JP2016510805A - Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化させる式（Ｉ）のインドールおよびインダゾール化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物およびＡＭＰＫの活性化によって軽減される疾患、状態、または障害を治療または予防するための方法を包含する。【化１】

Description

本発明は、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化させるインドールおよびインダゾール化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにＡＭＰＫの活性化によって軽減される疾患、状態、または障害を治療または予防するためのこれらの化合物の使用に関する。
糖尿病は、その増大している有病率および関連する健康リスクのために、主要な公衆衛生上の懸念である。この疾患は、インスリン産生、インスリン作用、またはその両方の欠陥から生じる高い血糖値によって特徴付けられる。Ｉ型とＩＩ型との２種の主要な糖尿病型が分かっている。身体の免疫系によって、血糖を調節するホルモンであるインスリンを産生する身体中唯一の細胞である膵臓β細胞が破壊されると、Ｉ型糖尿病は発生する。生存するためには、１型糖尿病の人はインスリンを注射またはポンプによって送達しなければならない。ＩＩ型糖尿病は、糖尿病のすべての診断症例のうちの約９０〜９５パーセントを占めている。ＩＩ型糖尿病は通常、細胞がインスリンを適正に使用しない障害であるインスリン抵抗性として始まる。肝臓、筋肉、および脂肪組織を含めた重要な標的組織は、グルコースおよび脂質代謝の刺激におけるインスリンの作用に対して抵抗性を有する。インスリンに対する必要性が高まるにつれて、膵臓は、インスリンを産生するその能力を徐々に失っていく。薬物療法でＩＩ型糖尿病を制御することが不可欠であり、そうしなければ、ＩＩ型糖尿病は膵臓β細胞不全へと進行して、インスリンへの完全依存が必要となり得る。
肥満によって、ＩＩ型糖尿病のみならず、虚血性心疾患、卒中、および高血圧を含めた多くの他の健康状態のリスクが上昇する。米国の成人のうちの１／３超（７千２百万人超）および米国の子供のうちの１７％が肥満である。１９８０年から２００８年の間に、肥満率は、成人では２倍に、子供では３倍になった。過去数十年の間に、すべての個体群での肥満率が、年齢、性別、人種、民族、社会経済的状況、教育レベル、または地域にかかわらず、顕著に上昇している。
研究によって、酵素である５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）が、細胞および全身エネルギーホメオスターシスの調節因子として同定されている。ＡＭＰＫは、細胞ストレスによって活性化されて、ＡＴＰを維持または生成するために役立つ下流の事象をもたらす。ＡＭＰＫは、それぞれ複数のアイソフォームを有する３種の別個のサブユニット：αサブユニット（α１または２）；βサブユニット（β１または２）；およびγサブユニット（γ１、２、または３）から構成され、合計１２種の可能なヘテロ三量体アイソフォームがある。
肝臓においては、活性化ＡＭＰＫは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ（Ｃｌａｒｋｅ，Ｐ．Ｒ．＆Ｈａｒｄｉｅ，Ｄ．Ｇ．、ＥＭＢＯ Ｊ ９、２４３９〜２４４６（１９９０））およびアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（Ｃａｒｌｉｎｇ，Ｄ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２３、２１７〜２２２（１９８７））を含めた様々な基質をリン酸化し、このことによって、それぞれコレステロール生合成が阻害され、脂肪酸合成が減少する。したがって、ＡＭＰＫの活性化は、トリグリセリドおよびコレステロールのレベルを低下させるはずである。ＡＭＰＫはまた、ＣＲＴＣ２のリン酸化の後に重要な遺伝子産物を低下調節することを介して、肝グルコース新生を減少させることによって、血漿中グルコースレベルを調節すると考えられる（Ｋｏｏ Ｓ．Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ４３７、１１０９〜１１１１（２００５））。筋肉および心筋組織においては、ＡＭＰＫは、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）の輸送活性を活性化させて、細胞へのグルコース取り込みを増大させ、それによって、血漿中グルコースを減少させる追加の手段をもたらす（Ｋｕｒｔｈ−Ｋｒａｃｚｅｋ，Ｅ．Ｊ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４８、１６６７〜１６７１（１９９９））。ＡＭＰＫ活性化はまた、ミトコンドリア生合成を増強して、脂肪酸の酸化を改善し、循環脂質を減少させることが示されている（Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｇ．Ｍ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７３、Ｅ１１０７−Ｅ１１１２（１９９７））。ＡＩＣＡＲ（５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミドリボシド）を使用するＡＭＰＫの直接的な活性化は、グルコース廃棄の改善、肝グルコース産生量の減少、ならびに血漿中トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の減少を含めたいくつかの代謝エンドポイントに対する有益効果につながることが示されている（Ｓｏｎｇ，Ｘ．Ｍ．ら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４５、５６〜６５（２００２）；Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５０、１０７６〜１０８２（２００１）；Ｂｕｈｌ，Ｅ．Ｓ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５０、１２〜１７（２００１）；Ｉｇｌｅｓｉａｓ，Ｍ．Ａ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５１、２８８６〜２８９４（２００２）、Ｆｏｇａｒｔｙ，Ｓ．＆Ｈａｒｄｉｅ，Ｄ．Ｇ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８０４、５８１〜５９１（２０１０））。炭水化物、脂質、およびコレステロールの代謝ならびに生合成に対するＡＭＰＫの多能性作用によって、ＡＭＰＫを活性化させる薬剤は、糖尿病、肥満、および脂質異常症などの代謝症候群障害を治療するための魅力的な治療標的である。
腎臓ＡＭＰＫ活性化の低下は、糖尿病性腎症、急性腎障害（ＡＫＩ）、および多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）を含めた腎臓の疾患の病因に関係しており；ホルモン（アディポネクチン）または薬理学的（ＡＩＣＡＲ）機構を介してのＡＭＰＫの活性化は、これらの疾患のげっ歯類モデルにおいて保護性を有することが示されている。糖尿病性腎症においては、有足細胞におけるＡＭＰＫ活性化の低下が疾患の初期に生じ、これは、ＮＡＤＰＨオキシダーゼタンパク質Ｎｏｘ４の発現の増大およびタンパク尿の増大に関連している。ＡＭＰＫ活性化因子であるＡＩＣＡＲ、メトホルミン、およびアディポネクチンの投与の後に、これらの作用は低下した（Ｌｅｅ，ＭＪ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ − Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．２９２．Ｆ６１７−Ｆ６２７（２００７）；Ｓｈａｒｍａ，Ｋ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．１１８．１６４５〜１６５６．（２００８））。ＡＫＩの虚血／再灌流モデルにおいては、ＡＭＰＫ活性化因子であるメトホルミンおよびＡＩＣＡＲは、後続のタンパク尿、酸化組織損傷、および腎臓マクロファージ浸潤を用量依存的に低減することが示された（Ｌｅｍｐｉａｉｎｅｎ，Ｊ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １６６．１９０５〜１９１５（２０１２）；Ｓｅｏ−Ｍａｙｅｒ，Ｐ．Ｗ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ − Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、３０１、Ｆ１３４６〜Ｆ１３５７（２０１１））。ＰＫＤの２種のげっ歯類モデルにおいては、ＡＭＰＫ活性化因子であるメトホルミンは、腎嚢胞膨張を低減することが示された（Ｔａｋｉａｒ，Ｖ．ら、ＰＮＡＳ １０８、２４６２〜２４６７（２０１１））。これらの研究は、複数の腎疾患におけるＡＭＰＫ活性化因子の幅広い有益性を示唆している。
本発明の化合物はＡＭＰＫを活性化させ、したがって、糖尿病、肥満、および脂質異常症などの代謝障害のみならず、腎疾患である慢性腎疾患、糖尿病性腎症、急性腎障害、および多発性嚢胞腎疾患を治療する際に有用である。
本発明は、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼを活性化させ、哺乳動物、特にヒトにおけるＡＭＰＫの活性化によって軽減される障害を治療または予防するために有用である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 2016510805
 ［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、
ＲＡは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ＲＢおよびＲＣは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、
ＲＤは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、
ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨまたは（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり、
ＲＧおよびＲＨは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、
Ａは、フェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはチアゾリルであり、それぞれは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、（ＮＲＪＲＫ）カルボニル、−ＮＲＭＲＮ、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、およびアリールオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、またはオキソである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲＪおよびＲＫは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成しており、
ただし、式（Ｉ）は、
５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
５−（２’，６’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；および
５−（２’，６’−ジメトキシ−［１，１］ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
を包含しないことを条件とする］。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される代謝障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される腎疾患を治療または予防するための方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける代謝障害を治療するための医薬を調製または製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける腎疾患を治療するための医薬を調製または製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
Ａは、ビヒクル、１ｍＭのＡＩＣＡＲ、または実施例１を添加した、グルコースを含有しないか、または３０ｍＭのグルコースを含有する培地中での４８時間の後の有足細胞アポトーシスを測定したグラフである。市販の細胞死ＥＬＩＳＡ（Ｒｏｃｈｅ）を使用して定量化することによって、アポトーシスを測定した。Ｂは、３０ｍＭのグルコースと、ビヒクル、１ｍＭのＡＩＣＡＲ、または実施例１と共に４８時間処理した後の有足細胞におけるすべてのおよびリン酸化されたＡＭＰＫおよびＡＣＣのウェスタンブロット分析を示すグラフである。ＣおよびＤは、リン酸化／全ＡＭＰＫおよびＡＣＣ比について、ウェスタンブロットの３連の試料を定量化したグラフである。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 2016510805
 ［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、
Ａは、
Figure 2016510805
 であり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、
ＲＡはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ＲＢおよびＲＣは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、
ＲＤは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、
ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、または（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり、
ＲＧおよびＲＨは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、または（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり、
ＲＪおよびＲＫは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、およびアリールオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、またはオキソである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成しており、
ただし、式（Ｉ）は、
５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
５−（２’，６’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；および
５−（２’，６’−ジメトキシ−［１，１］ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
を包含しないことを条件とする］。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮまたはＣＨであり、Ｌが結合または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、Ａが、
Figure 2016510805
 であり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリール、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されていてもよく、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環および（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮが、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 2016510805
 ［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ＲＡはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＢおよびＲＣは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、または（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり、ＲＧおよびＲＨは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、または（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり、ＲＪおよびＲＫは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、およびアリールオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、またはオキソ；ある１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成しており、ただし、式（ＩＩ）は、
５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
５−（２’，６’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；および
５−（２’，６’−ジメトキシ−［１，１］ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
を包含しないことを条件とする］。
別の実施形態では、本発明は、
ＸがＣＨまたはＮであり、Ｌが、結合であり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ＲＡが、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、または（ＮＲＧＲＨ）カルボニル；であり、ＲＧおよびＲＨが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ５が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫまたは（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり、ＲＪおよびＲＫが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮが、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ８がヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ７がメトキシであり、Ｒ８がヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ７がメトキシであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ７がＨまたはメトキシであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、または、Ｆであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ７がＨまたはメトキシであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、または、Ｆであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、ＣＨまたはＮであり、Ｌが、結合であり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ＲＡが、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、または（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり、ＲＧおよびＲＨが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ５が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、または（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり、ＲＪおよびＲＫが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、またはアリールオキシであり、それぞれは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮが、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成しており、ただし、式（ＩＩ）は、５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
５−（２’，６’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；および
５−（２’，６’−ジメトキシ−［１，１］ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
を包含しないことを条件とする、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４およびＲ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、ヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、ヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシである１個の置換基で置換されているフェニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨまたはＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ＲＡがＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、または（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり、ＲＧおよびＲＨが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ５がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、または（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり、ＲＪおよびＲＫが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、それぞれは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、またはオキソである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮが、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環であり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環であり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は、アゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、またはトリアゾリルであり、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはオキソである１個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨまたはＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ＲＡがＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、または（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり、ＲＧおよびＲＨが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ５がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、または（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり、ＲＪおよびＲＫが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリールオキシであり、それぞれは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮが、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記ヘテロアリールはピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨまたはＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ＲＡがＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、または（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり、ＲＧおよびＲＨが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ５がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、または（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり、ＲＪおよびＲＫが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８が、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、それぞれは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮが独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮが、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ７がＨまたはメトキシであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ７がＨまたはメトキシであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ７がＨまたはメトキシであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはメトキシであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはメトキシであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ７がＨまたはメトキシであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ヒドロキシで置換されているシクロブチルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ７がＨまたはメトキシであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ヒドロキシで置換されているシクロブチルである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ７がＨまたはメトキシであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ７がＨまたはメトキシであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０がＨであり、Ｒ７がＨまたはメトキシであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢおよびＲＣが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、ＲＢがＨであり、ＲＣが−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤであり、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立にＨ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、Ｆ、またはメトキシであり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮがＨである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される代謝障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける代謝障害を治療するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける腎疾患を治療するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 2016510805
 ［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ＲＡは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＢおよびＲＣは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、または（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり、ＲＧおよびＲＨは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、または（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり、ＲＪおよびＲＫは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、およびアリールオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、またはオキソである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している］。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環である、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環である、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環である、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環であり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環はモルホリニルである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環である、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環である、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環である、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環であり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環はモルホリニルである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７がＨであり、Ｒ１０が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環である、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７がＨであり、Ｒ１０がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環であり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７がＨであり、Ｒ１０がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環であり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環はモルホリニルまたはピロリジニルであり、前記ピロリジニルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される代謝障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける代謝障害を治療するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける腎疾患を治療するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 2016510805
 ［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ＲＡは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＢおよびＲＣは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、または（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり、ＲＧおよびＲＨは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６およびＲ１０は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、または（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり、ＲＪおよびＲＫは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、およびアリールオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、またはオキソである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している］。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が−ＮＲＭＲＮであり、ＲＭおよびＲＮが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が−ＮＲＭＲＮであり、ＲＭおよびＲＮが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が−ＮＲＭＲＮであり、ＲＭおよびＲＮが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が−ＮＲＭＲＮであり、ＲＭおよびＲＮが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が−ＮＲＭＲＮであり、ＲＭおよびＲＮが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が−ＮＲＭＲＮであり、ＲＭおよびＲＮが独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環である、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環である、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環である、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環であり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環はモルホリニルである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環である、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環である、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環である、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ１０がＨであり、Ｒ８が（Ｃ３〜Ｃ７）複素環であり、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環はモルホリニルである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される代謝障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける代謝障害を治療するための医薬を調製または製造するための式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける腎疾患を治療するための医薬を調製または製造するための式（ＩＶ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＶ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＶ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＶ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＶ）の化合物の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 2016510805
 ［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ＲＡは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＢおよびＲＣは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、または（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり、ＲＧおよびＲＨは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６およびＲ９は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、または（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり、ＲＪおよびＲＫは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、−ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、およびアリールオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールオキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、または（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）複素環、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、またはオキソである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、ＲＭおよびＲＮは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している］。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ９がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールはフェニルである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ９がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールはフェニルである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ９がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールはフェニルである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ９がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールはフェニルである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ９がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールはフェニルである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ９がＨであり、Ｒ８がアリールであり、前記アリールはフェニルである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される代謝障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける代謝障害を治療するための医薬を調製または製造するための式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける腎疾患を治療するための医薬を調製または製造するための式（Ｖ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（Ｖ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（Ｖ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（Ｖ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（Ｖ）の化合物の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 2016510805
 ［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ＲＡは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＢおよびＲＣは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、または（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり、ＲＧおよびＲＨは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、または（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり、ＲＪおよびＲＫは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨであり、Ｒ９がＨまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨであり、Ｒ９がＨまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨであり、Ｒ９がヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨであり、Ｒ９がＨまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨであり、Ｒ９がＨまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨであり、Ｒ９がヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される代謝障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける代謝障害を治療するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける腎疾患を治療するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩ）の化合物の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 2016510805
 ［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ＲＡは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＢおよびＲＣは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、または（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり、ＲＧおよびＲＨは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、または（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり、ＲＪおよびＲＫは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される代謝障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける代謝障害を治療するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける腎疾患を治療するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 2016510805
 ［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ＲＡは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＢおよびＲＣは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、または（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり、ＲＧおよびＲＨは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、または（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり、ＲＪおよびＲＫは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される代謝障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける代謝障害を治療するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける腎疾患を治療するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 2016510805
 ［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンであり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、ＲＡは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＲＢおよびＲＣは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり、ＲＤは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはＮＲＥＲＦである１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＥおよびＲＦは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、または（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり、ＲＧおよびＲＨは独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、または（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり、ＲＪおよびＲＫは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がメチル、シアノ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、Ｌが結合であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、ｎが０であり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＣｌ、Ｆ、またはＣＮであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０がＨである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される代謝障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化によって軽減される腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける代謝障害を治療するための医薬を調製または製造するための式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＩＩ型糖尿病を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける肥満を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける脂質異常症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける腎疾患を治療するための医薬を調製または製造するための式（ＩＸ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＸ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＸ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける急性腎障害を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＸ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための式（ＩＸ）の化合物の使用を提供する。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用する場合、次の用語は次の意味を有する。
用語「（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン」は、少なくとも１個の二重結合を含有する２〜８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する二価の基を意味する。アルケニレンの代表的な例には、これだけに限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−が包含される。
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例には、これだけに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが包含される。
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの別の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例には、これだけに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、およびメトキシメトキシが包含される。
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例には、これだけに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、およびメトキシメチルが包含される。
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルの代表的な例には、これだけに限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが包含される。
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりのスルホニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニルの代表的な例には、これだけに限定されないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、およびプロポキシスルホニルが包含される。
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用する場合、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例には、これだけに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが包含される。
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルの代表的な例には、これだけに限定されないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルが包含される。
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する二価の基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンの代表的な例には、これだけに限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が包含される。
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりのスルホニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルの代表的な例には、これだけに限定されないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが包含される。
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書で使用する場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表的な例には、これだけに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、およびヘキシルチオが包含される。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、フェニルまたはナフチル基を意味する。
用語「アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりのアリール基を意味する。
用語「アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりのアリール基を意味する。アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例には、これだけに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフト−２−イルエチルが包含される。
用語「アリールカルボニル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりのアリール基を意味する。アリールカルボニルの例は、ベンゾイルおよびナフトイルである。
用語「アリールオキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりのアリール基を意味する。アリールオキシの例は、フェノキシおよびナフタレニルオキシである。
用語「カルボニル」は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
用語「カルボキシ」は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
用語「カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付着している、本明細書において定義するとおりのカルボキシ基を意味する。
用語「カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付着している、本明細書において定義するとおりのカルボキシ基を意味する。
用語「シアノ」は、本明細書で使用する場合、−ＣＮ基を意味する。
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、３〜８個の炭素を含有する飽和環式炭化水素基を意味し、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが包含される。
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例には、これだけに限定されないが、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、および４−シクロヘプチルブチルが包含される。
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニルの代表的な例には、これだけに限定されないが、シクロプロピルカルボニル、２−シクロブチルカルボニル、およびシクロヘキシルカルボニルが包含される。
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの酸素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシの代表的な例には、これだけに限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシが包含される。
用語「式（Ｉ〜ＩＸ）」は、本明細書で使用する場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）の化合物を意味する。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−Ｆを意味する。
用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例には、これだけに限定されないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシが包含される。
用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例には、これだけに限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが包含される。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員または６員の環である。５員の環は、２個の二重結合および１、２、３、または４個の窒素原子および／または場合によって、１個の酸素または硫黄原子からなる。６員の環は、３個の二重結合および１、２、３、または４個の窒素原子からなる。５員または６員のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して、親分子部分に接続している。単環式ヘテロアリールの代表的な例には、これだけに限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが包含される。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合している単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルに縮合している単環式ヘテロアリール、またはシクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合している単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して、親分子部分に接続している。二環式ヘテロアリールの代表的な例には、これだけに限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびチエノピリジニルが包含される。
用語「ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりのヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例には、これだけに限定されないが、フル−３−イルメトキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ、１−（ピリジン−４−イル）エトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メトキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メトキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メトキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メトキシ、ピリミジン−５−イルメトキシ、２−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ、チエン−２−イルメトキシ、およびチエン−３−イルメトキシが包含される。
用語「ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりのヘテロアリールを意味する。ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例には、これだけに限定されないが、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、６−クロロピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチル、およびチエン−３−イルメチルが包含される。
用語「ヘテロアリールカルボニル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりのヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールカルボニルの代表的な例には、これだけに限定されないが、フル−３−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル、ピリジン−３−イルカルボニル、６−クロロピリジン−３−イルカルボニル、ピリジン−４−イルカルボニル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルボニル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）カルボニル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）カルボニル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）カルボニル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）カルボニル、ピリミジン−５−イルカルボニル、ピリミジン−２−イルカルボニル、チエン−２−イルカルボニル、およびチエン−３−イルカルボニルが包含される。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりのヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシの代表的な例には、これだけに限定されないが、フル−３−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、６−クロロピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）オキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）オキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）オキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）オキシ、ピリミジン−５−イルオキシ、ピリミジン−２−イルオキシ、チエン−２−イルオキシ、およびチエン−３−イルオキシが包含される。
用語「（Ｃ３〜Ｃ７）複素環」または「（Ｃ３〜Ｃ７）複素環式」は、本明細書で使用する場合、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、または７員の環を意味する。３または４員の環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員の環は、０または１個の二重結合ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する。６または７員の環は、０、１、または２個の二重結合ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する。複素環は、複素環内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続している。複素環の代表的な例には、これだけに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが包含される。
用語「（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの３〜７員の複素環基を意味する。
用語「（Ｃ３〜Ｃ７）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの３〜７員の複素環を意味する。
用語「（Ｃ３〜Ｃ７）複素環カルボニル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの３〜７員の複素環を意味する。
用語「（Ｃ３〜Ｃ７）複素環オキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの３〜７員の複素環を意味する。
用語「ヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、−ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加している本明細書において定義するとおりの少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例には、これだけに限定されないが、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシペントキシ、および２−エチル−４−ヒドロキシヘプトキシが包含される。
用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例には、これだけに限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、および２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが包含される。
用語「メルカプト」は、本明細書で使用する場合、−ＳＨ基を意味する。
用語「ニトロ」は、本明細書で使用する場合、−ＮＯ２基を意味する。
用語「窒素保護基」は、本明細書で使用する場合、合成手順の間に、望ましくない反応からアミノ基を保護することが意図されている基を意味する。窒素保護基の代表的な例には、これだけに限定されないが、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、エチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、およびトリイソプロピルシランが包含される。
用語「ＮＲＥＲＦ」は、本明細書で使用する場合、窒素原子を介して親分子部分に付加している２個の基ＲＥおよびＲＦを意味する。ＲＥおよびＲＦはそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。ＮＲＥＲＦの代表的な例には、これだけに限定されないが、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびエチルメチルアミノが包含される。
用語「（ＮＲＥＲＦ）カルボニル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりのＮＲＥＲＦ基を意味する。（ＮＲＥＲＦ）カルボニルの代表的な例には、これだけに限定されないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、および（エチルメチルアミノ）カルボニルが包含される。
用語「ＮＲＧＲＨ」は、本明細書で使用する場合、窒素原子を介して親分子部分に付加している２個の基ＲＧおよびＲＨを意味する。ＲＧおよびＲＨはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルである。ＮＲＧＲＨの代表的な例には、これだけに限定されないが、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、およびイソブチルアミドが包含される。
用語「（ＮＲＧＲＨ）カルボニル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりのＮＲＧＲＨ基を意味する。（ＮＲＧＲＨ）カルボニルの代表的な例には、これだけに限定されないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、および（エチルメチルアミノ）カルボニルが包含される。
用語「ＮＲＪＲＫ」は、本明細書で使用する場合、窒素原子を介して親分子部分に付加している２個の基ＲＪおよびＲＫを意味する。ＲＪおよびＲＫはそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。ＮＲＪＲＫの代表的な例には、これだけに限定されないが、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびエチルメチルアミノが包含される。
用語「（ＮＲＪＲＫ）カルボニル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりのＮＲＪＲＫ基を意味する。（ＮＲＪＲＫ）カルボニルの代表的な例には、これだけに限定されないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、および（エチルメチルアミノ）カルボニルが包含される。
用語「ＮＲＭＲＮ」は、本明細書で使用する場合、窒素原子を介して親分子部分に付加している２個の基ＲＭおよびＲＮを意味する。ＲＭおよびＲＮはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであるか、またはＲＭおよびＲＮは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の環を形成している。ＮＲＭＲＮの代表的な例には、これだけに限定されないが、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、およびアゾカニルが包含される。
用語「ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりのＮＲＭＲＮ基を意味する。
用語「ＮＲＭＲＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりのＮＲＭＲＮ基を意味する。
用語「（ＮＲＭＲＮ）カルボニル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりのＮＲＭＲＮ基を意味する。（ＮＲＭＲＮ）カルボニルの代表的な例には、これだけに限定されないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、および（エチルメチルアミノ）カルボニルが包含される。
用語「（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの（ＮＲＭＲＮ）カルボニル基を意味する。
用語「（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義するとおりの（ＮＲＭＲＮ）カルボニル基を意味する。
用語「互変異性体」は、本明細書で使用する場合、２種以上の構造的に別個の化合物が互いに平衡している、分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトンのシフトを意味している。本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。本発明は、同じ分子の１個の原子から別の原子へとプロトンがシフトして、互いに平衡している２種以上の別個の化合物が生成することによる互変異性体を企図している。
用語「治療有効量」は、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害を治療するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状を減弱、軽減、もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状の発症を予防するもしくは遅延させる本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の量を意味する。
本発明の化合物は、無機または有機の酸に由来する薬学的に許容できる塩の形態で使用することができる。「薬学的に許容できる塩」では、適正な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適していて、かつ合理的なベネフィット／リスク比に見合う塩が意味されている。薬学的に許容できる塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容できる塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１〜１９において詳細に記載している。塩は、本発明の化合物を最終的に単離および精製する間にその場で、または別に、遊離塩基（塩基性窒素）を適切な有機または無機の酸と反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩には、これだけに限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホナート、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が包含される。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルなどのジアルキル硫酸エステル；塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアリールアルキルハロゲン化物などの薬剤で四級化することができる。これによって、水または油に可溶性または分散性の生成物が得られる。薬学的に許容できる酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が包含される。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周囲にある置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用する用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９７６）、４５：１３〜３０において定義されているとおりの配置である。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を企図しており、本発明の範囲内に特に包含される。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物が包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発物質から合成して、または当業者によく知られているラセミ混合物の調製、続く、分割によって調製することができる。これらの分割方法には、これだけに限定されないが、（１）キラル補助剤を鏡像異性体の混合物に付着させ、生じたジアステレオ異性体の混合物を再結晶化もしくはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離させる方法、または（２）キラルクロマトグラフィーカラムで、光学鏡像異性体の混合物を直接分離する方法が包含される。
本発明の化合物は、別々であり得る種々の安定な立体配座形態で存在し得る。例えば立体障害または環ひずみが原因である、非対称単結合の周囲での回転の制限によるねじれ不斉によって、種々の配座異性体の分離が可能となる。本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその混合物の各配座異性体をさらに包含する。
互変異性体は、本発明の化合物に存在し得、本発明の範囲内に特に包含される。本発明は、同じ分子の１個の原子から別の原子へとプロトンがシフトして、互いに平衡している２種以上の化合物が生成することによる互変異性体を企図している。
本発明の化合物を単離し、そのまま、またはそれらの薬学的に許容できる塩の形態で使用することができる。本発明では、複数の塩基性窒素原子を有する化合物は、様々な当量（「ｅｑ．」）数の酸と共に塩を形成し得る。そのような塩のすべてが、本発明の範囲内であることは、実務者には理解されるであろう。
本発明の化合物は、１種超の結晶形で存在し得る。式Ｉ〜ＩＸの化合物およびその塩の多形（溶媒和物および水和物を包含する）は、本発明の一部を形成しており、異なる条件下で本発明の化合物を結晶化させることによって調製することができる。例えば、再結晶化のために種々の溶媒または種々の溶媒混合物を使用すること；種々の温度での結晶化；結晶化の間の非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの範囲の様々な冷却モードである。多形は、本発明の化合物を加熱または溶融させ、続いて、徐々に、または急速に冷却することによっても得ることができる。多形の存在は、固体試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、赤外（ＩＲ）分光法、示差走査熱分析、粉末Ｘ線回折、またはそのような他の技法によって決定することができる。
本発明はまた、式Ｉ〜ＩＸによって示されるものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然界において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、および１８Ｆなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、およびフッ素の同位体が包含される。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）、および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性において特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などの重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の延長または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。一般的に、容易に利用可能な同位体標識試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いて、以下のスキームおよび／または実施例において開示する手順を実施することによって、同位体標識された本発明の化合物を調製することができる。
本発明の化合物は、ＡＭＰＫの活性化を介して軽減する疾患、状態、および／または障害を治療するために有用である。本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物である。本発明の化合物（本明細書において使用する組成物およびプロセスを含めて）はまた、本明細書に記載の治療用途のための医薬を製造する際に使用することができる。
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、賦形剤、または添加剤とを混合することによって調製する。適切な担体、賦形剤、および添加剤は、当業者によく知られており、それらには、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、オイル、溶媒、水などの材料が包含される。使用する特定の担体、賦形剤、または添加剤は、本発明の化合物が適用されている手段および目的に左右される。溶媒は一般的に、哺乳動物に投与するために安全であると当業者に認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づき選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水性溶媒および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびそれらの混合物が包含される。製剤は他にも、１種または複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の優れた体裁をもたらす他の既知の添加物、または医薬品を製造する際の助剤（すなわち、医薬を調製する際に使用するためのもの）を包含し得る。
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物または当該化合物の安定化された形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯化剤との複合体））を、１種または複数の上記の添加剤が存在する状態で、適切な溶媒に溶解させる。参照によって本明細書に組み込まれているＴａｋｅｕｃｈｉ，Ｈ．ら、「Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ ａ ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇ （ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ） ｂｙ ａ ｓｐｒａｙ−ｄｒｙｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９、７６９〜７７３（１９８７）；および欧州特許第０９０１７８６（Ｂ１）号（米国特許出願公開第２００２／００９４９４号）に記載されているものなどの噴霧乾燥された分散剤を使用することによって、水溶性が不十分な化合物の溶解速度を上げることができる。容易に制御可能な投薬量の薬物を提供し、患者に、優れていて取り扱いが容易な製品を与えるために、本発明の化合物を典型的には、医薬剤形に製剤化する。
医薬組成物は他にも、本発明の化合物の溶媒和物および水和物を包含する。用語「溶媒和物」は、薬学的に許容できるその塩を含めた式（Ｉ）〜（ＩＸ）によって示される化合物と、１種または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている医薬分野で通常使用されるもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。溶媒和物および／または水和物は好ましくは、結晶形で存在する。メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオールなどの他の溶媒を、より望ましい溶媒和物を調製する際の中間溶媒和物として使用することができる。
適用するための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用する方法に応じて、様々にパッケージングすることができる。一般的に、配布用の物品は、医薬製剤を適切な形態でその中に入れた容器を包含する。適切な容器は当業者によく知られており、それらには、ボトル（プラスチック製およびガラス製）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダなどの材料が包含される。容器には他にも、パッケージの内容物に対する不注意なアクセスを阻止するためのタンパー防止用構築物が包含され得る。加えて、容器には、容器の内容物を記載しているラベルがその上に付着している。ラベルが、適切な警告を包含することもある。
本発明は、動物、特にヒトにおけるＡＭＰＫの活性化によって軽減される疾患、状態、および／または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物またはヒトに、治療有効量の本発明の化合物、または有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを包含する方法を提供する。当該方法は、ＡＭＰＫの活性化が有益である疾患、状態、および／または障害を治療するために特に有用である。
本発明の一態様は、肥満および肥満関連障害（例えば、過体重、体重増加、または体重維持）の治療である。肥満および過体重は一般的に、総体脂肪量に相関していて、疾患の相対リスクを推定する肥満指数（ＢＭＩ）によって定義される。ＢＭＩは、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割ること（ｋｇ／ｍ２）によって算出される。過体重は典型的には、ＢＭＩ２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２と定義され、肥満は典型的には、ＢＭＩ３０ｋｇ／ｍ２と定義される。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ， Ｌｕｎｇ， ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ、Ｔｈｅ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ：Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ． ９８〜４０８３（１９９８）を参照されたい。
本発明の別の態様は、１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびにアテローム硬化症、虚血性心疾患、卒中、末梢血管疾患、腎障害、高血圧、神経障害、および網膜障害などの糖尿病性合併症を含めた糖尿病または糖尿病関連障害を治療（例えば、進行または発症の遅延）するための態様である。
本発明のまた別の態様は、代謝症候群などの肥満共存症の治療である。代謝症候群には、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、冠状動脈疾患、および心不全などの疾患、状態、または障害が包含される。代謝症候群についてのより詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ： Ｐｅｒｈａｐｓ ａｎ Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ Ｍｙｓｔｅｒｙ ｂｕｔ Ｆａｒ Ｆｒｏｍ ａ Ｍｙｔｈ − Ｗｈｅｒｅ Ｄｏｅｓ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ Ｓｔａｎｄ？」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ − Ａ Ｎｅｗ Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい。好ましくは、本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿中レプチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、および／またはコレステロールの低減など、少なくとも１種の心臓血管疾患危険因子の統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低減をもたらす。本発明の化合物の投与はまた、グルコース血清レベルの統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下をもたらし得る。
本発明のまた別の態様は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および肝インスリン抵抗性の治療である。
本発明はまた、１種または複数の非毒性の薬学的に許容できる担体と一緒に製剤化された本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は特に、固体もしくは液体形態で経口投与のために、非経口注射のために、または直腸投与のために製剤化することができる。
本発明の化合物またはその医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、または滴剤によって）、頬側で、または経口もしくは経鼻噴霧剤として投与することができる。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を包含する投与様式を指す。
