TW202214236A

TW202214236A - 用於靶向降解雌激素受體之化合物之結晶及非晶形形式

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Publication number: TW202214236A
Application number: TW110134024A
Authority: TW
Inventors: 凱薩琳波頓; 中冰陳; 洛伊哈斯克三世; 海利里斯
Original assignee: 美商亞文納營運公司
Priority date: 2020-09-14
Filing date: 2021-09-13
Publication date: 2022-04-16
Also published as: RS20230288A1; DOP2023000052A; AR123492A1; IL301155A; MX2023002979A; CL2023000712A1; JP2023541434A; CR20230162A; US20220081416A1; KR20230069144A; CA3194954A1; CO2023004435A2; WO2022056368A1; AU2021342287A1; PE20231555A1; BR112023004656A2; CN116390916A; EP4211128A1; ECSP23027481A

Abstract

本揭示案係關於(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮

Description

用於靶向降解雌激素受體之化合物之結晶及非晶形形式

之多晶型形式、製備該等多晶型形式之方法及包含該等多晶型形式之組合物。該等多晶型形式可用於治療各種疾病，包括例如乳癌。

大多數小分子藥物與酶或受體在緊密且界限明確之口袋中結合。相比之下，眾所周知，使用小分子難以靶向蛋白質-蛋白質相互作用，此乃因其接觸表面較大且通常涉及淺槽或平坦界面。E3泛素連接酶賦予受質泛素化特異性，且因此由於其對某些蛋白質受質之特異性而成為有吸引力之治療靶標。已證明開發E3連接酶之配位體具有挑戰性，部分係由於其必須破壞蛋白質-蛋白質相互作用。然而，最近之發展已提供與該等連接酶結合之特異性配位體。舉例而言，自發現第一個小分子E3連接酶抑制劑紐特林(nutlin)以來，已報導靶向E3連接酶之其他化合物。

一種具有特定治療潛力之E3連接酶為cereblon，其為在人類中由 CRBN基因編碼之蛋白質。自植物至人類，CRBN異種同源物高度保守，此指示其生理學重要性。cereblon與受損DNA結合蛋白1 (DDB1)、Cullin-4A (CUL4A)及cullin調控蛋白1 (ROC1)形成E3泛素連接酶複合物。此複合物使若干其他蛋白質泛素化。經由尚未完全闡明之機制，靶蛋白之cereblon泛素化導致纖維母細胞生長因子8 (FGF8)及纖維母細胞生長因子10 (FGF10)之水準增加。FGF8繼而調控若干種發育過程，諸如肢體及聽囊形成。最終結果為此泛素連接酶複合物對於胚胎中之肢體長出係重要的。在不存在cereblon之情形下，DDB1與DDB2 (其充當DNA損傷結合蛋白)形成複合物。

已被批准用於治療多種免疫適應症之沙利竇邁(thalidomide)亦已被批准用於治療某些贅瘤性疾病，包括多發性骨髓瘤。另外，沙利竇邁及其若干類似物目前正被研究用於治療多種其他類型之癌症。儘管沙利竇邁之抗腫瘤活性之確切機制仍在瞭解中，但已知其抑制血管生成。論述醯亞胺生物學之近期文獻包括Lu等人，Science 343, 305 (2014)及Kroenke等人，Science 343, 301 (2014)。

值得注意的是，已知沙利竇邁及其類似物(例如泊馬竇邁(pomalidomide)及雷利竇邁(lenalidomide))結合cereblon，且改變複合物誘導Ikaros (IKZF1)及Aiolos (IKZF3) (其為多發性骨髓瘤生長所必需之轉錄因子)之泛素化及降解之特異性。實際上，cereblon之較高表現與醯亞胺藥物在多發性骨髓瘤之治療中之功效增加有關。

雌激素受體(ER)係核激素受體家族之成員，且充當配位體活化之轉錄因子參與基因表現之上調及下調。ER之天然激素係17-β-雌二醇(E2)及密切相關之代謝物。雌二醇與ER之結合引起受體之二聚化，且二聚體繼而結合至DNA上之雌激素反應元件(ERE)。ER-DNA複合物募集其他轉錄因子，該等轉錄因子負責將ERE下游之DNA轉錄成mRNA，該mRNA最終轉譯成蛋白質。或者，ER與DNA之相互作用可經由其他轉錄因子之中間性而為間接的，最著名的為fos及jun。由於大量基因之表現受ER調控且由於ER在許多細胞類型中表現，因此經由結合天然激素或合成ER配位體調節ER可對生物體之生理及病理生理具有顯著效應。

多種疾病之病因及/或病理由ER介導。該等疾病統稱為雌激素依賴性疾病。雌激素對於女性之性發育係關鍵的。另外，雌激素在維持骨密度、調控血脂水準方面起重要作用，且似乎具有神經保護效應。因此，在絕經後婦女中，雌激素產生減少與多種疾病相關，諸如骨質疏鬆症、動脈粥樣硬化、抑鬱症及認知障礙。相反，雌激素刺激某些類型之增殖性疾病，諸如乳癌及子宮癌以及子宮內膜異位症，且因此抗雌激素(亦即雌激素拮抗劑)可用於預防並治療該等類型之病症。

存在兩種不同形式之ER，通常稱為α及β，其各自由單獨基因編碼(分別為 ESR1及 ESR2)。兩種ER在不同的組織類型中廣泛表現，但其表現模式存在一些顯著差異。 ERα發現於子宮內膜、乳癌細胞、卵巢基質細胞及下視丘中。在男性中， ERα蛋白在輸出管之上皮中發現。 ERβ蛋白之表現在腎臟、腦、骨、心臟、肺、腸黏膜、前列腺及內皮細胞中已有記錄。因此，開發一種形式或另一種形式之選擇性配位體可保留雌激素之有益態樣。

乳癌係最常見的影響女性之惡性病，且該疾病之發病率在全世界範圍內不斷增加。特定而言，雌激素在至少三分之一的乳癌中作為內分泌生長因子，且使腫瘤失去此刺激係公認的用於絕經前婦女晚期疾病之療法。此療法經由手術、放射治療或醫學手段消融卵巢功能來達成，且在絕經後婦女中，藉由使用芳香酶抑制劑來達成。

雌激素戒斷之替代方法係利用抗雌激素拮抗雌激素。該等抗雌激素係結合並競爭雌激素反應性組織中所存在之ER之藥物。習用非類固醇抗雌激素(諸如他莫昔芬(tamoxifen))有效地競爭ER結合，但其有效性常受到其所展示之部分促效作用之限制，此導致雌激素介導之活性不完全阻斷。在雌激素依賴性疾病之治療中，對ER具有高親和力且無任何促效劑效應之特異性或「純」抗雌激素可能具有優於習用非類固醇抗雌激素之優點。氟維司群(fulvestrant)係第一種新型強效純抗雌激素，且完全不含目前可獲得之抗雌激素(如他莫昔芬)所伴隨之部分促效劑雌激素樣活性。

因此，業內需要拮抗ER之其他方法。一種方法將為開發在轉錄本或蛋白質水準上降低ER表現之選擇性ER下調劑或降解劑。

根據本發明製備並使用之化合物為(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)，其分子式為C ₄₅H ₄₉N ₅O ₄且具有以下結構式：

