相容聚合物类似的镇痛效果。

b)第二生物聚合物的使用方案，是病人口服药物。每天早上，病人空腹饮入70ml的聚合物水溶液。药物的浓度，根据病人的状况，可以为0.01到10mg/kg(病人体重)。治疗15天以后，所有病人(3个病例)的疼痛已经减轻。在大剂量的作用之下，镇痛的效果会很快出现，但是，剂量越少，得到效果的时间就越长。

上面的大多数治疗病人是糖尿病患者。

从这些研究中得出结论：口服治疗同样能够减轻神经疾病的疼痛，尤其是糖尿病患者和/或酗酒人员，甚至是感染艾滋病的病人的下肢疼痛，但这些人员没有患溃疡。

在所有病例中，都观察到疼痛减轻的效果。

5)例5：生物相容聚合物对单纯疱疹性口炎产生疼痛的镇痛效果。

唇和生殖器疱疹是一种常见的传染疾病，并在嘴唇和粘膜上生成疱疹性(同样称之为单纯疱疹性口炎)。这种疱疹变成肿大，很快发红，退化并引起表面组织裂开。这些不同阶段，符合病毒发展的阶段，在破溃之前是交叉疼痛，生成裂缝，直到退化。

使用手指在疱疹上使用简单涂抹生物相容聚合物的方法局部应用，在破溃和裂缝过程中，同样可观察到疼痛的减轻。

生物相容聚合物愈合裂开的效果，已经在生物相容聚合物愈合皮肤损伤的效果时作了说明。但是还需要说明：在生成口炎生成增大和恶化的时候，生物相容聚合物的效果还没有显示出来。

6)生物相容聚合物对手指上皲裂产生疼痛的镇痛效果。

手指上生成皲裂是常见的，可发生在任何性别和年龄的人身上。这些皲裂引起剧烈疼痛，随着手指暴露在越干燥、湿度越大和/或者越寒冷的环境中，皲裂就越疼痛。

主要观察40和80岁之间的妇女，一年中，她们要忍受几个月的皲裂痛苦。局部使用一种生物相容聚合物的溶液，能够使疼痛减轻。所有这些人，使用市售保护性油脂和油膏都不不成功。

皲裂开始半小时，一般是坚硬的，因为皮肤微小裂隙关闭，在24到48小时中，引起皲裂，此时不需要另外一种生物相容聚合物进行治疗。

几十个人员，每次治疗，都取得成功。第一阶段，生物相容聚合物能够缓解所有病人所患皲裂引起的疼痛和不适，第二阶段，能够治疗皮肤上的微小裂缝。

已经常常观察到，生物相容聚合物和抗菌膏(2％的金霉素或者新霉素)产生协同作用。

7)例7：生物相容聚合物对皮肤表皮角质化，或者对牛皮癣，或者对湿疹和带状庖疹引起的疼痛和/或瘙痒的镇痛效果。

经过生物相容聚合物的治疗，各种原因皮炎引起的皮肤刺激或瘙痒的缓解效果，已经在不同的病例中得到证实。

牙科医生的手因各种顽固皮炎而出现过角质化。使用生物相容聚合物的溶液或油膏(例如有羧甲基纤维素、甲基纤维素膏)，可使牙科医生更好地工作。现在只有皮质激素类油膏能够缓解其痛苦，但是效果略差，尤其是不能坚持治疗时。使用生物相容聚合物，开始治疗15天，接着每星期使用一次，即可使之不再复发。

涂敷在脚下角质化很强的区域中形成的皲裂，同样可有舒适的效果。这种皲裂是非常痛苦的。使用生物相容聚合物会使疼痛减少，这些效果在许多病人中已经观察到。本发明生物相容聚合物的一个最显著的效果，是局部或者整体上缓解瘙痒。因此，本发明的聚合物经过局部使用或口服的办法，许多病人的多个局部或系统的瘙痒已经得到缓解。