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる滅菌水性または非水性液剤、分散剤、懸濁剤、または乳剤、および滅菌注射用液剤もしくは分散剤に再構成するための滅菌散剤を含む。適切な水性および非水性担体、賦形剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが包含される。例えば、レシチンなどのコーティング剤を使用し、分散剤の場合には必要な粒径を維持し、界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって保証することができる。また、等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを包含することが望ましいことがある。注射可能な医薬形態の長時間の吸収を、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって、生じさせることができる。
場合によっては、薬物の作用を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を低速にすることが往々にして望ましい。これは、水溶性が不十分な結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度は、その溶解速度に左右され、その溶解速度自体は、結晶サイズおよび結晶形に左右され得る。別法では、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延は、薬物をオイルビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにそれらの混合物としての懸濁化剤を含有してよい。
約１００ｋｇの体重を有する正常な成人では、体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量で、典型的には十分である。しかしながら、治療する対象の年齢および体重、意図している投与経路、投与する特定の化合物などに応じて、一般的な投薬量範囲における多少の変動性が必要なことがある。特定の患者についての投薬量範囲および最適な投薬量の決定は十分に、本開示の利益を受ける当業者の能力の範囲内である。また、本発明の化合物は持続放出、制御放出、および遅延放出製剤で使用することができることに注意されたいが、これらの形態も、当業者によく知られている。
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬剤と一緒に使用することもできる。したがって、他の医薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することを包含する治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な医薬剤には、抗肥満剤（食欲抑制薬を含めて）、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、および抗高血圧剤が包含される。
本発明の化合物と組み合わせることができる適切な脂質低下剤には例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３０頁２０行から３１頁３０行に記載されているものが包含される。脂質低下剤には、胆汁酸捕捉薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、スクアレンシンテターゼ阻害薬、ＰＰＡＲ ａアゴニスト、ＦＸＲ受容体調節薬、ＬＸＲ受容体調節薬、リポタンパク質合成阻害薬、レンニンアンギオテンシン系阻害薬、ＰＰＡＲ ｄ部分アゴニスト、胆汁酸再吸収阻害薬、ＰＰＡＲ γアゴニスト、トリグリセリド合成阻害薬、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害薬、転写調節薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、低密度リポタンパク質受容体誘導因子、血小板凝集阻害薬、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害薬、ナイアシン結合クロム、および脂質組成に影響を及ぼす他の薬剤が包含される。
本発明の化合物と組み合わせることができる適切な抗高血圧剤には例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているものが包含される。抗高血圧剤には、利尿薬、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、エンドセリンアンタゴニスト、血管拡張薬、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、α／βアドレナリン遮断薬、α１遮断薬、α２アゴニスト、アルドステロン阻害薬、ミネラルコルチコイド受容体阻害薬、レニン阻害薬、およびアンギオポイエチン−２−結合剤が包含される。
適切な抗糖尿病剤には、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載されているものなどのアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−（ＡＣＣ）阻害薬、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載されているものなどのジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害薬、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害薬、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、アゴニストなどのグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）調節薬（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害薬（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載されているもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１などのグルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７３３、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１を含めたＥ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載されているもの、さらにＷＯ２０１００２３５９４のものなどのＳＧＬＴ２阻害薬、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８、４３、１１９〜１３７に記載されているものなどのグルカゴン受容体調節薬、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９、４４、１４９〜１７０に記載されているものなどのＧＰＲ１１９調節薬、特にアゴニスト（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２００９、１０（４）３５９〜３６４に記載されているものなどのＦＧＦ２１誘導体または類似体、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載されているものおよびＩＮＴ７７７などのＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体調節薬、特にアゴニスト、これらに限られないが、ＴＡＫ−８７５を含めたＭｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載されているものなどのＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０調節薬、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ならびにＧＳＫ１６１４２３５などのＳＧＬＴ１阻害薬が包含される。本発明の化合物と組み合わせることができるさらなる代表的な抗糖尿病剤のリストは例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行において見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤には、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬または調節薬、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドースレダクターゼの阻害薬、ミネラロコルチコイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ、ＰＫＣｇ）の阻害薬、脂肪酸シンテターゼの阻害薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）の調節薬、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬または調節薬、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１βを含めたＩＬ１ファミリーの調節薬、ＲＸＲαの調節薬が包含され得る。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって列挙されている機構を包含する。
適切な抗肥満剤（そのうちの一部はまた、抗糖尿病剤としても作用し得る）には、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害薬、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害薬、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害薬（シブトラミンなど）、交感神経様作用剤、β３アドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラノサイト刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬（テトラヒドロリプスタチン、すなわち、オルリスタットなど）、食欲抑制剤（ボンベシンアゴニストなど）、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト（例えば、ベルネペリトなどのＮＰＹ Ｙ５アンタゴニスト）、ＰＹＹ３−３６（その類似体を含めて）、ＢＲＳ３調節薬、オピオイド受容体サブタイプの混合アンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害薬、ヒスタミン３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害薬（例えば、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）、ＪＴＴ１３０、Ｕｓｉｓｔａｐｉｄｅ、ＳＬｘ４０９０などの腸選択的ＭＴＰ阻害薬）、オピオイドアンタゴニスト、これに限られないが、ＧＳＫ１５２１４９８を含めたμオピオイド受容体調節薬、これに限られないが、ＺＧＮ−４３３を含めたＭｅｔＡｐ２阻害薬、ＭＡＲ−７０１またはＺＰ２９２９などのグルカゴン、ＧＩＰ、およびＧＬＰ１受容体のうちの２種以上で混合調節活性を有する薬剤、ノルエピネフリン輸送体阻害薬、カンナビノイド−１−受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリンアゴニスト／アンタゴニスト、オキシントモジュリンおよび類似体、これに限られないが、テソフェンシンなどのモノアミン取り込み阻害薬、オレキシンアンタゴニスト、組合せ薬剤（ブプロピオン＋ゾニサミド、プラムリンチド＋メトレレプチン、ブプロピオン＋ナルトレキソン、フェンテルミン＋トピラマートなど）などが包含される。
本発明の組合せ態様において使用するために好ましい抗肥満剤には、腸選択的ＭＴＰ阻害薬（例えば、ジルロタピド、ミトラタピド、およびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００（Ａ１）号に記載されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載されている化合物）、リパーゼ阻害薬（例えば、Ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用する場合、「ＰＹＹ３−３６」には、ペグ化ＰＹＹ３−３６、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載されているものなどの類似体が包含される）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンが包含される。好ましくは、本発明の化合物および併用療法は、運動および合理的な食事と一緒に投与される。
列挙する米国特許および公報（実施例において参照するすべての技術出版物を含めて）のすべては、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれている。
次のスキームおよび実施例の記載において使用している略語において、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＥはジメトキシエタンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
本発明は、合成プロセスによって、または代謝プロセスによって調製される場合の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）の化合物を包含する。代謝プロセスによる本発明の化合物の調製には、ヒトまたは動物の身体（インビボ）で生じるプロセス、またはインビトロで生じるプロセスが包含される。
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載に照らして、化学分野でよく知られているプロセスと同様のプロセスを包含する合成経路によって合成することができる。出発物質は一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの市販品供給元から入手可能であるか、または当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）、または補遺を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能である）に一般に記載されている方法によって調製される）。
例示のために、以下に示す反応スキームは、本発明の化合物、さらには本発明の化合物を調製するための中間体を合成するための有望な経路を提供する。個々の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることは分かるであろう。特定の出発物質および試薬を以下のスキームに図示し、かつ論じているが、他の出発物質および試薬を代わりに用いて、様々な誘導体および／または反応条件を得ることができる。加えて、下記の方法によって調製される化合物のうちの多くは、本開示に照らして、当業者によく知られている従来の化学作用を使用してさらに修飾することができる。
本発明の化合物の調製において、中間体のカルボン酸、アミン、および／またはヒドロキシ基などの遠位の官能基の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、その遠位の官能基の性質および調製方法の条件に応じて変化する。適切なアミノ保護基（ＮＨ−ＰＧ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が包含される。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシル保護基（Ｏ−ＰＧ）には、例えば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、トリチルなどが包含される。カルボン酸保護基には、メチル、エチル、プロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエステルが包含される。そのような保護の必要性は、当業者であれば容易に決定する。保護基およびその使用に関する一般的な記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
スキーム１から１０で、本発明の化合物を調製するために有用な一般的な手順を概説する。しかしながら、本明細書に十分に記載されており、かつ特許請求の範囲に詳述されているとおりの本発明が、次のスキームまたは調製様式の詳細によって制限されることは意図されていないことを理解されたい。
Figure 2016510805
 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡが本明細書の発明の概要部分の式（Ｉ）において定義したとおりである一般式６のインドール酸は、スキーム１に示したとおりに合成することができる。ＺがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、またはトシラートである一般式１のインドール（購入、またはＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００６、１０６、２８７５において見出されるのと同様の合成方法論を使用して調製）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（購入、またはジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンまたは塩化オキサリルなどの活性化剤を用いて、-７８℃〜１２０℃の範囲の温度でその場で調製）などの試薬を用いてホルミル化すると、一般式２の化合物を得ることができる。購入するか、または既知の方法を使用して合成した一般式３のアリールおよびヘテロアリール化合物（Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、またはトシラートである）を、これらに限られないが、ジアルコキシボラン、ビスボロン化合物、ハロゲン化トリブチルスズ、ハロゲン化イソプロピルマグネシウム、または亜鉛粉末および塩を含めた適切な活性化試薬を使用することによって活性化させると、Ｍがホウ素、亜鉛、スズ、マグネシウム、インジウム、またはケイ素である一般式４の化合物を得ることができる。様々なリガンドを伴うか、またはリガンドを伴わない様々なパラジウムおよびニッケル触媒（ＰｄｄｐｐｆＣｌ２、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２ｄｂａ３など）を使用して、２５℃〜１２０℃の範囲の温度で従来どおり加熱しながら、またはマイクロ波加熱しながら１５分〜２４時間、一般式２および４の化合物をカップリングさせることができる。一般式６の化合物を得るための一般式５の化合物の酸化は、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウムなどを用いて、多くの場合に、存在する２−メチル−２−ブテンなどのクロロニウムイオン捕捉剤を用いて行うことができる。
Figure 2016510805
 別法でスキーム２では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡが本明細書の発明の概要部分の式（Ｉ）において定義したとおりである一般式６の化合物を、スキーム１に開示している反応シークエンスを変化させることによって調製することができる。一般式１のインドールを一般式４のアリールまたはヘテロアリール化合物にカップリングさせると、一般式７のインドールを得ることができ、これを、スキーム１に記載したとおりにホルミル化および酸化させると、一般式６のインドールを得ることができる。
Figure 2016510805
 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡが本明細書の発明の概要部分の式（Ｉ）において定義したとおりである一般式６のインドール酸は、スキーム３において示されているとおりに合成することができる。一般式１および４の化合物を、スキーム１において記載したのと同様の手法でカップリングさせると、一般式７のインドールを得ることができる。一般式７のインドールを、これらに限られないが、トリクロロアセチルクロリドまたはトリフルオロ酢酸無水物を含めた様々な試薬を用いてアシル化すると、一般式８のインドールを得ることができる。トリハロメタン基の加水分解を、アルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム）または炭酸塩塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム）を用いて水溶液中で行うと、一般式６の化合物を得ることができる。
Figure 2016510805
 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡが本明細書の発明の概要部分の式（Ｉ）において定義したとおりである一般式６のインドールは、スキーム４に示したとおりに合成することができる。スキーム１に記載したのと同様の方法を使用して、ＺがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、またはトシラートである一般式９のニトロ化合物を一般式４の化合物とカップリングさせると、一般式１０の化合物を得ることができる。一般式１０のニトロ化合物をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールで処理し、続いて、パラジウムおよび水素、酸性媒体中の鉄、塩化スズ（ＩＩ）などの還元剤で処理すると、一般式７のインドールを得ることができる。一般式７のインドールを、スキーム１に記載したとおりに配合および酸化させると、一般式６のインドールを得ることができる。
Figure 2016510805
 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡが本明細書の発明の概要部分の式（Ｉ）において定義したとおりである一般式６のインドールは、スキーム５に示したとおりに合成することができる。ＺがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、またはトシラートである一般式１１のインドールを、Ｍがホウ素、ケイ素、スズ、亜鉛などである一般式１２のアルキル−金属試薬で、金属触媒（トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ならびに他のトリアルキルホスフィンおよびトリアリールホスフィンなどのリガンドを伴うＰｄｄｐｐｆＣｌ２、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、Ｐｄ２ｄｂａ３、または酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウムまたはニッケルをベースとする試薬）が存在する状態で処理すると、一般式５のインドールを得ることができる。一般式５のインドールをスキーム１に記載したとおりに酸化させると、一般式６の化合物を得ることができる。
Figure 2016510805
 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡが本明細書の発明の概要部分の式（Ｉ）において定義したとおりである一般式６のインドールは、スキーム６に示したとおりに合成することができる。ＺがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、またはトシラートである一般式１のインドールをトリクロロアセチルクロリドまたはトリフルオロ酢酸無水物などのアシル化試薬で処理すると、一般式１２の化合物を得ることができる。一般式１２の化合物をメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはベンジルアルコールなどのアルコールで、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウム金属などの塩基が存在する状態で処理すると、一般式１３のエステルを得ることができる。一般式１３のエステルを、これらに限られないが、ジアルコキシボラン、ビスボロナート化合物、ハロゲン化トリブチルスズ、ハロゲン化イソプロピルマグネシウム、または亜鉛粉末および塩などを含めた活性化試薬で処理すると、Ｍがホウ素、亜鉛、スズ、マグネシウム、インジウム、またはケイ素である一般式１４の活性化インドールを得ることができる。様々なリガンドを伴うか、またはリガンドを伴わない様々なパラジウムおよびニッケル触媒（ＰｄｄｐｐｆＣｌ２、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２ｄｂａ３など）を使用して、典型的には２５℃〜１２０℃の範囲の温度で従来どおり加熱しながら、またはマイクロ波照射しながら典型的には１５分〜２４時間、一般式３および１４の化合物をカップリングさせると、一般式１５の化合物を得ることができる。一般式１５の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなどの水性塩基性試薬で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中、２５〜１００℃の範囲の温度で処理すると、一般式６の化合物を得ることができる。Ｒがｔｅｒｔ−ブチルである場合、加水分解を行って、一般式６の化合物を得るために、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの試薬を使用することができる。
Figure 2016510805
 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡが本明細書の発明の概要部分の式（Ｉ）において定義したとおりである一般式６のインドールは、スキーム７に示したとおりに合成することができる。ＺがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、またはトシラートである一般式１２のインドールを水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなどの水性塩基で、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはジクロロメタンなどの溶媒中、０℃〜１００℃の範囲の温度で処理すると、一般式１６のインドール酸を得ることができる。スキーム１〜６に記載の条件／試薬を使用して、一般式１６の化合物を一般式４の化合物にカップリングさせると、一般式６の化合物を得ることができる。
Figure 2016510805
 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡが本明細書の発明の概要部分の式（Ｉ）において定義したとおりである一般式６のインドールは、スキーム８に示したとおりに合成することができる。ＺがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、またはトシラートである一般式１のインドールを、ジアルコキシボラン、ビスボロナート化合物、ハロゲン化トリブチルスズ、ハロゲン化イソプロピルマグネシウム、亜鉛粉末、および塩などで処理すると、Ｍがホウ素、亜鉛、スズ、マグネシウム、インジウム、またはケイ素である一般式１７の活性化インドールを得ることができる。一般式１７のインドールをホルミル化し、一般式３の化合物（ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、またはトシラート）にカップリングさせ、スキーム１〜７に記載したとおりの条件／試薬を使用して酸化させると、一般式６の化合物を得ることができる。
Figure 2016510805
 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡが本明細書の発明の概要部分の式（Ｉ）において定義したとおりである一般式６のインドールは、スキーム９に示したとおりに合成することができる。ＺがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、またはトシラートである一般式２のインドールを、スキーム６に記載の条件下で処理すると、一般式１８の活性化インドールを得ることができる。一般式１８および３の化合物を、スキーム１に記載したとおりのカップリング条件で処理し、次いで、スキーム１に記載したとおりに酸化させると、一般式６のインドールを得ることができる。
Figure 2016510805
 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡが本明細書の発明の概要部分の式（Ｉ）において定義したとおりである一般式２２のインドールは、スキーム１０に示したとおりに合成することができる。ＺがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、またはトシラートである一般式１３のインドールを窒素保護試薬で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンおよび塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）が存在する状態で処理すると、ＰＧが、これらに限られないが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、または他のカルバマート形成保護基、アセタート、ピバロイル、または他のアミド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、トリイソプロピルシラン、または他のケイ素をベースとする保護基を包含する窒素保護基である一般式１８のインドールを得ることができる。一般式１８の保護インドールを一般式１９の化合物と、スキーム１〜８に記載の条件／試薬を使用してカップリングさせると、一般式２０のインドールを得ることができる。一般式２０の化合物を光延条件下で、アルコール、これらに限られないが、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシラート、またはジ−２−メトキシエチルアゾジカルボキシラートを含めたアゾジカルボキシラート、およびこれらに限られないが、トリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンを含めたトリアルキルまたはトリアリールホスフィン（ポリマー支持体上または溶液中）で、ＴＨＦ、ジオキサン、または１，２−ジ−メトキシエタンなどの溶媒中、２５℃〜１００℃の温度で処理することによってアルキル化すると、一般式２１の化合物を得ることができる。別法では、一般式２０の化合物をアルキル化試薬で、塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン）が存在する状態で処理することによってアルキル化すると、一般式２１の化合物を得ることができる。一般式２１の化合物を、スキーム７に記載したとおりの加水分解条件下で処理すると、一般式２２のインドールを得ることができる。
Figure 2016510805
 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡが本明細書の発明の概要部分の式（Ｉ）において定義したとおりである一般式２６のインダゾールは、スキーム１１において上記で示したとおりに合成することができる。市販の一般式２３のイサチンを臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、三臭化ピリジニウム、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミドなどのハロゲン化試薬で、ジメチルホルムアミドを含めた様々な溶媒中で処理すると、一般式２４のハロゲン化インダゾールを得ることができる。次いで、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２００５、３５、２６８１〜２６８４において見いだせる手順と同様に、４ステップ合成シークエンスを行うと、一般式２５のインダゾールを得ることができる。これらの４ステップは０℃から周囲温度の範囲の温度で、１シークエンスで実行することができるか、または各ステップ後に単離しながらステップ−バイ−ステップで実行することができる。スキーム１に記載の手順を使用して、一般式２５のインダゾールを、Ｍがホウ素、亜鉛、スズ、マグネシウム、インジウム、またはケイ素である一般式４の化合物にカップリングさせると、一般式２６のインダゾールを得ることができる。
Figure 2016510805
 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡが本明細書の発明の概要部分の式（Ｉ）において定義したとおりである一般式２６のインダゾールは、スキーム１２において上記で示したとおりに合成することができる。市販の一般式２７のインダゾールを、トリメチルシリルオキシエトキシメチルクロリド（ＳＥＭ）などの保護試薬で処理すると、一般式２８のインダゾールを得ることができる。３位でのエステル基の導入を、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムなどのメタラート化試薬で処理することにより行い、続いて、クロロギ酸エチル、二酸化炭素、または他の二酸化炭素発生試薬などの試薬を導入すると、一般式２９のインダゾールを得ることができる。スキーム１に記載したとおりの手順を使用して、一般式２９の化合物を一般式４の化合物とカップリングさせると、一般式３０のインダゾールを得ることができる。保護基の脱保護を、メタノール、エタノール、または他の溶媒中の塩化水素、テトラブチルアンモニウムフルオリド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの様々な酸性試薬および塩基性試薬の両方を用いて行うと、一般式３１のインダゾールを得ることができる。エステルの加水分解を、スキーム６に記載したのと同様の手法で行うと、一般式２６のインダゾールを得ることができる。
Figure 2016510805
 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡが本明細書の発明の概要部分の式（Ｉ）において定義したとおりである一般式２６のインダゾールは、スキーム１３において上記で示したとおりに合成することができる。スキーム１に記載したとおりに、一般式２７のインダゾールを一般式４の化合物とカップリングさせると、一般式３２のインダゾールを得ることができる。インダゾールの３位でのハロゲン化を臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、三臭化ピリジニウム、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミドなどのハロゲン源で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水素化ナトリウムなどの塩基が存在する状態で、ジメチルホルムアミドを含めた様々な溶媒中で処理することによって行うと、一般式３３のハライドを得ることができる。一般式３３のハロゲン化物を、トリアリール（トリフェニルホスフィン）およびトリアルキルホスフィン（ｄｐｐｆ）などの様々なリガンドを伴うテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄｄｐｐｆＣｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）、または酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはベンジルアルコールなどのアルコール溶媒を含有する溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの無機または有機の塩基が存在する状態で、一酸化炭素またはモリブデンヘキサカルボニルなどの一酸化炭素含有源の雰囲気中で処理すると、一般式３１のインダゾールを得ることができる。一般式３１のエステルをスキーム６に記載したとおりに加水分解すると、一般式２６のインダゾールを得ることができる。
Figure 2016510805
 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡが本明細書の発明の概要部分の式（Ｉ）において定義したとおりである一般式３４のインドール−３−スルホン酸は、スキーム１４に示したとおりに合成することができる。一般式７のインドールを、これらに限られないが、三酸化硫黄−ピリジン、クロロ硫酸、三酸化硫黄（ｇ）、または硫酸を含めた三酸化硫黄源で、無水酢酸などが存在する状態で処理すると、一般式３４のインドール−３−スルホン酸を得ることができる。
（実施例１）
６−クロロ−５−（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
丸底フラスコにＤＭＦ（５４ｍＬ）を入れた。オキシ塩化リン（６．２１ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加し、反応混合物を室温で更に５分間撹拌した。５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール（７７００ｍｇ、３３．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液を反応混合物に滴下添加し、これにより沈殿物が生成した。次いで反応混合物を９５℃に２５分間加熱した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７０ｍＬ）および水（１７０ｍＬ）で処理した。反応混合物を９５℃で１１分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、固体を濾取した。固体を水（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、６５℃で１６時間真空乾固して、標題化合物（７．７７ｇ、９０％）を黄褐色固体として得た。MS (AP+) 257.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 9.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (s,
1H).
ステップ２
１−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）シクロブタノール
５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１６．５０ｇ、４８．３３ｍｍｏｌ）、オーブン乾燥した酢酸カリウム（２０．０３ｇ、２０４．１ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモフェニル）シクロブタノール（１０．００ｇ、４４．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で１５分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．４４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃に加熱し、Ｎ２下２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を蒸発させて、黒色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により３回精製して、標題化合物（８．６８ｇ、７６％）を白色固体として得た。GC/MS: 259. 1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7.83 (d, J=8.05Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.29Hz, 2H), 3.78 (s, 4H), 2.65
- 2.52 (m, 2H), 2.38-2.42 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.03
(s, 6H).
ステップ３
６−クロロ−５−（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６．１５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、１−［４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−フェニル］−シクロブタノール（８．３５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（４７．５ｍＬ、９５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３３ｍＬ）およびトルエン（８６ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で２５分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／水の３：１混合物（４５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０×１５０ｍＬ）で、続いて９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０．０３％ギ酸調整剤を含む）により精製して、標題化合物（４．９８ｇ、６４％）を赤色固体として得た。MS (ES+) 326.5 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.21 (br. s., 1H), 9.91 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.02
(s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.20Hz, 2H), 5.50 (s,
1H), 2.36 - 2.45 (m, 2H), 2.22 - 2.33 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.61 - 1.71 (m,
1H).
ステップ４
６−クロロ−５−（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４．８８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２１２ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２１２ｍＬ）中溶液に、０℃で２−メチル−２−ブテン（１２０ｍＬ、１．１５ｍｏｌ）を加え、続いて亜塩素酸ナトリウム（２５．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（４２．５ｇ、３０８ｍｍｏｌ）の水（２１２ｍＬ）中溶液を添加漏斗により滴下添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で激しく撹拌した。１３時間後、更に２−メチル−２−ブテン（５０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜塩素酸ナトリウム（１０．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（１７．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を室温で更に５時間撹拌し、更に２−メチル−２−ブテン（２５ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）、固体の亜塩素酸ナトリウム（５．３ｇ、７３ｍｍｏｌ）および固体のリン酸二水素ナトリウム水和物（８．８ｇ、７３ｍｍｏｌ）で処理した。更に４時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／水の４：１混合物（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた物質をシリカゲルプラグにロードし、最初にヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１、１．５Ｌ）で、続いて１：４ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）、次いでＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で溶出した。２番目および３番目の溶出液からの濾液を合わせ、真空で濃縮した。得られた黄褐色固体を４：１ ＤＭＦ／ＤＣＭに部分的に溶解し、Ｉｓｃｏシリカゲルカートリッジにロードし、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０．２％ギ酸調整剤を含む）により精製して、標題化合物（３．６５ｇ、７１％）を白色固体として得た。MS (ES+) 340.2 (M-H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
δ 12.10 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s,
1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.41 (d, J=7.1Hz, 2H), 5.52 (s, 1H),
2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m,
1H).
代替として、実施例１を以下の通りに調製できる：
（実施例１）
ステップ１
メチル５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール（６０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３．２１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（５６．５ｍＬ、７０３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）の撹拌混合物に、０℃でトリクロロアセチルクロリド（７０．１ｍＬ、６２５ｍｍｏｌ）を無溶媒にて滴下添加した。得られた混合物を室温に２時間で加温し（沈殿物が生成し始めた）、室温で３日間撹拌した。メタノール１１０ｍｌを０〜１０℃で、続いてメタノール中２５％ナトリウムメトキシド７０ｍｌ（６８０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。次いで混合物を４５℃で３時間撹拌した。次いで水２５０ｍｌおよびＭＴＢＥ ２００ｍｌを加えた。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、５０℃および９０ｍｍＨｇで初期容量の約１／４に濃縮した。沈殿物を濾別し、ＭＴＢＥで洗浄し、４５℃で真空乾固して、標題化合物（３９．９ｇ、収率５３％）を得た。母液を濃縮して、重厚なスラリー液にした。メタノール（４００ｍｌ）を加え、混合物を６５℃で４時間撹拌し、室温にゆっくり冷却し、終夜撹拌した。固体を濾別し、メタノールで洗浄し、４５℃で真空乾固して、更に標題化合物（１６．８８ｇ、２２％）を得た。合計収率＝７５％。MS(ES-): 288.0, 290.0 (M+H)+ 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
ppm 12.17 (br. s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
ステップ２
メチル６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
丸底フラスコに、［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］ボロン酸（１０４．０ｇ、５４１．６ｍｍｏｌ）、メチル５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１４２．０ｇ、４９２．１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（７．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム溶液（１８３ｇ、水５５０ｍＬ中１．３２ｍｏｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１．０００Ｌ）を入れた。次いで撹拌しながら窒素ガスを室温で３０分間溶液に吹き込むことにより、混合物を脱気した。次いで混合物を７５℃（内温）で１８時間撹拌した。混合物を撹拌下室温に冷却し、ヘプタン３００ｍｌを加え、水相を分離し、廃棄した。ブライン（３００ｍｌ）を加え、室温で１０分間撹拌し、次いで水層を分離し、廃棄した。有機相を７０℃で撹拌し、ヘプタン１４００ｍｌを撹拌しながら添加漏斗によりゆっくり加えた。最初に６００ｍｌを加えた後、沈殿物が生成し始めた。７０℃で３０分間撹拌を続け、２．５時間で室温に冷却した。固体を濾別し、水および２−メチルテトラヒドロフラン／ヘプタン（１：２、４００ｍｌ）で洗浄し、２時間濾過器上で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール１３００ｍｌ中６２℃（内温、穏やかな還流）で８時間撹拌し、次いで３時間で室温に冷却し、室温で終夜撹拌した。固体を濾取して、物質１３５ｇを得た。次いでこの物質をテトラヒドロフラン９００ｍＬに６０℃で溶解した。ヘプタン（３００ｍｌ）およびシリカゲル（６４ｇ）を加え、混合物を撹拌下２．５時間かけて室温に冷却した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン−ヘプタン（３：１）で洗浄し、濾液を濃縮乾固した。メタノール（５００ｍｌ）を残留物に加え、スラリー液を再度濃縮乾固して、標題化合物を灰白色固体として得た（１３１．０ｇ、３６８．０ｍｍｏｌ、収率７５％）。MS(ES-): 354.4 (M-H)- 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
ppm 12.08 (br. s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 2H),
7.40 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.39 - 2.49 (m, 2H), 2.23 - 2.37 (m,
2H), 1.96 (dt, 1H), 1.63 - 1.79 (m, 1H).
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
丸底フラスコに、メチル６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１３１ｇ、３６８ｍｍｏｌ）、メタノール（２．２０Ｌ）および水酸化ナトリウム（９０．２ｇ、水７４０ｍＬ中２．２１ｍｏｌ）を入れ、次いで７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、母液を初期容量の約３０％に濃縮した−沈殿物は生成しなかった。水（７００ｍｌ）を加えた。透明な黄褐色溶液をＭＴＢＥ（３×２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を廃棄した。薄桜色水溶液（合計容量１８００ｍｌ）に、撹拌し１８〜２５℃に外部冷却しながら、３８％ＨＣｌ（２００ｍｌ）を滴下添加してｐＨを約２〜３にし、続いて酢酸エチル（２５０ｍｌ）を一度に加えた。酢酸エチル添加後、物質は固化し始めた。不均一な混合物に、撹拌しながら添加漏斗によりヘプタン２５０ｍｌを室温でゆっくり加え、混合物を室温で４時間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、酢酸エチル−ヘプタン混合物（１：１）で洗浄し、室温で濾過器上にて、５０℃で真空乾燥器中にて乾燥して、薄黄色固体を得た。次いでこの固体にテトラヒドロフラン６３０ｍｌを加え、６５℃（内温）で４時間撹拌し、次いで酢酸エチル６３０ｍｌを滴下漏斗からゆっくり加え、得られたスラリー液を撹拌下室温に終夜ゆっくり冷却した。固体を濾別し、テトラヒドロフラン−酢酸エチル（１：１）で洗浄し、５０℃で真空乾固して、固体１０７．０ｇを得た。母液を濃縮し、残留物をアセトンで洗浄し、濾別し、乾燥して、更に固体１２．５ｇを得た。次いでこの固体をエタノール８００ｍｌ（１Ｍ ＮａＯＨ水溶液０．３ｍｌを含む）に６０℃で溶解し、水８００ｍｌを撹拌下添加漏斗により５５〜６０℃でゆっくり加えた。水添加の最後に、沈殿物が生成し始めた。懸濁液を６０℃で２時間、次いで４０℃で２４時間および室温で４０時間撹拌した。固体を濾別し、エタノール−水（１：１）で洗浄し、５０℃で真空乾固して、標題化合物を結晶性灰白色固体として得た（７２．４ｇ、収率５８％）。母液を初期容量の約３０％に濃縮し、沈殿物が生成した。これを濾別し、真空乾固して、更に標題化合物（１４．５ｇ、収率１２％）を得た。合計収率＝７０％。MS(ES-): 340.3 (M-H)- 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
ppm 12.12 (s, 1H) 11.95 (br. s., 1H) 8.09 (d, 1H) 7.96 (s, 1H) 7.65 (s, 1H)
7.58 (d, 2H) 7.42 (d, 2H) 5.53 (s, 1H) 2.48-2.42 (m, 2H) 2.32 (m, 2H) 1.96 (tq,
1H) 1.62 - 1.79 (m, 1H).
（実施例２）
６−クロロ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７８３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンボロン酸（４６０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（６．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を密封管中１２０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた茶褐色発泡体をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体を得た。固体を５：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０ｍＬ）に溶解し、無色沈殿物が生成した。沈殿物を濾取し、ヘプタンで洗浄し、真空乾固して、標題化合物（１７３ｍｇ、収率２０％）を無色固体として得た。MS (ES+) 286.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, CD3OD)
δ 9.92 (s, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.25 (s, 1H) 7.64 (s, 1H)
7.44 (m, 4H) 4.70 (s, 2H).
ステップ２
６−クロロ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４２２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１８ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１８ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（１２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中溶液に、０℃で亜塩素酸ナトリウム（１．２５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（２．０４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）中溶液を滴下添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で撹拌した。５時間後、更に２−メチル−２−ブテン（３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（９ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１．２５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（２．０４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で撹拌した。合計反応時間２７時間後、溶液を真空で濃縮して、淡黄色固体を得た。水（５ｍＬ）を固体に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３５〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０．２％ギ酸調整剤を含む）により精製して、淡黄色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中５５℃で６時間撹拌し、得られたスラリー液を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（１８２ｍｇ、収率４１％）をクリーム色結晶性固体として得た。MS (ES+) 300.0 (M-H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.00 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.40 (m, 4H)
4.65 (s, 2H).
（実施例３）
６−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１１４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（１．１５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６．６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２で再度脱気した。混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波照射条件に供した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。
MS (ES+) 255.9
(M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.91 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44-7.36
(m, 5H).
ステップ２
６−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）中溶液に、０℃で亜塩素酸ナトリウム（３２７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（７６１ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中溶液を滴下添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で撹拌した。６時間後、更に亜塩素酸ナトリウム（３２７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（７６１ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を固体として加え、得られた溶液を室温で更に１４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水性残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３０．０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。MS (ES+) 271.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.13 (br. s., 1H), 11.96 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93
(s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 5H).
（実施例４）
６−フルオロ−５−（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブタノール
１−（４−ブロモフェニル）シクロブタノール（３２５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（４３７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（４２５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で３分間脱気し、Ｎ２下１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（２７９．０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.40Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.30
(m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.278 (s, 12H).
ステップ２
６−フルオロ−５−（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブタノール（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．７５ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で３分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１０℃で２時間マイクロ波照射条件に供した。反応混合物を室温に冷却し、半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（６×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（５８．０ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.00Hz, 1H), 7.66 (d,
J=8.40Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.40Hz, 2H), 7.50 (d, J=10.80Hz, 1H), 2.48 (m, 2H),
2.41 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.76 (m, 1H).
ステップ３
６−フルオロ−５−（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５８．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（２ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）中溶液に、０℃で亜塩素酸ナトリウム（２５３．０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（５８５．０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水性残留物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ ＯＤＳ−Ｈ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；水中２６〜４６％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（９．５ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。MS (ES+) 324.1 (M-H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.13 (br.s., 1H), 11.95 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H),
7.60 (d, J=8.40Hz, 2H), 7.53 (d, J=6.80Hz, 2H), 7.38 (d, J=11.20Hz, 1H), 5.56
(s, 1H), 2.42-2.49 (m, 2H), 2.29-2.36 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 1H), 1.68-1.73 (m,
1H).
（実施例５）
６−クロロ−５−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５，５，５’，５’−テトラメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボリナニル］（１４９．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、オーブン乾燥した酢酸カリウム（１７３．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および３−（４−ブロモ−フェニル）−オキセタン−３−オール（１００．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で１時間マイクロ波照射に供した。冷却した反応混合物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮して、黒色油状物を得た。暗色油状物に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１１２．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２で１０分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）で処理し、圧力管中１１０℃に２時間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（３３〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、固体を得た。固体をＭｅＯＨ中で摩砕し、濾過して、標題化合物（５０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。MS (ES+) 328.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.23 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.02 (s,
1H), 7.66 (d, J=9.4Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.80 - 4.76
(m, 2H), 4.75 - 4.71 (m, 2H).
ステップ２
６−クロロ−５−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中混合物に、２−メチル−２−ブテン（２．０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を、続いて水（１ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１３８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（２１１．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を１Ｎクエン酸水溶液（１ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（３４〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０．２％ギ酸調整剤を含む）により精製して、標題化合物（１８ｍｇ、３４％）を茶褐色固体として得た。MS (ES-) 342.3 (M-H)-. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.20Hz, 2H),
7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.20Hz, 2H), 4.87 - 4.80 (m, 4H).
（実施例６）
４，６−ジフルオロ−５−（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
４，６−ジフルオロインドリン
４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルシラン（１０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで反応物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を滴下添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４．５ｇ、収率９０％）を無色油状物として得た。
ステップ２
５−ブロモ−４，６−ジフルオロインドリン
４，６−ジフルオロインドリン（４．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（３．６８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（４．０ｇ、収率５８％）を無色油状物として得た。
ステップ３
５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−４，６−ジフルオロインドリン（３．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）中溶液に、二酸化マンガン（５．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を還流温度に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、標題化合物（３．６ｇ、収率１００％）を茶褐色固体として得た。MS (ES+): 232.0 (M+H). 1H NMR (CDCl3, 400
MHz): δ 8.27 (br. s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (d, 1H),
6.61 (m, 1H).
ステップ４
５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（１．２９ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（１．０７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物に、１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃に６０分間加熱し、０℃に冷却し、得られた固体を濾取し、水で洗浄し、真空で空気乾燥して、標題化合物９００ｍｇを得た。更に固体の塊が濾液中に生成し、これを集め、乾燥して、更に標題化合物３７１ｍｇを合計１．２７１ｇ（収率８８％）で得た。MS(ES+) 260.3 (M+H)+. 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 9.93
(d, J=3.90Hz, 2H), 8.34 (s, 2H), 7.39 (dd, J=8.49, 1.07Hz, 1H).
ステップ５
４，６−ジフルオロ−５−（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１８８．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、オーブン乾燥した酢酸カリウム（２３０．０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモフェニル）シクロブタノール（１１４．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で１５分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃で１時間マイクロ波照射に供した。冷却した反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濃縮乾固した。得られた暗色固体（４５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２で１０分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理し、密封した圧力管中１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜６７％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（３７ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。MS(ES+) 328.0 (M+H)+. 1H NMR
(500MHz, CD3OD) δ 10.04 (d, J=2.68Hz, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.05Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.05Hz, 2H), 7.21 (d,
J=9.51Hz, 1H), 2.57 - 2.66 (m, 2H), 2.39 - 2.46 (m, 2H), 2.03 - 2.12 (m, 1H),
1.73 - 1.83 (m, 1H).
ステップ６
４，６−ジフルオロ−５−（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
４，６−ジフルオロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３７．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中溶液に、リン酸二水素ナトリウム水和物（２１４．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（１１４．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（１．０ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、１Ｎクエン酸水溶液（１ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた黄色ゴム状物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％ＭｅＣＮから直線的に８．５分で６０％Ｈ２Ｏ／４０％ＭｅＣＮ、６０％Ｈ２Ｏ／４０％ＭｅＣＮから直線的に０．５分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、１０．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（９．４ｍｇ、２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．４８分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例７）
６−フルオロ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−フルオロ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（６９ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、エタノール（１．０４ｍＬ）、トルエン（１．０ｍＬ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．８２４ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱酸素した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素で更に２分間脱酸素した。反応混合物を密封し、９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、相を分離し、水相を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：３から３：１酢酸エチル／ヘプタン）を用いて精製して、標題化合物（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）２６８．２（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２
６−フルオロ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−フルオロ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中溶液を、２−メチル−２−ブテン（２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。亜塩素酸ナトリウム（４１０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム一水和物（６８４ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を、添加漏斗により滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、６５時間撹拌した。反応物を真空で部分的に蒸発させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を真空で濃縮した。粗製物を逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物（２０．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）２８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：２．２分；Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ５μｍ ４．６×５０ｍｍ、９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持。（０．０５％ＴＦＡ）。
（実施例８）
５−｛４−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（２４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２０２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を１１０℃に加熱し、窒素下５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して茶褐色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１から４：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、７９．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d,
2H), 6.72 (d, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
ステップ２
３−（４−ブロモフェノキシ）アゼチジン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、３−（４−ブロモフェノキシ）アゼチジン（２０７ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
ステップ３
１−［３−（４−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エタノン
３−（４−ブロモフェノキシ）アゼチジン（２０７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２７６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１８６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、１−［３−（４−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エタノン（２４５ｍｇ、１００％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.37 (m,
1H), 4.17 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 1.90 (s, 3H).
ステップ４
１−｛３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝エタノン
１−［３−（４−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エタノン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１８４ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３６３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３分間脱気し、マイクロ波照射により１１０℃に１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から４：１）により精製して、１−｛３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝エタノン（１３０ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。
ステップ５
［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
１−｛３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝エタノン（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）ならびに２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．８６ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．７ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間脱気し、マイクロ波照射により１１０℃に１時間加熱した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して茶褐色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から４：１）により精製して、［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７０ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。
ステップ６
５−｛４−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（１．５６ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（３８２ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（７８７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温で９６時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウムでクエンチし、真空で濃縮乾固し、得られた固体をＤＭＦで洗浄した。濾液を真空で濃縮して茶褐色残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、５−｛４−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１０ｍｇ、１４％）を灰白色固体として得た。MS (ES+) 384.8 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.95 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (s,
1H), 7.37 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.45-4.25 (m,
1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 1.81 (s, 3H).
（実施例９）
５−｛４−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（２２２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２５９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、窒素下１１０℃に５時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して茶褐色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１から５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３１０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.06 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 2.96 (m,
1H), 1.45 (s, 9H).
ステップ２
３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］アゼチジン
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］アゼチジン（２２０ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。
ステップ３
１−｛３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］アゼチジン−１−イル｝エタノン
３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］アゼチジン（２２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２７６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１８６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、１−｛３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］アゼチジン−１−イル｝エタノン（２３３ｍｇ、１００％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.24-4.00 (m, 4H), 3.87
(m, 1H), 3.07 (m, 1H), 1.90 (s, 3H)
ステップ４
１−（３−｛［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
１−｛３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］アゼチジン−１−イル｝エタノン（２３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（２０１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３９７．３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９．２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で５分間脱気した。混合物を１１０℃に加熱し、マイクロ波照射下２時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、茶褐色残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から３：１）により精製して、１−（３−｛［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン（１６１ｍｇ、８０％）を茶褐色固体として得た。
ステップ５
５−｛４−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
１−（３−｛［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１６５．４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）、トルエン（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で５分間脱気した。混合物を１１０℃に加熱し、マイクロ波照射下２時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から３：１）により精製して、５−｛４−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１２７ｍｇ、５２％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 7.60-7.39 (m, 5H), 6.99 (d, 2H), 4.30 (m, 1H),
4.20-4.09 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 1.91 (s, 3H).