化合物A作為靶向雌激素受體(ER)之PROTAC®蛋白質降解劑正在開發中，其用於乳癌之潛在治療。已顯示化合物A係經由泛素-蛋白酶體路徑實現靶向蛋白質泛素化及降解之可用調節劑。

本揭示案提供化合物A之若干種結晶形式(多晶型物)及一種非晶形形式。

在一態樣中，本揭示案提供化合物A之多晶型物(「形式I」)，其特徵在於使用x射線波長為1.5406 Å之Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約13.9 °2θ、約16.4 °2θ及約17.9 °2θ處之峰。

在一態樣中，本揭示案提供化合物A之多晶型物(「形式II」)，其特徵在於使用x射線波長為1.5406 Å之Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約10.0 °2θ、約16.3 °2θ及約17.5 °2θ處之峰。

在一態樣中，本揭示案提供化合物A之多晶型物(「形式III」)，其特徵在於使用x射線波長為1.5406 Å之Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約8.8 °2θ、約10.7 °2θ及18.2 °2θ處之峰。

在一態樣中，本揭示案提供化合物A之多晶型物(「形式IV」)，其特徵在於在1.5406 Å之x射線波長下，X射線粉末繞射圖案包括在約10.5 °2θ、約14.5 °2θ及約16.9 °2θ處之峰。

在另一態樣中，本揭示案提供治療有需要之個體的疾病或病症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之化合物A之多晶型物及/或非晶形形式。在一些實施例中，疾病或病症與ER活性、過度活性、組成型活性、表現、過表現或累積及聚集相關。在一些實施例中，疾病或病症與ER活性相關。在一些實施例中，疾病或病症與ER過度活性相關。在一些實施例中，疾病或病症與ER組成型活性相關。在一些實施例中，疾病或病症與ER表現相關。在一些實施例中，疾病或病症與ER過表現相關。在一些實施例中，疾病或病症與ER累積及聚集相關。

在一些實施例中，疾病或病症為與ER活性、過度活性、組成型活性、表現、過表現或累積及聚集相關之癌症或贅瘤形成。在一些實施例中，疾病或病症為乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌或子宮癌。在一些實施例中，疾病或病症為子宮內膜異位症。

在另一態樣中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含治療有效量之化合物A之多晶型物及/或非晶形形式，其中該組合物有效治療或改善疾病或病症之至少一種症狀。在一些實施例中，疾病或病症在病因上與ER活性、過度活性、組成型活性、表現、過表現或累積及聚集相關。在一些實施例中，疾病或病症為在病因上與ER活性、過度活性、組成型活性、表現、過表現或累積及聚集相關之癌症或贅瘤形成。在一些實施例中，疾病或病症為乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌或子宮癌。在一些實施例中，疾病或病症為子宮內膜異位症。

在另一態樣中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含治療有效量之化合物A之非晶形形式及醫藥學上可接受之分散劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之分散劑進一步包含醫藥學上可接受之添加劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之分散劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些實施例中，醫藥學上可接受之添加劑為D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(維生素E TPGS或TPGS)。

在一些實施例中，本發明之多晶型物係在轉化成非晶形化合物A之前用於大量儲存化合物A之較佳形式。在一些實施例中，化合物A之多晶型物為形式I。在一些實施例中，化合物A之多晶型物為形式II。在一些實施例中，化合物A之多晶型物為形式III。在一些實施例中，化合物A之多晶型物為形式IV。在一些實施例中，用於大量儲存化合物A之形式係本文所揭示之化合物A的一或多種固體形式(例如多晶型物或非晶形形式)之混合物。在一些實施例中，用於大量儲存化合物A之形式係形式I與非晶形形式之混合物。在一些實施例中，用於大量儲存化合物A之形式係形式I與形式II之混合物。在一些實施例中，用於大量儲存化合物A之形式係形式I與形式III之混合物。在一些實施例中，用於大量儲存化合物A之較佳形式係形式I與形式IV之混合物。

在另一態樣中，本揭示案提供化合物A之多晶型物及/或非晶形形式之用途，其用於製造供治療疾病或病症用之藥劑。在一些實施例中，疾病或病症與ER活性、過度活性、組成型活性、表現、過表現或累積及聚集相關。在一些實施例中，疾病或病症為與ER活性、過度活性、組成型活性、表現、過表現或累積及聚集相關之癌症或贅瘤形成。在一些實施例中，疾病或病症為乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌或子宮癌。在一些實施例中，疾病或病症為子宮內膜異位症。

在另一態樣中，本揭示案提供化合物A之多晶型物及/或非晶形形式，其用於醫學中。

在另一態樣中，本揭示案提供化合物A之多晶型物及/或非晶形形式，其用於治療疾病或病症。在一些實施例中，疾病或病症與ER活性、過度活性、組成型活性、表現、過表現或累積及聚集相關。在一些實施例中，疾病或病症為與ER活性、過度活性、組成型活性、表現、過表現或累積及聚集相關之癌症或贅瘤形成。在一些實施例中，疾病或病症為乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌或子宮癌。在一些實施例中，疾病或病症為子宮內膜異位症。

在另一態樣中，本揭示案提供製備化合物A之形式I多晶型物之方法，其包括使化合物A自溶劑中再結晶。在一些實施例中，溶劑為丙酮、1-丁醇、2-乙氧基乙醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、甲基乙基酮、1-丙醇、2-丙醇或乙醇與水之混合物。

在另一態樣中，本揭示案提供製備化合物A之形式II多晶型物之方法，其包括使化合物A自溶劑中再結晶。在一些實施例中，溶劑為二氯甲烷或丙酮與水之混合物。

在另一態樣中，本揭示案提供製備化合物A之形式III多晶型物之方法，其包括使化合物A自溶劑中再結晶。在一些實施例中，溶劑為乙腈。

在另一態樣中，本揭示案提供製備化合物A之形式IV多晶型物之方法，其包括自溶劑中急速冷卻化合物A。在一些實施例中，溶劑為二氯甲烷與甲醇之混合物。

在另一態樣中，本揭示案提供製備化合物A之形式IV多晶型物之方法，其包括向化合物A於溶劑中之溶液中添加反溶劑。在一些實施例中，溶劑包含二氯甲烷與甲醇之混合物。在一些實施例中，反溶劑為第三丁基甲基醚。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2020年9月14日提出申請之美國臨時申請案第63/078,225號之優先權及權益，該臨時申請案之內容係以全文引用的方式併入。

本申請案係關於美國專利申請案第15/829,541號，其頒布為美國專利第10,647,698號；美國專利申請案第16/744,414號，其頒布為美國專利第10,899,742號；及美國專利申請案第17/001,519號。該等專利申請案中之每一者出於所有目的係以全文引用的方式併入本文中。

以下係為幫助熟習此項技術者實踐本揭示案所提供之詳細說明。熟習此項技術者可在不背離本揭示案之精神或範圍之情形下對本文所闡述之實施例作出修改及變化。所有公開案、專利申請案、專利、圖及本文所提及之其他參考文獻出於所有目的均明確地以全文引用的方式併入。

除非另有定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本揭示案所屬領域技術者所通常理解相同之含義。說明書中使用之術語僅用於描述特定實施例，且不意欲限制本揭示案。