8)例8：生物相容聚合物对粘膜或皮肤的缓解和镇痛的效果，以及外科手术后的镇痛效果。

在受刺激的粘膜和/或皮肤上，或者还有在疤痕上，局部使用生物相容聚合物，能够减轻由于刺激或不知道原因引起的疼痛、瘙痒和烧灼感。已经对大量病人进行了这种观察，刺激的原因，有机械性的(用手帕揉擦鼻子、舌头舔嘴唇等等)和/或者有些腺(泪腺、唾液腺、阴道腺等等)不能分泌润滑液体，或者有其他因素引起的，如在患鼻炎时，液体分泌过多。在仍然肿胀的已愈合疤痕上局部使用膏式样或乳脂式样的聚合物以后，疼痛和瘙痒的减轻是非常明显的。同样。我们惊奇地看到：在治疗过程中，这些疤痕的厚度在逐渐减少，变得光滑，同时红肿也大大减少。这两种意想不到的效果，是对同一个病人的对较大疤痕或者对称疤痕进行比较研究的结果。对从肚脐的一边延伸到另一边的腹部的疤痕上，或是胸骨部位的疤痕(心脏外科手术以后)，留出可见并可触及疤痕和疤痕边缘的一条约2cm宽的缝，周围所有皮肤用硬纸板覆盖，并在纸板上画出标记，将长条形疤痕三等分。使用生物相容聚合物的治疗，是在15天中，通过用手指将含有或不含有本发明的生物相容聚合物的胶，涂敷在疤痕的上部或者下部。某些病例中，用聚合物治疗的部位中，疼痛减少得很多乃至完全消失，在没有治疗的部位中，疼痛还非常剧烈。同样，本发明聚合物治疗部位处，疤痕明显减少，与仅用介质治疗的区域相比较，红肿同样消退。类似的并更为明显的病例是类似双乳房成形术的位于对称区域的疤痕，或是面部拉皮手术后，两耳后的疤痕。

发明人员自然要研究在外科手术后可否观察到这种镇痛效果。他们可能建议在麻醉醒来以后，口服聚合物，以后每半天，即早晚各口服一次25ml聚合物的水溶液，其中生物相容聚合物浓度为10微克到10mg。在不同的手术以后都可观察到镇痛的效果，例如骨外科(安装假髋，在胫骨上修复骨头缺陷，种牙外科，腹腔外科：阑尾炎、结肠癌根治术)。

9)例9：生物相容聚合物对使用放射性治疗方法引起皮肤损伤的镇痛效果。

使用放射性方法治疗癌症，在辐射区域中，引起烧伤和皮肤疼痛的微损伤。，许多病人有时在接受辐射之前，在辐射后一直都接受本发明的治疗，将滴状的、蒸汽状(喷雾)的或膏状的生物相容聚合物涂敷在受辐射部位。在所有病例中，在辐射以后，使用生物相容聚合物能够减轻疼痛。在接受辐射之前，使用油膏状生物相容聚合物，同样具有减轻疼痛的预防作用。

10)例10：生物相容聚合物对耳膜疼痛的镇痛效果。

一个成年男性，56岁，双侧耳道感染，剧烈疼痛，在一个耳膜上使用了滴式的生物相容聚合物。被治疗的一侧可以感觉到生物相容聚合物的镇痛的效果。因为被治疗的耳朵的疼痛，第二天才出现效果。第二次使用在两侧耳膜上，都可以减轻疼痛。

11)例11：生物相容聚合物对角膜疼痛的镇痛效果。

使用的模型是在几秒钟内，使用一个浸湿NaOH溶液的直径为0.5mm的棒，在兔子角膜上诱发溃疡的模型。溃疡的当天，麻醉的兔子，使用两滴浓度为100微克/ml的生物相容聚合物的生理血清溶液进行治疗，或仅使用两滴生理血清(对比)。

第二天，麻醉的镇痛效果就消失了，根据兔子接受或没有接受生物相容聚合物的治疗，兔子的感觉是非常不同的。接受治疗的兔子，睁开被治疗的眼睛，不喊叫，没有看到畏光现象。减轻疼痛是立刻使用生物相容聚合物的结果，而生理血清似乎并不能缓解疼痛。