ステップ６
５−｛４−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−｛４−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）中混合物に、２−メチル−２−ブテン（２．１７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（４１８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（８５６ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）中溶液で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。亜硫酸ナトリウムの溶液を反応混合物にゆっくり加え、１時間撹拌した。反応混合物を真空で部分的に蒸発させた。水性残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−｛４−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。MS (ES+) 399.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD):
δ 8.01 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.03 (d,
2H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 1.90
(s, 3H).
（実施例１０）
５−｛４−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
Ｎ−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］アセトアミド
２−（４−ブロモフェノキシ）エタンアミン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７００ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４７０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、黄色残留物を得た。粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで、続いて飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、Ｎ−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］アセトアミド（４００ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), δ 5.89 (m, 1H),
4.00 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), δ 2.01 (s, 3H).
ステップ２
Ｎ−｛２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］エチル｝アセトアミド
Ｎ−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１９３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３８０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３分間脱気し、マイクロ波照射により１１０℃に１時間加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から４：１）により精製して、Ｎ−｛２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］エチル｝アセトアミド（１００ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。
ステップ３
Ｎ−｛２−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェノキシ］エチル｝アセトアミド
Ｎ−｛２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］エチル｝アセトアミド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．４ｍＬ）中溶液に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．７ｍＬ）およびトルエン（４．２ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間脱気し、マイクロ波照射により１１０℃に１時間加熱した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して茶褐色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から２：１）により精製して、Ｎ−｛２−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェノキシ］エチル｝アセトアミド（８０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。
ステップ４
５−｛４−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Ｎ−｛２−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェノキシ］エチル｝アセトアミド（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（１．８９ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（４５２ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（９３０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液で滴下処理した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウムでクエンチし、真空で濃縮して、固体を得た。粗生成物をＤＭＦで洗浄し、濾液を真空で濃縮して茶褐色残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、５−｛４−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２２ｍｇ、２６％）を灰白色固体として得た。MS (ES+) 373.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.93 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93
(s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.45-3.43 (m,
2H), 1.84 (s, 3H).
（実施例１１）
５−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェニル）エタノン
（４−ブロモフェニル）酢酸（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（４８１ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．０３ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ×２）および１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェニル）エタノン（１．３７ｇ）を固体として得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, 2H), 7.197 (d, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), δ 3.45 (s, 2H), δ 2.30 (p, 2H).
ステップ２
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］エタノン
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェニル）エタノン（１．３７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１．８３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．５９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を脱気し、これに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら５０分間加熱還流した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］エタノン（１．５５ｇ、１００％）を得、これを次のステップに直接使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）２２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋［Ｍ＝ＲＢ（ＯＨ）２］。
ステップ３
５−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］エタノン（０．７８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（５．４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）のトルエンとＥｔＯＨとの溶媒混合物（容量／容量＝３／１、１４ｍＬ）中混合物を脱気し、これに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９７．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１２０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラム（最初に石油中ＥｔＯＡｃ２５％、次いでＤＣＭ中ＭｅＯＨ１０％）により精製して、５−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．４ｇ、４２％）を茶褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４
５−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．１６ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）中溶液に、２−メチル−２−ブテン（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（４５６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（１．０６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）中溶液で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、更に亜塩素酸ナトリウム（６０７ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（１．４１ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で部分的に蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２５ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS (ES+) 369.0
(M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37-7.32
(m, 4H), 4.21 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.20 (m, 2H).
（実施例１２）
６−シアノ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（２．５ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６９ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮＢＳ（３３１０ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）で処理した。薄赤色反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル（９５：５から６０：４０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物（２．２６ｇ、５８％）を白色固体として得た。MS (ES-): 219.0, 221.0 (79Br M+H, 81Br M+H). 1H
NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 6.78 (s,
1H), 3.65 (t, J=8.6Hz, 2H), 3.09 (t, J=8.6Hz, 2H).
ステップ２
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１．３８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６１．９ｍＬ）中溶液を、活性化二酸化マンガン（２．３９ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理し、還流下６０℃に加熱した。２時間後、冷却した反応混合物をセライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空で蒸発させて、標題化合物（１．２２ｇ、８９％）を灰白色固体として得た。MS (ES-) 219.0 (M-H)-. 1H NMR (500MHz , CDCl3)
δ 8.55 (br. s., 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45
(s, 1H), 6.60 (s, 1H).
ステップ３
５−ブロモ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
オキシ塩化リン（１．３９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＤＭＦ（１０ｍＬ）に５分かけて滴下添加した。透明な混合物を室温で１０分間撹拌した。５−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１．１０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（洗液０．５ｍＬを含む１．５ｍＬ）中溶液を、透明な赤色溶液に加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。得られた灰色懸濁液を窒素下８０℃に２５分間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水（３０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で室温にてゆっくり処理した。次いで得られた濃厚懸濁液を激しく撹拌しながら８５℃に５分間加熱した。反応混合物を５分かけて室温に冷却し、固体を濾取した。固体を５５℃で１６時間真空乾固して、標題化合物（１．１５ｇ、９２％）をクリーム色固体として得た。MS (ES-) 247.1 (M-H)-. 1H NMR (500MHz ,DMSO-d6)
δ 12.76 (br. s., 1H), 9.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43
(s, 1H), 8.18 (s, 1H).
ステップ４
３−ホルミル−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
５−ブロモ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］シクロブタノール（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．２６ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．１ｍＬ）およびエタノール（１．２５ｍＬ）中懸濁液を、窒素で１０分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃に１時間加熱し、この時点で反応混合物を１−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］シクロブタノール（４０ｍｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液で処理した。３．５時間後、透明な赤色反応混合物を室温に冷却し、半希薄塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル（６×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル（０．２％ギ酸を含む）（９：１から１：９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物（２２３ｍｇ、７０％）を灰白色固体として得た。MS (ES-) 315.2 (M-H)-. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
δ 12.62 (br. s., 1H), 10.02 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21
(s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.59 (s,
1H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.67
(m, 1H).
ステップ５
６−シアノ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
３−ホルミル−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（２２３ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）中溶液を、２−メチル−２−ブテン（２．２５ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。次いで反応混合物を亜塩素酸ナトリウム（５９４ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温に加温した。反応混合物を室温で７時間激しく撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル（０．２％ギ酸を含む）（８５：１５から０：１００）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮し、トルエン（４０ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮して、標題化合物（１５７ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。この物質を８０℃で加熱しながらエタノール（３．５ｍＬ）に溶解し、８０℃で加熱しながら水（約３ｍＬ）で滴下処理した。得られた溶液を室温で２時間、次いで８℃で２時間貯蔵した。得られた結晶を濾取し、水（２ｍＬ）で洗浄し、６０℃で１４時間真空乾固して、標題化合物（１００ｍｇ、４２．７％）を灰白色結晶性固体として得た。
MS (ES-) 331.2
(M-H)-. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (br. s, 1H), 12.34 (br. s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H),
8.07 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 5.58 (d, J=1.2Hz, 1H), 2.48 - 2.43
(m, 2H), 2.32 - 2.30 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H).
（実施例１３）
６−クロロ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロブタノール
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（２３９０ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）に、−４０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム（ＴＨＦ中１．３Ｍ、６．４ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−４０℃で１０分間撹拌し、更にイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−４０℃で更に２０分間撹拌し、次いでシクロブタノン（６２４ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）で−４０℃にて滴下処理した。反応混合物を室温に加温し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×２４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（１．７ｇ、９１％）を油状物として得た。
ステップ２
１−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−フルオロフェニル］シクロブタノール
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロブタノール（８０５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１１７０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７７２ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中懸濁液を反応ベッセル中で密封し、１３０℃に１時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル（０：１００から５０：５０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、６２％）を得た。
ステップ３
６−クロロ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−フルオロフェニル］シクロブタノール（１８１ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．８７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中懸濁液を反応ベッセル中で密封し、１３０℃に３時間熱的に加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル（０：１００から６０：４０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物（５７ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.18 - 12.38 (m, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H),
7.73 (s, 1H), 7.34 - 7.50 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 2.40 - 2.47 (m, 2H), 2.21 -
2.38 (m, 2H), 1.90 - 1.99 (m, 1H), 1.68 - 1.81 (m, 1H).
ステップ４
６−クロロ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）中溶液に、亜塩素酸ナトリウム（１１２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム水和物（１９９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（０．７２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、エタノールで処理した。固体を濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物（１２ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３６０．０５７（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：２．６０分。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ。調整剤：ＴＦＡ ０．０５％。濃度勾配：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持。流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例１４）
６−クロロ−５−｛４−［１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル３−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート
トリエチルアミン（１９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、３−（４−ブロモフェニル）ピロリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を５分間撹拌し、クロロギ酸メチル（０．１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、メチル３−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．２４ｇ、定量的収率）を油状物として得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２８３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２
メチル３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
メチル３−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．７６ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（２５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２２３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を脱気し、これに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下４０分間加熱還流した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０：１００から３０：７０）で溶出するフラッシュカラムにより精製して、メチル３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１５８ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.15 (d, J=7.6Hz, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H),
3.69 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.43-3.24 (m, 3H), 2.22-2.21 (m,
1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 0.95 (s, 6H).
ステップ３
メチル３−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
メチル３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート（０．１５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１４２．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸カリウム水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物を脱気し、これに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波中１１５℃に３０分間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０：１００から５７：４３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート（０．１３ｇ、６８％）を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４
６−クロロ−５−｛４−［１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル３−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１２４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）中溶液に、２−メチル−２−ブテン（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（３２７ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（７６１ｍｇ、４．８７５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、更に水（２ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（１ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（４３５．５ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（１．０１４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、水性残留物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、６−クロロ−５−｛４−［１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ラセミ体混合物を分取キラルＳＦＣにより分離し、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ Ｍｉｎｉｇｒａｍ−１、６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ ０．２％イソプロピルアミン、１０ｍＬ／分、１２０Ｂａｒを用いて、ピーク１すなわち実施例１４Ａ １６ｍｇ（＞９９％ｅｅ、保持時間＝４．７３分）およびピーク２すなわち実施例１４Ｂ １７ｍｇ（＞９３％ｅｅ、保持時間＝５．３３分）を得た。MS (ES+) 398.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.14 (br, 1H), 11.97 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94 (s,
1H), 7.61 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.40
(m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).
（実施例１５）
５−［４−（１−アセチルピロリジン−３−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−［３−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル］エタノン
トリエチルアミン（１９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、３−（４−ブロモフェニル）ピロリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで塩化アセチル（６６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、１−［３−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル］エタノン（０．２４ｇ、定量的収率）を油状物として得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２
１−｛３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エタノン
１−［３−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル］エタノン（１９４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１２９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２１２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中混合物を脱気し、これに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下３０分間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗製の１−｛３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エタノン（３４０ｍｇ）を油状物として得、これを更には精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋［Ｍ＝ＲＢ（ＯＨ）２］
ステップ３
５−［４−（１−アセチルピロリジン−３−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
粗製の１−｛３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エタノン（０．３８ｍｍｏｌと推定）、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９８．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．７６ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２５ｍＬ）およびエタノール（０．７５ｍＬ）中混合物を脱気し、これに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１１０℃に３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラム（最初に石油エーテル中ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、５−［４−（１−アセチルピロリジン−３−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５２ｍｇ）をオレンジ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３８９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップ４
５−［４−（１−アセチルピロリジン−３−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−［４−（１−アセチルピロリジン−３−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中溶液に、２−メチル−２−ブテン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（１６４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（３８１ｍｇ、２．４４５ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中溶液で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、更に水（１．５ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（０．５ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（２１８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（５０９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で更に１６時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、水性残留物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−［４−（１−アセチルピロリジン−３−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２５ｍｇ）を白色固体として得た。MS (ES+) 383.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.96 (br, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s,
1H), 7.38 (m, 4H), 3.1-3.9 (m, 5H), 2.2-2.5 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 4H).
（実施例１６）
６−クロロ−５−｛４−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
３−（４−ブロモフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン
トリエチルアミン（１９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、３−（４−ブロモフェニル）ピロリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、メタンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、３−（４−ブロモフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン（０．２５ｇ、定量的収率）を固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）３０３．９、３０５．９（７９Ｂｒ Ｍ＋Ｈ、８１Ｂｒ Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ２
３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−１−（メチルスルホニル）ピロリジン
３−（４−ブロモフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１２８．８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を脱気し、これに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下３０分間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−１−（メチルスルホニル）ピロリジン（１５０ｍｇ）を油状物として得、これを更には精製せずに次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２６９．７（Ｍ＋Ｈ）＋［Ｍ＝Ｒ（ＯＨ）２］
ステップ３
６−クロロ−５−｛４−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
粗製の３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−１−（メチルスルホニル）ピロリジン（０．３８ｍｍｏｌと推定）、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９８．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．７６ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２５ｍＬ）およびエタノール（０．７５ｍＬ）中混合物を脱気し、これに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１１０℃に３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０：１００から１００：０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−５−｛４−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ４
６−クロロ−５−｛４−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−｛４−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１２０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中溶液に、２−メチル−２−ブテン（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（２９９．５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（６９７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液で滴下処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、更にＨ２Ｏ（２ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（１ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（３９９．３ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（９３０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、水性残留物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、６−クロロ−５−｛４−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５６ｍｇ）を白色固体として得た。
MS (ES+) 441.0
(M+Na)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br. s., 1H), 11.96 (br, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94 (s, 1H),
7.63 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 3.77 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.2 (m,
1H), 2.98 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (m, 1H).
（実施例１７）
６−クロロ−５−［４−（ピロリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート
トリエチルアミン（１９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、３−（４−ブロモフェニル）ピロリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１８３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．２９ｇ、定量的収率）を油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２６９．９（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１２９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を脱気し、これに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下４０分間加熱還流した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０：１００から２２：７８）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68 (d,
2H), 7.15 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.40-3.18 (m,
3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.95 (s, 6H).
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６７．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．４７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（１．１２ｍＬ）およびエタノール（０．３８ｍＬ）中混合物を脱気し、これに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７．３ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート（４０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４４７．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップ４
５−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．２ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１．２ｍＬ）中溶液に、２−メチル−２−ブテン（１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（２３４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の水（０．６ｍＬ）中溶液で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、更にＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１３４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（３１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水性残留物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４６３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップ５
６−クロロ−５−［４−（ピロリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０３４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（０．２１３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、６−クロロ−５−［４−（ピロリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５ｍｇ）を灰白色固体として得た。MS (ES+) 341.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.99 (br, 1H), 8.92 (br, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (s,
1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.04
(m, 1H).
（実施例１８）
６−クロロ−５−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
３−（４−ブロモフェノキシ）オキセタン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のオキセタン−３−オール（１１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、４−ブロモフェノール（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン重合体（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で２分間脱気し、１１０℃で１７時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（３×１５ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−ブロモフェノキシ）オキセタン（１４０ｍｇ、５３％）を無色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 2H), δ 6.55 (d, 2H), 5.19-5.13 (m,
1H), 4.97-4.94 (m, 2H), 4.76-4.73 (m, 2H).
ステップ２
５，５−ジメチル−２−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボリナン
３−（４−ブロモフェノキシ）オキセタン（２６６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（２８８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．５７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３分間脱気し、マイクロ波中１１０℃に１時間加熱した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０から１：２）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５，５−ジメチル−２−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボリナン（９０ｍｇ、３０％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.99-4.96 (m, 2H),
4.78-4.75 (m, 2H), 3.75 (s, 4H), 1.01 (s, 6H).
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５，５−ジメチル−２−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボリナン（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．４ｍＬ）中溶液に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（４ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２で３分間脱気し、マイクロ波照射により１１０℃に１時間加熱した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０から１：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−５−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ、８７％）を無色油状物として得た。
ステップ４
６−クロロ−５−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（２．５２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２分間撹拌し、亜塩素酸ナトリウム（６２０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（１．４５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウムでクエンチし、混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、６−クロロ−５−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４５ｍｇ、４２％）を灰白色固体として得た。MS (ES+) 343.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (s,
1H), 7.35 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.97-4.94 (m, 2H),
4.61-4.58 (m, 2H).
（実施例１９）
６−クロロ−５−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
４−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］モルホリン
２−（モルホリン−４−イル）エタノール（１９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、４−ブロモフェノール（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン重合体（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で２分間脱気し、１１０℃で１７時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３×１５ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］モルホリン（４８０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, 2H), δ 6.70 (d, 2H), 4.07 (t, 2H),
3.74-3.71 (m, 4H), 2.78 (t, 2H), 2.57-2.55 (m, 4H).
ステップ２
４−｛２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］エチル｝モルホリン
４−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］モルホリン（４９８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（４３１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．８５３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３分間脱気し、マイクロ波照射により１１０℃に１時間加熱した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−｛２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］エチル｝モルホリン（１９０ｍｇ、３４％）を無色油状物として得た。
ステップ３
６−クロロ−５−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−｛２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］エチル｝モルホリン（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２．４ｍＬ）中溶液に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１８７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（７ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間脱気し、マイクロ波照射により１１０℃に１時間加熱した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−５−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１３０ｍｇ、５７％）を黄色油状物として得た。
ステップ４
６−クロロ−５−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（２．７６ｍＬ）を加えた。２分間撹拌した後、亜塩素酸ナトリウム（６８０ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（１．５９ｍｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウムでクエンチし、混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、６−クロロ−５−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３０ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。MS (ES+) 401.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H) 7.57 (s,
1H), 7.39 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.96
(m, 4H).
（実施例２０）
４，６−ジフルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ヨードアニリン
４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニリン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（５．６８ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。油状の残留物をヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルのプラグを通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物（７．３４ｇ）を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.44 (dd, J=10.00, 1.95Hz, 1H) 4.46 (br. s., 2H).
ステップ２
４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン
４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ヨードアニリン（３．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（５０ｍＬ）中溶液を、窒素で１０分間脱気し、次いでヨウ化銅（２０９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７６９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびエチニル（トリメチル）シラン（１．４２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物は暗色に変色し、沈殿物が生成した。２時間後、反応混合物をＤＭＦ（８ｍＬ）で処理し、室温で更に７２時間撹拌した。反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空で濃縮し、ヘプタン（３×１００ｍＬ）と共沸した。黒色油状物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、暗色固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．７５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３０６．０（（Ｍ＋２）＋Ｈ）＋。
ステップ３
５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン（１．７５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液を、ヨウ化銅（２．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を密封し、１１０℃に３．７５時間加熱した。黒色反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル／ヘプタン（２：１、３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、黒色油状物を得た。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から１：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物（３５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２３３．９（（Ｍ＋２）＋Ｈ）＋
ステップ４
５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（２８５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、室温でＮ−（クロロメチリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（２３６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、更にＮ−（クロロメチリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（１００ｍｇ）で処理した。混合物を室温で更に３０分間撹拌した。次いで反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）で処理した。混合物を１００℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空で蒸発させ、残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、得られた固体を濾取した。固体を水およびヘプタンで洗浄し、真空乾固して、標題化合物（１５７ｍｇ）を茶褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２６１．８（（Ｍ＋２）＋Ｈ）＋。
ステップ５
３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］オキセタン−３−オール
３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オール（３４５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（３７４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７０４ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を、反応ベッセル中で密封し、排気し窒素で逆充填した。反応混合物を脱酸素した無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で希釈し、１１０℃に１５時間加熱した。冷却した反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ６
４，６−ジフルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１５７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］オキセタン−３−オール（１９０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を密封し、１１０℃に１６時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウムで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ステップ７
４，６−ジフルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
４，６−ジフルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（１ｍＬ）および加温したｔｅｒｔ−ブタノール（０．３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２−メチル−２−ブテン（０．３ｍｌ）で処理し、０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（１９９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（３３２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液で添加漏斗により処理した。氷浴を除去し、反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物（４．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：２．０４分。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ。調整剤：ＴＦＡ ０．０５％。濃度勾配：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持。流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例２１）
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
３−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
４−ブロモフェノール（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（５７９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７２０ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、９０℃に４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０から１：１）により精製して、３−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１３０ｍｇ、２９％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.02 (s,
6H).
ステップ２
３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
３−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１２５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３分間脱気し、マイクロ波照射により１１０℃に１時間加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０から１：２）により精製して、３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（６０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.55 (s,
2H), 1.03 (s, 6H), 1.01 (s, 6H).
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で３分間脱気し、マイクロ波照射により１１０℃に１時間加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６０ｍｇ、８２％）を灰白色固体として得た。
ステップ４
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（１．３８ｍＬ）を加えた。反応混合物を２分間撹拌し、次いで亜塩素酸ナトリウム（３３８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（７８７ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウムでクエンチし、真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２０ｍｇ、３２％）を灰白色固体として得た。MS (ES-) 372.1 (M-H)-. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) 7.56 (s, 1H), 7.35 (d,
2H), 6.98 (d, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.04 (s, 6H).
（実施例２２）
４，６−ジフルオロ−５−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
｛１−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝メタノール
［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール（１２００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１６００ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２６００ｍｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をＮ２下７０℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．３ｇ、９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.68 (s, 2H), 0.99 (s,
6H), 0.88 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
ステップ２
４，６−ジフルオロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および｛１−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝メタノール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下炭酸カリウム（３１８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中溶液およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７０ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ
10.00 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 3.69 (s,
2H), 0.89 (s, 4H).
ステップ３
４，６−ジフルオロ−５−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
４，６−ジフルオロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．６ｍＬ）、ｔ−ブタノール（４．６ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（３．０ｍＬ）中溶液に、０℃で亜塩素酸ナトリウム（２８９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（５９０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の水（４．６ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム（６７４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）中溶液でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１７．４ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。MS (AP+) 343.9 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.00 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.11
(d, 1H), 3.71 (s, 2H), 0.91 (s, 4H).
（実施例２３）
６−シアノ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
３−ホルミル−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
５−ブロモ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および｛１−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝メタノール（３５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中懸濁液に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、次いで窒素で１０分間脱気した。反応物を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムおよびジクロロメタン（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を密封した２０ｍＬマイクロ波バイアル中１１５℃に２時間加熱した。反応混合物を室温にゆっくり冷却し、１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を抽出し、層を分離した。水層を更に１回酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。硫酸マグネシウムを２０％メタノール／ジクロロメタン溶液で洗浄し、減圧下に濃縮して、粗製物３７０ｍｇを得た。メタノール（４０ｍＬ）をセライトの上記パッドに通し、濾液を減圧下に濃縮して、黄色固体１００ｍｇを得た。粗製物を合わせ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４自動クロマトグラフィーユニット（ＳＮＡＰ ５０ｇシリカゲルカラム）を用い、０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配、続いて０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの濃度勾配で溶離して精製して、標題化合物２３６ｍｇ（６２％）を固体として得た。MS (ES+) 315.5 (M-H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 9.98 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.99 (d,
1H), 7.52 (d, 4H), 3.71 (s, 2H), 0.93 (m, 4H)
ステップ２
６−シアノ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
３−ホルミル−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（２３６ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／ｔ−ブタノール（６ｍＬ／６ｍＬ）中部分的溶液／懸濁液を、２−メチル−２−ブテン（４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で、続いて亜塩素酸ナトリウム（９４２ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム（一塩基物および一水和物、１５８５ｍｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中溶液でガラス製ピペットにより処理した。反応物を密栓し、室温で終夜撹拌した。１６時間後、反応混合物を半希薄飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の所望の生成物３４６ｍｇを得た。粗製物をメタノール（２５ｍＬ）で希釈し、混合物を加熱還流した。得られた溶液を室温にゆっくり冷却した。溶液を冷却しながら、フラスコの壁をガラス製ピペットで引っ掻き、室温で４時間撹拌すると、沈殿物が得られた。沈殿物は顕微鏡下に複屈折を示し、混合物を室温で終夜（１８時間）撹拌した。１８時間後、混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（２ｍＬ）で洗浄し、高真空下に４０分間乾燥して、所望の生成物１２７ｍｇ（５１％）を結晶性固体として得た。融点範囲は２５０℃の出発温度および２℃／分の勾配により決定し、これは融点が２７０．９〜２７１．６℃であった（Ｂｕｃｈｉ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｂ−５４５により決定）。MS (ES+) 331.4 (M-H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 12.35 (br. s, 1H), 12.33 (br. s, 1H), 8.29 (d,
J=2.3Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (d,
J=8.4Hz, 2H), 4.73 (t, J=5.7Hz, 1H), 3.60 (d, J=5.7Hz, 2H), 0.86 - 0.93 (m,
2H), 0.78 - 0.85 (m, 2H).
（実施例２４）
４，６−ジフルオロ−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］エタノール
ビス（ネオペンチルグリコラト）二ホウ素（８．５２ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）、オーブン乾燥した酢酸カリウム（１０．４ｇ、１０５．９７ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エタノール（４．９３ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中混合物を、２５０ｍＬ丸底フラスコ中窒素で１０分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、ジクロロメタン（１．２６ｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に終夜（１６時間）加熱した。翌朝、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。粗製物（１７．７ｇ）を２バッチに分け、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４自動クロマトグラフィーユニット（各ロットに対しＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカラム）を用い、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶離して精製して、標題化合物５．２８ｇ（９３％）（９．７：１所望の生成物に対するボロン酸塩副生成物）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.19- 4.02 (m, 2H), 4.01 - 3.85 (m,
2H), 3.75 (s, 4H), 1.02 (s, 6H).
ステップ２
４，６−ジフルオロ−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］エタノール（１５８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の水（１．２ｍＬ）中溶液およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に室温で加えた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７０ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 10.00 (s,
1H), 8.13 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.90
(t, 2H).
ステップ３
４，６−ジフルオロ−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
４，６−ジフルオロ−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．６ｍＬ）、ｔ−ブタノール（４．６ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（３．０ｍＬ）中溶液に、氷浴中で亜塩素酸ナトリウム（２９８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（６１０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の水（４．６ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完結していることを示した。反応物を亜硫酸ナトリウム（６１２ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）中溶液でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２１．１ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。MS (AP+) 333.9 (M+1)+. 1H NMR (400MHz,
CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.12
(d, 1H), 7.05 (d, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.92 (t, 2H)
（実施例２５）
６−フルオロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−メトキシフェニル］シクロブタノール
２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）シクロブタノール（４．７５６ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９０ｍＬ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）二ホウ素（４．６０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（オーブン乾燥、９．０８ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を入れた。窒素を溶液に１０分間吹き込んだ。次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、ジクロロメタン（１．０９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（ＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカラム）を用いて精製し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出して、標題化合物４．８６ｇ（９０％）を油状物として得、これを放置すると固化した。GC/MS: 289 (m/z). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.92
(s, 3H), 3.77 (s, 4H), 2.43 - 2.58 (m, 2H), 2.28 - 2.42 (m, 2H), 1.94 - 2.10
(m, 1H), 1.58 - 1.69 (m, 1H), 1.03 (s, 6H)
ステップ２
６−フルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−メトキシフェニル］オキセタン−３−オール（１０１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８８．５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（８ｍＬ、３：１）中溶液に、２Ｎ炭酸カリウム（１４５ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４１ｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２で２分間脱気した。反応物を１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮して粗製の残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８６ｍｇ、７３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.32
(d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 2.50 (m, 2H),
2.34 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.64 (m, 1H)
ステップ３
６−フルオロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−フルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８６ｍｇ、０．２５３４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）および加温したｔ−ブタノール（６ｍＬ）に溶解した。次いで２−メチル−２−ブテン（４ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。亜塩素酸ナトリウム（３４２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（７９１ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した。水溶液を添加漏斗により有機溶液に滴下添加し、氷浴を除去し、混合物を室温に加温した。反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、濃縮して有機物を除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製の残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（７．３ｍｇ、８．１％）を灰白色固体として得た。
MS (AP+) 337.8
(M-H2O+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.10 (s, 1H), 11.90 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (s,
1H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.60
(m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.61 (m, 1H).
（実施例２６）
４，６−ジフルオロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
［２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロポキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を室温で滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮して粗製の残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２５０ｍｇ、７５％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.23 (s, 6H).
ステップ２
２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（２９８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＫＯＡｃ（５３９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を濾過し、濾液を濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.56 (m, 2H), 1.27 (s,
6H), 0.95 (s, 6H)
ステップ３
４，６−ジフルオロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール（１０２ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中溶液およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗製の残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４０ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 10.0 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.19 (d,
1H), 3.63 (s, 2H), 1.36 (s, 6H).
ステップ４
４，６−ジフルオロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
４，６−ジフルオロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．３ｍＬ）、ｔ−ブタノール（２．３ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（１．５ｍＬ）中溶液に、０℃で亜塩素酸ナトリウム（１６４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（３３５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の水（２．３ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウム（３３７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）中溶液でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１４．６ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
MS (AP+) 367.8
(M+Na)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.64 (s,
2H), 1.37 (s, 6H)
（実施例２７）
５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
オキシ塩化リン（０．７３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を共に混合し、５分間撹拌した。５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液を、溶液にゆっくり加え、完全に固体が生成して、撹拌を止めた。溶液を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１０に調節し、次いで１１０℃に１分間加熱した。反応物を室温に冷却した。沈殿した固体を濾過し、乾燥して、標題化合物（４８０ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.49 (s,
1H), 2.44 (s, 3H).
ステップ２
５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および｛１−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝メタノール（２４２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中溶液およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に室温で加えた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製のＡＲＲＲ！！！！を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.37 (s,
1H), 7.27 (d, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 0.89 (d, 4H).
ステップ３
５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．３ｍＬ）、ｔ−ブタノール（３．３ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（２．２ｍＬ）中溶液に、０℃で亜塩素酸ナトリウム（２２１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（４５２ｍｇ、３．２８ｍｏｌ）の水（３．３ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ほとんどの出発物が消費されていることを示した。反応物を亜硫酸ナトリウム（４５５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）中溶液でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（９．３ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。MS (AP+) 322.1 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 3.69 (s,
2H), 2.30 (s, 3H), 0.89 (m, 4H).
（実施例２８）
４，６−ジフルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
３−（４−ブロモフェノキシ）プロパン−１−オール
４−ブロモフェノール（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、３−ブロモプロパン−１−オール（９．６ｇ、６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応がほとんど完結していることを示した。混合物を水と酢酸エチル（２０ｍＬ×３）との間で分配し、合わせた有機物を乾燥し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップで使用した（１４．７ｇ、定量的）。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.36 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.72 (t, 2H),
1.96(m, 2H).
ステップ２
３−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ）プロパン−１−オール
オーブン乾燥した酢酸カリウム（２７．６ｇ、２８１ｍｍｏｌ）および３−（４−ブロモフェノキシ）プロパン−１−オール（１３．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）中懸濁液に、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１４．０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を加えた。系に１０分間窒素を通すことにより溶媒を脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃に加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いでセライトを通して濾過し、ストリップ除去した。次いで残留物を酢酸エチルを用いるシリカゲルのプラグを通して濾過し、次いで真空で濃縮した。次いで残留物をジクロロエタンを含む２５ｇカラム上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ、２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。１つの主要なピークを単離して、標題生成物を黄色油状物として得（１７．７８ｇ、定量的）、これを更には何ら精製せずに使用した。ＧＣＭＳ：２６４
ステップ３
４，６−ジフルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドのスラリー液に、２Ｍ炭酸カリウム（０．７ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。次いで３−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ）プロパン−１−オール（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を反応物に加えた。反応物を９０℃に３０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製して、標題化合物（３０ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。
ステップ４
４，６−ジフルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
４，６−ジフルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／ｔ−ブタノール＝１／１（２ｍＬ）中混合物に、２−メチル−２−ブテン（０．５ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（１８０ｍｇ、０．５ｍＬ）およびリン酸二水素ナトリウム（２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中水溶液を添加漏斗により滴下添加した。反応物を室温で１０時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウムでクエンチした。混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。合わせた有機物を濃縮して残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。MS (AP+) 348.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz,
CD3OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.36 (d, 2H),
7.03-6.98 (m, 3H), 4.14 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H).
（実施例２９）
６−クロロ−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＤＭＦ＝１／１（４ｍＬ）中溶液に、マイクロ波バイアル中（３−メトキシフェニル）ボロン酸（４６３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）を加えた。密封バイアルをＢｉｏｔａｇｅ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ上でのマイクロ波中１１０℃で３０分間照射し、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完結していることを示した。溶媒を真空で除去し、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮し、コンビ−フラッシュにより精製して、標題化合物（２７０ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.90 (s,
1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.01-6.93 (m,
3H) , 3.84 (s, 3H)
ステップ２
６−クロロ−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／ｔ−ブタノール＝１／１（４ｍＬ）中溶液に、０℃で２−メチル−２−ブテン（１ｍＬ）を加え、１０分撹拌した。次いで亜塩素酸ナトリウム（３１５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（４８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中水溶液を系に滴下添加した。反応物を室温で１０時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウムでクエンチした。混合物をＤＣＭと水との間で分配した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮して残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。MS (AP-) 300.1 (M-1)-. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (t,
1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 3.84 (m, 1H).
（実施例３０）
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール（４．９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中溶液に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、続いてトルエン（５０ｍｌ）および２Ｎ炭酸カリウム水溶液（２６．３ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を溶液に１５分間吹込み、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４６ｇ、０．６２ｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に加熱した。更にエタノール（４ｍｌ）中の３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール（１．０ｇ）を加え、３０分間加熱を続けた。反応物を室温に冷却し、３日間撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、撹拌した。層を分離し、有機層を水で洗浄すると、濃厚エマルションを得た。エマルションをセライトを通して濾過してエマルションを破壊しようと試みたが限定的な効果であった。放置すると、エマルションは減少した。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ストリップ除去した。残留物をほとんどＭｅＯＨに溶解し、濾過して固体を除去し、次いでシリカゲル上に吸着させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。２番目のピークを単離して、標題化合物（２．２ｇ、４３％）を黄色固体として得、これを更には精製せずに次の反応に使用した
MS (AP+) 330.2
(M+1)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br. s, 1H), 9.94 (s, 1H) 8.37 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68
(s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.59 (q, 2H),
1.90 (五重線, 2H).
ステップ２
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）とｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍｌ）との混合物中希薄懸濁液に、氷冷しながら２−メチル−２−ブテン（２２ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。別途、亜塩素酸ナトリウム（５．６ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム一水和物（一塩基物、９．２ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解し、添加漏斗により３０分かけて元の溶液に加えた。透明な混合物を室温に加温し、２０時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、更に２−Ｍｅ−２−ブテン（１０ｍＬ）を加え、続いて亜塩素酸ナトリウム（２．８ｇ）およびリン酸ナトリウム（一塩基物および一水和物、４．６ｇ）の水（１８ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、次いで室温で４時間撹拌した。メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）およびヘプタン（１００ｍｌ）を加え、有機相を分離し、０．３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水溶液を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル１５０ｍｌとヘプタン５０ｍｌとの混合物で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製の残留物をアセトンに溶解し、シリカゲルにロードし、溶媒を除去した。シリカゲル上に吸着した物質を、シリカゲルにロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％から７０％アセトン／ヘプタン）を用いて、黄褐色固体１．５ｇを得た。固体をＭｅＯＨに６０℃で溶解した。固体がほぼ維持されるまで水（１０ｍｌ）を滴下添加した。５分後、固体が生成し、混合物をゆっくり冷却し、室温で２日間撹拌した。固体を真空濾過により集め、５０％ＭｅＯＨ／水溶液で濯ぎ、次いで窒素ラム上で１時間、次いで乾燥ピストル中で２時間乾燥し、標題化合物（１．２３ｇ、５３％）を結晶性白色固体として得た。融点：２０９．３〜２０９．６。MS (AP-) 344.1 (M-H)-. 1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 11.92 (d, 1H),
8.07 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.56 (t,
1H), 4.09 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 1.89 (五重線, 2H).
（実施例３１）
６−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール（５．９２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．４５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）および（４−エトキシフェニル）ボロン酸（５．１２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／水／トルエン（各３０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２で５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．８ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）で処理し、更に５分間脱気した。反応混合物をＮ２下１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、希薄ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９〜２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（６．０３ｇ、８６％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (br, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (m,
1H), 6.89 (d, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.02 (q, J=7.00Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.00Hz,
3H).
ステップ２
２，２，２−トリクロロ−１−（６−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン
６−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール（５００．０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃でピリジン（４３６．０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびトリクロロアセチルクロリド（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２下室温で１２時間撹拌した。混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９〜２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（７０．０ｍｇ、９％）を緑色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.80 (br, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.59 (s, 1H),
7.42 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.12 (q, J=7.00Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.00Hz, 3H).
ステップ３
６−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
２，２，２−トリクロロ−１−（６−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（７０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＫＯＨ（０．７１ｍｍｏｌ、０．７１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、真空で濃縮した。粗製物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２．５に酸性化して、白色沈殿物が生成した。沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物（３７ｍｇ、７０％）を灰白色固体として得た。
MS (ES+) 315.9
(M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s., 1H), 12.00 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.80Hz, 1H), 7.99 (s,
1H), 7.40 (d, J=8.80Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.80Hz, 2H), 4.13 (q, J=6.80Hz, 2H),
1.43 (t, J=6.80Hz, 3H).