倘若提供值之範圍，則應理解本揭示案內涵蓋介於該範圍之上限與下限之間的每一中間值及該規定範圍內之任何其他規定值或中間值，除非上下文另外明確指示(諸如在含有多個碳原子之基團之情形中，在該情形中，提供落在範圍內之每一碳原子數)，否則精確至下限單位之十分之一。該等較小範圍之上限及下限可獨立地包括在較小範圍內，受規定範圍內任何明確排除限值之約束。倘若規定範圍包括限值中之一者或兩者，則本揭示案中亦包括排除彼等所包括限值中之任一者或兩者的範圍。定義

使用以下術語來闡述本揭示案。在某一術語在本文中未明確定義之情況下，給予該術語業內公認之含義，熟習此項技術者在使用該術語之上下文中應用該術語描述本揭示案。

如本文所定義，「XRPD」或「XPD」應理解為意指X射線粉末繞射。除非另有指定，否則所有XRPD峰及圖案均係使用波長為1.5406 Å之Cu Kα1輻射以°2θ給出。

縮寫「TG」及「TGA」應理解為意指熱重法或熱重分析。縮寫「DT」或「DTA」應理解為意指示差熱分析。縮寫「TG/DT」及「TG/DTA」應理解為意指熱重法/示差熱分析。

術語「PLM」應理解為意指偏光顯微術。

術語「約」在本文中用於意指近似、在......左右、大致或大約。當術語「約」在結合數值範圍使用時，其藉由將邊界延伸至高於及低於所陳述之數值來修飾該範圍。一般而言，術語「約」在本文中用於以20%之方差來修飾高於及低於規定值之數值。當在XRPD峰值(亦即沿繞射圖之x軸之XRPD峰位置)之上下文中使用時，術語「約」可指示峰值±0.20；±0.15；±0.10；±0.05；或±0.01 °2θ。在一些實施例中，當在XRPD峰值之上下文中使用時，「約」可指示恰好位於所揭示峰值處之峰值。

如本文所用，術語「實質上」意指大於85% (亦即大於85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)。

如本文中關於分析光譜(諸如XRPD圖案)使用之術語「實質上類似」意指光譜在峰位置及其相對強度兩方面均在很大程度上類似於參考光譜。舉例而言，當兩個光譜共有足以將其與針對不同固體形式獲得的光譜區分開之定義特徵時，該兩個光譜可視為「實質上類似」的。在某些實施例中，熟習此項技術者將實質上類似於參考結晶形式、非晶形形式或其混合物之彼等光譜或表徵數據之光譜或表徵數據理解為對應於與該特定參考相同之結晶形式、非晶形形式或其混合物。在分析光譜或表徵數據是否實質上類似時，熟習此項技術者理解，由於(例如)實驗誤差及常規樣品間分析，特定表徵數據點可在仍描述給定固體形式的同時在合理程度上變化。

除非上下文另外明確指示，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用之冠詞「一(a及an)」在本文中用於指一個或一個以上(亦即至少一個)該冠詞之文法受詞。舉例而言，「要素」意指一個要素或一個以上要素。

如本文在說明書及申請專利範圍中所用，片語「及/或」應理解為意指如此結合之要素中之「任一者或兩者」，亦即，在一些情形下以結合方式存在且在其他情形下以分離方式存在之要素。以「及/或」列示之多個要素應以相同方式解釋，亦即，如此結合之要素中之「一或多者」。除由「及/或」子句明確鑑別之要素以外，可視情況存在其他要素，無論與所明確鑑別之彼等要素相關還是不相關。因此，作為非限制性實例，當結合諸如「包含」等開放式語言使用時，對「A及/或B」之提及在一個實施例中可指僅A (視情況包括除B以外之要素)；在另一實施例中，係指僅B (視情況包括除A以外之要素)；在另一實施例中，係指A及B兩者(視情況包括其他要素)；等。

如本文在說明書及申請專利範圍中所用，「或」應理解為具有與如上文所定義之「及/或」相同之含義。舉例而言，在分離清單中之物項時，「或」或者「及/或」應解釋為係包括性的，亦即，包括多個要素或要素清單中之至少一者(且亦包括一個以上)及視情況其他未列示之物項。只有術語明確地指示相反情形，諸如「......中之僅一者」或「......中之恰好一者」或在用於申請專利範圍中時，「由......組成」將指包括多個要素或要素清單中之恰好一個要素。一般而言，當前面有排他性術語(諸如「任一」、「......中之一者」、「......中之僅一者」或「......中之恰好一者」)時，如本文所用之術語「或」應僅解釋為指示排他性替代選擇(亦即，「一者或另一者但非兩者」)。

在申請專利範圍以及說明書中，諸如「包含」、「包括」、「帶有」、「具有」、「含有」、「涉及」、「持有」、「由......構成」及諸如此類等所有過渡性片語應理解為開放式的，亦即，意指包括但不限於。如美国专利局专利审查程序手册(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)第2111.03节中所陳述，仅过渡性片语「由......组成」及「基本上由......组成」应分别為封闭式或半封闭式过渡性片语。

如本文在說明書及申請專利範圍中所用，關於一或多個要素之清單之片語「至少一個」應理解為意指至少一個選自要素清單中之任一或多個要素之要素，但未必包括要素清單內明確列示之每一及每個要素中之至少一者，且不排除要素清單中要素之任何組合。此定義亦容許可視情況存在除片語「至少一個」所指之要素清單內明確鑑別之要素以外之要素，無論與明確鑑別之彼等要素相關還是不相關。因此，作為非限制性實例，「A及B中之至少一者」(或等效地，「A或B中之至少一者」，或等效地，「A及/或B中之至少一者」)可在一個實施例中指至少一個(視情況包括一個以上) A而不存在B (且視情況包括除B以外之要素)；在另一實施例中，係指至少一個(視情況包括一個以上) B而不存在A (且視情況包括除A以外之要素)；在另一實施例中，係指至少一個(視情況包括一個以上) A及至少一個(視情況包括一個以上) B (且視情況包括其他要素)；等。

亦應理解，在本文所闡述之包括一個以上步驟或動作之某些方法中，除非上下文另有指示，否則方法之步驟或動作之順序不一定限於該方法所列舉之步驟或動作之順序。

術語「結晶形式」、「晶形形式」及「多晶型物」各自理解為意指在固定晶格排列中具有短程或長程分子、原子或離子有序性之任何固體。本發明之晶體可呈單晶形式。因此，本發明之晶體可呈(例如)三斜、單斜、斜方、正方、菱形、六方或立方晶體形式或其混合物。在另一特定實施例中，本發明之晶體實質上不含其他形式，例如不含非晶形或其他晶體形式。

術語「非晶形」形式係指分子無序排列之固體，且不具有可區分之晶格。

術語「共投與(co-administration及co-administering)」或「組合療法」係指並行投與(同時投與兩種或更多種治療劑)及時變投與(投與一或多種治療劑之時間不同於投與一或多種其他治療劑之時間)二者，只要該等治療劑同時在一定程度上存在於患者中、較佳地以有效量存在即可。在某些較佳態樣中，本文所闡述之本發明化合物中之一或多者與至少一種其他生物活性劑(尤其包括抗癌劑)組合共投與。在尤佳態樣中，化合物之共投與使得活性改良或產生協同活性及/或療法，包括抗癌活性。