对兔子观察的效果，也在人身上得到证实。由于带隐形眼镜引起不适和表现为刺痛的刺激的人，也得到缓解和舒适的感觉。滴入一滴使用生物相容聚合物溶液以后，能够立刻感到舒服，能够继续佩戴。没有使生物相容聚合物溶液滴剂的人，则感到必须摘下眼镜。对于接收激光矫正治疗的人员，效果更为明显的。持续几天的外科手术引起的不适，有时是疼痛，滴入一至两滴生物相容聚合物溶液滴剂(100μg/ml)后，就会缓解，一天一次到两次。

12)生物相容聚合物对呼吸道烧伤的镇痛效果。

因为吸进了燃烧产生的烟雾或毒性气体引起的肺部中毒和烧伤，使用了生物相容聚合物以后，同样观察到缓解。

在这种情况中，应当使用生物相容聚合物的喷雾剂。

木材燃烧引起的火灾，产生浓烟，使人感到窒息，并伴有疼痛的肺部灼伤。

吸入喷雾状的生物相容聚合物，使疼痛迅速减轻。此处生物相容聚合物是100μg/ml的生理血清溶液。雾化是通过用气体压缩系统将溶液挤过毛细玻璃管来实现的。偶然吸入甲醛气体以后，使用生物相容聚合物同样减轻疼痛。

13)生物相容聚合物哮喘和鼻炎引起的呼吸道疼痛的镇痛效果

许多人表现出对不同过敏原的呼吸过敏现象(如干草热、对猫或老鼠毛的过敏性)，本发明的目的是使用生物相容聚合物雾化烟雾剂的治疗。使用喷雾器，直接喷在鼻孔中。这种应用方法，使痛苦的病人很快感觉到缓解。

对同样的一些人员，进行了多次反复观察，每次都是病情都得到了缓解。

同时也观察到，治疗的次数越多，病情发生的频率就越低。同样，使用本发明的生物聚合物治疗可减少窒息的感觉和减少由于抽烟和其他刺激物引起的阵咳。

在所有病例中，使用生物相容聚合物溶液的浓度是1和100μg/ml。开始时，生成喷雾之前，使用的聚合物溶液是生物相容聚合物的无菌盐水溶液。

随着疼痛和不适的消失，其他症状也一起消失。令人惊奇的是，至少在几个月内，在解除疼痛的同时，其他疾病也得到治疗。还要说明是，在某些病例中，也同时使用吸入本发明生物相容聚合物溶液的治疗方法，并不要修改处方和药物剂量。

服用皮质激素类产品、β-2拮抗药，似乎不会影响生物聚合物的作用。

14)例14：生物相容聚合物对支气管堵塞引起的的不适和痛苦的镇痛效果

呼吸道堵塞引起的不适和疼痛，引起呼吸道感染、刺激或引起支气管堵塞。如在先天性黏液稠厚症中，吸入聚合物烟雾剂，并每天口服聚合物的溶液，根据病人的病情来选择聚合物的不同制剂种类，剂量为0.01到10mg/kg。

在使用聚合物治疗呼吸疼痛和不适过程中，已经观察到疾病症状的好转。在某些情况中，肺气肿经过治疗，疼痛没有再次发生，说明呼吸道的功能明显得到改善。

15)例15：生物相容聚合物对平抑咳嗽的效果

香烟的烟雾是喉、鼻和支气管刺激的常见根源，可以导致有规则的或剧烈的咳嗽。咳嗽可能使人非常痛苦。使用口服的漱口剂的方式，或者使用喷雾方式，或者使用烟雾剂方式，吸收生物相容聚合物，具有减轻病情的效果，可快速消除这些烟雾引起的不适。

16)例16：生物相容聚合物对胃溃疡的镇痛效果

在两个病例中，观察到对胃溃疡的镇痛效果。

一个病人是非洲男性，45岁，使用内窥镜检查法诊断为胃溃疡，但是没有进行治疗(抗螺杆菌的抗菌素疗法)，病情相当严重，必须节制饮食，不能饮酒和刺激性食物(辣椒、咖啡、等等)。尽管饮食节制，病人仍经常感到胃有烧灼感，特别在进餐时病情加重。通过连续三天吞饮生物相容聚合物的生理血清溶液(100μg/ml)，所有的疼痛都已消除。第一天治疗以后，连续治疗了三个星期。6个月后，没有复发过。