（実施例３２）
６−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
４’−メトキシ−５−メチル−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ−ベンゾニトリル（５２２．０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（３２９．０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸カリウム水溶液（６．５６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２で更に５分間脱気した。反応混合物を密封し、８０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、層を分離した。有機層を濾過し、固体を空気乾燥して、標題化合物（１４５ｍｇ）を得た。濾液を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（３３７ｍｇ）を得た。２ロットの標題化合物を合わせた（４８２ｍｇ、収率８３％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.78Hz, 2H), 7.14 (d,
J=8.59Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
ステップ２
５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
４’−メトキシ−５−メチル−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニトリル（１１８．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジメチルアミノ）メタン（１２８．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ（１ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（６４．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）で、続いて濃ＨＣｌ（２８．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を更に１６時間加熱還流し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２８８ｍＬ）でクエンチした。溶液をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で濯いだ。濾液を真空で濃縮して、標題化合物（３５ｍｇ、収率４９％）を得た。MS (ES-) 247.1 (M-1)-. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.73Hz, 1H), 7.66 (s, 1H),
7.48 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.59Hz, 2H), 6.58 (d, J=2.73Hz, 1H), 3.82
(s, 3H).
ステップ３
３−ホルミル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
オキシ塩化リン（８４．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１ｍＬ）に加え、反応混合物を１５分間撹拌した。この溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１５０．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、更にオキシ塩化リン（８４．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液を真空で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を真空で濃縮した。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー化し、得られた固体を濾過し、空気乾燥して、標題化合物（８５ｍｇ、収率５１％）を得た。MS (ES-) 275.1 (M-1)-. 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br. s., 1H),
10.00 (s, 1H), 8.58 (d, J=3.12Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (d,
J=8.59Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.80Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
ステップ４
６−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
亜塩素酸ナトリウム（８．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を、０℃で３−ホルミル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、リン酸ナトリウム一水和物（５．６０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２５％過酸化水素（２５．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に加温した。更に亜塩素酸ナトリウム（１６．２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で更に１６時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウム（４６．６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）でクエンチし、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化して、沈殿物が生成した。固体を濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物（１４ｍｇ、収率２６％）を得た。MS (ES-) 291.1 (M-1)-. 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (br. s., 1H),
12.14 (br. s, 1H), 8.29 (d, J=2.73Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (d,
J=8.20Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.39Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
（実施例３３）
６−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール（６０．３ｇ、２６１．６ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（５４．８ｇ、３５３ｍｍｏｌ）、４Ｎ炭酸カリウム水溶液（２６２ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）のトルエン（７５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で３５分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．４１ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を予め加熱した油浴中１０５℃で置き、１．５時間撹拌した。反応物を油浴から除去し、素早く室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）および０．５Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。有機層を分離し、０．５Ｎ ＮａＯＨ（１×５００ｍＬ）で、続いて飽和ブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、黒色油状物を得た。油状物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルのパッドを通した。生成物画分を濃縮して、灰色固体５５．３ｇを得た。固体を１：１エーテル／ヘプタン（５０ｍＬ）中で摩砕し、濾過して、標題化合物（２５ｇ、収率３７％）をクリーム色固体として得た。MS (ES+) 258.5 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.15 (br. s., 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42
(d, J=8.78Hz, 2H), 7.24 (t, J=2.68Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.78Hz, 2H), 6.55 (br.
s., 1H), 3.88 (s, 3H).
ステップ２
６−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール（２５．０ｇ、９７ｍｍｏｌ）、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（１８．８ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１００ｍＬ）を室温で２０分間撹拌した。得られた鮮黄色スラリー液に、１Ｎ ＮａＯＨ（４００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）および水（４００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃に４５分間加熱し、次いで０℃に冷却した。スラリー液を濾過し、集めた固体を水で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES+) 286.5 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 10.06 (s, 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87
(d, J=2.93Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.54Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.54Hz,
2H), 3.88 (s, 3H)
ステップ３
６−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２７．７ｇ、９７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４００ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（４００ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（４００ｍＬ、３．７６ｍｏｌ）中溶液に、０℃で亜塩素酸ナトリウム（８２．０ｇ、９７０ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（１３４．０ｇ、９７０ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）中溶液を２０分かけて滴下添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。１６時間および２０時間時点で、更に２−メチル−２−ブテン（２００ｍＬ、１．８８ｍｏｌ）を加え、続いて固体の亜塩素酸ナトリウム（８２．０ｇ、９７０ｍｍｏｌ）および固体のリン酸二水素ナトリウム水和物（１３４．０ｇ、９７０ｍｍｏｌ）を加えた。合計２２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌの溶液（８００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、からし色半固体６２ｇを得た。この固体をＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）中で摩砕し、濾過し、高真空下に乾燥して、淡黄色固体１８．５ｇを得た。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中５５℃で終夜撹拌し、次いで熱時濾過し、室温でＥｔＯＡｃを用いて洗浄して、標題化合物（１９．５ｇ、２ステップで６３％）を淡黄色固体として得た。MS (ES+) 302.5 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
δ 12.10 (br. s., 1H), 11.93 (br. s., 1H), 8.07 (d,
J=2.68Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.54Hz, 2H), 7.01 (d,
J=8.78Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
（実施例３４）
６−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（６００．０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（４２６．０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（８．４９ｍＬ、１６．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、更に５分間脱気した。反応混合物を密封し、８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、層を分離した。有機層を真空で濃縮し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（１４７ｍｇ、収率２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２４２．３（Ｍ＋１）＋。
ステップ２
６−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
オキシ塩化リン（１８５．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）に加え、反応混合物を１５分間撹拌した。この溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール（１４７．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）で処理し、１００℃に１分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。集めた固体を空気乾燥して、標題化合物（１０６ｍｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２７０．２（Ｍ＋１）＋。
ステップ３
６−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１０６．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、リン酸二水素ナトリウム水和物（１２．３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２５％過酸化水素（５６．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（４４．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、更にＭｅＣＮ（５ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（４４．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、更に１６時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウム（４０５．０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）でクエンチし、３Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化した。反応溶液を部分的に真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：８０：２０ Ａ：Ｂから直線的に８．５分で４０：６０ Ａ：Ｂ、９．０分までに１００％Ｂ、９．０から１０．０分は１００％Ｂで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（６．８ｍｇ、収率６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２８６．２（Ｍ＋１）＋。保持時間＝２．７３分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例３５）
５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスファン（６２．８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３．７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム一水和物（５６６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（１８４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波管中で密封し、３回排気し窒素で逆充填した。脱酸素した１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間激しく撹拌した。６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中溶液を、窒素で１０分間脱気し、次いで反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１２０℃で３時間加熱し、次いで室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーをヘプタン／酢酸エチル（９：１から１：１）の溶媒系を用い粗生成物に対して行って、標題化合物を得た。MS (ES+) 306.5 (M+H)+. 1H NMR (400MHz,
CD3OD) δ 9.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95
(s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.39 (m, 2H),
2.34 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
ステップ２
５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１３０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中部分的懸濁液を、２−メチル−２−ブテン（２．２７ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）で、続いて亜塩素酸ナトリウム（５３８ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（９０４ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液でガラス製ピペットにより室温にて処理した。反応混合物を室温で６２時間激しく撹拌し、半希薄飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た。
MS (ES-) 320.2
(M-H)- . 1H NMR (600MHz ,DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.35
(s, 1H), 7.31 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.35 - 2.26
(m, 5H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H).
（実施例３６）
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
５−［４−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（５４９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、オーブン乾燥した酢酸カリウム（６６６ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）および［２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロポキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５０３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．８８ｍＬ）中混合物を、１０分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波バイアル中で密封し、マイクロ波中１１０℃に１時間加熱した。次いで黒色反応混合物をヘプタン（５０ｍＬ）で希釈し、４：１ヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルのプラグを通して濾過した。濾液を真空で蒸発させて、暗色半固体（６３８ｍｇ）を得た。粗生成物をトルエン（４ｍＬ）に溶解した。この溶液２．３８ｍＬをエタノール（１ｍＬ）で希釈し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．１６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素で１５分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）で処理し、油浴中１００℃で３時間加熱した。反応混合物を、更に上記調製したボロナート溶液０．３５ｍＬおよび［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）で処理し、１００℃で更に３時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて暗色油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１００：０から６：４ヘプタン／酢酸エチル）を用いて直接精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ、５０％）。MS (ES-) 440.7 (M-H)-. 1H NMR (500 MHz ,CDCl3)
δ 10.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.7Hz, 1H),
7.58 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.88 (s, 9H),
-0.02 (s, 6H).
ステップ２
５−［４−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−［４−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１３０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２．５ｍＬ）中溶液を、２−メチル−２−ブテン（２．１９ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）で、続いて亜塩素酸ナトリウム（４９６ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（８１１ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）中溶液でガラス製ピペットにより室温にて処理した。反応混合物を室温で１５時間激しく撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３５ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を琥珀色油状物として得た。MS (ES-) 456.6 (M-H)-. 1H NMR (400MHz ,CD3OD)
δ 8.01 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.57 (s, 1H),
7.43 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), -0.05 (s,
6H).
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−［４−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５５ｍＬ）中溶液を、固体のフッ化セシウム（５０７ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を６０℃で２時間、次いで５０℃で２時間加熱した。次いで冷却した反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。粗生成物をＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）に溶解し、この溶液０．９ｍＬを逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３４２．０（Ｍ−Ｈ）−。保持時間：１．６１分；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ｄＣ１８ ５μｍ ４．６×５０ｍｍ、９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持。（０．０３％ＮＨ４ＯＨ）。流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例３７）
６−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール（１５．１ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、ピリジン（１８．４ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８０８ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、トリクロロアセチルクロリド（２２．１ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）で３０分かけて滴下処理した。反応混合物を室温で６４時間撹拌し、次いで１０℃に冷却した。メタノール（１００ｍＬ）を反応混合物に１０分かけて滴下添加して、暗色均一溶液を得た。次いで炭酸カリウム（５４．９ｇ、３９３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、氷浴を除去した。激しく撹拌し、これを２時間続けると、この間に反応物は暗緑色に変色し、発熱が起こった。反応物を１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨが酸性で維持されるまで）でゆっくりクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。次いで合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、続いてブラインで注意深く洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を茶褐色固体として得た（１８．７ｇ、９９％）。
MS (ES+): 288.0
(M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
ステップ２
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１０．５ｇ、３６．３９ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（９．０４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびオーブン乾燥した酢酸カリウム（１７．９ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７０ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を撹拌しながら１１０℃で３時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を真空で濃縮し、次いでシリカゲルのパッド上に置き、酢酸エチルで溶出した。濾液を真空で蒸発させ、最少量の塩化メチレンを含むシリカゲルカラムにロードし、酢酸エチル／ヘプタン（１：４から１：１）で溶出して、標題化合物（５．６ｇ、４８％）を黄褐色固体として得た。MS (ES+) 254.1 (M+H)+ (M=RB(OH)2、LCMSによる). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
δ 11.98 (br. s., 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.93Hz,
1H), 7.46 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 4H), 1.01 (s, 6H).
ステップ３
メチル６−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−ブロモベラトロール（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、０．６２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１．８ｍＬ）およびエタノール（０．６ｍＬ）中混合物を、窒素で５分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃に２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水および酢酸エチル中に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、ヘプタン／酢酸エチル（４：１から１：１）を用い粗生成物に対して行って、標題化合物（９０ｍｇ、８４％）を得た。MS (ES+) 346.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
δ 12.05 (br. s., 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64
(s, 1H), 7.04 (d, J=8.29Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.29Hz, 1H), 3.81 (s,
3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
ステップ４
６−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、メタノール（２．２ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で２４時間加熱した。反応物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、次いで酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗製の固体を得た。粗生成物を塩化メチレンおよびメタノールに溶解し、シリカゲルを加えた。溶媒を真空で除去し、シリカ上に吸着した粗製物を、シリカゲルのカラムにロードし、酢酸エチル（０．２％ギ酸を含む）／ヘプタン（１：１から１：０）で溶出して、標題化合物（１７ｍｇ、２４％）を黄褐色固体として得た。
MS (ES+) 332.1
(M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br. s., 1H), 11.92 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=2.93Hz, 1H),
7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.29Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.71Hz, 1H),
6.93 (dd, J=8.17, 1.83Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
（実施例３８）
（±）−６−クロロ−５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
（±）−メチル６−クロロ−５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（９２．６ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）および（±）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェノキシ）−シクロペンタノール（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（０．２ｍＬ）、トルエン（０．３ｍＬ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２８８ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）中混合物を、マイクロ波バイアル中で密封し、窒素で１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度密封し、油浴中９０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１から１：４ヘプタン／酢酸エチル）を用いて精製して、標題化合物（４９ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。MS (ES-) 384.2 (M-H)-. 1H NMR (500MHz ,CD3OD)
δ 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (d,
J=8.5Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.5Hz, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 4.26 (br. s., 1H), 3.87
(s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.72 -
1.62 (m, 1H).
ステップ２
（±）−６−クロロ−５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
（±）−メチル６−クロロ−５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（３２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８４５ｍＬ）中溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２９１ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を密封バイアル中で７５℃に２４時間加熱した。冷却した反応混合物を０．３Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３７０．０（Ｍ−Ｈ）−。保持時間：１．６６分；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ｄＣ１８ ５μｍ ４．６×５０ｍｍ、９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持。（０．０３％ＮＨ４ＯＨ）。流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例３９）
６−クロロ−５−｛４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル６−クロロ−５−｛４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｌｅ Ｓａｎｎ，Ｃ．；Ｈｕｄｄｌｅｓｔｏｎ，Ｊ．；Ｍａｎｎ，Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００７、６３、１２９０３〜１２９１１における手順を用いて調製した４−［３−（４−ブロモフェノキシ）−プロピル］−モルホリン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（０．２８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（０．９ｍＬ）およびエタノール（０．３ｍＬ）中混合物を、窒素で５分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）で処理した。反応ベッセルを密封し、１１０℃で２．５時間加熱した。冷却した反応混合物を水および酢酸エチル中に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル（４：１から０：１）および酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物（２４ｍｇ、４０％）を得た。MS (ES+) 429.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.37 (br. s., 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55
(s, 1H), 7.33 (d, J=8.59Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.78Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.95Hz,
2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (t, J=4.69Hz, 4H), 2.89 - 2.97 (m, 2H), 2.86 (m, 4H),
2.11 (dt, J=15.42, 5.86Hz, 2H).
ステップ２
６−クロロ−５−｛４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−｛４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（２４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）中溶液を、７５℃で２４時間加熱した。反応物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、次いで酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物をギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４１５．１２９（Ｍ＋Ｈ）＋保持時間：２．２分；Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ５μｍ ４．６×５０ｍｍ、９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持。（０．０５％ＴＦＡ）流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例４０）
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）シクロブタノール
２−ブロモ−４−ヨード−１−メチルベンゼン（０．４０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．３３ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでシクロブタノン（０．２１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）で無溶媒にて１０分かけて滴下処理した。反応混合物を−７８℃で更に１．５時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して黄色油状物８００ｍｇを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン、１７カラム容量）により精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を淡いピンク色油状物として得た（５３６ｍｇ、収率８０％）。GCMS: 240/242 (m/z). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J=8.29Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.44Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.29,
2.20Hz, 1H), 2.45 - 2.56 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.96 - 2.06 (m,
1H), 1.64 - 1.74 (m, 1H).
ステップ２
メチル６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）シクロブタノール（６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２８ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を窒素で１０分間スパージし、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を予め加熱した油浴中１０５℃で置き、撹拌した。２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して茶褐色固体１５０ｍｇを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０：１００から７０：３０酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配）により精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（６５ｍｇ、収率６３％）。MS (ES-) 368.2 (M-H)-. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.85 (br s, 1H) 7.99 (s, 1H) 7.93 (d, J=2.93Hz, 1H)
7.52 (s, 1H) 7.33 - 7.43 (m, 2H) 7.20 (d, J=7.81Hz, 1H) 3.87 (s, 3H) 2.58 -
2.69 (m, 2H) 2.34 - 2.45 (m, 2H) 2.14 (s, 3H) 2.04 - 2.11 (m, 1H) 1.69 - 1.81
(m, 1H).
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を７５℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、次いでＡｌｄｒｉｃｈ Ａｍｂｅｒｊｅｔ １２００Ｈ酸性樹脂（約１ｇ）で処理した。ｐＨ３が得られるまで混合物を５分間撹拌した。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して無色固体６０ｍｇを得、これを逆相ＨＰＬＣ（保持時間：１．８３分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ４．６×５０ｍｍ；移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；濃度勾配：９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％ＭｅＣＮから直線的に５分で５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、流量：２５ｍＬ／分。）により精製して、標題化合物（３６．６ｍｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３５４．２６５（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４１）
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）シクロブタノール
４−ブロモ−１−ヨード−２−メチルベンゼン（０．２４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、シクロブタノン（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で無溶媒にて１０分かけて滴下処理し、−７８℃で更に１．５時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温に加温し、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して黄色半固体５００ｍｇを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン、１８カラム容量）により精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を無色蝋状固体として得た（２９０ｍｇ、収率７３％）。GCMS 240/242 (M)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.20Hz, 1H), 2.55 -
2.64 (m, 2H), 2.28 - 2.38 (m, 5H), 2.07 - 2.20 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.62 -
1.74 (m, 1H).
ステップ２
メチル６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）シクロブタノール（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を、窒素で１０分間スパージし、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を予め加熱した油浴中１０５℃で置き、撹拌した。２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色泡状物１１３ｍｇを得た。泡状物をクロロホルムに溶解し、沈殿物が生成し、これを濾取して、標題化合物をベージュ色固体として得た（４４ｍｇ、収率４７％）。
MS (ES-) 368.2
(M-H)-. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.56Hz, 1H),
7.19 - 7.27 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.39 - 2.51 (m, 5H),
2.11 - 2.23 (m, 1H), 1.69 - 1.81 (m, 1H).
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を７５℃で４１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ａｌｄｒｉｃｈ Ａｍｂｅｒｊｅｔ １２００Ｈ酸性樹脂（約１ｇ）で処理し、次いでｐＨ３が得られるまで５分間撹拌した。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、無色固体３９ｍｇを得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３６．６ｍｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３５４．２６５（Ｍ−Ｈ）−。保持時間＝２．７９分；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；調整剤：ＴＦＡ ０．０５％；濃度勾配：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持；流量：２．０ｍＬ／分
（実施例４２）
６−クロロ−５−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロブタノール
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、シクロブタノン（０．１２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）で無溶媒にて１０分かけて滴下処理し、−７８℃で更に１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に加温し、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して黄色油状物３００ｍｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン、２１カラム容量）により精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（２１５ｍｇ、収率５３％）。GCMS 244/246.(m/z) 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.31 (m, 3H), 2.56 - 2.66 (m, 2H), 2.40 - 2.55 (m, 1H), 2.31
- 2.40 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
ステップ２
メチル６−クロロ−５−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロブタノール（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を、窒素で１０分間スパージし、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を予め加熱した油浴中１０５℃で置き、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブライン（各１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して茶褐色半固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、１０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン、２１カラム容量）により精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（４９ｍｇ、収率５６％）。MS (ES-) 372.2 (M-H)-. 1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.10 (s,
1H), 7.94 (d, J=2.93Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.18 - 7.28 (m,
2H), 3.89 (s, 3H), 2.66 - 2.77 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 1.74
- 1.86 (m, 1H).
ステップ３
６−クロロ−５−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を７５℃で４１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ａｌｄｒｉｃｈ Ａｍｂｅｒｊｅｔ １２００Ｈ酸性樹脂（約１ｇ）で処理し、次いでｐＨ３が得られるまで５分間撹拌した。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して無色固体５０ｍｇを得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３７ｍｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３５８．１（Ｍ−Ｈ）−；保持時間＝２．７１分；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；調整剤：ＴＦＡ ０．０５％；濃度勾配：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持；流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例４３）
５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルボロン酸（１１３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、１．０４ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間脱気した。次いで反応混合物を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）で処理し、密封反応ベッセル中１１０℃で２時間加熱すると、反応物は濃いオレンジ色になった。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水中に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。次いで物質を酢酸エチルおよびメタノールに溶解し、次いでシリカゲルを加えた。溶媒を除去し、シリカゲル上に吸着させた粗製物をシリカゲルのカラムに加え、酢酸エチル／ヘプタン（１：４から１：１）で溶出して、所望の生成物を黄褐色固体として得た６１ｍｇ（収率３５％）。MS (ES+) 362.5 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.53 (br. s., 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.15Hz,
1H), 7.61 - 7.72 (m, 4H), 7.57 (d, J=6.05Hz, 2H), 7.45 (t, J=7.61Hz, 2H), 7.31
- 7.40 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).
ステップ２
５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１Ｍ、０．５０ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）中溶液を、７５℃で２４時間撹拌した。冷却した反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性のｐＨに中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。次いで塩化メチレンを加えると、固体が沈殿した。スラリー液を３０分間撹拌し、次いで濾過し、塩化メチレンおよび少量の酢酸エチルで洗浄した。固体を真空乾固して、所望の生成物を黄褐色固体として得た（１７ｍｇ、収率３５％）。MS (ES+) 348.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
δ 12.14 (br. s., 1H), 11.98 (br. s., 1H), 8.10 (d,
J=2.93Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (t, J=8.42Hz, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d,
J=8.05Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.56Hz, 2H), 7.32 - 7.45 (m, 1H).
（実施例４４）
６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（９３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、１．０４ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を密封反応器中１１０℃で２時間加熱すると、反応混合物は濃いオレンジ色になった。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水中に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。次いで物質を酢酸エチルおよびメタノールに溶解し、次いでシリカゲルを加えた。溶媒を除去し、シリカゲル上に吸着させた粗製物をシリカゲルのカラムに加え、酢酸エチル／ヘプタン（１：４から１：１）で溶出して、所望の生成物（５５ｍｇ、収率３２％）を黄褐色固体として得た。MS (ES+) 334.5 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.07 (br. s., 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63
(s, 1H), 7.26 (t, J=8.69Hz, 1H), 6.90 (dd, J=11.91, 2.15Hz, 1H), 6.85 (dd,
J=8.49, 2.24Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
ステップ２
６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、０．５０ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）中混合物を、７５℃で２４時間加熱した。次いで反応物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗製固体を得た。少量の塩化メチレンを加え、粗製物を５分間スラリー化した。次いで固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物（１３ｍｇ、収率２７％）を得た。
MS (ES+) 320.0
(M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br. s., 1H), 11.98 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=2.68Hz, 1H),
7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.29 (t, J=8.54Hz, 1H), 6.93 (dd, J=11.95, 1.95Hz,
1H), 6.88 (dd, J=8.42, 2.07Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
（実施例４５）
６−クロロ−５−｛４−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
２−（４−ブロモフェニル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン
２−（４−ブロモフェニル）アゼチジン（２００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中混合物に、メタンスルホニルクロリド（１１１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（２００ｍｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 420-4.00 (m,
2H), 3.63 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.15 (m, 1H).
ステップ２
メチル６−クロロ−５−｛４−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン（１０８．２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸カリウム溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（１．４４ｍＬ／０．４８ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）は、反応が完結していることを示した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（８０ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):
δ 12.30-12.10 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65
(s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.0 (m, 1H),
3.75 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.05 (s, 3H).
ステップ３
６−クロロ−５−｛４−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−｛４−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物をｐＨ７に調節し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２０ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。MS (ES+) 445.0 (M+CH3CN)+. 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (s, 1H), 7.95 (s,
1H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.89 (s, 3H),
1.90-1.80 (m, 2H).
（実施例４６）
５−［４−（１−アセチルアゼチジン−２−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−［２−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−１−イル］エタノン
２−（４−ブロモフェニル）アゼチジン（２００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中混合物に、無水酢酸（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、収率４９％）を黄色油状物として得、これを更には精製せずに使用した。
ステップ２
メチル５−［４−（１−アセチルアゼチジン−２−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、１−［２−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−１−イル］エタノン（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（１．４４ｍＬ／０．４８ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。これを分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（４０ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。
ステップ３
５−［４−（１−アセチルアゼチジン−２−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル５−［４−（１−アセチルアゼチジン−２−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物をｐＨ７に調節し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。
MS(ES+) 369.1
(M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 4.80-4.70
(m, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.93 (s, 3H).
（実施例４７）
６−クロロ−５−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル６−クロロ−５−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピロリジン（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（１．４４ｍＬ／０．４８ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（４０ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.85 (d,
2H), 4.10 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.05
(m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H).
ステップ２
６−クロロ−５−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物をｐＨ７に調節し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。
MS(ES+) 371.2
(M+H)+.1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (S, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (s,
1H), 7.35 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.01
(m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.62 (m, 1H).
（実施例４８）
６−クロロ−５−｛４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル６−クロロ−５−｛４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）ピペラジン（８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（１．４４ｍＬ／０．４８ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（４０ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m,
2H), 7.00 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.99 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.60
(m, 4H).
ステップ２
６−クロロ−５−｛４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
化合物メチル６−クロロ−５−｛４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、１．０Ｎ）を加えた。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物をｐＨ７に調節し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。MS(ES+) 400.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):
δ 12.00 (S, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s,
1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d,2H), 7.00 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.70
(m, 2H), 2.60 (m, 4H).
（実施例５０）
６−クロロ−５−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル６−クロロ−５−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノール（８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（１．４４ｍＬ／０．４８ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（８０ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
ステップ２
６−クロロ−５−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物をｐＨ７に調節し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１２．６ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。MS(ES+) 408.2 (M+Na)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):
δ 12.40-11.90 (br. s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.10 (s, 1H),
7.90 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.10 (m,
1H), 3.57 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.40-1.10 (m, 4H).
（実施例５１）
６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−ブロモトルエン（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（１．４４ｍＬ／０．４８ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（８０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.51 (br. s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42
(d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
ステップ２
６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物をｐＨ７に調節し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。MS (ES+) 286.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.20-11.95 (br. s, 1H), 11.90 (br. s,H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s,
1H), 7.65 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
（実施例５２）
６−クロロ−５−｛４−［３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼン（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１４４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３００ｍｇ、収率７５％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.54 (t,
2H), 2.40 (m, 4H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.50-1.40 (s, 9H).
ステップ２
１−（３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル）ピペラジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物（１５０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
ステップ３
メチル６−クロロ−５−｛４−［３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、１−（３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル）ピペラジン（１４９ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（１．４４ｍＬ／０．４８ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（９０ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
ステップ４
６−クロロ−５−｛４−［３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−｛４−［３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物をｐＨ７に調節し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４２ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。
MS(ES+) 414.0
(M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.55 (d, 2H), 6.15 (d,
2H), 3.80 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 1.20 (m, 2H).
（実施例５３）
６−クロロ−５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−（３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル）−４−メチルピペラジン
１−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼン（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２８０ｍｇ、収率７５％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.51-2.09 (m, 10H), 2.05
(s, 3H), 1.75 (m, 2H).
ステップ２
メチル６−クロロ−５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、１−（３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル）−４−メチルピペラジン（１３０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（１．４４ｍＬ／０．４８ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（８０ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
ステップ３
６−クロロ−５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物をｐＨ７に調節し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２５ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。MS(ES+) 428.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD):
δ 8.41 (br. s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56
(s, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.20-2.75 (m, 10H), 2.70 (s,
3H), 2.10-2.01 (m, 2H).
（実施例５４）
６−クロロ−５−｛４−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
４−（３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル）モルホリン−３−オン
１−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼン（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびモルホリン−３−オン（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（３６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、３５％）を黄色油状物として得た。
ステップ２
メチル６−クロロ−５−｛４−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、４−（３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル）モルホリン−３−オン（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（１．４４ｍＬ／０．４８ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（５０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
ステップ３
６−クロロ−５−｛４−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−｛４−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物をｐＨ７に調節し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、収率９％）。MS(ES+) 429.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD):
δ 7.90 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.92 (d,
2H), 4.05 (m, 4H), 3.83 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.05 (m, 2H).
（実施例５５）
（Ｓ）−６−クロロ−５−（３−メトキシ−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０９５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、混合物を濾過し、白色固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3,): δ 4.40 - 3.95 (m, 3H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.11 - 1.80
(m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ステップ２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシフェノール（３２５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（６５１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱した。２２時間後、混合物を２３℃に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を琥珀色油状物として得た。MS (ES+) 408.2 (M+Na)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3):
δ 7.07 - 6.79 (m, 3H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 4.01 - 3.73
(m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.48 - 3.26 (m, 2H), 2.16 - 1.80 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ステップ３
（Ｓ）−メチル５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中溶液に、メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．７ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）、エタノール（無水、０．５ｍＬ）および炭酸カリウム（水中２Ｍ溶液、０．４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を混合物に２０分間吹き込んだ。次いで混合物を密封し、９０℃に加熱した。１８時間後、混合物を２３℃に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、ネオペンチルグリコールが夾雑した標題化合物を得た。
MS (ES+) 515.3
(M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.60 (br. s, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.55 (s, 1H),
7.17 - 6.97 (m, 3H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 4.10 - 3.81 (m, 1H), 3.91 (s, 3H),
3.90 (s, 3H), 3.50 - 3.28 (m, 2H), 2.24 - 1.83 (m, 4H), 1.51 (br. s, 9H).
ステップ４
（Ｓ）−メチル６−クロロ−５−（３−メトキシ−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
（Ｓ）−メチル５−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（２５．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ溶液、０．０７５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を真空で濃縮して、標題化合物をネオペンチルグリコールが夾雑した塩酸塩として得た。MS (ES+) 415.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz,
DMSO-d6): δ 8.80 (br. s, 1H), 8.17 (d, 1H),
7.94 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H),
4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s,
3H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.72
(m, 1H).
ステップ５
（Ｓ）−６−クロロ−５−（３−メトキシ−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
（Ｓ）−メチル６−クロロ−５−（３−メトキシ−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート塩酸塩（２２．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２６ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン（０．２６ｍＬ）および水酸化ナトリウム（水中１Ｎ、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を密封し、６５℃に加熱した。４１時間後、混合物を２３℃に冷却し、真空で濃縮し、水（１ｍＬ）で希釈し、次いで塩酸（水中１Ｎ）でｐＨ７．５に酸性化した。固体を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ保持時間：１．４４分、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ、４．６×５０ｍｍ、０．０３％ＮＨ４ＯＨ、４．０分かけて水中５〜９５％アセトニトリル濃度勾配、５．０分まで水中９５％アセトニトリルで保持、流量２．０ｍＬ／分。
（実施例５６）
６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−オール
５−ブロモ−２−ヨードアニソール（６６８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．４７１ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．６２ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９４０ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を滴下方法で加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温に加温し、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の油状物６８０ｍｇを得た。カラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標題化合物（１３３ｍｇ、収率２５％）を無色透明油状物として得た。MS (ES+) 226.9 (M-H2O+H)+. 1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ: 7.20 (d, 1H), 7.06 - 7.10
(m, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
ステップ２
メチル６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（５０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８１ｍＬ）中溶液に、メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、エタノール（０．４３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．４３ｍＬ）を加えた。これに続いて２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３回排気し窒素で逆充填し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１５℃に３時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標題化合物（４５ｍｇ、収率５９％）を固体として得た。
MS (ES+)
356.1(M-H2O+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 8.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.56 (s,
1H), 7.37 (d, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s,
3H), 1.67 (s, 6H).
ステップ３
６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（２４．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタノール（０．６４ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で１８時間加熱した。次いで反応物を濃縮して、ほとんどのメタノールを除去し、次いで水に溶解した。次いで１Ｎ ＨＣｌ（０．１９ｍＬ）を混合物に加えてｐＨ２にした。固体が析出してきた。固体をブフナー漏斗で集め、水で洗浄して、粗製の６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を得た。粗製物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３５８．１（Ｍ−Ｈ）−：保持時間：１．４０分。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ。調整剤：０．０３％ＮＨ４ＯＨ。濃度勾配：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持。流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例５７）
６−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフランの０．２５Ｍ溶液をジオキサン中で調製した。メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラートの０．３０Ｍ溶液もジオキサン中で調製した。最後に、Ｋ３ＰＯ４の１．００Ｍ溶液を水中で調製した。バイアルに、６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフランの０．３０Ｍジオキサン溶液４００μＬ（１００μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。次いでメチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラートの０．２５Ｍジオキサン溶液４００μＬ（１２０μｍｏｌ、１．２０当量）を加え、続いてＫ３ＰＯ４の１．００Ｍ水溶液２００μＬ（２００μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。窒素雰囲気下、（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３．９ｍｇ、６．０μｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。バイアルを密栓し、１２０℃で２時間振盪した。反応物を濾過し、Ｓｐｅｅｄｖａｃにより濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチル（１ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製のメチル６−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラートを得た。粗製の中間体に、無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を、続いてＭｅ３ＳｉＯＫ（１２８ｍｇ、１０００μｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。バイアルを密栓し、８０℃で１６時間振盪した。反応物をＳｐｅｅｄｖａｃにより濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：２．５６分。カラム：Ａｇｅｌｌａ Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ ｄＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５μｍ。調整剤：０．２２５％ＴＦＡ。濃度勾配：６６％Ｈ２Ｏ／３４％ＭｅＣＮから直線的に１０．０分かけて３６％Ｈ２Ｏ／６４％ＭｅＣＮ、１．０分まで１００％ＭｅＣＮで保持。流量：３０．０ｍＬ／分。
（実施例５８）
６−クロロ−５−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル６−クロロ−５−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロパン−１−オール（９３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン／ＥｔＯＨ（５ｍＬ、３：１）および水（１ｍｌ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素で５分間パージし、次いで１１０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、茶褐色残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８５ｍｇ、収率７３％）を淡色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.89
(s, 3H), 3.82 (t, 2H), 2.08 (m, 2H).
ステップ２
６−クロロ−５−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物に、水酸化ナトリウム（９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で加熱し、２４時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色残留物を得た。これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３１ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。MS (AP-) 386.1 (M+Na)-. 1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 11.98 (s,
1H), 8.08 (s, 1H), 7.925 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 4.59
(t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.58 (q, 2H), 1.90 (m, 2H).
（実施例５９）
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
３−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）プロパン−１−オール（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン／ＥｔＯＨ（５ｍＬ、３：１）および水（１ｍｌ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素で５分間パージし、次いで１１０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、茶褐色残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９２ｍｇ、収率７６％）を淡色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.00
(m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.05 (m, 2H).
ステップ２
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で加熱し、２４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完結していることを示した。混合物を１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色残留物を得た。これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３５ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。
MS (AP-) 398.1
(M+Na)-. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60
(s, 1H), 7.02 (d,1H), 6.97 (s, 1H) 6.89 (dd, 1H), 4.04 (t,
2H), 3.77 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 1.88 (m, 2H).
（実施例６０）
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）オキセタン−３−オール
５−ブロモ−２−ヨードアニソール（５３３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（０．１２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温に加温し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製物４７６ｍｇを得た。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカラム）を用い、０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出して精製して、標題化合物１３７ｍｇ（収率４１％）を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.15 (dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.07 (d,
J=1.5Hz, 1H), 4.99 (d, J=7.1Hz, 2H), 4.84 (d, J=7.3Hz, 2H), 3.87 (s, 3H)
ステップ２
メチル６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）オキセタン−３−オール（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．２ｍＬ）、エタノール（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中溶液に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を反応物に５分間吹込み、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、ジクロロメタン（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１５℃に１６時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、シリカに通して、標題化合物１０４ｍｇを得、これを更には精製せずに引き続き使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）３８６．１（Ｍ−Ｈ）＋。
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中混合物を、７０℃に２４時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、反応物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、次いで酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の所望の生成物８３ｍｇを得た。粗製物の一部（６０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＨＩＬＩＣ（Ｄｉｏｌ）２５０×２１．２ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：ヘプタン；移動相Ｂ：エタノール、濃度勾配９５％Ａ／５％Ｂで１．５分間保持、直線的濃度勾配で８．５分で０％Ａ／１００％Ｂ、１分間０％Ａ／１００％Ｂで保持；流速：２８ｍｌ／分）により精製して、標題化合物（１６．９ｍｇ、１７．５％）を固体として得た。MS (ES-) 372.0 (M-H)-. 1H NMR (500MHz,
DMSO-d6) δ 12.13 (br. s, 1H), 11.96
(br. s, 1H), 8.10 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (d,
J=7.8Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 5.89 (s, 1H),
5.02 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.67 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)
（実施例６１）
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）シクロブタノール
５−ブロモ−２−ヨードアニソール（１０．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（３．６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０７ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１５．６ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、反応混合物を室温に加温し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製物９．７３ｇを得た。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（ＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカラム）を用い、０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出して精製して、標題化合物４．７５ｇ（収率５７．９％）を得た。
GC/MS: 257. 1H
NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.14 (m, 1H),
7.12 - 7.01 (m, 1H), 7.04 (d, J=2.0Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.53 - 2.40 (m, 2H),
2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H).
ステップ２
メチル６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−３−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）シクロブタノール（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を、窒素で１０分間スパージし、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃に加熱し、撹拌した。２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０〜３５％酢酸エチル／ヘプタン、２４カラム容量）により精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（１９ｍｇ、収率３２％）。MS (ES-) 341.2 (M-H)- ; 1H NMR (500MHz, CD3OD)
δ 8.03 (d, J=1.95Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (d,
J=7.56Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.46Hz, 1H), 7.01 (dd, J=7.68, 1.59Hz, 1H), 3.89 (d,
J=7.32Hz, 6H), 2.65 - 2.75 (m, 2H), 2.34 - 2.44 (m, 2H), 2.08 - 2.19 (m,
1H), 1.70 - 1.80 (m, 1H).
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−３−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−３−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を７０℃で２２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）で処理し、真空で濃縮して無色固体１８ｍｇを得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８．０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３７０．１６２６（Ｍ−Ｈ）−。保持時間＝１．６７分；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；調整剤：ＴＦＡ ０．０５％；濃度勾配：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持；流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例６２）
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）シクロブタノール
２−ブロモ−５−ヨードアニソール（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．６２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでシクロブタノン（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で無溶媒にて１０分かけて滴下処理し、−７８℃で更に１．５時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温に加温し、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン、２７カラム容量）により精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得た（４０ｍｇ、収率１２％）。GCMS 256/258 (M)+; 1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ 7.53 (d, J=8.29Hz, 1H), 7.09 (d, J=1.95Hz, 1H), 6.98
(dd, J=8.17, 1.83Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.51 - 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.46 (m,
2H), 2.02 - 2.10 (m, 1H), 1.66 - 1.79 (m, 1H).