如本文所用，除非另有指示，否則術語「化合物」係指本文所揭示之任何具體化合物，包括其氘化形式(在上下文中適用時)。所考慮之氘化小分子係藥物分子中所含之一或多個氫原子已經氘置換之彼等小分子。除非上下文另有指示，否則術語化合物係指化合物A。

術語「泛素連接酶」係指促進泛素向特異性受質蛋白質轉移，從而靶向該受質蛋白質以進行降解之蛋白質家族。舉例而言，cereblon係一種E3泛素連接酶蛋白，其在單獨或與E2泛素結合酶組合時使得泛素連接至靶蛋白上之離胺酸。因此，單獨或與E2泛素結合酶複合之E3泛素連接酶導致泛素向靶蛋白轉移。一般而言，泛素連接酶參與多泛素化，使得第二泛素與第一泛素連接；第三泛素連接至該第二泛素，等等。此多泛素化標記由蛋白酶體降解之靶蛋白。

術語「患者」或「個體」在整個本說明書中用於描述向其提供本揭示案組合物之治療、包括預防性治療之動物、較佳地人類或家養動物。對於特定動物(諸如人類患者)所特有之彼等感染、疾患或疾病狀態之治療，術語「患者」係指該特定動物，包括家養動物，諸如狗或貓，或農場動物，諸如馬、牛、羊等。一般而言，在本揭示案中，術語「患者」係指人類患者，除非另有說明或在使用該術語之上下文中有暗示。

術語「有效」用於描述化合物、組合物或組分在其預期使用背景中使用時引起預期結果之量。術語「有效」包括在本申請案中另外描述或使用之所有其他有效量或有效濃度術語。

如本文所用，片語「治療有效量」及諸如此類指示投與給患者或投與給患者之細胞、組織或器官，以達成治療效應(諸如改善性或替代地治愈性效應)所必需之量。治療有效量足以引發研究者、獸醫師、醫師或臨床醫師所尋求的細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應。確定適當治療有效量係在熟習此項技術者之常規能力範圍內。 多晶型物

化合物A可根據美國專利第10,647,698號中所揭示之方法來製備，該專利出於所有目的併入本文中。化合物A之形式I多晶型物可藉由自多種溶劑中結晶來製備。舉例而言，藉由以4小時循環在環境溫度(約22℃)與40℃之間溫度循環72小時自以下溶劑中之每一者回收形式I：丙酮、1-丁醇、2-乙氧基乙醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、甲基乙基酮、1-丙醇、2-丙醇及乙醇:水(90:10 v/v)。自甲基乙基酮中回收之形式I之XRPD光譜示於圖1A中，該光譜係使用Cu Kα輻射獲得的。

在一些實施例中，本申請案提供製備如本文所揭示之多晶型物形式I之方法，其包括使化合物A自溶劑中再結晶。在一些實施例中，溶劑為丙酮、1-丁醇、2-乙氧基乙醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、甲基乙基酮、1-丙醇、2-丙醇或乙醇與水之混合物。在一些實施例中，溶劑為丙酮。在一些實施例中，溶劑為1-丁醇。在一些實施例中，溶劑為2-乙氧基乙醇。在一些實施例中，溶劑為乙醇。在一些實施例中，溶劑為乙酸乙酯。在一些實施例中，溶劑為乙酸異丙酯。在一些實施例中，溶劑為甲醇。在一些實施例中，溶劑為甲基乙基酮。在一些實施例中，溶劑為1-丙醇。在一些實施例中，溶劑為2-丙醇。在一些實施例中，溶劑為乙醇/水混合物。在一些實施例中，乙醇對水之比率介於約85:15 (v/v)與約95:5 (v/v)之間。在一些實施例中，乙醇對水之比率介於85:15 (v/v)與95:5 (v/v)之間。在一些實施例中，乙醇對水之比率為約90:10 (v/v)。在一些實施例中，水為去離子水。

在一些實施例中，形式I之特徵可在於圖1A中所示之XRPD峰。舉例而言，在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約17.9 °2θ (例如17.9 ±0.2 °2θ、17.9 ±0.1 °2θ或17.9 ±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可進一步在於在約13.9 °2θ及/或約16.4 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可進一步在於在約16.2 °2θ、約18.5 °2θ、約16.8 °2θ、約14.5 °2θ及/或約13.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約17.9°2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約17.9°2θ及約13.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.5 °2θ、約17.9 °2θ及約13.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約14.3 °2θ、約17.9 °2θ及約13.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約14.5 °2θ、約17.9 °2θ及約13.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.2 °2θ、約17.9 °2θ及約13.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.4°2θ、約17.9 °2θ及約13.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.8°2θ、約17.9 °2θ及約13.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約18.5 °2θ、約17.9 °2θ及約13.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約18.9 °2θ、約17.9 °2θ及約13.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.4 °2θ、約16.8 °2θ、約18.5 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.4 °2θ、約16.8 °2θ、約17.9 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.4 °2θ、約16.8 °2θ、約17.9 °2θ及約18.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.2 °2θ、約17.9 °2θ、約18.5 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.2 °2θ、約16.8 °2θ、約18.5 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.2 °2θ、約16.8 °2θ、約17.9 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.2 °2θ、約16.8 °2θ、約17.9 °2θ及約18.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.2 °2θ、約16.4 °2θ、約18.5 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.2 °2θ、約16.4 °2θ、約17.9 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.2 °2θ、約16.4 °2θ、約17.9 °2θ及約18.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.2 °2θ、約16.4 °2θ、約16.8 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.2 °2θ、約16.4 °2θ、約16.8 °2θ及約18.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約16.2 °2θ、約16.4 °2θ、約16.8 °2θ及約17.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約17.9 °2θ、約18.5 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.8 °2θ、約18.5 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.8 °2θ、約17.9 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.8 °2θ、約17.9 °2θ及約18.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.4 °2θ、約18.5 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.4 °2θ、約17.9 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.4 °2θ、約17.9 °2θ及約18.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.4 °2θ、約16.8 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.4 °2θ、約16.8 °2θ及約18.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.4 °2θ、約16.8 °2θ及約17.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.2 °2θ、約18.5 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.2 °2θ、約17.9 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.2 °2θ、約17.9 °2θ及約18.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.2 °2θ、約16.8 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.2 °2θ、約16.8 °2θ及約18.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.2 °2θ、約16.8 °2θ及約17.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.2 °2θ、約16.4 °2θ及約20.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.2 °2θ、約16.4 °2θ及約18.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.2 °2θ、約16.4 °2θ及約17.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式I之特徵可在於在約13.9 °2θ、約16.2 °2θ、約16.4 °2θ及約16.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式I之特徵可在於一或多個選自以下之XRPD峰：約17.9°2θ、約13.9°2θ、約13.5°2θ、約14.3°2θ、約14.5°2θ、約16.2°2θ、約16.4°2θ、約16.8°2θ、約18.5°2θ、約18.9°2θ及約20.9°2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式I之特徵可在於一個選自以下之XRPD峰：約17.9°2θ、約13.9°2θ、約13.5°2θ、約14.3°2θ、約14.5°2θ、約16.2°2θ、約16.4°2θ、約16.8°2θ、約18.5°2θ、約18.9°2θ及約20.9°2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式I之特徵可在於兩個選自以下之XRPD峰：約17.9°2θ、約13.9°2θ、約13.5°2θ、約14.3°2θ、約14.5°2θ、約16.2°2θ、約16.4°2θ、約16.8°2θ、約18.5°2θ、約18.9°2θ及約20.9°2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式I之特徵可在於三個選自以下之XRPD峰：約17.9°2θ、約13.9°2θ、約13.5°2θ、約14.3°2θ、約14.5°2θ、約16.2°2θ、約16.4°2θ、約16.8°2θ、約18.5°2θ、約18.9°2θ及約20.9°2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式I之特徵可在於四個選自以下之XRPD峰：約17.9°2θ、約13.9°2θ、約13.5°2θ、約14.3°2θ、約14.5°2θ、約16.2°2θ、約16.4°2θ、約16.8°2θ、約18.5°2θ、約18.9°2θ及約20.9°2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式I之特徵可在於五個選自以下之XRPD峰：約17.9°2θ、約13.9°2θ、約13.5°2θ、約14.3°2θ、約14.5°2θ、約16.2°2θ、約16.4°2θ、約16.8°2θ、約18.5°2θ、約18.9°2θ及約20.9°2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式I之特徵可在於六個選自以下之XRPD峰：約17.9°2θ、約13.9°2θ、約13.5°2θ、約14.3°2θ、約14.5°2θ、約16.2°2θ、約16.4°2θ、約16.8°2θ、約18.5°2θ、約18.9°2θ及約20.9°2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式I之特徵可在於七個選自以下之XRPD峰：約17.9°2θ、約13.9°2θ、約13.5°2θ、約14.3°2θ、約14.5°2θ、約16.2°2θ、約16.4°2θ、約16.8°2θ、約18.5°2θ、約18.9°2θ及約20.9°2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式I之特徵可在於八個選自以下之XRPD峰：約17.9°2θ、約13.9°2θ、約13.5°2θ、約14.3°2θ、約14.5°2θ、約16.2°2θ、約16.4°2θ、約16.8°2θ、約18.5°2θ、約18.9°2θ及約20.9°2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式I之特徵可在於九個選自以下之XRPD峰：約17.9°2θ、約13.9°2θ、約13.5°2θ、約14.3°2θ、約14.5°2θ、約16.2°2θ、約16.4°2θ、約16.8°2θ、約18.5°2θ、約18.9°2θ及約20.9°2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式I之特徵可在於十個選自以下之XRPD峰：約17.9°2θ、約13.9°2θ、約13.5°2θ、約14.3°2θ、約14.5°2θ、約16.2°2θ、約16.4°2θ、約16.8°2θ、約18.5°2θ、約18.9°2θ及約20.9°2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式I之特徵可在於十一個選自以下之XRPD峰：約17.9°2θ、約13.9°2θ、約13.5°2θ、約14.3°2θ、約14.5°2θ、約16.2°2θ、約16.4°2θ、約16.8°2θ、約18.5°2θ、約18.9°2θ及約20.9°2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。