另一个病人是57岁的男人，服用了20ml生物相容聚合物溶液，几分钟以后，胃的灼烧感就没有了。

17)例17：生物相容聚合物对腹部放射性疼痛的镇痛效果

男性，55岁，体重70kg，有规律的腹部放射性痛，并不断加重。口服了本发明的生物相容聚合物溶液，腹部散射痛就消失了。几天后，又出现疼痛，再次服用，疼痛完全消失了。病人曾忍受胃绞痛的痛苦，口服药物得到的效果只有在胃绞痛初期有效。在疼痛加剧时候，只有服用吗啡才能有效。这次观察可以说明口服生物相容聚合物溶液的镇痛作用。一位55岁的女性，患了不能手术的晚期胰腺癌，自从她每天口服100μg/kg聚合物的水溶液后，可以不再增加每天50mg吗啡的剂量，疼痛已经可以承受。

若不仅是疼痛的副作用，似乎药物与吗啡之间并没有影响。

18)生物相容聚合物对头疼的镇痛效果

在例15的同样条件中，在十多人个病人口服生物聚合物产品以后，已经观察到生物聚合物对头痛产生的效果。有时，头痛会大大减轻，有时头痛完全没有了。其中两个病人常常发生剧烈的偏头痛，一般来说，使用平常的镇痛药物(阿司匹林、4-乙酰氨基酚)，不能得到缓解效果。

19)例19：生物相容聚合物对口疮、黏膜炎、喉痛和对牙痛的镇痛效果

将生物相容聚合物，通过浸湿生物相容聚合物的棉花球，或者直接通过漱口，作用于口疮上即可减轻疼痛。

对于牙周溃疡引起的牙龈疼痛也有同样效果。在这种病例中，使用浸在生物相容聚合物溶液中的牙刷刷牙，或者用牙刷浸湿敏感区域，我们已经观察到很好的效果。

已经在由仓鼠产生的牙周溃坏的模型的一系列实验中观察到镇痛的效果。实验模型如Escartin et al.，《A New approach to treat tissues destruction in periodontitis with chemincallymodified dextran polymers》，FASEB J.，3003，vol.17，636-643所述。在这一系列实验中，在皮下用生物相容聚合物注射治疗(0.4mg/kg或1.5mg/kg)的动物，受的痛苦要明显低于没有进行这样治疗的动物。根据行为标准和皮毛的外观，估计疼痛减少了。这种减少还表现在应激动物的过敏性大大减少，根据实验人员的考察，动物摄食的速度大大提高，表明用生物相容聚合物治疗的动物的不适程度在大大减少。

类似地，一位52岁的女性，喉痛失声，使用生物相容聚合物溶液嗽口，病情大大减轻。

在化学和放射治疗以后诱发的粘膜疼痛，在使用本发明聚合物溶液漱口后可以显著缓解。许多感染2级和2级黏膜炎的人员，非常疼痛，在口腔和喉头生成溃疡，使用聚合物溶液漱口以后，疼痛大大减轻。感染Behcet(原为土尔其的皮肤科命名的皮肤病)疾病的一个病人，在忍受剧痛的几天中，早上和晚上，用聚合物溶液嗽口，痛苦明显减轻。聚合物可简单地制成水溶液，浓度为100μg/ml。

20)生物相容聚合物对肌腱的镇痛效果

许多肌腱疼痛的病人已通过在疼痛部位简单涂抹按摩生物相容聚合物进行治疗。同时进行了下列观察。

一位男性，57岁，左撇子网球运动员，严重的左肘腱炎。他经过许多治疗，多次局部注射皮质激素类，6个月间隔的治疗以后，完全停止网球运动两年。他已经退出了网球运动。疼痛消失了，但是，肘腱一用上力量，疼痛又出现了。左肘用力一天以后，病人人左肘剧烈疼痛。通过局部按摩使用生物相容聚合物的生理血清溶液，浓度为100μg/ml，在十几分钟内，疼痛就消失了。