ステップ２
メチル６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）シクロブタノール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を、窒素で１０分間スパージし、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃に加熱し、撹拌した。２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して茶褐色泡状物６０ｍｇを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０〜９５％酢酸エチル／ヘプタン、３５カラム容量）により精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（６．０ｍｇ、収率１０％）。MS (ES-) 384.2 (M-H)- ; 1H NMR (500MHz, CD3OD)
δ 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (s,
1H), 7.17 - 7.19 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.59 - 2.67 (m, 2H), 2.38
- 2.47 (m, 2H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.75 - 1.86 (m, 1H).
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を７５℃で２２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）で処理し、真空で濃縮して無色固体６ｍｇを得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２．７ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３７０．２（Ｍ−Ｈ）−。保持時間＝１．５５分；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；調整剤：ＴＦＡ ０．０５％；濃度勾配：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持；流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例６３）
５−（４−アゼチジン−２−イル−フェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル５−（４−アゼチジン−２−イル−フェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）アゼチジン塩酸塩（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（３．１１ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）、トルエン（９ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を、窒素で１０分間スパージし、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃に加熱し、撹拌した。２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０〜４０％メタノール／酢酸エチル（１％ＴＥＡ調整剤）、２４カラム容量）により精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（２０７ｍｇ、収率４９％）。MS (ES+) 341.2 (M+H)+ ; 1H NMR (500MHz, CD3OD)
δ 7.98 (d, J=3.90Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 4H),
5.02 (t, J=8.17Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 - 3.79 (m, 1H), 3.34 - 3.45
(m, 1H), 2.47 - 2.66 (m, 2H).
ステップ２
５−（４−アゼチジン−２−イル−フェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル５−（４−アゼチジン−２−イル−フェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を７０℃で２２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）で処理し、真空で濃縮して黄色固体７７ｍｇを得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８ｍｇ、収率１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３２５．２（Ｍ−Ｈ）−。保持時間＝１．４４分；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；調整剤：ＴＦＡ ０．０５％；濃度勾配：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持；流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例６４）
６−クロロ−５−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン
ピロリジン−２−オン（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（２．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．１９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１８６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を、３回排気し窒素で逆充填した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色固体を得た。固体をコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．１ｇ、収率４６％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.18 (m,
2H).
ステップ２
メチル６−クロロ−５−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、メチル−６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１４７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素で５分間パージし、次いで１００℃に加熱し、マイクロ波照射下４０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、茶褐色残留物を得た。残留物をコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１１２ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物に、水酸化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で加熱し、４８時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝４に酸性化し、濃縮して、茶褐色固体を得た。これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４０ｍｇ、収率３７％）を淡色固体として得た。MS (ES+) 355.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.11 (br. s, 1H), 11.95 (br. s, 1H), 8.07 (s, 1H),
7.95 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.53 (m,
2H), 2.09 (m, 2H).
（実施例６５）
５−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−［４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル］エタノン
４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３４０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５００ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗製の残留物を得た。物質を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で更に２回洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（２６０ｍｇ、収率６０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.63 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.00 (t,
1H), 2.57-2.42 (t, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H).
ステップ２
メチル５−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
１−［４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル］エタノン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、メチル−６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１８３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄｄｐｐｆＣｌ２（５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、混合物を９０℃に３０分間加熱した。反応物を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。物質を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で更に２回洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物（２４０ｍｇ、収率８３％）を得、これを更には精製せずに次のステップで使用した。
ステップ３
５−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル５−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を７０℃に２４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をｐＨ＝５に酸性化し、真空乾固して油状物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３５ｍｇ、収率３０％）を灰白色固体として得た。
MS (ES+) 396.9
(M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (s,
1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 4.56 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.35-3.19 (m, 1H),
3.86-3.83 (m, 1H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 2H),
1.70-1.47 (m, 2H).
（実施例６６）
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
ジエチル２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）マロナート
４−ブロモ−１−ヨード−２−メトキシベンゼン（１１００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジエチルマロナート（１２４０ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８３０ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、２−ピコリン酸（６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７ｍｌ）の混合物を、５５℃で２日間撹拌した。極めて重厚なスラリー液が生成し、ＬＣＭＳは、出発のヨードアレンが約７０％消費されていることを示している。混合物を室温に冷却し、水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して標題化合物を得、これはＬＣＭＳにより約６０％純度であり、精製せずに次のステップに使用した。ＧＣＭＳ（ＥＳ＋）３４４（Ｍ＋）。
ステップ２
エチル２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセタート
ジエチル２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）マロナート（１２１３ｍｇ、３．５００ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６２０ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（６ｍｌ）の混合物を、１２０℃で２０時間、次いで１５０℃で４時間、再度１２０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水２５ｍＬで希釈し、酢酸エチル−ヘプタン混合物（１：１）で抽出した。抽出物をブライン（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、シリカゲルにロードした。ヘプタン中０％から３０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（４０５ｍｇ、２ステップで収率４２％）を得た。ＧＣＭＳ（ＥＳ＋）２７２（Ｍ＋）。
ステップ３
エチル２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノアート
エチル２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセタート（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でｔ−ＢｕＯＫのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を順次滴下添加した。得られた混合物を室温に３０分で加温し、２時間撹拌した−出発物のエステルが消費され、標的生成物が生成した（ＴＬＣ、ＧＣＭＳ）。得られた混合物に、重硫酸カリウムの１Ｍ溶液（２ｍＬ）を加え、続いて水（５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して標題化合物（１１０ｍｇ、収率９５％）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。GCMS (ES+) 300 (M+). 1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.98 (d,
J=2.0Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.17 (t,
J=7.1Hz, 3H).
ステップ４
２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
エチル２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノアート（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を−６０℃で加え、反応混合物を０℃に４０分で加温し（出発物はＴＬＣによればまだ存在している）、次いで室温で４時間撹拌した−この時点で出発物は消費されている（ＴＬＣ）。水酸化ナトリウム（１０５ｍｇ）の水（０．２ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで塩化メチレン（３ｍＬ）、シリカゲル（１ｇ）および無水硫酸マグネシウム（１ｇ）を加え、混合物を２時間撹拌した。固体を濾別し、母液を濃縮して、標題化合物（８５ｍｇ）を得た。ＧＣＭＳにより、これは標的の１級アルコールと脱臭素化した１級アルコールとの混合物（ＧＣＭＳにより所望の生成物４０％）である。この混合物を精製せずに次のステップに使用した。ＧＣＭＳ（ＥＳ＋）２５８（Ｍ＋）。
ステップ５
メチル６−クロロ−５−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（ステップ４からの粗生成物、所望の物質４０％を含む、７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トルエン（０．６ｍＬ）、エタノール（０．３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３ｍＬ）の混合物を、１１５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（４ｍＬ）で抽出した。抽出物をシリカゲルにロードした。ヘプタン中１０％から４０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（２５ｍｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３８６．２（Ｍ−Ｈ）−。保持時間：３．３８分。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、３μｍ、１１０Ａ；カラム温度６０℃ 移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（容量／容量）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（容量／容量） 濃度勾配プロファイル：流量−１．５ｍＬ／分。初期条件：Ａ−９５％、Ｂ−５％；直線的傾斜で０．０〜４．１０分かけてＡ−０％、Ｂ−１００％；４．１０〜４．５０分はＡ−０％、Ｂ−１００％で保持；４．６０〜５．０分で初期条件に復帰。
ステップ６
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、メタノール（２．４ｍＬ）および水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２４時間撹拌した−出発物はＴＬＣおよびＬＣＭＳによれば消費されている。反応混合物を室温に冷却し、重硫酸カリウムの１Ｍ溶液（１ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、シリカゲルにロードした。シリカゲルカラムをヘプタン中３０％酢酸エチルで平衡化した。３％酢酸および３０％酢酸エチルのヘプタン中溶液で溶出するこのカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（１８ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３７２．１（Ｍ−Ｈ）−。保持時間：３．００分 カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、３μｍ、１１０Ａ；カラム温度６０℃ 移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（容量／容量）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（容量／容量）、濃度勾配プロファイル：流量−１．５ｍＬ／分。初期条件：Ａ−９５％、Ｂ−５％；直線的傾斜で０．０〜４．１０分かけてＡ−０％、Ｂ−１００％；４．１０〜４．５０分はＡ−０％、Ｂ−１００％で保持；４．６０〜５．０分で初期条件に復帰。
（実施例６７）
６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
ガラス管に、４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−オール（８６．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メチル５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トルエン（１．２ｍＬ）、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）および２．０Ｍ炭酸カリウム溶液（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を入れた。次いで混合物に５分間窒素を吹き込み、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。管を密封し、１１５℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、開封し、１．０Ｍ硫酸水素ナトリウムで中和し、次いで酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％から１００％酢酸エチル／ヘプタン）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、収率７３％）。MS (ES-) 376.1 (M-H). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
δ 12.09 (br. s., 1H), 9.60 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98
(s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.19 (dt,
1H), 6.98 (d, 1H), 6.91 (dt, 1H), 3.81 (s, 3H).
ステップ２
６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
丸底フラスコに、メチル６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、メタノール（１．８ｍＬ）および水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を入れ、次いで撹拌しながら７０℃に１５時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、１．０Ｍ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。次いで逆相ＨＰＬＣを用いて、標題化合物（１３ｍｇ、収率１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３６２．０（Ｍ−Ｈ）−。保持時間：１．９３分 Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ｄＣ１８ ５μｍ ４．６×５０ｍｍ、９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持。（０．０３％ＮＨ４ＯＨ）。流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例６８）
６−ブロモ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル６−ブロモ−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１．２０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍｌ）中懸濁液に、臭素（０．１５ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）中溶液を加えた。反応物を加熱還流し、３時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、氷水上に注ぎ入れ、次いで水とジクロロメタンとの間で分配した。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗赤色半固体を得た。残留物をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した。濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え、混合物を７０℃に２日間加熱した。反応物を冷却し、次いで真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、赤色固体を得た。残留物をメタノール／ジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ、２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。主要なピークを単離して、茶褐色固体として確認された標題化合物とメチル５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラートとの混合物（２６０ｍｇ）を得、これを更には精製せずに引き続き使用した。
ステップ２
メチル６−ブロモ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−ブロモ−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）およびエタノール（１ｍｌ）中溶液に、４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−オール（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、１ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。系に窒素を５分間吹き込むことにより溶媒を脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）を加え、次いで密封し、反応物を１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（１２０ｍｇ）を暗黄褐色固体として得、これは同定されていない副生成物と混合されていた。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、生成物と副生成物とが分離できないことを示している。粗製物を精製せずに次のステップに使用した。
ステップ３
６−ブロモ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
粗製のメチル６−ブロモ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）中半懸濁液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いで７０℃に１６時間加熱した。次いで５Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱を続けた。反応物を冷却し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで濃縮して茶褐色固体を得、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た（９ｍｇ、８％）。MS (AP-) 406.0 (M-H)-. 1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ: 8.10 (s, 1H), 7.99 (s,
1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.17 (td, 1H),
6.86 - 6.98 (m, 2H).
（実施例６９）
６−クロロ−５−［２−シアノ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
２−ブロモ−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードベンゾニトリル（１４５７ｍｇ、４．７３０ｍｍｏｌ）に、−４０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム（ＴＨＦ中１．３Ｍ、４．４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−４０℃で１０分間撹拌し、次いでシクロブタノン（０．４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で−４０℃にて滴下処理した。反応混合物を室温に加温し、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップで直接使用した。
ステップ２
２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンゾニトリル
２−ブロモ−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンゾニトリル（１１９３ｍｇ、３．８００ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１６８０ｍｇ、４．９２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１１０ｍｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波管中で密封し、１２０℃に１時間熱的に加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル（０：１００から５０：５０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．０ｇ、収率９４％）を得た。
ステップ３
６−クロロ−５−［２−シアノ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンゾニトリル（１２４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、０．５Ｍリン酸カリウム水溶液（１．７４ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波管中で密封し、８５℃に４５分間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。反応混合物をセライトを通して濾過し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３６５．１（Ｍ−Ｈ）−。保持時間：１．６０分。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ。調整剤：ＴＦＡ０．０５％。濃度勾配：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持。流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例７０）
５−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
２−（４−ブロモフェノキシ）アセトアミド
（４−ブロモフェノキシ）酢酸（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、塩化メチレン中２Ｍ塩化オキサリル（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）を添加漏斗により滴下添加した。添加後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空で濃縮して、２−（４−ブロモフェノキシ）アセトアミド（３５０ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.37-7.35 (m, 2H), 6.81-6.79 (m, 2H), 4.59 (s, 2H).
ステップ２
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液に、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（６．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１０．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。密封バイアルを１００℃に１時間加熱した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（２．９ｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (br.
s., 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.83 (s, 4H),
1.08 (s, 6H).
ステップ３
２−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェノキシ］アセトアミド
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（２５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、反応ベッセル中で密封し、室温で１０分間撹拌して、白色スラリー液を得た。スラリー液に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェノキシ）アセトアミド（２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）を加えた。密封バイアルを窒素で脱気し、９０℃に３０分間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空で濃縮して、２−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェノキシ］アセトアミド（２５０ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。
ステップ４
５−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
２−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェノキシ］アセトアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中混合物に、２−メチル−２−ブテン（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（５４０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（８５０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液で添加漏斗により滴下処理した。氷浴を除去し、反応物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空で除去して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ 移動相：水中２４％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）から水中３４％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）；波長：２２０ｎｍ 流速：３０ｍＬ／分）により精製して、５−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２２ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。MS (ES+) 344.8 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.01-7.99 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H),
7.07-7.05 (m, 2H), 4.56 (s, 2H).
（実施例７１）
６−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（２５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、反応ベッセル中で密封し、室温で１０分間撹拌して、白色スラリー液を得た。スラリー液に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）エタノール（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）を加えた。密封バイアルを脱気し、９０℃に３０分間加熱した。冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空で濃縮して、６−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１８０ｍｇ、収率６８％）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２
６−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中混合物に、２−メチル−２−ブテン（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（９００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液で添加漏斗により滴下処理した。次いで氷浴を除去し、反応物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空で除去して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ 移動相：水中２６％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から水中４１％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；波長：２２０ｎｍ 流速：３０ｍＬ／分）により精製して、６−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３５ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。MS (ES+) 337.9 (M+Na)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.01-7.99 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.30
(d, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.91 (t, 2H).
（実施例７２）
６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸
１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボニトリル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（２．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。次いで反応物を１Ｍ塩酸でクエンチしてｐＨを７に調節した。有機溶媒を真空で除去して残留物を得、これを酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、次いでブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空で濃縮し、得られた油状物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８：１）により精製して、１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸（０．８ｇ、収率７９％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 2H),
1.89-1.87 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H).
ステップ２
［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メタノール
１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、０℃でボランジメチルスルフィド錯体（０．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を減圧下に除去して残留物を得、これを酢酸エチルに溶解し、次いでブラインで洗浄した。有機相を濃縮して、［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メタノール（１７０ｍｇ、収率６２％）を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ３
６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（２５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、反応ベッセル中で密封し、室温で１０分間撹拌して、白色スラリー液を得た。スラリー液に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メタノール（２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、９０℃に３０分間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮して、６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１８０ｍｇ、収率６８％）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
ステップ４
６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）中混合物に、２−メチル−２−ブテン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（４２０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（６５０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液で添加漏斗により滴下処理した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ 移動相：水中３５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から水中５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；波長：２２０ｎｍ 流速：３０ｍＬ／分）により精製して、６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２５ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。MS (ES+) 377.9 (M+Na)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d,
2H), 7.23 (d, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.39-2.30 (m, 4H), 2.11-2.09 (m, 1H),
1.92-1.91 (m, 1H).
（実施例７３）
６−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（１４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌して、濃厚溶液を得た。次いで反応混合物を２Ｎ炭酸カリウム水溶液（３９３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（１１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で２分間脱気した。反応混合物を９０℃に３０分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５から１：１）により精製して、６−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ、収率５８．３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (s,
1H), 7.69 (s, 1H), 3.15 (s, 6H).
ステップ２
６−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）および加温したｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−ブテン（４ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（４５０ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（１．０４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液で添加漏斗により滴下処理した。反応混合物を室温に加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して有機物を除去し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌｌａ ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ×５μｍ；移動相：水中２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＨＣｌ）から水中４５％ＭｅＣＮ（０．１％ＨＣｌ） 波長：２２０ｎｍ）により精製して、６−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４３ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。MS (ES+) 316.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.98 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (s,
1H), 7.65 (s, 1H), 3.17 (s, 6H).
（実施例７４）
６−クロロ−５−［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
３−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピロリジン
３−（４−ブロモフェニル）ピロリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（７７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および数滴の酢酸を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、０．２ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノールを真空で蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、３−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピロリジン（０．２４７ｇ）を固体として得、これを更には精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２３９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２
６−クロロ−５−［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
無水１，４−ジオキサン（３．７ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．７４ｍＬ）中の６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１１８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（１１４ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌して、濃厚懸濁液を得た。反応混合物を２Ｎ炭酸カリウム水溶液（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、３−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピロリジン（１２０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、６−クロロ−５−［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．２３ｇ、収率１６％）を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）３３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（粗製物、０．２３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）中溶液に、２−メチル−２−ブテン（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（６８３ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（１．５９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中溶液で滴下処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、更にＨ２Ｏ（４ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（２ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（９１１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（２．１２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、水性残留物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−クロロ−５−［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１０ｍｇ）を固体として得た。MS (ES+) 354.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.01 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 4H),
3.40-4.00 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 2.1-2.7 (m, 2H).
（実施例７５）
６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（１５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ）中混合物を、バイアル中で密封し、室温で１０分間撹拌して、白色スラリー液を得た。次いで反応混合物に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を脱気し、９０℃に３０分間加熱した。冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、真空で濃縮して、粗製の６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１６０ｍｇ、収率９０％）を得、これを更には精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.39-7.34
(m, 4H), 4.70 (br.s., 1H), 3.56 (s, 2H) , 0.88-0.86 (m, 2H) , 0.79-0.77 (m,
2H).
ステップ２
６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中混合物に、２−メチル−２−ブテン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（４２０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（６５０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液で添加漏斗により滴下処理した。反応混合物を室温に加温し、２０時間撹拌した。溶媒を真空で除去して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ ＯＤＳ−Ｈ １５０×３０ｍｍ×５μｍ 移動相：水中３６％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から水中３６％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；波長：２２０ｎｍ 流速：３０ｍＬ／分）により精製して、６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２５ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。MS (ES+) 364.0 (M+Na)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.13 (s, 1H), 11.96 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.92 (s,
1H), 7.62 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 4H), 4.73-4.71 (m, 1H), 3.58-3.57 (m, 2H) ,
0.88-0.77 (m, 4H).
（実施例７６）
６−クロロ−５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（１５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで２Ｍ炭酸カリウム水溶液（４００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン（１４５ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を窒素で２分間脱気し、９０℃に３０分間加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：４）により精製して、６−クロロ−５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１５９ｍｇ、収率７９．４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (s,
1H), 7.79 (s, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.77 (m, 4H).
ステップ２
６−クロロ−５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１５９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）および加温したｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−ブテンで処理した。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（６３０ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（１．４５ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液で添加漏斗により処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮して有機物を除去し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、６−クロロ−５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６７．６ｍｇ、収率４０．６０％）を白色固体として得た。MS (ES+) 359.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.22 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.12 (m,
1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.70 (m, 4H).
（実施例７７）
６−クロロ−５−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５３ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（１６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで２Ｎ炭酸カリウム水溶液（１．４４ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモフェニル）−１−（モルホリン−４−イル）エタノン（１６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を窒素で脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し、水（１５ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（２４９ｍｇ、収率＞１００％）を赤色固体として得、これを更には精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２
６−クロロ−５−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２４９ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）中溶液に、２−メチル−２−ブテン（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（８８０ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（２０３０ｍｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液で添加漏斗により処理した。氷浴を除去し、混合物を室温に加温した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、真空で濃縮し、酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：水中３８％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）から水中５８％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）；波長：２２０ｎｍ）により精製して、標題化合物（６５ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。MS (ES+) 399.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d,
2H), 7.34 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.55 (m, 2H).
（実施例７８）
５−［４−（１−カルボキシシクロブチル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］シクロブタンカルボン酸
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（２５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、室温で１０分間撹拌した。得られたスラリー液に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸（２５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、密封し、９０℃に３０分間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（１８０ｍｇ、収率６３％）を粗製形態で得、これを更には精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.90 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.48-7.45
(m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.62-2.45 (m, 2H), 2.05-2.01 (m,
2H).
ステップ２
５−［４−（１−カルボキシシクロブチル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］シクロブタンカルボン酸（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中混合物に、２−メチル−２−ブテン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（５５０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（８００ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液で添加漏斗により滴下処理した。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ ＯＤＳ−Ｈ １５０×３０ｍｍ×５μｍ 移動相：水中３９％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から水中３９％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；波長：２２０ｎｍ 流速：３０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（３５ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。MS (ES+) 392.0 (M+Na)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.38
(m, 4H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.95-1.91 (m,
1H).
（実施例７９）
６−クロロ−５−［４−（５−オキソモルホリン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
Ｎ−（２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロアセトアミド
化合物２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＯＨ（０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（１．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温に加温し、６時間撹拌した。層を分離した。有機物を３％ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物（２．０ｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.98 (br. s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.01
(s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.82 (br. s, 1H):
ステップ２
６−（４−ブロモフェニル）モルホリン−３−オン
Ｎ−（２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−クロロアセトアミド（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０．４６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（１．６ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.35 (d,
1H), 4.24 (d, 1H), 3.40 (m, 2H):
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（５−オキソモルホリン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（２１７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ジオキサン（６ｍＬ、１：５）中混合物を、室温で２０分間撹拌した。次いで２．０Ｍ炭酸カリウム（３ｍＬ）、６−（４−ブロモフェニル）モルホリン−３−オン（１４６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を窒素で３分間パージし、９０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、標題化合物（１５０ｍｇ、収率７５％）を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに引き続き使用した。
ステップ４
６−クロロ−５−［４−（５−オキソモルホリン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［４−（５−オキソモルホリン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、２−メチル−２−ブテン（２．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴で０℃に冷却した。亜塩素酸ナトリウム（１．１５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（１．７５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した。水溶液を有機溶液に加え、混合物を室温に加温した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。亜硫酸ナトリウムの溶液を、撹拌混合物にゆっくり加えた。反応混合物を１時間撹拌した。次いで有機物を減圧下に除去した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４０ｍｇ、収率２６％）を灰白色固体として得た。MS(ES+) 371.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.00 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s,
1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.22
(s, 2H), 3.46 (m, 2H).
（実施例８０）
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物を２．０Ｎ炭酸カリウム（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（８１．５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、次いで９０℃に３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、真空で濃縮し、分取ＴＬＣによる精製後、標題化合物（４０ｍｇ、収率２７％）を得た。
ステップ２
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
２−メチル−２−ブテン／ｔ−ブタノール／水（容量／容量／容量＝１／１／１、６ｍＬ）中の６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、リン酸二水素ナトリウム（３０．５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム（０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６．０ｍｇ、収率１４％）を得た。
MS (AP-) 328.0 (M-H)-.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 6.71 (d,
2H), 6.28 (s, 1H), 6.06 (d, 2H), 5.98 (d, 2H), 2.33 (t, 2H), 1.46 (m,
2H), 0.61 (m, 2H).
（実施例８１）
６−クロロ−５−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（９７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびジオキサン（０．６ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。炭酸カリウム（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２Ｎ）を混合物に加えた。次いで２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エタノール（８９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。溶液に５分間窒素を吹き込むことにより混合物を脱気し、８０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解し、水（３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０％から５０％）により更に精製して、標題化合物（４０ｍｇ、収率３０％）を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.89 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (m,
3H), 4.18 (t, 2H), 3.93 (t, 2H).
ステップ２
６−クロロ−５−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびｔ−ブタノール（１ｍＬ）中溶液に、亜塩素酸ナトリウム（２１０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（０．５ｍＬ）およびリン酸二水素ナトリウム（３５０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１０時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２０ｍｇ、収率４９％）を灰白色固体として得た。MS (AP-) 348.0 (M-H)-. 1H NMR (400MHz,
CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60
(s, 1H), 7.20 (m, 3H), 4.21 (t, 2H), 3.95 (t, 2H).
（実施例８２）
６−クロロ−５−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
２−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
（４−ブロモフェノキシ）酢酸（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、メチルアミン塩酸塩（３２０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５７０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−モルホリン（６００ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮して、標題化合物（５８０ｍｇ、収率９０％）を得、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.91 (d,
3H).
ステップ２
２−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
メチル−６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のスラリー液に、２Ｍ炭酸カリウム（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＰｄｄｐｐｆＣｌ２（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。密封バイアルを９０℃に３０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮して、標題化合物（２５０ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d,
2H), 7.05 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.68 (d, 3H).
ステップ３
６−クロロ−５−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
２−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ｔ−ブタノール（４ｍＬ／４ｍＬ）中混合物に、２−メチル−２−ブテン（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、続いて亜塩素酸ナトリウム（６３０ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム（一塩基物および一水和物、９３０ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中水溶液を添加漏斗により滴下添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウムでクエンチした。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６０ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。
MS (ES+) 359.0
(M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 11.94-11.93 (m, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.92 (s, 1H),
7.62 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.68 (d, 3H).
（実施例８３）
６−クロロ−５−［４−（ピロリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶媒混合物（５：１、３ｍＬ）中懸濁液に、窒素下ビルスマイヤー塩（１６５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下室温で３０分間撹拌した。炭酸カリウム（水中２．０Ｍ、１．５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で１０分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１７０ｍｇ、収率７２．２％）を得た。
ステップ２
５−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）および加温したｔ−ブタノール（９ｍＬ）に溶解し、続いて２−メチル−２−ブテン（６．００ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、続いて亜塩素酸ナトリウム（７６３ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム（一塩基物および一水和物、１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中水溶液を添加漏斗により滴下添加した。氷浴を除去し、混合物を室温に加温した。懸濁液を終夜撹拌した。懸濁液に、水（３ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１．４３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を濃縮して、有機溶媒を除去し、続いて酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、収率８４．２％）を得た。
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（ピロリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中懸濁液に、窒素下酢酸エチル中塩化水素（ＥｔＯＡｃ中４Ｎ ＨＣｌ、１０ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温で４．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率８３．５％）を得た。MS (ES+) 341 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.07 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66
(s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.35 (s, 4H), 2.49 (m, 2H).
（実施例８４）
６−クロロ−５−｛４−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）中懸濁液に、窒素下メタノール中塩化水素（２０ｍＬ、ＭｅＯＨ中４．０Ｍ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物（０．９９ｇ、定量的収率）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２
２−（４−ブロモフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン
２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下室温で１５分間撹拌した。１５分後、メタンスルホニルクロリド（０．３１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下室温で終夜撹拌した。更にメタンスルホニルクロリド（０．２９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）および塩化メチレン（１８ｍＬ）を加え、有機相を水（１０ｍＬ×３）、ブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物（２４０ｍｇ、収率８５．２％）を得、これを更には精製せずに次のステップで使用した。
ステップ３
６−クロロ−５−｛４−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド＝５：１の溶媒混合物（３ｍＬ）中懸濁液に、窒素下ビルスマイヤー塩（２３２ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。炭酸カリウム（水中２．０Ｍ、２．０ｍＬ）を上記懸濁液に加え、続いて１，４−ジオキサン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド＝５：１の溶媒混合物（３ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン（２４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を窒素で１０分間脱気した。混合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下９０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で更に３回抽出し、合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７６．７ｍｇ、収率２４．０％）を得た。
ステップ４
６−クロロ−５−｛４−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−｛４−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ｔ−ブタノール（４．５ｍＬ／４．５ｍＬ）中混合物に、２−メチル−２−ブテン（３．００ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、続いて亜塩素酸ナトリウム（３７７ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム（一塩基物および一水和物、７７０ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）中水溶液を添加漏斗により滴下添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で終夜撹拌した。翌朝、２−メチル−２−ブテン（１．５０ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）ならびに亜塩素酸ナトリウム（１２５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム（一塩基物および一水和物、２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中水溶液を滴下方法で加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（３ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（９４０ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物を減圧下に濃縮して、揮発性有機物を除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（４０．１ｍｇ、収率５１．２％）を得た。MS (ES+) 441.0 (M+Na)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.95 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (s,
1H), 7.40 (m, 4H), 4.94-4.91 (m, 1H), 3.51-3.49 (s, 2H), 2.95 (s, 3H),
2.40-2.30 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 3H).
（実施例８５）
６−クロロ−５−［４−（１−メチルピロリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
２−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピロリジン
２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下ホルムアルデヒド（１１４ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下室温で２時間撹拌した。２時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下室温で終夜撹拌した。次いで更にホルムアルデヒド（２ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を濃縮し、水（２０ｍＬ）をジクロロメタン（８ｍＬ）と共に加えた。層を分離し、水をジクロロメタン（８ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物（０．２０３ｇ、定量的収率）を得、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 3.15- 3.10 (t, 1H), 3.04-3.00 (t, 1H),
2.22-2.18 (q, 1H), 2.13 - 2.09 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.53
- 1.50 (m, 1H).
ステップ２
６−クロロ−５−［４−（１−メチルピロリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド＝５：１の混合物（３ｍＬ）中懸濁液に、窒素下ビルスマイヤー塩（３３０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。炭酸カリウム（水中２．０Ｍ、２．９ｍＬ）を上記懸濁液に加え、続いて１，４−ジオキサン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド＝５：１の混合物（３ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピロリジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で１０分間脱気した。次いで混合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素下９０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で更に３回抽出し、合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、収率５３．２％）を得た。
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（１−メチルピロリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［４−（１−メチルピロリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ｔ−ブタノール（９ｍＬ／９ｍＬ）中混合物に、２−メチル−２−ブテン（７．５０ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、続いて亜塩素酸ナトリウム（５９８ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム（一塩基物および一水和物、１２２０ｍｇ、８．８６０ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）中水溶液を注射器により滴下添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（３ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１．１２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物を減圧下に濃縮して、揮発性有機物を除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０ｍｇ、収率５．０％）を得た。MS (ES+) 355.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 - 7.58 (m, 5H), 4.19
(m, 1H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 3.17 - 3.14 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.55 - 2.52
(m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 3H).
（実施例８６）
６−クロロ−５−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（９７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびジオキサン（０．６ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。炭酸カリウム（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２Ｎ）を混合物に加えた。次いで２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）エタノール（９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。溶液に窒素を５分間吹き込むことにより混合物を脱気し、８０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により溶解し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０％から５０％）により更に精製して、標題化合物（４０ｍｇ、収率３１％）を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.91 (s,
1H), 8.04 (s, 1H),7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.80
(dd, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.92 (t, 2H).
ステップ２
６−クロロ−５−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびｔ−ブタノール（１ｍＬ）中溶液に、亜塩素酸ナトリウム（２１０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（０．５ｍＬ）およびリン酸二水素ナトリウム（３５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１０時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１４ｍｇ、収率５９％）を灰白色固体として得た。MS (ES-) 348.1 (M-H)-. 1H NMR (400MHz,
CD3OD) δ 8.04 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.28
(s, 1H), 6.91 (dd, 2H), 6.86 (dd, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (t, 2H).
（実施例８７）
６−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
［（２Ｒ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタノール（０．５４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）（これはＢｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、１５、４０４８における通りに調製できる）、６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．５２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下室温で３０分間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸カリウム（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下９０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完結していることを示した。水（５０ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）を加えた。水層を塩化メチレン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物（１ｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２
６−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（５．２８ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（９．０６ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブテン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ｔ−ブタノール（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水（５０ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）を加えた。水層を塩化メチレン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０５ｍｇ、収率１４．３％）を得た。
MS (AP+) 360.1
(M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.90-6.93 (m, 3H), 4.36
(dd, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.79-3.81 (m, 2H).
（実施例８８）
５−［４−（１−カルボキシシクロプロピル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５２ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（１７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。２０分後に濃厚溶液が観察された。次いで２Ｎ炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１３７ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２で２分間脱気した。次いで反応物を９０℃に３０分間加熱した。混合物を水（６０ｍＬ）中に注ぎ入れ、層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、標題化合物（２５３ｍｇ、定量的収率）を茶褐色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２
５−［４−（１−カルボキシシクロプロピル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（２５３ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）および加温したｔ−ブタノール（６ｍＬ）に溶解した。２−メチル−２−ブテン（４ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。亜塩素酸ナトリウム（７８０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（１８００ｍｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶解した。水溶液を添加漏斗により有機溶液に滴下添加し、氷浴を除去し、混合物を室温に終夜加温した。反応物を濃縮して有機物を除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６２．４ｍｇ、収率３０．５％）を白色固体として得た。MS (AP+) 377.9 (M+Na)+. 1H NMR (400MHz,
CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57
(s, 1H), 7.40 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.27 (m, 2H).
（実施例８９）
６−クロロ−５−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］オキセタン
オキセタン−３−イルメタノール（１．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（３００ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を０℃で１０分間撹拌した。１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（２．３０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）との間で分配した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮して、標題化合物（４２０ｍｇ、収率１５％）を黄色油状物として得た。
ステップ２
６−クロロ−５−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
密封管に、ジオキサン／ＤＭＦ＝５／１（６ｍＬ）中の６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（９７．７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。密封バイアルを室温で１０分間撹拌して、白色スラリー液を得た。スラリー液に、２Ｍ炭酸カリウム（１．０ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］オキセタン（９２．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。密封バイアルを９０℃に３０分間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完結していることを示した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、コンビ−フラッシュにより精製して、標題化合物（７０ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.90 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (d,
2H) 7.03 (d, 2H), 4.92 (m, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.61 (s,1H), 4.28-4.27 (m, 2H),
3.50 (m, 1H).
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−５−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ｔ−ブタノール＝１／１（５ｍＬ）中混合物に、２−メチル−２−ブテン（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（１８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（２７０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中水溶液を添加漏斗により滴下添加した。次いで氷浴を除去し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウムでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）と水との間で分配した。合わせた有機物を濃縮して残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２５ｍｇ、収率３５％）を灰白色固体として得た。MS (AP+) 358.1 (M+H)+. 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.95
(s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.74 (t, 2H), 4.46 (t, 2H),
4.26 (t, 2H), 3.44-3.42 (m, 1H).
（実施例９０）
５−［４−（２−カルボキシエトキシ）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
３−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェノキシ］プロパン酸
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミミニウムクロリド（１５５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで２Ｎ炭酸カリウム（３１４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、３−（４−ブロモフェノキシ）プロパン酸（１３９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２で脱気し、９０℃に３０分間加熱した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物（１７０ｍｇ、収率８７％）を茶褐色油状物として得た。
ステップ２
５−［４−（２−カルボキシエトキシ）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
３−［４−（６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］プロパン酸（１７０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．７ｍＬ）、ｔ−ブタノール（７．７ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（７．０ｍＬ）中溶液に、０℃で亜塩素酸ナトリウム（６６８ｍｇ、９．９１ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（１．３７ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）の水（７．７ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウム（１．３７ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）中溶液でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３４ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。MS (AP-) 358.1 (M-1)-. 1H NMR (400MHz,
CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55
(s, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 4.30 (t, 2H), 2.79 (t, 2H).
（実施例９１）
５−［４−（アゼチジン−３−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
５−［４−（アゼチジン−３−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ビルスマイヤー塩（１５０ｍｇ、ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物を２Ｎ Ｋ２ＣＯ３（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）でクエンチした。３−（４−ブロモフェニル）アゼチジン（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を次に加え、次いで９０℃に３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、標題化合物（９４ｍｇ、定量的収率）を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップ２
５−［４−（アゼチジン−３−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
２−メチル−２−ブテン／ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（容量／容量／容量＝１／１／１、４ｍＬ）中の５−［４−（アゼチジン−３−イル）フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、リン酸二水素ナトリウム（３６４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（２７４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に、亜硫酸ナトリウム（３８３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０ｍｇ、収率１０％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.03-80.4 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.48-7.52(m, 4H), 4.44-4.48 (m,
2H), 4.32-4.34 (m, 3H).