在一些實施例中，形式I可具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個或更多個如表1中所列示之彼等峰之峰。

圖1B係形式I樣品之TG/DT圖。TG顯示直至約250℃熔融時，重量損失為約1%。此後在熔融期間重量損失為0.6%，且直至約350℃可觀察到0.4%之最終重量損失。在DT跡線中注意到吸熱事件，起始於約259℃，峰值在約266℃處。在一些實施例中，形式I之特徵在於在約25℃與約250℃之間的約1%之重量損失。在一些實施例中，形式I之特徵在於如藉由DT所量測之起始於約259℃之吸熱事件。在一些實施例中，形式I之特徵在於如藉由DT所量測之峰值在約166℃處之吸熱事件。在一些實施例中，形式I之特徵在於如藉由DT所量測之起始於約259℃且峰值在約266℃處之吸熱事件。在一些實施例中，藉由熱重分析測定重量損失。在一些實施例中，實質上如實例1中所示進行熱重分析。在一些實施例中，藉由示差熱分析計算吸熱事件。在一些實施例中，實質上如實例1中所示進行示差熱分析。在一些實施例中，熱重分析及示差熱分析同時進行。

圖1C顯示自甲醇中回收之形式I之PLM影像。PLM指示該材料為雙折射的，具有不規則、板晶樣形態。在一些實施例中，形式I之特徵在於具有不規則、板晶樣形態之雙折射材料。

化合物A之形式II可藉由自多種溶劑中結晶來製備。舉例而言，藉由以4小時循環在環境(約22℃)與40℃之間溫度循環72小時自二氯甲烷中以及自丙酮:水(90:10 v/v)中回收形式II。自二氯甲烷中回收之形式II之XRPD光譜示於圖2A中，該光譜係使用Cu Kα輻射獲得的。

在一些實施例中，本申請案提供製備如本文所揭示之化合物A形式II之方法，其包括使化合物A自溶劑中再結晶。在一些實施例中，溶劑選自二氯甲烷及丙酮與水之混合物。在一些實施例中，溶劑為二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑為丙酮與水之混合物。在一些實施例中，丙酮對水之比率介於約85:15 (v/v)與約95:5 (v/v)之間。在一些實施例中，丙酮對水之比率介於85:15 (v/v)與95:5 (v/v)之間。在一些實施例中，丙酮對水之比率為約90:10 (v/v)。在一些實施例中，水為去離子水。

在一些實施例中，形式II之特徵可在於圖2A中所示之XRPD峰。舉例而言，形式II之特徵可在於在約17.5°2θ (例如17.5 ±0.2 °2θ、17.5 ±0.1 °2θ或17.5 ±0.0 °2θ)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可進一步在於在約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ及/或約18.1 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可進一步在於在約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ及/或約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約9.2 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約10.0 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約16.3 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約18.1 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約12.5 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約14.1 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約15.7 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約16.9 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約19.1 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約19.6 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約18.1 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約16.3 °2θ、約17.5 °2θ及約18.1 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約10.0 °2θ、約17.5 °2θ及約18.1 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約10.0 °2θ、約16.3 °2θ及約18.1 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約10.0 °2θ、約16.3 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約9.2 °2θ、約17.5 °2θ及約18.1 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約9.2 °2θ、約16.3 °2θ及約18.1 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約9.2 °2θ、約16.3 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約9.2 °2θ、約10.0 °2θ及約18.1 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約9.2 °2θ、約10.0 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約17.5 °2θ及約18.1 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約9.2 °2θ、約16.3 °2θ、約17.5 °2θ及約18.1 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約17.5 °2θ及約18.1 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ及約18.1 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式II之特徵可在於在約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ及約17.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式II之特徵可在於一或多個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於一個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於兩個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於三個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於四個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於五個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於六個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於七個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於八個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於九個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於十個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於十一個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於十二個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於十三個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於十四個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式II之特徵可在於十五個選自以下之XRPD峰：約17.5 °2θ、約9.2 °2θ、約10.0 °2θ、約16.3 °2θ、約18.1 °2θ、約12.5 °2θ、約14.1 °2θ、約15.7 °2θ、約16.9 °2θ、約19.1 °2θ、約19.6 °2θ、約21.1 °2θ、約21.9 °2θ、約22.4 °2θ及約25.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。