类似地已经观察到，在腱的疼痛部位，例如在肘或膝，使用生物相容聚合物油膏，可以很快并持久地减轻疼痛。在肘的腱炎中，例如“网球肘”，或者在膝的局部缺血性腱中，例如在Odgood-Schlatter疾病，还有脚腱的疼痛，例如运动员的跟腱，使用生物相容聚合物溶液可以快速显著减轻疼痛。

同样的治疗已经应用于腿关节部位发生腱炎的赛马。在腱周围注射几十毫升生物相容聚合物能够减轻疼痛，两周以后，没有出现跛行。动物继续进行治疗，一个星期一次，同时进行运动，两个月以后，完全没有跛行、疼痛或，触痛，比赛表现大大提高。

21)例21：生物相容聚合物对关节炎和风湿的镇痛效果

许多疼痛病人患的膝关节炎引起的放射性疼痛或肌肉痉挛，在使用了生物相容聚合物后大大减轻。生物相容聚合物溶解于生理血清中，浓度为100μg/ml；或者是用羧甲基纤维素钠胶制成的浓缩油膏(Aqualon)，为4.5％，补充到100％；或者羟基丙基纤维素中性胶(Kuceld’aqualon，型号为99MF EP，3％，补充到100％)。治疗的病人是需要止痛的(每天3片Voltarène，形状LP，为100粒装)。使用生物相容聚合物，同时进行按摩，一次2到3小时，1刻钟以后就会感到舒服。使用这种方法反复治疗，使这些人员免于服用Voltarène止痛片。这样治疗三小时以后，膝盖的疼痛越来越少了。最后，两周以后，每天使用一次生物相容聚合物，就足以避免任何疼痛。

如果长期饮用生物相容聚合物溶液，可以得到类似效果。每天用50到100ml水，送服剂量为0.1mg/kg到10mg/kg(每天最好早上服用)。已经观察到膝部疼痛数年的人员已经得到缓解。多年来，这种疼痛使这些人员无法进行体育运动，也使这些人员行走困难和痛苦。两个月治疗以后，这些人员不再感觉到不方便和/或疼痛，能够重新进行体育运动。在这期间，未观察到与治疗目的相悖的效果。

22)整形外科手术以后，生物相容聚合物的镇痛效果

生物相容聚合物的镇痛效果，已经一个50岁的女人所证实。这个女人刚刚经过一次脚骨的僵直手术。矫正外翻拇趾和另外两个脚趾，在这些骨头中插入一个金属杆，以便保持脚的走向在良好的位置。这个女人的手术是三年前做的，在第一个星期中，感觉很痛；在以后三个星期中，疼痛得很厉害。在第二次手术以后，这个女人接受了皮下注射生物相容聚合物，1.5mg/kg，手术前第2天、第4天和8天进行注射。第一次注射生物相容聚合物，1小时后疼痛已经消失；第2天有点疼痛；第4天第二次注射生物相容聚合物，到第7天又出现疼痛；第8天注射后，就再也没有出现疼痛的反复。

23)例23：生物相容聚合物对退行性神经病的镇痛效果

患多发性硬化的两个病人，20年以来，规律地感觉关节痛、腹痛，还感觉周期性痉挛痛。他们两人的疾病程度几乎使一条腿不能使用。

每天口服约30ml本发明聚合物水溶液，部分缓解了病痛，尤其是一人手痛和另一人的关节痛和腹痛。已经令人惊奇地证实，每天口服本发明聚合物水溶液3到30mg以后，瘫痪腿的运动机能有所恢复。慢慢抬起脚后跟，以后慢慢抬起腿，再以后可能前后走动，不拖着地面，接着充分抬脚后跟，能够碰到膝，这些证明已经开始恢复。同样，口服本发明的生物相容聚合物水溶液几个星期以后，II型糖尿病患者手和脚的疼痛或神经疾病减轻了许多。

24)例24：生物相容聚合物对膀胱炎的镇痛效果

两位年轻女性每天口服本发明聚合物，同时使用抗生素疗法，其膀胱炎的持续疼痛已经缓解。

Claims (17)

1、使用的生物相容聚合物符合下列一般结构式(I)：

            AaXxYy    (I)