（実施例９２）
６−クロロ−５−（５−フェニルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−（５−フェニルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
クロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドのＤＭＦ中０．４Ｍ溶液（７．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）に、６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４９３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。この溶液０．５０ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−フェニルピラジンのＤＭＦ中０．３Ｍ溶液（０．５０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と共にバイアル中に入れた。次いで２Ｍ炭酸カリウム（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でパージした。次いでＰｄｄｐｐｆＣｌ２（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓し、９０℃に３時間加熱した。反応混合物をＳｐｅｅｄｖａｃにより濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して標題化合物を得、これを更には精製せずに引き続き使用した。
ステップ２
６−クロロ−５−（５−フェニルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
亜塩素酸ナトリウム／リン酸二水素ナトリウムの水中２．５Ｍ／２．６５Ｍ溶液を調製し、１．０ｍＬ（亜塩素酸ナトリウム２．５ｍｍｏｌおよびリン酸二水素ナトリウム２．６ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−５−（５−フェニルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド、ＴＨＦ １．０ｍＬ、ｔ−ブタノール０．５ｍＬ、２−メチル−２−ブテン０．５ｍＬを含むバイアルに加え、密封し、次いで３０℃に３時間加熱した。次いで亜硫酸ナトリウム（３１５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで酢酸エチルを抽出物（３×１ｍＬ）に加えた。有機層を分離し、溶媒をｓｐｅｅｄｖａｃにより除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ−）３４８（Ｍ−Ｈ）−。ＲＴ＝２．０９３ カラム Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ ５μｍ、温度５０℃ 移動相Ａ＝水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ。移動相Ｂ＝１００％アセトニトリル。濃度勾配：最初５％Ｂ時間０．００分、５％Ｂ時間０．５０分、５％Ｂ時間３．４０分、１００％Ｂ時間４．２０分、１００％Ｂ時間４．２１分、５％Ｂ時間４．７０分、５％Ｂ流速、０．８ｍＬ／分 注入容量２μＬ。Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ／１９５６ ＭＳＤ／ＳＥＤＥＸ ７５ ＥＬＳＤイオン化モードＡＰＩ−ＥＳ負の極性。
（実施例９３）
６−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
クロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドのＤＭＦ中０．４Ｍ溶液（７．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）に、６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４９３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。この溶液０．５０ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）を、２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノールのＤＭＦ中０．３Ｍ溶液（０．５０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と共にバイアル中に入れた。次いで２Ｍ炭酸カリウム（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でパージした。次いでＰｄｄｐｐｆＣｌ２（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓し、９０℃に３時間加熱した。反応混合物をＳｐｅｅｄｖａｃにより濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して標題化合物を得、これを更には精製せずに引き続き使用した。
ステップ２
６−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
亜塩素酸ナトリウム／リン酸二水素ナトリウムの水中２．５Ｍ／２．６５Ｍ溶液を調製し、１．０ｍＬ（亜塩素酸ナトリウム２．５ｍｍｏｌおよびリン酸二水素ナトリウム２．６ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド、ＴＨＦ １．０ｍＬ、ｔ−ブタノール０．５ｍＬ、２−メチル−２−ブテン０．５ｍＬを含むバイアルに加え、密封し、次いで３０℃に３時間加熱した。次いで亜硫酸ナトリウム（３１５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで酢酸エチルを抽出物（３×１ｍＬ）に加えた。有機層を分離し、溶媒をｓｐｅｅｄｖａｃにより除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ−）３４４（Ｍ−Ｈ）−。保持時間＝１．８９２ カラム Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ ５μｍ、温度５０℃ 移動相Ａ＝水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ。移動相Ｂ＝１００％アセトニトリル。濃度勾配：最初５％Ｂ時間０．００分、５％Ｂ時間０．５０分、５％Ｂ時間３．４０分、１００％Ｂ時間４．２０分、１００％Ｂ時間４．２１分、５％Ｂ時間４．７０分、５％Ｂ 流速、０．８ｍＬ／分 注入容量２μＬ。Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ／１９５６ ＭＳＤ／ＳＥＤＥＸ ７５ ＥＬＳＤイオン化モードＡＰＩ−ＥＳ負の極性
（実施例９４）
６−クロロ−５−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジカルボキシラート
メチル５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（７５６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６８６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、ピンク色油状固体を得た。この物質を酢酸エチルとヘプタンとの混合物（１：３）で摩砕し、得られた固体を濾取した。次いで固体をヘプタンで洗浄し、真空乾固して、薄ピンク色固体（３２０ｍｇ）を得た。濾液を真空で濃縮し、得られた物質を上記の通りに摩砕して、第二のバッチの生成物（３８０ｍｇ）を得た。２つのバッチを合わせて、標題化合物（７００ｍｇ、収率６８％）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
ステップ２
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル６−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジカルボキシラート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジカルボキシラート（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２５５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４．２ｍＬ）およびリン酸三カリウム水溶液（４．６ｍＬ、０．５Ｍ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理した。ピンク色混合物を３回排気し窒素で再充填した。密封した反応物を８５℃で１０分間加熱した。冷却した反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過パッドを水で洗浄し、続いて酢酸エチルで３回洗浄した。濾液層を分離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、真空で濃縮して油状固体を得、これをヘプタン／酢酸エチル（９０：１０から４０：６０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２７９ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。MS (ES+) 302 (M-Boc+1)+. 1H NMR (500MHz,
DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21
(s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.29Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.54Hz, 2H), 3.32 (s,
3H), 1.66 (s, 9H).
ステップ３
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル６−クロロ−５−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１，３−ジカルボキシラート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル６−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジカルボキシラート（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、高分子担持トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、ピリジン−３−イルメタノール（０．０１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびビス（２−メトキシエチル）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシラート）（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、バイアル中で密封し、７０℃で１８時間激しく撹拌した。冷却した反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過パッドをジエチルエーテルで２回洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を分離し、水、次いでブラインで順次洗浄した。エーテル層を真空で濃縮して標題化合物を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）４９３（Ｍ＋１）＋。
ステップ４
６−クロロ−５−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
粗製の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル６−クロロ−５−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−１，３−ジカルボキシラート（３７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、メタノール（０．８ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、バイアル中で密封し、７５℃で１７時間加熱すると、溶液になった。室温に冷却した後、反応混合物を窒素気流により濃縮し、酢酸エチルおよび飽和クエン酸水溶液でゆっくり希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮し、得られた透明油状物をＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６．４ｍｇ、２ステップで２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：２．２８分。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ。調整剤：ＴＦＡ ０．０５％。濃度勾配：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持。流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例９５）
６−シアノ−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
３−ホルミル−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
５−ブロモ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびオーブン乾燥した酢酸カリウム（１７７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）で処理し、油浴中１１０℃に３．５時間加熱した。冷却した反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、酢酸エチル（４５ｍＬ）で溶出した。濾液を真空で蒸発させて、黒色固体（１６０ｍｇ）を得、粗生成物をトルエン（１．５ｍＬ）に部分的に溶解した。マイクロ波バイアルに、上記調製したトルエン中の原液（０．７５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌと推定）、２−（４−ブロモフェノキシ）エタノール（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、エタノール（０．３７ｍＬ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を窒素で１０分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を琥珀色油状物として得た（１１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ−）３０５．２（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２
６−シアノ−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
粗製の３−ホルミル−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌと推定）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）との混合物中溶液に、２−メチル−２−ブテン（０．６３８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、続いて亜塩素酸ナトリウム（１６９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム一水和物（２８４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の水（１．１ｍＬ）中溶液をガラス製ピペットにより室温にて加えた。混合物を室温で１５．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）に溶解し、この溶液の半量を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ−）３２１．１（Ｍ−Ｈ）−。保持時間：０．９０分 Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ｄＣ１８ ５ｕｍ ４．６×５０ｍｍ、９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持。（０．０３％ＮＨ４ＯＨ）。流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例９６）
６−クロロ−５−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
２−ベンジルオキシメチル−２−（４−ブロモ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステル
室温の水素化ナトリウム（２１０ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中懸濁液に、ジエチル４−ブロモフェニルマロナート（２．０３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。発泡が止んだ時点で、ベンジルクロロメチルエーテル（７００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に５時間加熱し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水および飽和ブライン（各１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、黄色油状物２．４５ｇを得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０〜２０％酢酸エチル／ヘプタン、８カラム容量）により精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（１．７ｇ、収率８９％）。MS (ES+) 457/459 (M+H+Na)+ ; 1H NMR
(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.45-7.53 (m, 2H),
7.25-7.37 (m, 7H), 4.57 (s, 2H), 4.21 - 4.28 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 1.20 - 1.31
(m, 6H).
ステップ２
２−ベンジルオキシメチル−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオール
ＬＡＨ（４４４ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中０℃の懸濁液に、２−ベンジルオキシメチル−２−（４−ブロモ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステル（１．６７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液を添加漏斗により滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２２時間撹拌した。反応物を水（１．５ｍＬ）でクエンチし、１５％ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）および水（３ｍＬ）を順次加えた。白色スラリー液を３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、濾過して、アルミニウム塩を除去した。濾液を真空で濃縮して、緑色半固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、３０〜８２％酢酸エチル／ヘプタン、１０カラム容量）により精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（４８２ｍｇ、収率３６％）。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 7.45 (d, J=8.54Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.78Hz, 2H), 7.22 - 7.33 (m,
5H), 4.51 (s, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.82 (s, 2H).
ステップ３
３−ベンジルオキシメチル−３−（４−ブロモ−フェニル）−オキセタン
２−ベンジルオキシメチル−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオール（４７５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でｎＢｕＬｉ（０．５４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、この時点でｐ−トルエンスルホニルクロリド（２５８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を注射器により加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ｎＢｕＬｉ（０．５４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、濁ベージュ色油状物４７７ｍｇを得た。粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン、２６カラム容量）により精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（２５８ｍｇ、収率５７％）。
ステップ４
メチル５−［４−（３−ベンジルオキシメチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（２４１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシメチル−３−（４−ブロモ−フェニル）−オキセタン（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．５１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、トルエン（９ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を、Ｎ２で１０分間スパージし、次いで［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００度に加熱し、撹拌した。２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して茶褐色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、１０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン、１７カラム容量）により精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（２１５ｍｇ、収率６２％）。MS (ES+) 462 (M+H)+ ; 1H NMR (500MHz, CD3OD)
δ ppm 8.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43-7.57
(m, 4H), 7.23-7.34 (m, 5H), 4.90-5.01 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88
(s, 2H).
ステップ５
メチル６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル５−［４−（３−ベンジルオキシメチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中０℃のスラリー液に、ホウ素トリクロリド（１．７３ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、１．７３ｍｍｏｌ）を注射器により加え、混合物を室温に５時間かけて加温した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色フィルムを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン、３８カラム容量）により精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（４０ｍｇ、収率２５％）。MS (ES+) 372 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, CD3OD)
δ ppm 8.00-8.04 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44-7.55 (m,
4H), 4.10 (s, 2H), 3.95-4.07 (m, 4H), 3.88 (s, 3H).
ステップ６
６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）で処理し、真空で濃縮して無色固体３９ｍｇを得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５ｍｇ、収率１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３５６．１１８３（Ｍ−Ｈ）−。保持時間＝１．１０分；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５ｕｍ；調整剤：ＴＦＡ ０．０５％；濃度勾配：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持；流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例９７）
６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１．１３ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（２１．８ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で５分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２で更に５分間脱気した。反応混合物を圧力管中で密封し、１３０℃に３時間加熱した。反応が進行するにつれ、懸濁液は透明になり、オレンジ色、次いで暗茶褐色に変色した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。水層をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社製チオール樹脂を有機層に加え、懸濁液を１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、活性炭を濾液に加えた。懸濁液を室温で更に２０分間撹拌し、濾過した。得られた薄黄色溶液を真空で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＣＮで摩砕した。固体を濾過して、標題化合物（２８０ｍｇ、収率１３％）を薄黄色固体として得た。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して、更に所望の生成物（８０ｍｇ）を得た。MS (ES+) 303.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz,
DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.38
(d, J=8.29Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.78Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
（実施例９８）
５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
５−ブロモ−６−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−６−メチル−インダゾール（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ジシクロヘキシルメチルアミン（０．６３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、続いてＳＥＭ−クロリド（０．５０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、続いて０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで引き続き洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（６３９ｍｇ、収率７９％）を得た。MS(ES+) 343.1(M+H)+. 1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.70 (s,
2H), 3.62 (t, J=8.10Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 0.95 (t, J=8.30Hz, 2H), 0.00 (s,
9H).
ステップ２
５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−６−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（３２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸カリウム水溶液（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で３回パージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６６．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で４０分間マイクロ波照射に供した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（６５７ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。MS(ES+) 387.3(M+H)+. 1H NMR
(500MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.62 (s,
1H), 7.52 (s, 1H), 7.19 (t, J=8.54Hz, 1H), 6.78 (dd, J=8.42, 2.56Hz, 1H), 6.73
(dd, J=11.47, 2.44Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.64 - 3.70 (m, 2H),
2.28 (s, 3H), 0.93 - 1.00 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
ステップ３
エチル５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール（６５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７４ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を注射器により滴下添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、室温に５分間加温し、−７８℃に再度冷却した。エチルシアノカルボナート（１８８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を注射器により加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（４４８ｍｇ、収率５８％）を得た。MS(ES+) 459.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.54Hz, 1H),
6.81 (dd, J=8.42, 2.32Hz, 1H), 6.75 (dd, J=11.34, 2.32Hz, 1H), 6.20 (s, 2H),
4.49 (q, J=7.07Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.66 - 3.72 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.44
(t, J=7.07Hz, 3H), 0.93 - 1.00 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
ステップ４
エチル５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、３Ｎ ＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、標題化合物（２９２ｍｇ、収率９３％）を琥珀色固体として得た。MS(ES+) 329.3 (M+H)+. 1H
NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.48 (s,
1H), 7.22 (t, J=8.54Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.54, 1.95Hz, 1H), 6.75 (d, J=11.47Hz,
1H), 4.52 (q, J=7.16Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (t, J=7.07Hz,
3H).
ステップ５
５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２９２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２９８．０ｍｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を９時間加熱還流し、室温で更に４８時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて、溶液をｐＨ２に酸性化した。白色固体が生成し、これを濾取し、真空乾燥機中５０℃で４時間乾燥して、標題化合物（２４０ｍｇ、収率９０％）を固体として得た。MS(ES+) 301.2 (M+H)+. 1H NMR
(500MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.51 (s,
1H), 7.22 (dd, J=8.70, 8.70Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.42, 2.56Hz, 1H), 6.81 (dd,
J=11.59, 2.56Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
（実施例９９）
６−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルボロン酸（６３．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸カリウム水溶液（１．１０ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．４ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で脱気し、Ｎ２下［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２９．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を圧力管中で密封し、１１０℃に１時間加熱した。冷却した反応混合物をｐＨ５に酸性化し、真空で濃縮した。得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％ＭｅＣＮから直線的に１０．５分で４０．０％Ｈ２Ｏ／６０．０％ＭｅＣＮ、４０．０％Ｈ２Ｏ／６０．０％ＭｅＣＮから直線的に０．５分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、１１．０から１２．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（５．３ｍｇ、収率５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．９１分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１００）
６−クロロ−５−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシフェニルボロン酸（６８．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸カリウム水溶液（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１．６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．４ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で脱気し、Ｎ２下［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２９．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を圧力管中で密封し、１１０℃に１時間加熱した。冷却した反応混合物をｐＨ５に酸性化し、真空で濃縮した。得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％ＭｅＣＮから直線的に１０．５分で５０．０％Ｈ２Ｏ／５０．０％ＭｅＣＮ、５０．０％Ｈ２Ｏ／５０．０％ＭｅＣＮから直線的に０．５分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、１１．０から１２．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１３．０ｍｇ、収率１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝３．０５分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１０１）
６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
４’−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−オール
２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（４．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）および４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−オール（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、２１０℃で１時間マイクロ波照射に供した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）と１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５ｍＬ：２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、標題化合物（０．９５ｇ、収率９９％）を得た。GC/MS, 5.31分にM=282. 1H NMR
(500MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J=7.81Hz, 2H),
7.48 (d, J=7.81Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 3.82 (s, 4H),
1.08 - 1.04 (m, 6H).
ステップ２
６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（９００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。この混合物に、トルエン（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中の４’−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−オール（９２２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、続いて２Ｎ炭酸カリウム水溶液（６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に４８時間加熱し、室温に冷却し、１Ｎクエン酸水溶液（１５ｍＬ）中に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、１０〜４０％ＭｅＣＮ／水）により精製して、標題化合物（２５８ｍｇ、収率２２％）を固体として得た。MS(ES+) 365.0 (M+H)+. 1H NMR
(500MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.82 (s,
1H), 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.19 (dt, 1H), 6.97 - 6.92 (m,
2H).
（実施例１０２）
６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール（１１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中混合物に、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で１０分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応物を１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム、０〜４０％ＭｅＣＮ／水）により精製して、標題化合物（４２ｍｇ、収率３５％）を固体として得た。MS (ES-) 329.1 (M-H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.06 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.20Hz, 2H),
7.37 (d, J=8.20Hz, 2H), 1.57 (s, 6H).
（実施例１０３）
６−クロロ−５−（４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（８００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニル）シクロブタノール（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、１１５℃で１時間マイクロ波照射に供した。冷却した反応混合物を綿栓を通して濾過し、真空で濃縮した。得られた暗色固体を１：１トルエン／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液に５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５５１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、続いて２Ｎ炭酸カリウム水溶液（４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、Ｎ２下［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（９８．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、密封した圧力管中１１０℃に３時間加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２Ｎクエン酸溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム、２０〜６０％ＭｅＣＮ／水）により精製して、標題化合物（７８ｍｇ、収率１０％）を固体として得た。MS (ES-) 341.5 (M-H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
δ 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.05Hz, 2H),
7.42 (d, J=8.05Hz, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 2.39 - 2.46 (m, 2H), 2.23 - 2.35 (m,
2H), 1.89 - 2.01 (m, 1H), 1.64 - 1.76 (m, 1H).
（実施例１０４）
６−クロロ−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロフラン（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（３０９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５８２ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、圧力管中で密封し、１１０℃で１２時間撹拌した。得られた懸濁液を冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、真空で濃縮した。残留物に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４１０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を圧力管中で密封し、Ｎ２で１０分間脱気し、１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、粗製物を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム、０〜４０％ＭｅＣＮ／水）により精製して、固体（６２．０ｍｇ）を得た。固体をＭｅＣＮ（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中で懸濁し、１００℃に加熱し、室温に１２時間かけてゆっくり冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、標題化合物（３７ｍｇ、収率８％）を結晶性固体として得た。MS(ES+) 357.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
δ 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.29Hz, 2H),
7.36 (d, J=8.29Hz, 2H), 3.98 (dd, J=10.98, 2.93Hz, 2H), 3.47 (td, J=11.22,
2.68Hz, 2H), 2.85 (ddd, J=16.34, 11.47, 5.12Hz, 1H), 1.67 - 1.80 (m, 4H).
（実施例１０５）
５−（４−アセチルフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および４−アセチルフェニルボロン酸（１３１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（１．４５ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で１０分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間加熱還流した。冷却した反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、混合物を濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた粗製物を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム、０〜４０％ＭｅＣＮ／水）により精製して、標題化合物（８２ｍｇ、収率４０％）を固体として得た。MS (ES+) 315.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.39Hz, 2H), 7.82 (s, 1H),
7.57 (d, J=8.20Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).
（実施例１０６）
６−クロロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（７５．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、５ｍＬマイクロ波バイアル中で１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン（８２．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、１１０℃で５０分間マイクロ波照射に供した。冷却した反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（６ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：１．０分間９０．０％Ｈ２Ｏ／１０．０％ＭｅＣＮで保持。９０．０％Ｈ２Ｏ／１０．０％ＭｅＣＮから直線的に６．７５分で６０．０％Ｈ２Ｏ／４０．０％ＭｅＣＮ、ここから直線的に７．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ。７．０から８．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：３０ｍＬ／分。）により精製して、標題化合物（４．３ｍｇ、収率４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝１．８３分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１０７）
５−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（７５．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、５ｍＬマイクロ波バイアル中で１−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エタノン（８９．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、１１０℃で５０分間マイクロ波照射に供した。冷却した反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（６ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：１．０分間８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％ＭｅＣＮで保持。８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％ＭｅＣＮから直線的に６．７５分で６０．０％Ｈ２Ｏ／４０．０％ＭｅＣＮ、ここから直線的に７．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ。７．０から８．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：３０ｍＬ／分。）により精製して、標題化合物（７．６ｍｇ、収率７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．２５分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１０８）
６−クロロ−５−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
２−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（４２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５００ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、脱気した１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中に懸濁し、１１０℃で６０分間マイクロ波照射に供した。冷却した反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた黒色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６７％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（２４９ｍｇ、収率７４％）を淡黄色油状物として得た。GC/MS, 3.58分にM=302. 1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.39Hz, 2H),
7.54 (d, J=8.00Hz, 2H), 3.76 (s, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.01 (s, 6H).
ステップ２
６−クロロ−５−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。この混合物に、トルエン（１．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（３５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、続いて２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃に１８時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた固体を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、１Ｎクエン酸水溶液でｐＨ５に酸性化した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；１．０分間１００．０％Ｈ２Ｏ／０．０％ＭｅＣＮで保持。１００．０％Ｈ２Ｏ／０．０％ＭｅＣＮから直線的に６．７５分で５．０％Ｈ２Ｏ／９５．０％ＭｅＣＮ、ここから直線的に７．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ。７．０から８．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：３０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（６．５ｍｇ、収率１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）３８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．６２分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１０９）
６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）およびトルエン（０．５ｍＬ）中溶液に、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で５分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２で更に５分間脱気した。懸濁液を圧力管中で密封し、１３０℃に１時間加熱した。反応が進行するにつれ、懸濁液は透明になり、オレンジ色、次いで暗茶褐色に変色した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを通して濾過した。水層を１Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ギ酸（容量／容量）；１．０分間８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％ＭｅＣＮで保持。８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％ＭｅＣＮから直線的に６．７５分で６０．０％Ｈ２Ｏ／４０．０％ＭｅＣＮ、ここから直線的に７．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ。７．０から８．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：３０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１１．５ｍｇ、収率１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．２７分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１１０）
６−クロロ−５−（４−シクロヘキシルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（７５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、オーブン乾燥した酢酸カリウム（９４．１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−シクロヘキシルベンゼン（４９．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で１０分間脱気し、１１５℃で１時間マイクロ波照射に供した。黒色反応混合物を冷却し、綿を通して濾過し、真空で濃縮して、暗色固体を得た。暗色固体に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５５．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．４０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１６．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気したトルエン（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、密封反応ベッセル中１１０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、２Ｎクエン酸（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して暗色油状物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％ＭｅＣＮから直線的に８．５分で４０％Ｈ２Ｏ／６０％ＭｅＣＮ、４０％Ｈ２Ｏ／６０％ＭｅＣＮから直線的に０．５分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、１０．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（６．２ｍｇ、収率９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝３．６５分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１１１）
６−クロロ−５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２００．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（９０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６０．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．３ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で３分間脱気し、１１０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をｐＨ５に酸性化し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、４μｍ；水中２８％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＴＦＡ）から１２分間水中２８％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＴＦＡ）；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２７ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。MS (ES+) 302.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 4.69 (s,
2H).
（実施例１１２）
６−クロロ−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（５１．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）および水（１．１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で３分間脱気し、１１０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。茶褐色残留物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ｎ−ブタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、４μｍ；水中２５％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＴＦＡ）から水中４５％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＴＦＡ））により精製して、標題化合物（４ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。
MS (ES+) 289.1
(M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.28 (t, J=8.20Hz, 1H),
6.82 (m, 3H).
（実施例１１３）
６−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（６５．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）およびトルエン（０．５ｍＬ）中溶液に、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で５分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２で更に５分間脱気した。懸濁液を圧力管中で密封し、１３０℃に１時間加熱した。反応が進行するにつれ、懸濁液は透明になり、オレンジ色、次いで暗茶褐色に変色した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを通して濾過した。水層を１Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％ＭｅＣＮから直線的に８．５分で５０．０％Ｈ２Ｏ／５０．０％ＭｅＣＮ、５０．０％Ｈ２Ｏ／５０．０％ＭｅＣＮから直線的に０．５分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、９．０から１０．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２４．８ｍｇ、収率２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．６８分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１１４）
６−クロロ−５−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（９２．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、オーブン乾燥した酢酸カリウム（１１６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および４−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピペリジン（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で１０分間脱気し、圧力管中で密封し、１００℃に２時間加熱した。冷却した反応混合物を綿を通して濾過し、真空で濃縮して、暗色固体を得た。暗色固体に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５９．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気したトルエン（０．８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）で希釈し、圧力管中で密封し、１００℃で１．５時間、次いで７５℃で更に１６時間加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮した。得られた暗色固体を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％ＭｅＣＮから直線的に８．５分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、１０．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（８．２ｍｇ、収率９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．００分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１１５）
６−クロロ−５−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（１６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（２７５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２１６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液を、圧力管中で密封し、１３０℃に１時間加熱した。混合物に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を密封し、１３０℃に１時間加熱した。水（３ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて１Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨを２に調節した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；９０．０％Ｈ２Ｏ／１０．０％ＭｅＣＮから直線的に８．５分で７０．０％Ｈ２Ｏ／３０．０％ＭｅＣＮ、７０．０％Ｈ２Ｏ／３０．０％ＭｅＣＮから直線的に０．５分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、９．０から１０．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２５．１ｍｇ、収率２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝１．５９分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１１６）
６−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモインダン（１００．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４２．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中懸濁液を、圧力管中で密封し、１３０℃に１時間加熱した。この混合物に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を密封し、１３０℃に１時間加熱した。水（３ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて１Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨを２に調節した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％ＭｅＣＮから直線的に８．５分で７０．０％Ｈ２Ｏ／３０．０％ＭｅＣＮ、７０．０％Ｈ２Ｏ／３０．０％ＭｅＣＮから直線的に０．５分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、９．０から１０．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（６．２ｍｇ、収率６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝３．１１分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１１７）
５−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、オーブン乾燥した酢酸カリウム（１３９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および１−（４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で１０分間脱気し、１１５℃で１時間マイクロ波照射に供した。冷却した反応混合物を綿を通して濾過し、真空で濃縮して、暗色固体を得た。暗色固体に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６８．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２０．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を得た。反応混合物を脱気したトルエン（０．８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）で希釈し、圧力管中で密封し、１００℃で１時間、次いで７５℃で更に１６時間加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、残留物を０．５Ｎ ＨＣｌ（１４ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた赤色固体を逆相ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；８５．０％Ｈ２Ｏ／１５．０％ＭｅＣＮから直線的に１０．５分で６５．０％Ｈ２Ｏ／３５．０％ＭｅＣＮ、６５．０％Ｈ２Ｏ／３５．０％ＭｅＣＮから直線的に０．５分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、１１．０から１２．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１４．４ｍｇ、収率１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．５５分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１１８）
６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ｐ−トリルエステル
６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５４７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃に４時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ｐ−クレゾール（３９９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）で、続いてトリエチルアミン（３６９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機相を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（１９２ｍｇ、収率２７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）３９３．２（Ｍ＋１）＋。
ステップ２
６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ベンゼンスルホンアミド（２５．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、１０分間撹拌し、６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ｐ−トリルエステル（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６５℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を真空で濃縮し、粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：６０：４０ Ａ：Ｂから直線的に８．５分で３０：７０ Ａ：Ｂ、９．０分までに１００％Ｂ、９．０から１０．０分は１００％Ｂで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２．２ｍｇ、収率３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４４２．０（Ｍ＋１）＋。保持時間＝３．２９分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１１９）
６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ２−（４−ブロモフェノキシ）エタノール（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１７３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１３５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中懸濁液を、圧力管中で密封し、１３０℃に１時間加熱した。混合物に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、１３０℃に１時間加熱した。水（３ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて１Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨを２に調節した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ギ酸（容量／容量）；１．０分間７５．０％Ｈ２Ｏ／２５．０％ＭｅＣＮで保持。７５．０％Ｈ２Ｏ／２５．０％ＭｅＣＮから直線的に６．７５分で４５．０％Ｈ２Ｏ／５５．０％ＭｅＣＮ、直線的に７．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ。７．０から８．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：３０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２３．１ｍｇ、収率１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．１９分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１２０）
６−クロロ−５−（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノール（９０．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中懸濁液を、圧力管中で密封し、１３０℃に１時間加熱した。混合物に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、１３０℃に１時間加熱した。水（３ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて１Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨを２に調節した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％ＭｅＣＮから直線的に１０．５分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１７．４ｍｇ、収率１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．４５分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１２１）
６−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ボロン酸（２７．４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）中混合物を、Ｎ２でパージし、Ｎ２下［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）で処理した。反応混合物を１００℃に４８時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％ＭｅＣＮから直線的に１０．５分で５０．０％Ｈ２Ｏ／５０．０％ＭｅＣＮ、５０．０％Ｈ２Ｏ／５０．０％ＭｅＣＮから直線的に０．５分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、１１．０から１２．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（４．７ｍｇ、収率１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．６２分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１２２）
５−（４−（１−カルバモイルシクロブチル）フェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 １−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸アミド（１０１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中懸濁液を、圧力管中で密封し、１３０℃に１時間加熱した。混合物に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、１３０℃に１時間加熱した。水（３ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて１Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨを２に調節した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％ＭｅＣＮから直線的に１０．５分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（４．３ｍｇ、収率３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．４５分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１２３）
５−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（８５．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中懸濁液を、圧力管中で密封し、１３０℃に１時間加熱した。混合物に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、１３０℃に１時間加熱した。水（３ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて１Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨを２に調節した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％ＭｅＣＮから直線的に１０．５分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（３．３ｍｇ、収率３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．０４分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１２４）
（±）−６−クロロ−５−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
（±）−３−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロフラン
４−ブロモフェニルボロン酸（１．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（１０２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、固体のナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール（４９．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイアル中で密封し、乾燥ｉ−ＰｒＯＨ（７ｍＬ）で希釈し、３回排気し／Ｎ２で逆充填した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、３−ヨードテトラヒドロフラン（８００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中溶液で処理し、排気し／Ｎ２で逆充填した。反応混合物を８０℃で２０分間マイクロ波照射に供した。冷却した反応混合物を０．３Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１、３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（４７１ｍｇ、収率５１％）を透明油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J=8.39Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.39Hz, 2H), 4.09 (t, J=8.00Hz,
1H), 4.04 (td, J=8.39, 4.69Hz, 1H), 3.89 (q, J=8.00Hz, 1H), 3.65 - 3.70 (m,
1H), 3.34 (五重線, J=7.66Hz, 1H), 2.35 (dtd, J=12.37,
7.77, 7.77, 4.68Hz, 1H), 1.94 (dq, J=12.37, 8.04Hz, 1H).
ステップ２
（±）−６−クロロ−５−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、オーブン乾燥した酢酸カリウム（１４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２７．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および（±）−３−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロフラン（７０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で１０分間脱気し、１１５℃で１時間マイクロ波照射に供した。冷却した反応混合物を綿を通して濾過し、真空で濃縮して、暗色固体を得た。暗色固体に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（７５．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．５４３ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２２．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気したトルエン（０．８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）で希釈し、密封管中１００℃で１．５時間加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、残留物を０．５Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた茶褐色固体を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％ＭｅＣＮから直線的に１０．５分で５０．０％Ｈ２Ｏ／５０．０％ＭｅＣＮ、５０．０％Ｈ２Ｏ／５０．０％ＭｅＣＮから直線的に０．５分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、１１．０から１２．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（９．６ｍｇ、収率１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．６３分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１２５）
６−クロロ−５−（４−（１−メトキシエチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−（１−メトキシエチル）フェニルボロン酸（２７．４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）中混合物を、Ｎ２でパージし、Ｎ２下［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）で処理した。反応混合物を１００℃に４８時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％ＭｅＣＮから直線的に７．０分で０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ、８．５分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（４．９ｍｇ、収率１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．７１分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１２６）
６−クロロ−５−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノール（９０．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中懸濁液を、圧力管中で密封し、１３０℃に１時間加熱した。混合物に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、１３０℃に１時間加熱した。水（３ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて１Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨを２に調節した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ギ酸（容量／容量）；１．０分間７５．０％Ｈ２Ｏ／２５．０％ＭｅＣＮで保持。７５．０％Ｈ２Ｏ／２５．０％ＭｅＣＮから直線的に６．７５分で５５．０％Ｈ２Ｏ／４５．０％ＭｅＣＮ、ここから直線的に７．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ。７．０から８．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：３０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２．４ｍｇ、収率２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．４２分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１２７）
６−クロロ−５−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
［１−（４−ブロモフェニル）シクロペンチル］メタノール
水素化アルミニウムリチウム（８２７ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を０℃でエチルエーテル（１５ｍＬ）中にて撹拌した。１−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸（１．８６ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（３０ｍＬ）中スラリー液を水素化アルミニウムリチウムの溶液に加え、混合物を室温に終夜ゆっくり加温した。２２時間後、スラリー液が灰色から白色に変色し、発泡が止むまで、反応物を１５％水酸化ナトリウムでクエンチした。混合物を３０分間激しく撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾過パッドをエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮して、無色油状物３ｇを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０：１から１：１酢酸エチル／ヘプタン、１５カラム容量）により精製した。生成物画分を真空で濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（７００ｍｇ、収率７４％）。GCMS 254/256 (M)+. 1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ 7.45 (d, J=8.29Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.29Hz, 2H), 3.49
(s, 2H), 1.96 - 2.04 (m, 2H), 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.69 - 1.78 (m, 4H).
ステップ２
６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
［１−（４−ブロモフェニル）シクロペンチル］メタノール（７００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１０３０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８０８ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中で撹拌し、高真空下に脱気した。混合物を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１１２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１．５時間撹拌した。この混合物に、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６８６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（６ｍＬ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１０８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌を続けた。混合物を室温に冷却し、水で処理し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に調節し、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粘稠性茶褐色油状物１．６ｇを得、これを逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＮＨ４ＯＨ（容量／容量）；濃度勾配：９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％ＭｅＣＮから直線的に１１分で９５．０％ＭｅＣＮ／５．０％Ｈ２Ｏ、流量：２８ｍＬ／分、９．２分で溶出）により精製して、標題化合物（３００ｍｇ、収率３３％）を得た。MS (ES+) 371.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz,
CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42
(m, 4H), 3.62 (s, 2H), 1.88 - 2.13 (m, 4H), 1.77 (m, 4H).
（実施例１２８）
６−クロロ−５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
６−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（７２．２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−イル）フェニルボロン酸（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０４ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３５．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイアル中で密封し、窒素でパージした。反応混合物をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、窒素で５分間パージした。反応混合物を１１０℃に４時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０：１００から７０：３０）を用いて精製して、標題化合物（７１．９ｍｇ）を得た。1H NMR (500MHz,CDCl3) δ 8.07 (br. s., 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.5Hz,
2H), 7.06 (m, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 4H), 3.28 (m, 4H).
ステップ２
６−クロロ−３−ヨード−５−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
６−クロロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の溶液を、ヨウ素（９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および新たに粉砕した水酸化カリウム（１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで更にヨウ素（５０ｍｇ）および水酸化カリウム（２０ｍｇ）で処理し、４０℃に２０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れた。層を分離し、有機相を２Ｎチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル（１００：０から０：７０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８６．７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：４３８．０（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３
エチル６−クロロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
Ｐａｒｒ振盪ボトルに、６−クロロ−３−ヨード−５−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール（８６．６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）を入れ、一酸化炭素雰囲気（４０ｐｓｉ）下７０℃で７２時間振盪した。反応物を冷却し、圧を開放した。得られたオレンジ色液体を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、これをヘプタン／酢酸エチル（０：１００から６０：４０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７２ｍｇ）を得た。MS (ES-) 384.1 (M-H)-. 1H NMR (500MHz, CD3OD)
δ 8.07 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.78Hz, 2H),
7.07 (d, J=8.54Hz, 2H), 4.48 (q, J=7.07Hz, 2H), 3.80 - 3.94 (m, 4H), 3.12 -
3.27 (m, 4H), 1.44 (t, J=7.07Hz, 3H).
ステップ４
６−クロロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
エチル６−クロロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物をＤｏｗｅｘ酸性樹脂で中和し、真空で濃縮した。粗生成物を逆相カラム（水／アセトニトリル、０〜４０％、２０ＣＶ）により精製して、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
MS(ES+)
358.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.59Hz, 2H) 7.00 (d,
J=8.78Hz, 2H) 3.58 - 3.82 (m, 4H) 3.08 - 3.20 (m, 4H).
（実施例１２９）
６−クロロ−５−（４−（フェニルエチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル６−クロロ−５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
メチル５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中混合物を密封し、１２０℃に１６時間加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（１：１から０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ−）：３０９．０（Ｍ−Ｈ）−
ステップ２
６−クロロ−５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液を、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２滴）で処理し、室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を更に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２滴）で処理し、７０℃に２時間加熱した。冷却した反応混合物を真空で蒸発させ、１Ｎクエン酸で処理した。得られた固体を濾取し、乾燥し、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物（１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７４．９（Ｍ＋ＤＭＳＯ）＋。保持時間：１．８分；Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ４．６×５０ｍｍ、９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持。（０．０３％ＮＨ４ＯＨ）。流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例１３０）
６−フルオロ−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
５，５−ジメチル−２−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボリナン
４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１．７０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液を、１２０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：０から７５：２５、ヘプタン／酢酸エチル）を用いて精製して、標題化合物（７４０ｍｇ、収率％）を得た。GC/MS: 274 (M)+. 1H NMR (500MHz ,CDCl3)
δ 7.76 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.8Hz, 2H), 4.09
(dd, J=3.8, 11.1Hz, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.54 (dt, J=2.1, 11.6Hz, 2H), 2.71 -
2.78 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 4H), 1.03 (s, 6H).
ステップ２
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４．９５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｍＬ）の混合物を、臭素（２．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）で室温にて滴下処理した。反応混合物を９０℃に加熱し、窒素雰囲気下１６時間撹拌した。次いで反応混合物を大気に曝し、９５℃で７２時間撹拌した。反応混合物がまだ熱い間に、得られた固体を集め、ジエチルエーテルで２回濯いだ。固体を減圧下に５０℃で乾燥して、標題化合物（２．８９ｇ）を得た。1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ 8.31 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8Hz, 1H).
ステップ３
６−フルオロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（７９３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、５，５−ジメチル−２−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボリナン（８３９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の混合物を、バイアル中で密封し、窒素でパージした。エタノール（４ｍＬ）、トルエン（２ｍＬ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（３．６７ｍｌ、７．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で５０分間加熱した。冷却した反応混合物を希薄ＨＣｌ中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗製物を得、これを逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物をイソプロパノール／ヘキサンから結晶化して、標題化合物を結晶性固体として得た（１１０ｍｇ、収率１１％）。MS (ES-) 339.1 (M-H)-. 1H NMR (500MHz, CD3OD)
δ 8.34 (d, J=7.32Hz, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.35 (d, 2H),
7.27 (d, J=10.25Hz, 1H), 4.08 (d, J=10.25Hz, 2H), 3.61 (td, J=10.98, 3.42Hz,
2H), 2.88 (m, 1H), 1.81 - 1.90 (m, 4H). m.p.=295 °C.