在一些實施例中，形式II可具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個或更多個如表2中所列示之彼等峰之峰。

圖2B係形式II樣品之TG/DT圖。TG顯示直至約85℃，重量損失為約11%，且直至約325℃，重量進一步損失2.4%。在DT跡線中可觀察到潛在吸熱事件，其峰值在約212℃處。在一些實施例中，形式II之特徵在於在約25℃與約85℃之間的約11%之重量損失。在一些實施例中，形式II之特徵在於如藉由DT所量測之峰值在約212℃處之吸熱事件。在一些實施例中，藉由熱重分析測定重量損失。在一些實施例中，實質上如實例1中所示進行熱重分析。在一些實施例中，藉由示差熱分析計算吸熱事件。在一些實施例中，實質上如實例1中所示進行示差熱分析。在一些實施例中，熱重分析及示差熱分析同時進行。

圖2C顯示自二氯甲烷中回收之形式II之PLM影像。PLM指示該材料為雙折射的，具有不規則、針樣形態。在一些實施例中，形式II之特徵在於具有不規則、針樣形態之雙折射材料。

化合物A之形式III可藉由自多種溶劑中結晶來製備。舉例而言，藉由以4小時循環在環境(約22℃)與40℃之間溫度循環72小時自乙腈中回收形式III。自乙腈中回收之形式III之XRPD光譜示於圖3A中，該光譜係使用Cu Kα輻射獲得的。

在一些實施例中，本申請案提供製備如本文所揭示之化合物A形式III之方法，其包括使化合物A自溶劑中再結晶。在一些實施例中，溶劑為乙腈。

在一些實施例中，形式III之特徵可在於圖3A中所示之XRPD峰。舉例而言，在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約10.7 °2θ (例如10.7 ±0.2 °2θ、10.7 ±0.1 °2θ、10.7 ±0.0 °2θ)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可進一步在於在約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ及/或約18.2 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可進一步在於在約15.0 °2θ及/或約17.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可進一步在於在約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及/或約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約8.8 °2θ及約10.7 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約11.2 °2θ及約10.7 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約16.5 °2θ及約10.7 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約18.2 °2θ及約10.7 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ及約10.7 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約8.8 °2θ、約16.5 °2θ及約11.2 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約18.2 °2θ、約16.5 °2θ及約11.2 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約18.2 °2θ、約8.8 °2θ及約11.2 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約18.2 °2θ、約8.8 °2θ及約16.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約10.7 °2θ、約16.5 °2θ及約11.2 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約10.7 °2θ、約8.8 °2θ及約11.2 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約10.7 °2θ、約8.8 °2θ及約16.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約10.7 °2θ、約18.2 °2θ及約11.2 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約10.7 °2θ、約18.2 °2θ、約16.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約10.7 °2θ、約18.2 °2θ及約8.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約18.2 °2θ、約8.8 °2θ、約16.5 °2θ及約11.2 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約10.7 °2θ、約8.8 °2θ、約16.5 °2θ及約11.2 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約10.7 °2θ、約18.2 °2θ、約16.5 °2θ及約11.2 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約10.7 °2θ、約18.2 °2θ、約8.8 °2θ及約11.2 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約10.7 °2θ、約18.2 °2θ、約8.8 °2θ及約16.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ及約15.0 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ及約17.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ及約15.0 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ及約12.2 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ及約12.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ及約16.1 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ及約18.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ及約19.0 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式III之特徵可在於在約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式III之特徵可在於一或多個選自以下之XRPD峰：約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式III之特徵可在於一個選自以下之XRPD峰：約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式III之特徵可在於兩個選自以下之XRPD峰：約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式III之特徵可在於三個選自以下之XRPD峰：約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式III之特徵可在於四個選自以下之XRPD峰：約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式III之特徵可在於五個選自以下之XRPD峰：約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式III之特徵可在於六個選自以下之XRPD峰：約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式III之特徵可在於七個選自以下之XRPD峰：約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式III之特徵可在於八個選自以下之XRPD峰：約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式III之特徵可在於九個選自以下之XRPD峰：約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式III之特徵可在於十個選自以下之XRPD峰：約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式III之特徵可在於十一個選自以下之XRPD峰：約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式III之特徵可在於十二個選自以下之XRPD峰：約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式III之特徵可在於十三個選自以下之XRPD峰：約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約16.5 °2θ、約18.2 °2θ、約10.7 °2θ、約17.8 °2θ、約15.0 °2θ、約12.2 °2θ、約12.8 °2θ、約16.1 °2θ、約18.6 °2θ、約19.0 °2θ及約19.6 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。

在一些實施例中，形式III可具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個或更多個如表3中所列示之彼等峰之峰。

圖3B係形式III樣品之TG/DT圖。TG顯示直至約75℃，重量損失為約3.7%，直至約160℃，重量進一步損失4.7%，且直至350℃，最終重量損失為0.6%。在DT中注意到小而寬之吸熱事件，其起始於約196℃，峰值在約204℃處。在一些實施例中，形式III之特徵在於在約25℃與約75℃之間的約3.7%之重量損失。在一些實施例中，形式III之特徵進一步在於在約75℃與約160℃之間的約4.7%之重量損失。在一些實施例中，形式III之特徵進一步在於在約160℃與約350℃之間的約0.6%之重量損失。在一些實施例中，形式III之特徵在於如藉由DT所量測之起始於約196℃之吸熱事件。在一些實施例中，形式III之特徵在於如藉由DT所量測之峰值在約204℃處之吸熱事件。在一些實施例中，形式III之特徵在於如藉由DT所量測之起始於約196℃且峰值在約204℃處之吸熱事件。在一些實施例中，藉由熱重分析測定重量損失。在一些實施例中，實質上如實例1中所示進行熱重分析。在一些實施例中，藉由示差熱分析計算吸熱事件。在一些實施例中，實質上如實例1中所示進行示差熱分析。在一些實施例中，熱重分析及示差熱分析同時進行。

圖3C顯示自乙腈中回收之形式III之PLM影像。PLM指示該材料為雙折射的，具有不規則、板晶樣形態。在一些實施例中，形式III之特徵在於具有不規則、板晶樣形態之雙折射材料。

化合物A之形式IV可藉由自多種條件下結晶來製備。舉例而言，在添加反溶劑第三丁基甲基醚時，自二氯甲烷/甲醇(25:75 v/v)中回收形式IV，且在2℃-8℃下急速冷卻時，自二氯甲烷/甲醇(25:75 v/v)中回收。在急速冷卻後自二氯甲烷/甲醇(25:75)中回收之形式IV之XRPD光譜示於圖4A中，該光譜係使用Cu Kα輻射獲得的。

在一些實施例中，本申請案提供製備如本文所揭示之化合物A形式IV之方法，其包括自溶劑中急速冷卻化合物A。在一些實施例中，溶劑為二氯甲烷與甲醇之混合物。在一些實施例中，本揭示案提供製備化合物A之形式IV多晶型物之方法，其包括向化合物A於溶劑中之溶液中添加反溶劑。在一些實施例中，溶劑包含二氯甲烷與甲醇之混合物。在一些實施例中，反溶劑為第三丁基甲基醚。