式中：

A代表一个单体，

X代表一个基团RCOOR’，

Y代表一个集团O或者固定的N-磺酸盐，

A和符合一个下列一个结构式-ROSO3R’、-RNSO3R’，在其中：

R代表一个脂肪族碳氢链，可能为枝状和/或不饱和，同时可能含有一个或多个芳族环；R’代表一个氢原子或一个阳离子，

a代表单体数目，

x代表由基团X取代单体A的总量，

y代表由基团Y取代单体A的总量，

为了制备一种治疗药物化合物、治疗皮肤病化合物或化妆品化合物，或者制造一种设备，以预防、减轻和治疗不适、烦恼、轻度发炎、痒痛和/或者痛苦和/或者保护人体组织，避免人体上述的不适。

2、根据权利要求1所述的使用的生物相容聚合物，相同的或不同的单体A是在糖、酯、醇、氨基酸、核酸或蛋白质中选择。

3、根据权利要求1或2中任一条所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于，a是结构式(1)的聚合物质量，约大于2000个道尔顿。

4、根据权利要求1到3任一条所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于，x是可取为约20和150％之间，最好等级为50％。

5、根据权利要求前述任一条所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于，y是可取为约30和150％之间，最好等级为100％。

6、根据权利要求前述任一条所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于，根R于一个烷基、烯丙基、芳基的线状的或枝状的基团中选择。

7、根据权利要求前述任一条所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于，生物相容聚合物包括功能化学基团Z，不同于X和Y，能够产生更多生物特性或生物化学特性的聚合物。

8、根据权利要求7所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于，使用《z》代表基团Z取代整个单体A总量，在0％和50％之间，最好的等级为30％。

9、根据权利要求7或8的任一条所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于，基团Z是一种物质，可以使这种聚合物具有一种较好的溶解性或亲脂性。

10、根据权利要求7所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于，基团Z可以是相同的或不同的，都是氨基酸、脂肪酸、脂肪醇、神经酰胺，或其衍生物，或还有支撑的核苷酸。

11、根据权利要求7或8的任一条所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于，基团Z可以是相同的或不同的，是治疗药物。

12、根据权利要求前述任一条所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于，药物或皮肤病化合物或医疗设备，是用于预防、减轻和/或治疗人体的疼痛和瘙痒，这是人体接触外部介质部位所诱发的损伤或刺激所产生。

13、根据权利要求12所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于，上面所说的损伤和刺激包括皮肤损伤、角膜损伤、耳膜损伤、消化道损伤、呼吸道损伤，例如通气道组织和肺部损伤和泌尿生殖道。

14、根据权利要求1到11所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于，药物或皮肤病化合物或医疗设备是用于预防、减轻和/或治疗腱和/或软骨和/或关节和/或背，和/肌肉和，一般地说，放射状疼痛，例如腹部疼痛和头痛。

15、根据权利要求1到11所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于：舒适化合物，尤其是化妆品，用于预防和减轻皮肤的不适和烦恼，例如：刺痛、刺激、瘙痒和抽搐，以及保护组织，例如：皮肤、角膜和粘膜。

16、根据权利要求1到11所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于，药物或皮肤病化合物或医疗设备，是用于预防、减轻和/或治疗：

由下列方式引起的疼痛和/或瘙痒：

●皮肤的深度烧伤，尤其是两度深度烧伤；

●疤痕和疤痕组织；

●皮肤和/或角膜和/或粘膜的溃疡；

●发炎性神经病和/或退化神经病；

●单纯疱疹性口炎；

●皲裂，尤其是手指的皲裂；

●皮肤的表皮角质化过度、牛皮癣、湿疹或带状庖疹；

●外科手术；

●放射性治疗；

●耳膜损伤；

●哮喘和/或鼻炎和/或支气管堵塞；

●口疮和/或喉痛和/或牙痛；

●关节病或关节炎；

-粘膜和/或皮肤的刺激；

-由于细胞外基质的破坏和/或经常性整容产生的慢性病，例如发炎性神经病和/或退行性神经病、牛皮癣、湿疹、带状庖疹、哮喘、支气管炎、鼻炎、关节病、关节炎、局部性廻肠炎。

17、根据权利要求1到11所述的使用的生物相容聚合物，其特征在于，药物或皮肤病化合物或医疗设备是有益于已愈合疤痕的整容。

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