（実施例１３１）
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 密封管に、１−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−メトキシフェニル］シクロブタノール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４７．４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、トルエン（０．８０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．４０ｍＬ）および２Ｍ炭酸カリウム（０．４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を入れた。次いで混合物に窒素を５分間吹き込んだ。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、１１５℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、開封し、１Ｍ ＮａＨＳＯ４で中和し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗製物（８０ｍｇ）を得た。４０ｍｇをＤＭＳＯに溶解し、逆相クロマトグラフィーに供して、標題化合物８ｍｇ（収率１０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ−）３７１．２（Ｍ−Ｈ）−。保持時間：３．６２分；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ｄＣ１８ ５μｍ ４．６×５０ｍｍ、９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持。（０．０３％ＮＨ４ＯＨ）。流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例１３２）
６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール（３．２０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．６８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボロン酸（２．４１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１８ｍＬ）、トルエン（１８ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で１５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃に２３時間加熱した。冷却した反応混合物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた暗色固体をフラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（１．４０ｇ、３９％）を白色固体として得た。MS (ES+) 258.5 (M+H)+. 1H NMR (500MHz , CDCl3)
δ 8.16 (br. s., 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d,
J=8.1Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.55 (br. s., 1H), 3.88 (s,
3H).
ステップ２
６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸
６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール（６５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（６０８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のピリジン（２．５２ｍＬ）中溶液を、１１５℃に加熱した。１７時間後、反応混合物を更に三酸化硫黄ピリジン錯体（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。１１５℃で更に８時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、更に１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＭｅＣＮ（４０ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で再度希釈し、濃縮して、灰白色半固体を得た。半固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｊｅｔ １２００（Ｈ）イオン交換樹脂（５ｇ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。混合物を綿を通して濾過し、濃縮した。得られた油状物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０〜４０％ＭｅＣＮ／水）により精製して、油状物を得た。この物質をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（９１ｍｇ）で処理した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させて、ガラス状固体を得、これを逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮した。得られた残留物をトルエン（４ｍＬ）に懸濁し、蒸発させた。この手順を２回繰り返して白色固体を得、これを室温で１６時間、次いで８０℃で２時間高真空下に乾燥して、標題化合物（４５９ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。MS (ES+) 359.8 (M+Na)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
δ 11.09 (br. s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37
(d, J=2.44Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.81Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.05Hz, 2H), 3.81 (s,
3H). m.p.=240℃ (分解)
（実施例１３３）
６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（６２２ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中混合物を、圧力管中で密封し、１００℃に４８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸をピリジニウム塩として得、これを更には精製せずに次のステップで直接使用した。５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−２−オール（１１４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．６４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を密封し、１３０℃に２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；１．０分間１００．０％Ｈ２Ｏ／０．０％ＭｅＣＮで保持。１００．０％Ｈ２Ｏ／０．０％ＭｅＣＮから直線的に６．７５分で５．０％Ｈ２Ｏ／９５．０％ＭｅＣＮ、ここから直線的に７．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ。７．０から８．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：３０ｍＬ／分。）により精製して、標題化合物（２．３ｍｇ、２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３９８．０（Ｍ−Ｈ）＋。保持時間＝２．２８分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１３４）
６−クロロ−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（６２２ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中混合物を、圧力管中で密封し、１００℃に４８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸をピリジニウム塩として得、これを更には精製せずに次のステップで直接使用した。４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロピラン（７７．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９５．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を密封し、１００℃に１時間加熱した。混合物に、上記調製したばかりの５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．６５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を密封し、１３０℃に１時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；１．０分間１００．０％Ｈ２Ｏ／０．０％ＭｅＣＮで保持。１００．０％Ｈ２Ｏ／０．０％ＭｅＣＮから直線的に６．７５分で５．０％Ｈ２Ｏ／９５．０％ＭｅＣＮ、ここから直線的に７．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮ。７．０から８．０分は０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮで保持。流量：３０ｍＬ／分。）により精製して、標題化合物（４．１ｍｇ、３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３９０．０（Ｍ−Ｈ）＋。保持時間＝２．１２分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１３５）
６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
ガラス管に、４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−オール（７３．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トルエン（１．２ｍＬ）、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）および２．０Ｍ炭酸カリウム溶液（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を入れた。次いで混合物に窒素を５分間吹き込み、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。管を密封し、１１５℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、開封し、１．０Ｍ硫酸水素ナトリウムで中和し、次いで酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンおよびメタノールに溶解し、シリカを加え、溶媒を真空で除去した。次いでドライロードシリカゲルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％から１００％酢酸エチル／ヘプタン）に供して、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、２４％）。MS(ES+) 332.3 (M+H). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (br. s, 1H) 9.96 (s, 1H) 9.59 (s, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.19
(d, 1H) 7.67 (d, 2H) 7.58 (d, 2H) 7.46 (d, 1H) 7.33 (d, 1H) 7.18 (t, 1H) 6.97
(d, 1H) 6.91 (t, 1H).
ステップ２
６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
丸底フラスコに、６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）、ｔ−ブタノール（１．０ｍＬ）を入れ、０℃に冷却した。次いで２−メチル−２−ブテン（０．４９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。分離フラスコ中、亜塩素酸ナトリウム（１０２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解し、次いで反応物に加えた。反応物を密封し、室温で１５時間反応させた。酢酸エチルおよび水を加え、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。次いで逆相ＨＰＬＣを用いて、標題化合物（８．４ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）３４６．１（Ｍ−Ｈ）−。保持時間：１．８６分 Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ｄＣ１８ ５ｕｍ ４．６×５０ｍｍ、９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持。（０．０３％ＮＨ４ＯＨ）。流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例１３６）
６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（４４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を反応物に５分間吹込み、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（１２０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１５℃に１６時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（ＳＮＡＰ ５０ｇシリカゲルカラム）を用い、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出して精製して、標題化合物３６０ｍｇを固体として得た。
MS (ES+) 370.2
(M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) ppm
12.06 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.27 - 7.45 (m, 4H),
3.94 - 4.01 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (td, 2H), 2.75 - 2.94 (m, 1H), 1.64 -
1.82 (m, 4H).
ステップ２
６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（３６０ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ、４．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃に２４時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮した。粗製の反応物をメタノール（９ｍＬ）で希釈し、これに更に水酸化ナトリウム（１Ｍ、６．０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に２４時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、１Ｎ塩酸水溶液を用いて酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（ＳＮＡＰ ５０ｇシリカゲルカラム）を用い、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの濃度勾配で溶出して精製して、標題化合物２１５ｍｇを固体として得た。標題化合物を含む丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）を加え、反応物を加熱還流した。更にメタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を室温に冷却し、室温で終夜撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、メタノール１ｍＬで洗浄し、高真空に吸引することにより乾燥して、標題化合物１１９ｍｇを得た。MS (ES-) 354.0 (M-H)-. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
δ ppm 12.10 (s, 1H), 11.93 (br. d, 1H), 8.07 (d, 1H),
7.93 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.21 - 7.46 (m, 4H), 3.86 - 4.02 (m, 2H), 3.46 (td,
2H), 2.71 - 2.93 (m, 1H), 1.60 - 1.85 (m, 4H).
（実施例１３７）
６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３−メトキシフェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（６．１ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．７８ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の乾燥メタノール（６０ｍＬ）中混合物を、還流状態で１６時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残留物をＤＣＭと水との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して黄色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１から１０：１）により精製して、標題化合物（６．３ｇ、９７％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.94 (s,
3H)
ステップ２
（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（５．６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を−７８℃で少しずつ加えた。次いで４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（６．３ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン中溶液を滴下添加し、反応混合物を室温に加温した。混合物を室温で１時間撹拌し、メタノール（１５０ｍＬ）を加え、次いで加熱還流し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して残留物を得、これをコンビフラッシュ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から５：１）により精製して、標題化合物（５．４ｇ、８２％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.63
(s, 2H)
ステップ３
１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリル
（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（９０４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモ−プロパン（８８０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、０℃で水素化ナトリウム（３５２ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、茶褐色固体を得た。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１から５：１）により精製して、標題化合物（３７０ｍｇ、３４．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.10 (dd, 1H), 7.02(d, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.78 (m,
2H), 2.50 (m, 3H), 1.95 (m, 1H)
ステップ４
１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸
１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリル（３７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＫＯＨ水溶液（８０％、５ｍＬ）およびエチレングリコール（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で加熱し、１６時間撹拌した。混合物に水（２０ｍｌ）を加え、濃ＨＣｌによりｐＨ＝１に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（３２７ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.72 (s,
3H), 2.59 (m, 2H), 2.30 (q, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.78 (m, 1H)
ステップ５
［１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］メタノール
１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸（３２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物に、ボラン−テトラヒドロフラン（０．６７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物（２８０ｍｇ、９２％）を無色油状物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (d,
2H), 2.05-2.17 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.69 (m, 1H).
ステップ６
メチル６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３−メトキシフェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
［１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］メタノール（１８０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合物に、メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（２１３ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３分間パージし、８０℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（２２０ｍｇ、８３％）を茶褐色固体として得た。これを更には精製せずに次のステップに使用した。
ステップ７
６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３−メトキシフェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３−メトキシフェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（１０％、３ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃ＨＣｌによりｐＨを約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２５ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。MS (AP+) 368.1 (M-H2O+H)+, 408.1 (M+Na)+. 1H
NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.98 (s,
1H), 7.57 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (s,
3H), 2.36 (m, 4H), 2.11 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H)
（実施例１３８）
６−クロロ−５−［４−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル６−クロロ−５−［４−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
ｔｒａｎｓ−３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノール（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４ｍＬ、容量／容量＝１／１）中溶液に、窒素下メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（２９６ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルコンビフラッシュにより精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、６１％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 4.52
(m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 2.57-2.44 (m, 4H).
ステップ２
６−クロロ−５−［４−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−［４−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（２９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のメタノール／水（２０ｍＬ、容量／容量＝１／１）中溶液に、水酸化ナトリウム（３２６ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で５時間撹拌した。次いで混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化した。得られた懸濁液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。MS (AP+) 342.0 (M+H)+: 1H NMR (500MHz, CD3OD)
δ 8.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (d,
2H), 7.34 (d, 2H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 2.55-2.43 (m, 4H).
（実施例１３９）
６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
メチル６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（５．２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、２−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェノキシ）エタノール（５．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウムの２Ｍ水溶液（２７ｍｌ、５４．０ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍｌ）およびトルエン（９０ｍｌ）の混合物を、密封ボトル中８０℃で２時間、９０℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、混合物をセライトのパッドを通して濾過した。母液の有機相を分離した。濾過ケーキをＴＨＦ中１０％メタノールで洗浄し、この洗液を最初の抽出物と合わせた。合わせた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、シリカゲルにロードした。ヘプタン中４０％から９０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（６．１５ｇ、９８％）を得た。MS (ES+) 346.0 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3):
δ 8.74 (br. s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.4Hz,
1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.5Hz, 2H), 4.18 (t, 2H),
4.02 (t, 2H), 3.92 (s, 3H).
ステップ２
６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチル６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（６．１５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、メタノール（３００ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で１８時間撹拌した。更に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、反応物を７５℃で更に５時間撹拌した。反応物を４５℃で濃縮してほとんどのメタノールを除去し、残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、メチルｔ−ブチルエーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。水相を３７％塩酸（１４ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。得られた黄色溶液を活性炭（５ｇ）およびシリカゲル（１０ｇ）と共に室温で３時間撹拌した。懸濁液をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、粗製の標的生成物（３．７ｇ）を得た。８５℃で２時間加熱した後、得られた物質を酢酸エチル（２２０ｍｌ）に溶解した。撹拌した透明溶液に、ヘプタン（４０ｍｌ）を同じ温度で滴下添加した（この時点で溶液は濁り始めた）。混合物を撹拌しながら室温に１．５時間で冷却し、２．５日間撹拌した。沈殿物を濾別し、５５℃で高真空にて乾燥して、標題化合物（２．５ｇ、４４％）を得た。
MS (ES-) 330.1
(M-H)-. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.11 (br. s, 1H), 11.93 (br. s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H),
7.62 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.89 (br. s, 1H),
4.04 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.75 (t, J=4.9Hz, 2H).
（実施例１４０）
６−クロロ−５−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 バイアルに、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル６−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジカルボキシラート（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を入れた。次いで炭酸セシウム（６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、室温で３時間撹拌し、次いで７０℃に１８時間加熱した。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。メタノール（１ｍＬ）および１．０Ｍ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１８時間撹拌した。次いで反応物を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物１ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．３８分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（容量／容量）；濃度勾配：９５：５ Ａ：Ｂから直線的に４．０分で５：９５ Ａ：Ｂ、５．０分まで５：９５ Ａ：Ｂで保持。流量：２ｍＬ／分）。
（実施例１４１）
４，６−ジフルオロ−５−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
４，６−ジフルオロ−５−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
実施例７２（ステップ１および２）に記載した通りに調製した［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メタノールを、実施例６ステップ５に記載した方法と同様の方法で、実施例６（ステップ１〜４）に記載した通りに調製した５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドで処理して、標題化合物を得る。
ステップ２
４，６−ジフルオロ−５−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
実施例６（ステップ６）に記載した方法と同様の方法で、４，６−ジフルオロ−５−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを処理することにより標題化合物を調製して、標題化合物を得る。
（実施例１４２）
６−クロロ−５−｛３−フルオロ−４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 市販されている（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルを出発物とした以外は、実施例１３７、ステップ３〜７の方法によりこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES-) 372.4 (M-H)-. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16 (s, 1H) 11.97 (br. s., 1H) 8.10 (d, 1H) 7.96 (s,
1H) 7.65 (s, 1H) 7.17 (m, 3H) 4.85 (t, 1H) 3.66 (d, 2H) 2.33 (m, 4H) 2.06 (m,
1H) 1.83 (m, 1H).
（実施例１４３）
６−フルオロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メタノールおよび５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドールを出発物とした以外は、実施例３７、ステップ１〜４の方法によりこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES+) 340.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.88 (d, 1H), 7.98 - 8.05 (m, 2H), 7.45 (dd,
2H), 7.35 (d, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 4.77 (t, 1H), 3.54 (d, 2H), 2.13 - 2.32
(m, 4H), 1.93 - 2.08 (m, 1H), 1.70 - 1.86 (m, 1H).
（実施例１４４）
６−クロロ−５−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ［（２Ｓ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタノール（０．５４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）（これはＢｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、１５、４０４８における通りに調製できる）を用いて、実施例３７、ステップ３〜４の方法によりこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES+) 360.1(M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.35 (dd, 1H), 4.22 (m,
1H), 4.09 (dd, 1H), 3.80 (m, 2H).
（実施例１４５）
６−クロロ−５−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 １−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−メトキシフェニル］シクロブタノールおよび５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて、実施例６、ステップ５〜６に記載した方法と同様の方法で調製して、標題化合物を得た。MS (ES+) 396.0(M+Na)+ 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 1H) 7.36 (d, 1H) 7.26 (d, 1H) 7.01 (s, 1H) 6.96 (d,
1H) 5.07 (s, 1H) 3.08 (s, 3H) 2.59 (m, 2H) 2.21 (m, 2H) 2.01 (m, 1H) 1.66 (m,
1H).
（実施例１４６）
６−クロロ−５−［４−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１３．９９ｇ、０．２６００ｍｏｌ）の乾燥メタノール（２５０ｍＬ）中混合物を、還流温度で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで真空で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（２５ｇ、９４．５％）。
ステップ２
４−ブロモ−１−エテニル−２−メトキシベンゼン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（７ｍＬ）中懸濁液に、０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４．２８ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン）を加えた。添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３３ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物（４ｇ）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．４ｇ、４２％）を油状物として得た。
ステップ３
３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジクロロシクロブタノン
活性化Ｚｎ−Ｃｕ錯体（１．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−エテニル−２−メトキシベンゼン（２．７００ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中懸濁液に、トリクロロ酢酸クロリド（２．１１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびホスホリルクロリド（１１．７ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を還流温度にて２時間添加漏斗により滴下添加した。次いで混合物を還流温度下終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と合わせ、合わせた溶液を濃縮して標題化合物（１．４５ｇ、３５％）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
ステップ４
３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）シクロブタノン
還流冷却器を装着した５０ｍＬ丸底フラスコに、飽和メタノール性塩化アンモニウム溶液（２ｍｌ）中の３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジクロロシクロブタノン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および活性化亜鉛（２８０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を入れ、懸濁液を６時間還流し、次いで２３℃に冷却し、セライトを通して濾過し、石油エーテル（１０ｍＬ）で濯ぎ、有機物を水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍｌ）で濯ぎ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２００ｍｇ、８５％）を得る。
ステップ５
ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）シクロブタノール
水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を、０℃で３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）シクロブタノン（１．８７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中溶液に加え、反応物を室温で１時間撹拌し、ヘプタン中酢酸エチルの１：１溶液で抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物（１．３４ｇ、７７．１８％）を得た。
ステップ６
ｔｒａｎｓ−３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）シクロブタノール
トリフェニルホスフィン（１４２．７ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を−５０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のｃｉｓ−３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）シクロブタノール（１００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、続いて固体の４−ニトロ安息香酸（９０．９７ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加温し、室温で１５時間撹拌した。次いで反応物を０℃に冷却し、これに水酸化ナトリウム（５ｍＬ、メタノール中０．５Ｍ）を加えた。４０分後、反応物を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物（７８ｍｇ、５４％）を油状物として得た。
ステップ７
６−クロロ−５−［４−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ｔｒａｎｓ−３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）シクロブタノールを用いて、実施例３７、ステップ３〜４と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES+) 396.0(M+Na)+ 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H) 7.36 (d, 1H) 7.26 (d, 1H) 7.01 (s, 1H) 6.96 (d, 1H)
5.07 (s, 1H) 3.08 (s, 3H) 2.59 (m, 2H) 2.21 (m, 2H) 2.01 (m, 1H) 1.66 (m, 1H).
（実施例１４７）
６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Figure 2016510805
 ６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）ヨードベンゼン（１０４ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアセタート（２ｍＬ）中混合物に、メタンスルホンアミド（１２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。５分撹拌した後、ビス［ロジウム（α，α，α’，α’−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に終夜加熱した。混合物を濃縮して粗製の残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６．６ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。
MS (ES+)
419.2(M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.18
(s, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 3.39 (s, 3H),
2.62 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
（実施例１４８）
６−クロロ−５−［３−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノール
２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、窒素下ホウ素トリブロミド（５８０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９０ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。
ステップ２
６−クロロ−５−［３−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノールを用いて、実施例３７、ステップ３〜４と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES+) 360.1(M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.86 (d,
2H), 3.85 (s, 2H), 1.41 (s, 6H).
（実施例１４９）
クロロ−５−［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジン
３−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でナトリウムメトキシド（メタノール溶液、４．８３ｍｏｌ／Ｌ、３．０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に、水３０ｍＬを加え、有機物を蒸発させた。得られた懸濁液を濾過し、パッドを水で数回洗浄した。パッドを減圧下に乾燥して、標題化合物（２．７４ｇ、９３．２％）を白色固体として得た。
ステップ２
１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール
バイアルに、３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−オール（０．３９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）を入れた。混合物を窒素でパージし、次いで密封した。混合物を１００℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、水１５ｍＬで希釈した。溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２９．５ｍｇ、５．７％）を薄茶褐色固体として得た。
ステップ３
６−クロロ−５−［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オールを用いて、実施例３７、ステップ３〜４と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES+) 388.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.11 (d, 1H) 6.98 (d,
1H), 4.48 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.15
(m, 1H), 1.96 (m, 1H).
（実施例１５０および１５１）
６−フルオロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−（４−ブロモフェニル）−４−クロロブタン−１−オール
１−（４−ブロモフェニル）−４−クロロブタン−１−オン（１．００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を１５分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、標的化合物（１ｇ、９９％）を薄黄色油状物として得た。
ステップ２
２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロフラン
１−（４−ブロモフェニル）−４−クロロブタン−１−オール（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で水酸化ナトリウム（１１０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６にし、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標的化合物（９１０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
ステップ３
ラセミ体の６−フルオロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロフランを用いて、実施例４、ステップ１〜３と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。
ステップ４
６−フルオロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−異性体１
６−フルオロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−異性体２
ラセミ体の６−フルオロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を、分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：３５％ＭＥＯＨ ５０ＭＬ／分；波長：２２０ｎｍ）に供した。ピーク１は、異性体１（実施例１５０）として単離した、保持時間＝２．２２分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：ＣＯ２中５％から４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：２．５ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ；MS (ES+) 326.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4)
δ ppm 8.12 (d, 1H) 7.97 (s, 1H) 7.54 (d, 2H) 7.42 (d,
2H) 7.25 (d, 1H) 4.94 (t, 1H) 4.13 (q, 1H) 3.95 (q, 1H) 2.39 (m, 1H) 2.08 (m,
2H) 1.86 (m, 1H).ピーク２は、異性体２（実施例１５１）として単離した、保持時間＝２．５５分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：ＣＯ２中５％から４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：２．５ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ；MS (ES+) 326.1(M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4)
δ ppm 8.12 (d, 1H) 7.97 (s, 1H) 7.54 (d, 2H) 7.42 (d,
2H) 7.25 (d, 1H) 4.94 (t, 1H) 4.13 (q, 1H) 3.95 (q, 1H) 2.39 (m, 1H) 2.07 (m,
2H) 1.86 (m, 1H).
（実施例１５２および１５３）
４，６−ジフルオロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
ラセミ体の４，６−ジフルオロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロフランおよび５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて、実施例６、ステップ５〜６に記載した方法と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。
ステップ２
４，６−ジフルオロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸異性体１
４，６−ジフルオロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸異性体２
ラセミ体の４，６−ジフルオロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を分取ＳＦＣ（カラム：ＯＪ（２５０ＭＭ×３０ＭＭ、５ＵＭ）；移動相：３０％ＭＥＯＨ ＮＨ３ Ｈ２Ｏ ６０ＭＬ／分３；波長：２２０ｎｍ）による分離に供した。ピーク１を単離し、任意に４，６−ジフルオロ−５−｛４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸とした。ピーク１を異性体１（実施例１５２）として単離した。
保持時間＝８．４３分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ 移動相：ＣＯ２中５％から４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：２．５ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。MS (ES+) 343.8(M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H) 7.42 (m, 5H) 7.25 (d, 1H) 4.88 (t, 1H) 4.03 (q,
1H) 3.85 (q, 1H) 2.35 (m, 1H) 1.99 (m, 2H) 1.75 (m, 1H).ピーク２を異性体２（実施例１５３）として単離した、保持時間＝８．８６分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ 移動相：ＣＯ２中５％から４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：２．５ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。
MS (ES+)
343.9(M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s,
1H) 7.41 (m, 4H) 7.24 (d, 1H) 4.87 (t, 1H) 4.02 (q, 1H) 3.84 (q, 1H) 2.35 (dq,
1H) 1.97 (m, 2H) 1.73 (m, 1H).
（実施例１５４および１５５）
６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸異性体１
６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸異性体２
Figure 2016510805
 ２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロフランを用いて実施例３７、ステップ３〜４と同様の方法でこれを調製し、分取キラルＳＦＣに供した。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＩＣ−Ｈ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ ５μｍ。Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ７０％ＣＯ２３０％メタノール。検出２１０ｎＭ。流量：８０．０ｍＬ／分、逆圧１２０Ｂａｒ。ピーク１を異性体１（実施例１５４）として単離した；保持時間＝６．９９４；Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＩＣ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ５μｍ。濃度勾配 移動相Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール 時間：０分：９５％Ａ ５％Ｂ。１分：９５％Ａ ５％Ｂ ９分：４０％Ａ ６０％Ｂ。９．５分：４０％Ａ、６０％Ｂ １０．０分：９５％Ａ ５％Ｂ。検出：２１０ｎｍ。逆圧１２０Ｂａｒ。MS(ES-): 340.2 (M-H)- 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
ppm 11.98 - 12.17 (br. s, 1H) 11.94 (br. s, 1H) 8.07 (s, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.62
(s, 1H) 7.39 (s, 4H) 4.86 (t, 1H) 3.97 - 4.04 (m, 1H) 3.83 (dt, 1H) 2.33 (ddt,
1H) 1.89 - 2.02 (m, 2H) 1.73 (dq, 1H).ピーク２を異性体２（実施例１５５）として単離した、保持時間＝７．５３０；Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＩＣ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ５μｍ。濃度勾配 移動相Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール 時間：０分：９５％Ａ ５％Ｂ。１分：９５％Ａ ５％Ｂ ９分：４０％Ａ ６０％Ｂ。９．５分：４０％Ａ、６０％Ｂ １０．０分：９５％Ａ ５％Ｂ。検出：２１０ｎｍ。逆圧１２０Ｂａｒ。
MS(ES-): 340.2
(M-H)-. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) ppm 11.47 -
12.13 (m, 1H) 8.06 (s, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.39 (s, 4H) 4.86 (t, 1H)
4.01 (m, 1H) 3.83 (dt, 1H) 2.29 - 2.37 (m, 1H) 1.93 - 2.00 (m, 2H) 1.73 (dq,
1H)
（実施例１５６）
６−クロロ−５−（４−（２−（オキセタン−３−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−ブロモ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン
４−ブロモフェノール（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（５．４０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．７００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を１２時間加熱還流した。水を加え、混合物を酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標題化合物（１．８ｇ、５６％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 7.40 (d, 2H), 6.81 (d, 2H),
4.27 (t, 2H), 3.64 (t, 2H).
ステップ２
ジエチル２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）マロナート
ＮａＨ（０．１６０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でジエチルマロナート（１．０７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた無色溶液を０℃で１５分間、次いで室温で３０分間撹拌した後、再度０℃に冷却した。１−ブロモ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（１．７０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を、５分かけて加えた。得られた混合物を、ＴＬＣにより完結していると判断されるまで加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水で注意深くクエンチし、次いで酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（２．５ｇ）を無色油状物として得、これを精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm
7.43-7.32 (m, 2H), 6.84-6.68 (m, 2H), 4.32-4.14 (m, 4H), 4.01 (m, 2H), 3.64 (m,
1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 6H).
ステップ３
２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）プロパン−１，３−ジオール
ジエチル２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）マロナート（２．５０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水で注意深くクエンチし、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、標題化合物（１．０ｇ、５２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 7.38 (d, 2H), 6.78 (d, 2H),
4.04 (t, 2H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H),
2.06-1.97 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 2H).
ステップ４
４−（４−ブロモフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ブチル４−メチルベンゼンスルホナート
ＮａＨ（０．１１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中懸濁液に、２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）プロパン−１，３−ジオール（０．６３ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、塩化トシル（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で注意深くクエンチし、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜３５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標題化合物（０．４５ｇ、４６％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm
7.80 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 6.71 (d, 2H), 4.21-4.09 (m, 2H), 4.00-3.90 (m,
2H), 3.74-3.62 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 3H).
ステップ５
３−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）オキセタン
４−（４−ブロモフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ブチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．４５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウム（０．４２ｍＬ、２．５Ｍ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ｎ−ブチルリチウム溶液の添加完了後、得られた混合物を終夜加熱還流した。反応物を水で注意深くクエンチし、酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標題化合物（０．１０ｇ、３７％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm
7.37 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 4.89-4.78 (m, 2H), 4.56-4.45 (m, 2H), 3.94-3.87 (m,
2H), 3.30-3.17 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H)
ステップ６
６−クロロ−５−（４−（２−（オキセタン−３−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

３−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）オキセタンを用いて、実施例３７、ステップ３〜４と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES+) 372.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
ppm 11.91 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (d, 2H),
6.97 (d, 2H), 4.73-4.63 (m, 2H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H),
3.20-3.09 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 2H).
（実施例１５７）
６−クロロ−５−（４−（３−（オキセタン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼン
４−ブロモフェノール（２．００ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．７９ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中懸濁液に、１，３−ジブロモプロパン（７．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標題化合物（２．３５ｇ、６９％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm
7.39 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.16-4.01 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 2.41-2.26 (m,
2H).
ステップ２
６−クロロ−５−（４−（３−（オキセタン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンを用いて、実施例１５６、ステップ２〜６と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES+) 386.2 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
ppm 11.91 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34 (d, 2H),
7.02 (d, 2H), 4.71-4.64 (m, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.04-3.97 (m, 2H),
3.07-2.96 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H).
（実施例１５８）
６−クロロ−５−（４−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 （Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オールを用いて、実施例９４、ステップ２〜４と同様の方法でこれを合成して、標題化合物１５ｍｇを得た。MS (ES+) 382.0 (M+Na)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
ppm 12.10 (br. s., 1H), 11.94 (br s), 8.08 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (s, 1H),
7.33 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.67 (m, 1H), 3.51 (dddd, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.27
(d, 3H).
（実施例１５９）
６−クロロ−５−（４−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 （Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オールを用いて、実施例９４、ステップ２〜４と同様の方法でこれを合成して、標題化合物２０ｍｇを得た。MS (ES+) 360.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
ppm 12.10 (br. s., 1H), 11.94 (br s), 8.08 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (s, 1H),
7.33 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.67 (m, 1H), 3.51 (dddd, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.27
(d, 3H).
（実施例１６０）
６−クロロ−５−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ピリミジン−２−イルメタノールを用いて、実施例９４、ステップ２〜４と同様の方法でこれを合成して、標題化合物２４．０ｍｇを得た。MS (ES+) 380.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
ppm 12.10 (br. s., 1H), 11.94 (br s), 8.87 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H),
7.61 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 5.33 (s, 2H).
（実施例１６１）
６−クロロ−５−［６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール
バイアルに、３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（１．００ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ピロリジン−３−オール（０．５９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（４ｍＬ）を入れた。混合物を１５０℃に５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水２０ｍＬで希釈した。溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜２：１）に通して精製して、標題化合物（０．２６ｇ、２５．３％）を薄茶褐色ゴム状物として得た。
ステップ２
メチル６−クロロ−５−［６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
バイアルに、１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（１００．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、メチル６−クロロ−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１７６．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２Ｍ／Ｌ水溶液）およびトルエン／エタノール（１．５ｍＬ／０．５ｍＬ）を入れた。混合物を窒素で５分間パージし、次いで密封した。反応物を８０℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル、２：１）に通して精製して、標題化合物（５２．５ｍｇ、３５．７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm: 8.62 (br.
s), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.61
(m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.57 (m, 4H), 2.24-2.05 (m,
2H).
ステップ３
６−クロロ−５−［６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
バイアルに、メチル６−クロロ−５−［６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（５２．５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、２Ｍ）およびメタノール（２ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に中和した。混合物を蒸発乾固し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣに通して精製して、標題化合物（１８．９ｍｇ、３７．３％）を灰白色固体として得た。
MS (ES+) 388.1
(M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4)
ppm: 7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.02 (d, 1H),
4.60-4.50 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.58 (m, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 2.18 (m,
1H), 2.04 (m, 1H).
（実施例１６２）
６−クロロ−５−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
６−クロロ−５−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
バイアルに、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１００ｕＭ）のジオキサン中０．１Ｍ溶液１ｍＬ、ジオキサン中（４−イソプロピルフェニル）ボロン酸溶液１５０μｍｏｌ、水中１．０Ｍ炭酸セシウム溶液２００μＬおよび１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２μｍｏｌ、０．０２当量）を入れた。バイアルを窒素でパージし、密封し、１００℃に１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、バイアルを酢酸エチルで希釈した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ２
６−クロロ−５−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
バイアルに、６−クロロ−５−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド、アセトニトリル１ｍＬおよび過マンガン酸カリウムの水中１．０Ｍ溶液５００μＬを入れた。バイアルを密封し、３０℃に１６時間加熱した。次いで重亜硫酸ナトリウム（７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０℃に１時間加熱した。次いで反応物を濾過し、溶媒を真空で除去した。次いで残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ−）３１２（Ｍ−Ｈ）−。ＲＴ＝２．３７８ カラムＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ ５μｍ、温度５０℃ 移動相Ａ＝水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ。移動相Ｂ＝１００％アセトニトリル。濃度勾配：最初５％Ｂ時間０．００分、５％Ｂ時間０．５０分、５％Ｂ時間３．４０分、１００％Ｂ時間４．２０分、１００％Ｂ時間４．２１分、５％Ｂ時間４．７０分、５％Ｂ 流速、０．８ｍＬ／分、注入容量２μＬ。Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ／１９５６ ＭＳＤ／ＳＥＤＥＸ ７５ ＥＬＳＤイオン化モードＡＰＩ−ＥＳ負の極性。
（実施例１６３）
６−クロロ−５−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 １，３−ジブロモプロパンの代わりにヨウ化メチルに代えた以外は、実施例１４２と同様の方法で、これを調製した。
MS(ES-): 360.2
(M-H)- 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm 12.15 (br. s., 1H)
11.98 (br. s., 1H) 8.10 (d, 1H) 7.96 (s, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.44 (t, 1H) 7.12 -
7.24 (m, 2H) 4.79 (t, 1H) 3.61 (d, 2H) 1.34 (s, 6H).
（実施例１６４）
６−クロロ−５−｛２−フルオロ−４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
（１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロブチル）メタノール
（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトニトリルを出発物とした以外は、実施例１３７、ステップ２〜５と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を調製した。
ステップ２
６−クロロ−５−｛２−フルオロ−４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
（１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロブチル）メタノールを出発物とした以外は、実施例１３７、ステップ６〜７と同様の方法でこれを調製して、標題化合物（４９ｍｇ）を調製した。MS(ES-): 372.4 (M-H)- 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
ppm 12.13 (s, 1H), 11.98 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H),
7.29 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 3.57 (d, 2H), 2.13 -
2.33 (m, 4H), 1.90 - 2.10 (m, 1H), 1.57 - 1.90 (m, 1H).
（実施例１６５）
６−フルオロ−５−｛２−フルオロ−４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 実施例１６４、ステップ１から得られた（１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロブチル）メタノールを用いて、実施例１４３と同様の方法でこれを調製して、標題化合物（６１ｍｇ）を得た。MS(ES-): 356.4 (M-H)- 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
ppm 12.08 (s, 1H), 11.93 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.38 (t, 1H),
7.35 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 4.82 (t, 1H), 3.57 (d, 2H), 2.16 -
2.29 (m, 4H), 1.94 - 2.05 (m, 1H), 1.74 - 1.85 (m, 1H).
（実施例１６６）
４，６−ジフルオロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよび５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて、実施例６、ステップ５〜６に記載した方法と同様の方法でこれを調製して、標題化合物（５．９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．７３分；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；調整剤：ＴＦＡ ０．０５％；濃度勾配：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから直線的に４．０分かけて５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮ、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持；流量：２．０ｍＬ／分。
（実施例１６７）
４，６−ジフルオロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メタノール（２４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）および炭酸カリウム水溶液（１．５ｍＬ、２．０Ｍ）中混合物に、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（３８１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（７３．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３分間パージし、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完結していることを示した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１０６ｍｇ、３６％）を淡色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 (d, 2H) 7.16 (d, 2H) 3.75 (s, 2H) 2.33 (m, 2H) 2.25 (m,
2H) 2.07 (m, 1H) 1.89 (m, 1H) 1.34 (s, 12H)
ステップ２
４，６−ジフルオロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝メタノール（１０６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール３：１（３ｍＬ）および炭酸カリウム水溶液（０．５５ｍＬ、２．０Ｍ）中混合物に、５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３分間パージし、マイクロ波照射下１３０度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完結していることを示した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これをコンビフラッシュにより精製して、化合物１５（３４ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 10.03 (s, 1H) 8.14 (s, 1H) 7.41 (d, 2H) 7.28 (d, 2H) 7.19 (d,
1H) 3.75 (s, 2H) 2.37 (m, 4H) 2.11 (m, 1H) 1.91 (m, 1H)
ステップ３
４，６−ジフルオロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
４，６−ジフルオロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中溶液に、２−メチル−２−ブテン（７００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴で０℃に冷却した。亜塩素酸ナトリウム（２７３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（３６０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した。水溶液を有機溶液に加え、混合物を室温に加温した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完結していることを示した。亜硫酸ナトリウムの溶液を、撹拌混合物にゆっくり加えた。反応混合物を１時間撹拌した。次いで有機物を減圧下に除去した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色残留物を得た。残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。MS (ES+) 380.0 (M+Na)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 3.76 (s,
2H), 2.36 (m, 4H), 2.13 (m, 1H), 1.93 (m, 1H).
（実施例１６８）
６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ステップ１
５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
Figure 2016510805
 ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２０．０ｇ、０．２３８ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、−７８℃でジクロロメタン（１００ｍＬ）中の臭素（３７．８ｇ、０．２３８ｍｏｌ、１２．２ｍＬ）を滴下添加した。混合物を−７８℃で２時間、次いで室温（３０℃）で１５時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のトリエチルアミン（４８．０ｇ、０．４７６ｍｏｌ、６６．０ｍＬ）を室温（３０℃）で滴下添加し、次いで５時間撹拌した。ジクロロメタンを除去し、石油エーテルを加え、固体を濾別した。濾液を蒸発させ、残留物を真空蒸留（８０℃、０．０２ｍｍＨｇ）により精製して、標題化合物（６．２ｇ、１６％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 6.60 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.00 (m, 2H)
ステップ２
５−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（１．０５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４９ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（２／２ｍＬ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７００ｍｇ、５８．８％）をオレンジ色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.25 (d, 2H), 7.20 (d, 2H) 6.90 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 2.37 (t,
2H), 2.02 (m, 2H)
ステップ３
３−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
５−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）中溶液に、酸化白金（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物に水素風船を取り付け、室温で６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を蒸発させて、粗製の標題化合物（３４０ｍｇ、９６．３％）を白色固体として得た。
ステップ４
６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
３−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて、実施例３７、ステップ３〜４と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES-) 354.1 (M-1)-.1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H),7.59 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.33 (d,
2H), 4.00 (d, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.84 (m, 3H).