在一些實施例中，形式IV之特徵可在於圖4A中所示之XRPD峰。舉例而言，在一些實施例中，形式IV之特徵可在於在約10.5 °2θ (例如10.5 ±0.2 °2θ、10.5 ±0.1 °2θ、10.5 ±0.0 °2θ)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式IV之特徵可進一步在於在約14.5 °2θ及/或約16.9 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式IV之特徵可進一步在於在約11.5 °2θ、約14.2 °2θ及/或約16.3 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式IV之特徵可在於在約14.5 °2θ及約10.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式IV之特徵可在於在約16.9 °2θ及約10.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式IV之特徵可在於在約14.5 °2θ、約16.9 °2θ及約10.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式IV之特徵可在於在約14.5 °2θ、約16.9 °2θ、約10.5 °2θ及約11.5 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式IV之特徵可在於在約14.5 °2θ、約16.9 °2θ、約10.5 °2θ及約14.2 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式IV之特徵可在於在約14.5 °2θ、約16.9 °2θ、約10.5 °2θ及約16.3 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。在一些實施例中，形式IV之特徵可在於在約14.5 °2θ、約16.9 °2θ、約10.5 °2θ、約11.5 °2θ、約14.2 °2θ及約16.3 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)處之XRPD峰。

在一些實施例中，形式IV之特徵可在於一或多個選自以下之XRPD峰：約14.5 °2θ、約16.9 °2θ、約10.5 °2θ、約11.5 °2θ、約14.2 °2θ、約16.3 °2θ及約17.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式IV之特徵可在於一個選自以下之XRPD峰：約14.5 °2θ、約16.9 °2θ、約10.5 °2θ、約11.5 °2θ、約14.2 °2θ、約16.3 °2θ及約17.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式IV之特徵可在於兩個選自以下之XRPD峰：約14.5 °2θ、約16.9 °2θ、約10.5 °2θ、約11.5 °2θ、約14.2 °2θ、約16.3 °2θ及約17.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式IV之特徵可在於三個選自以下之XRPD峰：約14.5 °2θ、約16.9 °2θ、約10.5 °2θ、約11.5 °2θ、約14.2 °2θ、約16.3 °2θ及約17.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式IV之特徵可在於四個選自以下之XRPD峰：約14.5 °2θ、約16.9 °2θ、約10.5 °2θ、約11.5 °2θ、約14.2 °2θ、約16.3 °2θ及約17.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式IV之特徵可在於五個選自以下之XRPD峰：約14.5 °2θ、約16.9 °2θ、約10.5 °2θ、約11.5 °2θ、約14.2 °2θ、約16.3 °2θ及約17.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式IV之特徵可在於六個選自以下之XRPD峰：約14.5 °2θ、約16.9 °2θ、約10.5 °2θ、約11.5 °2θ、約14.2 °2θ、約16.3 °2θ及約17.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。在一些實施例中，形式IV之特徵可在於七個選自以下之XRPD峰：約14.5 °2θ、約16.9 °2θ、約10.5 °2θ、約11.5 °2θ、約14.2 °2θ、約16.3 °2θ及約17.8 °2θ (例如±0.2 °2θ、±0.1 °2θ或±0.0 °2θ；Cu Kα輻射)。

在一些實施例中，形式IV可具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或更多個如表4中所列示之彼等峰之峰。

圖4B係形式IV樣品之TG/DT圖。TG顯示直至約350℃之重量損失為約3.1%。在DT中注意到小而寬之吸熱事件，其起始於約196℃，峰值在約213℃處。在一些實施例中，形式IV之特徵在於在約25℃與約350℃之間的約3.1%之重量損失。在一些實施例中，形式IV之特徵在於如藉由DT所量測之起始於約196℃之吸熱事件。在一些實施例中，形式IV之特徵在於如藉由DT所量測之峰值在約213℃處之吸熱事件。在一些實施例中，形式IV之特徵在於如藉由DT所量測之起始於約196℃且峰值在約213℃處之吸熱事件。在一些實施例中，藉由熱重分析測定重量損失。在一些實施例中，實質上如實例1中所示進行熱重分析。在一些實施例中，藉由示差熱分析計算吸熱事件。在一些實施例中，實質上如實例1中所示進行示差熱分析。在一些實施例中，熱重分析及示差熱分析同時進行。

圖4C顯示自二氯甲烷:甲醇(25:75 v/v)中回收之形式IV之PLM影像。PLM指示該材料為雙折射的，具有不規則、板晶樣形態。在一些實施例中，形式III之特徵在於具有不規則、板晶樣形態之雙折射材料。

本發明之多晶型物可以各種方式使用。在一些實施例中，化合物A之多晶型物用作可用於製備化合物A之非晶形形式的便捷儲存(例如大量儲存)形式。在一些實施例中，化合物A之多晶型物可進一步用於製備本揭示案之醫藥組合物或最終劑型，包括(例如)錠劑或膠囊。在一些實施例中，化合物A之非晶形形式可進一步用於製備本揭示案之醫藥組合物或最終劑型，包括(例如)錠劑或膠囊。

在一些實施例中，化合物A之大量儲存形式實質上為形式I之多晶型物。

在一些實施例中，化合物A之大量儲存形式實質上為形式II之多晶型物。

在一些實施例中，化合物A之大量儲存形式實質上為形式III之多晶型物。

在一些實施例中，化合物A之大量儲存形式實質上為形式IV之多晶型物。 非晶形形式

本申請案進一步提供化合物A之非晶形形式。

在一些實施例中，化合物A之大量儲存形式實質上為化合物A之非晶形形式。

在一些實施例中，如本文所闡述製備之化合物A之非晶形形式用於製備本發明之一或多種醫藥組合物或劑型，例如包含化合物A之錠劑或膠囊。 治療性組合物

本申請案進一步提供醫藥組合物，其包含治療有效量的如本文所闡述之化合物A之至少一種結晶及/或非晶形形式與分散劑、載劑、添加劑或其他醫藥賦形劑或其組合之組合。本申請案進一步提供醫藥組合物，其包含治療有效量的如本文所闡述之化合物A之非晶形形式與分散劑、載劑、添加劑或其他醫藥賦形劑或其組合之組合。在一些實施例中，分散劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些實施例中，添加劑為D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(維生素E TPGS或TPGS)。

根據本揭示案，化合物A無論實質上呈如本文所闡述之本發明之結晶形式還是非晶形形式，均可以醫藥組合物形式以單一或分開劑量投與給患者或個體。醫藥組合物可以以下方式投與：經口、非經腸、藉由吸入、外用、經直腸、經鼻、經頰、經陰道、經皮、舌下、經由栓劑投與或經由植入型藥盒(implanted reservoir)。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或藉由輸注。較佳地，經口投與醫藥組合物。