（実施例１６９および１７０）
４，６−ジフルオロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
４−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
４−ブロモベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）および３−ブテン−１−オール（８００ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、室温で臭化亜鉛（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸（４．９ｇ、８１ｍｍｏｌ）中３３％臭化水素酸（２．４ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．００ｇ）を得、これは多少の４−ブロモベンズアルデヒドを含んでいた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (d, 2H) 7.24 (d, 2H) 5.19 (dd, 1H) 4.25 (m, 1H) 4.12 (m,
1H) 3.60 (m, 1H) 2.75 (m, 1H) 2.68 (m, 1H) 2.11 (m, 2H).
ステップ２
２−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
４−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３０４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１５０ｍｇ）を得、これは多少の４−ブロモベンズアルデヒド不純物を含んでいた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (d, 2H) 7.30 (d, 2H) 5.92 (m, 1H) 5.82 (m, 1H) 4.52 (dd,
1H) 4.36 (m, 2H) 2.27 (m, 2H).
ステップ３
２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロフラン
２−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１４０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（１０ｍＬ、容量／容量＝１／１）中溶液を、水素化Ｐａｒｒボトル中に入れ、続いてトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（５５ｍｇ、０．０５８６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を８０℃で４５ｐｓｉの水素にて終夜設定した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５０ｍｇ、３５％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (d, 2H) 7.23 (d, 2H) 4.29 (d, 1H) 4.13 (m, 1H) 3.60 (t,
1H) 1.95 (m, 1H) 1.81 (d, 1H) 1.60 (m, 3H) 1.27 (m, 1H).
ステップ４
６−ジフルオロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５，５−ジメチル−２−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボリナン（４４４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．６ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）中混合物を、１００℃で３時間撹拌した。反応物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の残留物を得、これを（石油エーテル／ＭＴＰＥ＝１：１）で摩砕し、次いで濾過して、標題化合物（４００ｍｇ、７６．２％）を赤色固体として得、精製せずに使用した。
ステップ５
ラセミ体の４，６−ジフルオロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−ジフルオロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２４ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２４ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（１５．６ｍＬ）中溶液に、亜塩素酸ナトリウム（１．５８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（３．２０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の水（２４ｍＬ）中溶液を氷浴で加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（４．４０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を混合物に加え、３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の残留物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８０ｍｇ、１９％）を灰白色固体として得た。MS (ES+) 357.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.15 (br. s, 2H), 8.06 (s, 1H) 7.41 (m, 4H) 7.24 (d, 1H) 4.38
(d, 1H) 4.05 (d, 1H) 3.55 (m, 1H) 1.86 (m, 2H) 1.56 (m, 4H).
ステップ６
４，６−ジフルオロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸異性体１
４，６−ジフルオロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸異性体２
ラセミ体の４，６−ジフルオロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を分取ＳＦＣに供した。（カラム：ＯＪ（２５０ＭＭ×３０ＭＭ、５ＵＭ）；移動相：３０％ＭＥＯＨ ＮＨ３ Ｈ２Ｏ ６０ＭＬ／分３；波長：２２０ｎｍ）。ピーク１を異性体１（実施例１６９）として単離した。保持時間＝７．４９１。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ 移動相：ＣＯ２中５％から４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：２．３５ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。MS (ES+) 357.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br. s, 2H), 8.06 (s, 1H) 7.41 (m, 4H) 7.24 (d, 1H) 4.38 (d,
1H) 4.05 (d, 1H) 3.55 (m, 1H) 1.86 (m, 2H) 1.56 (m, 4H)ピーク２を異性体２（実施例１７０）として単離した。保持時間＝８．０５４。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ 移動相：ＣＯ２中５％から４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：２．３５ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。MS (ES+) 379.9 (M+Na)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br. s, 2H), 8.06 (s, 1H) 7.41 (m, 4H) 7.24 (d, 1H) 4.38 (d,
1H) 4.05 (d, 1H) 3.56 (m, 1H) 1.86 (m, 2H) 1.53 (m, 4H).
（実施例１７１および１７２）
６−フルオロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
Ｒａｃ−６−フルオロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロフランおよび５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて、実施例６、ステップ５〜６に記載した方法と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。
ステップ２
６−フルオロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸異性体１
６−フルオロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸異性体２
ラセミ体の６−フルオロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を分取ＳＦＣ（カラム：ＯＪ（２５０ＭＭ×３０ＭＭ、５ＵＭ）；移動相：３５％ＭＥＯＨ ＮＨ３ Ｈ２Ｏ ５５ＭＬ／分２；波長：２２０ｎｍ）による分離に供した。ピーク１を異性体１（実施例１７１）として単離した、保持時間：９．４４分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％から４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．５ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。MS (ES+) 340.0 (M+Na)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (s, 1H) 8.03 (d, 1H) 7.50 (m, 2H) 7.43 (m, 2H) 7.37 (d,
1H) 4.38 (d, 1H) 4.05 (d, 1H) 3.57 (m, 1H) 1.87 (m, 2H) 1.55 (m, 4H).
ピーク２を異性体２（実施例１７２）として単離した、保持時間：９．６６分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％から４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．５ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。MS (ES+) 340.0 (M+Na)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (s, 1H) 8.03 (d, 1H) 7.50 (m, 2H) 7.43 (m, 2H) 7.37 (d,
1H) 4.38 (d, 1H) 4.05 (d, 1H) 3.57 (m, 1H) 1.87 (m, 2H) 1.55 (m, 4H).
（実施例１７３）
６−クロロ−５−［６−（ジメチルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
ジメチルアミンを用いて、実施例１６１、ステップ１と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。
ステップ２
６−クロロ−５−［６−（ジメチルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンを用いて、実施例１６１、ステップ２〜３と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES+) 346.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.18 (d,
1H), 3.18 (s, 3H), 3.11 (s, 6H).
実施例１７３の代替調製
Figure 2016510805
 ５−ブロモ−６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（８０．０ｇ、２７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１６．６ｇ、４１６ｍｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ加えた。反応物を０℃で６０分間撹拌し、続いて、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（６３．４ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を加え、これを、撹拌溶液に少しずつ加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、氷浴外し、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水（１２００ｍＬ）に注ぎ入れ、１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを更なるポーションの水（７００ｍＬ）、次いで、ヘプタン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、粗製物１６０ｇを回収した。この物質を３Ｌ丸底フラスコに入れ、真空下で終夜、４０℃浴を備えた回転蒸発装置に入れて、残留水を除去した。これによって、ピンク色固体１１６ｇが得られ、これを、アセトン（６００ｍＬ）に懸濁し、１時間加熱還流し、次いで、加熱から離し、室温に冷却し、更に１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液が無色になるまで、濾過ケーキをアセトン（約５００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを乾燥して、所望の生成物（１０８．７ｇ、収率８９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ=8.39 (s, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 7.82 (d, J=8.59Hz, 2H) 7.32
(d, J=8.20Hz, 2H) 3.93 (s, 3H) 2.40 (s, 3H); MS (ES+) 441.9 (M+H)+.
Figure 2016510805
 （６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン
塩酸ジメチルアミン（１９．０ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）を、２，６−ジフルオロピリジン（１０．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４．４ｇ、１７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中懸濁液に加えた。懸濁液を還流状態で２時間撹拌し、その後、室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、所望の生成物（１１．３ｇ、収率９３％）をオレンジ色油状物として生じさせた。1H NMR (CDCl3, 600MHz)δ=7.33-7.66 (m, 1H) 6.28 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 6.09 (dd, J=7.63,
2.35Hz, 1H) 3.07 (s, 6H); MS (FID)=140.0 (M)+.
Figure 2016510805
 （５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン
中間体（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン（１２．４ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．８７ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９５ｍＬ）中溶液を１５分かけて滴下添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。引き続いて、アセトニトリル（９５ｍＬ）中の別のポーションのＮ−ブロモスクシンイミド（７．８７ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を、０℃で１５分かけて滴下添加した。溶液を室温にゆっくりと加温し、終夜撹拌した。溶液を真空で濃縮し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。これを、水（３００ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で逆抽出し、その後、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。物質を、ヘプタン中の０〜１０％酢酸エチルで溶離してシリカパッドに通した。有機物を真空で濃縮して、所望の物質（１８．４ｇ、収率９５％）を得、これを放置すると固化した。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ=7.48-7.67 (m, 1H) 6.21 (dd, J=8.59, 1.56Hz, 1H) 3.05 (s, 6H); MS
(FID)=218.0 (M)+.
Figure 2016510805
 （５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン
カリウムメトキシド（メタノール中２５％、７４．２ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン（１８．３６ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流状態で３時間撹拌し、その後、室温に冷却した。内容物を、飽和塩化アンモニウムの溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、これを、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物を油状物として得、これを放置すると固化して、オフホワイト／黄色固体（１８．３ｇ、収率９５％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ=7.49 (d, J=8.59Hz, 1H) 5.95 (d, J=8.59Hz, 1H) 3.96 (s, 3H) 3.05 (s,
6H); MS (FID)=230.1 (M)+.
Figure 2016510805
 ６−クロロ−５−（６−ジメチルアミノ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
内温を−６０℃未満に維持しながら、中間体（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン（７８．８ｇ、３４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に−７０℃で、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１２７ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。紫色溶液を−６５℃から−７０℃の間で２０分間撹拌した。内温を−６０℃未満に維持しながら、ＺｎＣｌ２の２−メチルテトラヒドロフラン中溶液（１．９Ｍ、１６７ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を、アリールリチウム溶液に滴下添加した。得られた混合物を−６５℃から−７０℃の間で２０間撹拌し、次いで、室温に加温し、２時間撹拌し、透明な淡黄色溶液を得た。次いで、アリール亜鉛溶液を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体５−ブロモ−６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１０７．８ｇ、２４４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［ビス（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル］パラジウム（ＩＩ）（８．７２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにカニューレ導入した。得られた混合物を室温において２．５時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機物をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をメタノール（約６００ｍＬ）で摩砕し、終夜撹拌した。懸濁液を濾過して、黄褐色固体を得た。これを、温アセトン（２Ｌ）に溶かし、これを、約５００ｍＬまで部分的に濃縮し、次いで、ゆっくりと冷却し、終夜撹拌した。得られた固体を濾過して、所望の生成物の第１収量（１０９．１ｇ）を得た。濾液も、暗色固体に濃縮し、これをアセトン中でスラリー化し、濾過し、固体を温アセトンに溶かし、次いで、これを冷却して、所望の生成物の第２収量（３．３ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。（総収率９０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ=8.51 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H),
7.49 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.2Hz, 1H), 3.84 (s,
3H), 3.74 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 2.37 (s, 3H); MS (ES+) 514.2 (M+H)+.
Figure 2016510805
 ６−クロロ−５−（６−ジメチルアミノ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
中間体６−クロロ−５−（６−ジメチルアミノ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１０９ｇ、２１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中溶液に室温で、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流状態で３時間撹拌し、その後、室温に冷却し、酢酸エチル（２０００ｍＬ）で希釈した。これを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×７５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×７５０ｍＬ）、水（７５０ｍＬ）、およびブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をメタノール（約５００ｍＬ）で摩砕し、濾過した。固体をメタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、終夜吸引乾燥して、所望の生成物（７１．８ｇ、９４％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ=11.99 (s, 1H) 8.13 (s, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.57 (s, 1H) 7.32 (d,
J=8.20Hz, 1H) 6.22 (d, J=8.20Hz, 1H) 3.78 (s, 3H) 3.76 (s, 3H) 3.07 (s, 6H); MS
(ES+) 360.1 (M+H)+.
Figure 2016510805
 ６−クロロ−５−［６−（ジメチルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
中間体６−クロロ−５−（６−ジメチルアミノ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（４５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の１：１ テトラヒドロフラン：メタノール（１２５０ｍＬ）中溶液に５０℃で、２Ｎ ＮａＯＨ（１２５０ｍＬ）を加えた。６０時間後に、反応物を撹拌しながら＜５℃に冷却し、ｐＨ６〜７になるまで、６Ｎ ＨＣｌ（４１７ｍＬ）を滴下添加した。溶液を半分に分け、それぞれを酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で逆抽出した。すべての有機物を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗製物を得た。いくつかのバッチの粗製物を合わせ（１１７ｇ）、アセトン（３．５Ｌ）を加えた。これを還流させて、すべての固体を溶かし、次いで、約１．５Ｌまで部分的に濃縮し、ゆっくりと冷却して、固体を破砕した。これらの固体をヘプタン（約５００ｍＬ）に懸濁し、８０℃で４８時間撹拌した。固体を濾取し、１５時間吸引乾燥して、所望の生成物（８０．０ｇ）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ=12.03 (br. s., 1H) 11.86 (br. s., 1H) 8.04 (d, J=2.73Hz, 1H) 7.83
(s, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.20Hz, 1H) 6.21 (d, J=8.20Hz, 1H) 3.76 (s, 3H)
3.07 (s, 6H); MS (ES+) 346.1 (M+H)+.
（実施例１７４）
６−クロロ−５−［２−メトキシ−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）モルホリン
モルホリンを用いて、実施例１６１、ステップ１と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。
ステップ２
６−クロロ−５−［２−メトキシ−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
４−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）モルホリンを用いて、実施例１６１、ステップ２〜３と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES+) 388.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H),
7.57 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.48 (m,
4H).
（実施例１７５）
６−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
３−ブロモ−２−メトキシ−６−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
（Ｓ）−３−メトキシピロリジンを用いて、実施例１６１、ステップ１と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。
ステップ２
６−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
３−ブロモ−２−メトキシ−６−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジンを用いて、実施例１６１、ステップ２〜３と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES+) 401.8 (M+H)+. 1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ 11.90 (br. s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s,
1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53
(m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.08 (m, 2H).
（実施例１７６）
６−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
３−ブロモ−２−メトキシ−６−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
（Ｒ）−３−メトキシピロリジンを用いて、実施例１６１、ステップ１と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。
ステップ２
６−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
３−ブロモ−２−メトキシ−６−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジンを用いて、実施例１６１、ステップ２〜３と同様の方法でこれを調製して、標題化合物を得た。
MS (ES+) 401.8
(M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (d,
1H), 6.04 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.28
(s, 3H), 2.07 (m, 2H).
（実施例１７７）
Figure 2016510805
 ６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
ステップ１
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４４５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）ヨードベンゼン（９６１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のイソプロピルアセタート（２ｍＬ）中混合物に、メタンスルホンアミド（１１１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。５分撹拌した後、ビス［ロジウム（α，α，α’，α’−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（１８．３ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に２時間加熱した。反応物を濾過し、集めた固体（２４５ｍｇ）を、標題化合物と５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドとの混合物として同定した。混合物を更には何ら精製せずに引き続き使用した。
ステップ２
丸底フラスコに、ステップ１にて調製した通りの５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドと５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドとの１：１混合物（９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−２−メチルプロパン−１−オール（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４と同様の方法で２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールから調製した）、炭酸カリウム溶液（２．０Ｍ、０．２７ｍＬ）、トルエン（０．７５ｍＬ）、エタノール（０．２８ｍＬ）およびＴＨＦ（０．２８ｍＬ）を入れ、次いで窒素で５分間脱気した。次いでＰｄｄｐｐｆＣｌ２を加え、反応物を１１０℃に３時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。次いで粗製の残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（８．０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ−）：４４９．１（Ｍ−Ｈ）− ＨＰＬＣ保持時間：１．８６分、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５,μｍ、４．６×５０ｍｍ、４．０分かけて水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ、５〜９５％アセトニトリル濃度勾配、５．０分まで水中９５％アセトニトリルで保持、流量２．０ｍＬ／分。
（実施例１７８および１７９）
６−クロロ−５−｛４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ステップ１
ラセミ体のメチル６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて、実施例３７、ステップ３の方法によりこれを調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (s, 1H) 7.41 (s,
4H) 4.40 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.86 (s, 3H) 3.68 (t, 1H), 1.92 (m, 2H)
1.71(m, 4H)
ステップ２
メチル６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
ラセミ体のメチル６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラートを分取キラルＳＦＣに供した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ 移動相：ＣＯ２中５％から４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：２．３５ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。ピーク１を異性体１として単離した。保持時間＝８．９２８分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ 移動相：ＣＯ２中５％から４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：２．３５ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ、1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.54 (s, 1H) 7.47 (d,
2H) 7.43 (d, 2H) 4.40 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.90 (s, 3H) 3.66 (t, 1H),
1.92 (m, 2H) 1.71(m, 4H).ピーク２を異性体２として単離した。保持時間＝９．３１１分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ 移動相：ＣＯ２中５％から４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：２．３５ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ
1H NMR (400MHz, CDCl3) ) δ ppm
8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.54 (s, 1H) 7.47 (d, 2H) 7.43 (d, 2H) 4.40 (d,
1H), 4.18 (d, 1H), 3.90 (s, 3H) 3.66 (t, 1H), 1.92 (m, 2H) 1.71(m, 4H)
ステップ３
６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸異性体１
ステップ２からのメチル６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート異性体１を用いて、実施例３７、ステップ４の方法によりこれを調製して、標題化合物実施例１７８を得た。保持時間＝７．１１９ カラム：ＩＣ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ。移動相：ＣＯ２中５％から４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）。流速：２．３５ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。MS (ES+) 337.9 (M-H2O)+ 1H
NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H),
7.56 (s, 1H) 7.41 (s, 4H) 4.43 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.68 (m, 1H) 1.94
(m, 2H), 1.70 (m, 4H).
６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸異性体２
ステップ２からのメチル６−クロロ−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート異性体２を用いて、実施例３７、ステップ４の方法によりこれを調製して、標題化合物実施例１７９を得た。保持時間＝７．３４３ カラム：ＩＣ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ。移動相：ＣＯ２中５％から４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）。流速：２．３５ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。MS (ES+) 337.9 (M-H2O)+ 1H
NMR (400MHz, CD3OD) ) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H),
7.57 (s, 1H) 7.41 (s, 4H) 4.43 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.68 (m, 1H) 1.94
(m, 2H), 1.70 (m, 4H).
（実施例１８０）
６−クロロ−５−｛４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール
１−ブロモ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（１．００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．３６０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮して白色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．０ｇ、１００％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (d,
1H) 7.54 (d, 1H) 7.35 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.26 (m, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.30
(t, 2H).
ステップ２
６−クロロ−５−｛４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例３７、ステップ３〜４と同様の方法でこれを行い、標題化合物５２ｍｇを得た。MS(ES+): 382.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (s, 1H) 11.95 (br. s, 1H) 8.08 (s, 1H) 7.93 (s, 1H)
7.83 (m, 1H), 7.62 (s, 1H) 7.49 (m, 1H) 7.35 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.27 (m,
1H), 4.53 (t, 2H), 4.40 (t, 2H).
（実施例１８１）
６−クロロ−５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。４−ブロモフェノール（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．９６４ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を順次反応物中に加え、得られた混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、標題化合物（１．３ｇ、９９％）を黄色油状物として得た。
ステップ２
６−クロロ−５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンを用いて、実施例３７、ステップ３〜４と同様の方法でこれを行い、標題化合物１０８ｍｇを得た。MS(ES+): 345.9 (M+H). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.03 (s, 1H) 8.01 (s, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.38 (d,
2H) 7.02 (d, 2H) 4.19 (m, 2H) 3.73 - 3.85 (m, 2H) 3.47 (s, 3H).
（実施例１８２）
Figure 2016510805
 ６−クロロ−５−［４−（オキセタン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ステップ１
４，４，５，５−テトラメチル−２−｛４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−１，３，２−ジオキサボロラン
バイアルに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（１２２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３５３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を入れた。混合物を窒素雰囲気下３０℃で１５分間撹拌した。混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージし、５０℃に１７時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗生成物（９００ｍｇ）を黄色ゴム状物として得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーに通して精製して、標題化合物（２６３ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
ステップ２
６−クロロ−５−［４−（オキセタン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
４，４，５，５−テトラメチル−２−｛４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例４３、ステップ１〜２と同様の方法でこれを調製して、標題化合物８．５ｍｇを得た。MS(ES+): 380.1 (M+Na) 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
ppm 11.95 (br. s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (d, 2H),
7.06 (d, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.47 - 4.60 (m, 2H), 4.11 - 4.26 (m, 2H) 2.67 -
2.78 (m, 1H) 2.53 - 2.62 (m, 1H).
（実施例１８３）
６−クロロ−５−｛４−［（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
１−（トリチルオキシ）プロパン−２−イルメタンスルホナート
プロパン−１，２−ジオール（４．００ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリチルクロリド（１５ｇ、０．０５２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．８２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．１３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（６．３６ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。次いで反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１から１０：１）上で精製して、標題化合物（１５ｇ）を粘稠性油状物として得、これを更には精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２
１−ヨード−４−｛［１−（トリチルオキシ）プロパン−２−イル］オキシ｝ベンゼン
炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、７５℃にて窒素で１０分間パージした。４−ヨードフェノール（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、溶液を窒素で更に１０分間パージした。反応混合物に１−（トリチルオキシ）プロパン−２−イルメタンスルホナート（１．００ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、同一温度で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、標題化合物（６００ｍｇ、４６％）を無色油状物として得た。
ステップ３
２−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−１−オール
１−ヨード−４−｛［１−（トリチルオキシ）プロパン−２−イル］オキシ｝ベンゼン（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から４：１）により精製して、標題化合物（１００ｍｇ、５５％）を白色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 7.55 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.45 (m, 1H),
3.70 (m, 2H), 1.96 (t, 1H), 1.25 (d, 3H).
ステップ４
６−クロロ−５−｛４−［（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
２−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−１−オールを用いて、実施例３７、ステップ３〜４と同様の方法でこれを行い、標題化合物２４ｍｇを得た。MS (ES+) 368.1 (M+Na). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
ppm 11.54 (br. s, 1H) 8.18 (br. s., 1H) 7.87 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.31 (d, 2H)
6.99 (d, 2H) 4.92 (br. s., 1H) 4.41 - 4.52 (m, 1H) 3.45 - 3.65 (m, 2H) 1.25 (d,
3H).
（実施例１８４）
６−クロロ−５−｛６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−メトキシピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
（３Ｓ）−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール
２−クロロ−６−メトキシピリジン（１．９６６ｇ、３．７５０ｍｍｏｌ）および市販されている（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１．４３７ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（１３７ｍＬ／６．７ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６２．２ｍｇ、０．０６８８ｍｍｏｌ）、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（１３９．２ｍｇ、０．２７５０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．１６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、８８％ペレット）を加えた。次いで反応物を窒素で２分間パージし、７０℃で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、１Ｎ塩酸でｐＨ＝７〜８に調節し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）および酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させた。次いで残留物を、酢酸エチル／石油エーテル０〜２５％を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．６５ｇ、６２％）を黄色ゴム状物として得、これを更には精製せずに使用した。
ステップ２
（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール
（３Ｓ）−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（１．６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９０ｍＬ）中溶液に、氷浴を用いて０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（１．４７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温（８℃）で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル）は、反応が完結していることを示した。反応混合物を蒸発させてクロロホルムを除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を分離し、水相をジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル０〜２５％を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１８７ｍｇ、８．５％）を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 7.46
(d, 1H) 5.77 (d, 1H) 4.44 - 4.59 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 3.37 - 3.61 (m, 4H) 1.96
- 2.24 (m, 3H).
ステップ３
６−クロロ−５−｛６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−メトキシピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オールを用いて、実施例１６１、ステップ２〜３と同様の方法でこれを調製して、標題化合物３０．３ｍｇを得た。MS (ES+) 387.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz,
CD3OD) ppm 11.44 (br. s, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.30
(d, 1H) 6.06 (d, 1H) 4.51 - 4.59 (m, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.50 - 3.72 (m, 4H) 2.13
- 2.25 (m, 1H) 2.00 - 2.12 (m, 1H).保持時間：１．８２９カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ ｉｎ；移動相：ＣＯ２中５％から４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：４ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。
（実施例１８５）
６−クロロ−５−｛６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−メトキシピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 出発物として（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用いて、実施例１８４と同様の方法でこれを調製して、標題化合物３９．２ｍｇを得た。MS (ES+) 387.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
ppm 11.43 (br. s, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.31 (d, 1H) 6.05
(d, 1H) 4.52 - 4.58 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.50 - 3.71 (m, 4H) 2.12 - 2.24 (m,
1H) 2.00 - 2.11 (m, 1H).保持時間：１．９９９ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ ｉｎ；移動相：ＣＯ２中５％から４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：４ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。
（実施例１８６）
６−クロロ−５−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ２−（メチルアミノ）エタノールを使用し、実施例１６１、ステップ１〜３の方法によりこれを調製して、標題化合物を得た。MS: (ES+): 375.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm 11.86 (br s,
1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.69
(br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (br s, 4H), 3.08 (s, 3H).
（実施例１８７）
６−クロロ−５−｛４−［３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ４−メトキシピペリジンおよび１−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンを使用し、実施例１８０、ステップ１〜２の方法によりこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES+): 443.2 (M+H)+ 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm 11.94 (br s,
1H), 8.20 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (d, 2H),
7.00 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.45 (m,
2H), 2.10 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).
（実施例１８８）
６−クロロ−５−｛４−［３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 １−メチルピペラジン−２−オンおよび１−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンを使用し、実施例１８０、ステップ１〜２の方法によりこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES+): 441.9 (M+H)+. 1H NMR (400mHz, DMSO-d6) ppm 11.90 (br s,
1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.05
(t, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 1.92 (五重線, 2H).
（実施例１８９）
６−クロロ−５−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 （Ｒ）−３−フルオロピロリジンおよび１−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンを使用し、実施例１８０、ステップ１〜２の方法によりこれを調製して、標題化合物を得た。MS (ES+): 416.9 (M+H)+. 1H NMR (400mHz, DMSO-d6) ppm 11.91 (br s,
1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 5.19
(m, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.31 (m, 1H),
2.13 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.83 (m, 1H).
（実施例１９０）
４，６−ジフルオロ−５−｛４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタノールを使用し、実施例１８２、ステップ１の方法によりこれを調製して、標題化合物を得た。
ステップ２
４，６−ジフルオロ−５−｛４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用し、実施例１６７、ステップ２〜３の方法によりこれを調製して、標題化合物を得た。MS(APCI+): 388.1 (M+H)+. 1H NMR (300mHz, DMSO-d6) ppm 12.12 (br s,
1H), 11.98 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (d, 2H),
4.06 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.33 (m, 1H, 水のピークにより不明瞭), 2.33 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
（実施例１９１）
４，６−ジフルオロ−５−｛４−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2016510805
 ステップ１
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノールを使用し、実施例１８２、ステップ１の方法によりこれを調製して、標題化合物を得た。
ステップ２
４，６−ジフルオロ−５−｛４−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用し、実施例１６７、ステップ２〜３と同様の方法で、これを調製して、標題化合物を得た。MS(APCI+): 388.1 (M+H)+. 1H NMR (300mHz, DMSO-d6) ppm 12.12 (br s,
1H), 11.98 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (d, 2H),
4.10 (t, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.08-1.81 (m, 5H), 1.50
(m, 1H)
ＡＭＰＫインビトロ生化学アッセイ
ＡＭＰＫの発現および精製：
ヒトＡＭＰＫの全長γ１、β１、およびα１サブユニットをコードするオープンリーディングフレームを、各コード領域の前方にあるリボソーム結合部位（ＲＢＳ）と共に包含するトリシストロンＡＭＰＫ発現コンストラクトを設計し、これを、標準的な分子生物学的技法を使用してｐＥＴ−１４ｂ発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）にサブクローニングした。ＡＭＰＫトリシストロンコンストラクトを、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１−ＣｏｄｏｎＰｌｕｓ（商標）（ＤＥ３）−ＲＩＰＬ株（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）に形質転換し、形質転換体を、アンピシリン（１００μｇ／ｍｌ）を含有するＬＢ（Ｌｕｒｉａ−Ｂｅｒｔａｎｉ）寒天プレート上で選択した。１００ｕｇ／ｍｌのカルベニシリンを含有するＬＢ培地（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ＬＢブロス＃１１−３００２−０３２）１０リットルに、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）振盪フラスコ培養物（ＢＬ−２１、ｐＥＴ−１４ｂ、ＡＭＰＫ１１１）１００ｍｌを、ＢＦ４ １０Ｌ作業体積バイオリアクター（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．）内、３７℃、６００ｒｐｍ、エアレーション６Ｌ／分で接種した。光学密度試料測定をＵｌｔｒｏＳｐｅｃ ２０００分光光度計（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）で６００ｎｍで行った。細胞密度が約０．９ＯＤに達したら、温度を１８℃まで下げ、培養物を１８℃で、０．１ｍＭのイソプロピルチオガラクトシド（ＩＰＴＧ）で誘導した。細胞ペーストを、誘導の後約１８時間目に、冷却連続流れ遠心分離（Ｈｅｒａｅｕｓ、ローター＃８５７５）によって１５，０００ｒｐｍで、４℃で収集した。細胞ペレットを４つのポーションに分取し、液体窒素中で急速冷凍させ、精製するまで−８０℃で貯蔵した。精製のために、凍結した細胞ペーストを解凍し、溶解緩衝液（５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、２ｍＭトリス−２−カルボキシエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）、２０ｍＭイミダゾール、および０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）５０ｍｌ中に再懸濁させた。音波処理の後に、不溶性材料をＳｏｒｖａｌｌ（登録商標）ＲＣ５ ｐｌｕｓ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ内、１５，０００ｒｐｍ、４℃での３０分間の遠心分離によって除去し、上清を、５ｍｌ ＨｉｓＴｒａｐ（商標）ＨＰカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）にロードし、５カラム体積の溶解緩衝液で洗浄した。３００ｍＭイミダゾールを含有する溶離緩衝液を使用して、結合したタンパク質を溶離した。ＡＭＰＫサブユニットを含有する画分をＳＤＳ−１０％ ＰＡＧＥ分析に基づき貯留し、透析緩衝液（５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、２ｍＭ ＴＣＥＰ、および０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）中で一晩透析した。１．０μＭ ＡＭＰＫ複合体を、２００ｎＭ ＣａＭＫＫβ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｄｕｎｄｅｅから得たカルモジュリン依存性プロテインキナーゼキナーゼβ）が存在する状態でリン酸化緩衝液中、３０℃で３０分間インキュベートすることによって、精製したＡＭＰＫをその活性化ループＴｈｒ１７２でリン酸化した。リン酸化したＡＭＰＫ複合体をＨｉｓＴｒａｐ（商標）ＨＰカラムで前と同様に再精製し、透析緩衝液中で一晩透析した。リン酸化したＡＭＰＫ複合体を、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ ＨｉＬｏａｄ １６／６０カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いるゲル濾過クロマトグラフィーによって、ＳＥＣ緩衝液（５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、２ｍＭ ＴＣＥＰ、および０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）中でさらに精製した。最終試料を２５％グリセロールと共に−２０℃で貯蔵した。
ＰＰ２Ａの発現および精製
ヒト組換えタンパク質ホスファターゼ２Ａ触媒サブユニット（ＰＰ２Ａ Ｃ；３０９ ａａ、ＮＭ＿００４１５６．２）をｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴ−Ａ発現ベクターにクローニングし、昆虫細胞（Ｓｆ９）において、Ｎ末端１０Ｘ−Ｈｉｓ標識と共に発現させた。Ｓｆ９細胞をＳＦ−９００−ＩＩＩ ＳＦＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１２６５８−０２７）中、Ｗａｖｅ セルバッグ（ｃｅｌｌｂａｇ）使い捨てバイオリアクター（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＃ＣＢ００５０Ｌ１０−０２）内、２７℃で、エアレーション０．３Ｌ／分下で培養した。２×１ｍｌアリコットのバキュロウイルス感染昆虫細胞（ＢＩＩＣ１）を−８０℃の貯蔵から取り出し、迅速に解凍し、２０リットルの対数期Ｓｆ−９細胞を生細胞密度約１．５×１０６ｖｃ／ｍｌで、生存率＞９５％で感染させるために使用した。採取時間（感染から７２時間後）は、細胞生存率（８５〜９０％まで）および細胞直径の増大（３〜４μｍ）によって示された。細胞ペーストを、３５００×ｇでの冷却連続流れ遠心分離（Ｈｅｒａｅｕｓ／Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｍｏｄｅｌ Ｃｏｎｔｉｆｕｇｅ ２８ｒｓおよび＃８５７５ローター）によって収集し、分取し、液体窒素中で急速冷凍させ、−８０℃で貯蔵した。精製のために、細胞ペーストを溶解緩衝液（５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭイミダゾール、１０％グリセロール、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＴＣＥＰ＋プロテアーゼ阻害薬カクテル）５００ｍＬ中に再懸濁させた。溶解の後に、細胞破片を３６Ｋ×ｇでの１時間の遠心分離によって除去した。生じた上清を０．２ミクロンで濾過し、その後、ニッケル１ｍＬを装入されたＩＭＡＣカラム（ＨｉｓＴｒａｐ、ＧＥ）に適用した。結合した樹脂を基線まで、５０ＣＶの５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭイミダゾール、１０％グリセロール、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＴＣＥＰで洗浄し、その後、５００ｍＭイミダゾールを含有する洗浄緩衝液で１００％まで２０ＣＶの勾配にわたって溶離した。ＰＰ２Ａを含有する貯留した画分を合わせ、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１０％グリセロール、１ｍＭ ＴＣＥＰで１０倍希釈し、１ｍＬ ＡＩＥＸ樹脂（ＨｉＴｒａｐ ＱＦＦ、ＧＥ）に適用した。結合した樹脂を希釈緩衝液で洗浄し、ＰＰ２Ａを、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ ＴＣＥＰで１００％まで２０ＣＶの勾配にわたって溶離し、さらに、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、および１ｍＭ ＴＣＥＰ緩衝液で１：１希釈した。
ＡＭＰＫ活性化因子の生化学的プロファイリング
ＡＭＰＫを活性化させるための化合物の生化学的ＥＣ５０（全活性化のために必要な半最大濃度（ｈａｌｆ−ｍａｘｉｍａｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ））を、３３Ｐをベースとするアッセイによって、ＡＣＣ−１に由来するＳＡＭＳペプチド（市販）を使用して評価した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０１％ＢＳＡ（ｐＨ７．５））中で希釈したリン酸化ＡＭＰＫ２０μｌを、試験化合物１μＬを含有する３８４ウェルプレートに加えた。室温で１５分間インキュベートした後に、タンパク質ホスファターゼＰＰ２Ａ１０μＬをプレートに加えて、ＡＭＰＫのｐＴｈｒ１７２を脱リン酸化した。９０分間のインキュベーションの後に、４１ｎＭオカダ酸、８２μＭ ＳＡＭＳペプチド、８２μＭ ＡＴＰ、および痕跡量（６．８ｎＭ）の３３Ｐ−含有ＡＴＰを含有する基質混合物１０μＬをプレートに加えた。室温で６０分間インキュベートした後に、２％Ｈ３ＰＯ４１５μＬを加えることによって、反応を停止させた。その後、反応混合物４５μｌを、２％Ｈ３ＰＯ４２５μＬで予め処理しておいた３８４ウェルＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＺＰＨフィルタープレート（ＭＺＰＨＮＯ５０）に移し、プレートをアッセイ緩衝液で３回洗浄した。Ｒｅａｄｙ Ｓａｆｅシンチレーション液２０μｌを、乾燥させたプレートに加え、続いて、Ｔｒｉｌｕｘ検出器で検出した。基礎ウェル（酵素、希釈液、ＰＰ２Ａ、および基質）のカウントを、各ウェルから差し引いた。カウントを、陽性対照ウェル（酵素、アロステリック活性化因子またはＡＭＰ、ＰＰ２Ａ、および基質）に対する％として表した。４−パラメーターフィットアルゴリズムを使用して、このデータからＥＣ５０値を決定し、それを表１に示す。
Figure 2016510805
Figure 2016510805
Figure 2016510805
Figure 2016510805
Figure 2016510805
ヒト有足細胞アッセイ
条件的不死化ヒト有足細胞を１０４細胞／ウェルの密度で、コラーゲンＩコーティングした２４ウェルプレートに播種し、１０％ＦＢＳを含む無グルコースＲＰＭＩ中、３７℃で７〜１０日間分化させ、培地を１日おきに新鮮な培地と交換した。分化したら、細胞を、３０ｍＭのグルコースを含む無血清ＲＰＭＩ中の試験化合物（１ｍＭ ＡＩＣＡＲおよび実施例１）で処理した。陰性対照ウェル中の培地を、０．２％血清を含有する無グルコースＲＰＭＩに交換し、陽性対照ウェル中の培地を、３０ｍＭのグルコースおよびＤＭＳＯを含有する無血清ＲＰＭＩと交換した。４８時間後に、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＥＬＩＳＡ（Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｃ）を製造者の指示に従って使用して、アポトーシス細胞死を評定した。簡単には、有足細胞を、キット内に備えられている溶解緩衝液中で溶解させ、続いて、２００×Ｇで１０分間遠心分離した。上清２０μｌを、ストレプトアビジンコーティングされたマイクロタイタープレートに加え、続いて、抗ヒストンビオチンおよび抗ＤＮＡペルオキシダーゼ標識抗体と共に２時間インキュベートした。インキュベーションおよび洗浄の後に、ウェルに供給した基質を使用して、呈色させた。吸光度を４０５ｎｍで測定した。平行細胞をＣｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で溶解させ、４〜１２％の勾配のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で分離し、ニトロセルロース膜に移し、ホスホ−Ｔ１７２ＡＭＰＫアルファ、全ＡＭＰＫアルファ、ホスホ−７９アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ、および全アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼに特異的な抗体を使用して調べた。

Claims (5)

  1. ６−クロロ−５−［６−（ジメチルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩。
  2. 構造式
    Figure 2016510805
     の請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、または添加剤とを含む医薬組成物。
  4. ヒトにおける慢性腎疾患、糖尿病性腎症、急性腎障害、または多発性嚢胞腎疾患を治療または予防するための医薬を調製または製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
  5. ヒトにおけるＩＩ型糖尿病、脂質異常症、または肥満を治療または予防するための医薬を調製または製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
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