腸溶包衣口服錠劑可用於增強口服投與途徑之化合物之生物利用度。最有效之劑型將取決於所選特定結晶及/或非晶形形式之藥物動力學，以及患者之所治療疾病及/或疾患之嚴重程度。可使用根據本揭示案之化合物A作為噴霧、氣霧或氣溶膠投與，以供鼻內、氣管內、眼內或經肺投與。因此，本揭示案亦係關於醫藥組合物，其包含治療有效量的如本文所闡述之化合物A之結晶形式及/或非晶形形式或其組合與醫藥學上可接受之載劑、添加劑或賦形劑之組合。化合物A可以立即釋放、持續釋放或受控釋放形式投與。持續或受控釋放形式較佳經口投與，但可替代地以栓劑、經皮或其他外用形式投與。肌內注射(例如以脂質體形式)可用於控制(例如維持)化合物A在注射部位處之釋放。

本文所闡述之醫藥組合物可使用一或多種醫藥學上可接受之載劑以習用方式調配，且可以受控釋放調配物投與。可用於該等醫藥組合物中之醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油脂混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

本文所闡述之醫藥組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。依據本揭示案，可根據此項技術中已知之技術，使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配該等懸浮液。無菌可注射形式可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為於1,3-丁二醇中之溶液。可採用的可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液等。另外，常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和之不揮發性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯等。如同醫藥學上可接受之天然油類(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)，脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)亦可用於製備可注射劑。該等油溶液或懸浮液可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如Ph. Helv或類似醇。

本文所闡述之醫藥組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在供口服使用之錠劑之情形下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉等。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式口服投與而言，可用稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉等。當需要水性懸浮液以供口服使用時，可將活性成分與一或多種乳化劑及懸浮劑組合。若期望，亦可添加某些緩衝劑、甜味劑、調味劑及/或著色劑。

或者，本文所闡述之醫藥組合物可以供直腸投與之栓劑或灌腸劑形式投與，以用於局部投與至下腸道或用於全身吸收及治療。依據本揭示案，此等栓劑可藉由混合呈實質上結晶形式或實質上非晶形形式之化合物A與適宜無刺激性賦形劑來製備，該賦形劑在室溫下為固體或半固體，但在直腸溫度下為液體，從而在直腸中融化以釋放藥物。此等賦形劑可包括可可脂、蜂蠟、聚乙二醇及其組合。

本文所闡述之醫藥組合物可替代地外用投與。舉例而言，在一個實施例中，本發明提供醫藥調配物，其包含呈結晶形式(諸如形式I、形式II、形式III或形式IV)或呈非晶形形式之化合物A，且適於外用施加，諸如作為油膏、軟膏、洗劑、乳液或外用液體。

對於外用施加，可將醫藥組合物調配於適宜軟膏中，該軟膏含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分(亦即化合物A)。用於外用投與之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。

或者，可將醫藥組合物調配於適宜洗劑或乳霜中，該洗劑或乳霜含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分。適宜載劑包括(但不限於)礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。

或者，本發明之醫藥調配物可經由經皮貼劑遞送，以貼附至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。在一個實施例中，經皮貼劑將為儲庫型貼劑(reservoir patch)。在另一實施例中，經皮貼劑將為藥物膠黏分散型貼劑。本發明之經皮貼劑亦可包含一或多種吸收增強劑。

對於眼部使用而言，可將醫藥組合物調配成於等滲、pH經調整之無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳地調配成於等滲、pH經調整之無菌鹽水中之溶液，其含有或不含防腐劑(諸如苯扎氯銨)。或者，對於眼部使用而言，可將醫藥組合物調配於軟膏(諸如石蠟脂)中。

如本文所闡述之醫藥組合物亦可藉由鼻用氣溶膠或吸入投與。依據本揭示案，此等組合物係根據醫藥調配技術中所已知之技術來製備且可製備成於鹽水中之溶液，其採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、吸收促進劑(用以增強生物利用度)、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑。

化合物在本發明之醫藥組合物中之量可與載劑或賦形劑材料組合以產生單一劑型，其將端視於所治療之宿主及疾病、以及特定投與模式而變化。較佳地，單一劑型經調配將含有介於約0.05毫克與約750毫克之間、更佳地約1毫克至約600毫克且甚至更佳地約10毫克至約500毫克之活性成分，該活性成分單獨或與至少一種其他治療活性化合物組合。在一些實施例中，其他治療活性化合物為抗癌劑。化合物A之多晶型物(結晶形式)及/或非晶形形式或其醫藥組合物便捷地以任何適宜單位劑型投與，包括(但不限於)每單位劑型含有少於1 mg、1 mg至3000 mg、較佳地5 mg至500 mg活性成分者。約25-250 mg之口服劑量可為便捷劑量。

應理解，用於任何特定患者之具體劑量及治療方案將取決於多種因素，包括所治療之特定疾病或疾患之嚴重程度、特定劑型中之化合物A之活性及生物利用度、患者之年齡、體重、健康狀況及性別、活性化合物或其代謝物之代謝及排泄速率及治療醫師之判斷以及其他因素。

需要根據本文所闡述之方法使用醫藥組合物進行治療之患者或個體可藉由向該患者(個體)投與治療有效量之其組合物來治療。

醫藥組合物中所包括之活性化合物之量足以向患者遞送用於期望適應症之治療有效量，而不會在所治療之患者中引起不適當之不良效應。在一些實施例中，用於本文所提及之所有疾患之活性化合物之劑量在約10 ng/kg至300 mg/kg範圍內，較佳為每天0.1 mg/kg至100 mg/kg，更通常為每天每公斤接受者/患者體重0.5 mg至約25 mg。

較佳地，投與活性成分以達成約0.00001-30 mM、較佳約0.1-30 μM之活性化合物峰值血漿濃度。此濃度可(例如)藉由口服投與活性成分之錠劑或膠囊或藉由靜脈內注射活性成分之溶液或調配物來達成。

藥物組合物中活性化合物之濃度將取決於藥物之吸收、分佈、不活化及排泄速率以及熟習此項技術者已知之其他因素。應注意，劑量值亦將隨欲緩和之疾患之嚴重程度而變化。應進一步理解，對於任一特定個體而言，具體劑量方案應根據個體需要及組合物投與者或組合物投與監督者之專業判斷隨時間進行調整，且本文所陳述之濃度範圍僅為例示性的且並非意欲限制所主張組合物之範圍或實踐。活性成分可一次全部投與，或可分成多個較小劑量以選定時間間隔投與。

口服組合物通常將包括惰性稀釋劑或可食用載劑。可將其封裝於明膠膠囊中或壓製成錠劑。出於口服治療投與之目的，活性化合物可併有賦形劑且以錠劑、糖錠劑或膠囊之形式使用。可納入醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑材料作為組合物之一部分。

錠劑、丸劑、膠囊、糖錠劑及諸如此類可含有以下成分或具有相似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；分散劑，諸如海藻酸、Primogel或玉米澱粉；緩衝劑；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；助流劑，諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、柳酸甲酯或橙味調味劑。當劑量單位形式為膠囊時，其除以上類型之材料以外亦可含有諸如脂肪油等液體載劑。另外，劑量單位形式可含有各種改變劑量單位之物理形式之其他材料，例如糖包衣、蟲膠或腸內吸收劑。

化合物A之活性多晶型物及/或非晶形形式或其組合物可作為酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、口香糖或諸如此類之組分投與。除活性化合物以外，糖漿亦可含有甜味劑(諸如蔗糖)及某些防腐劑、染料及著色劑及調味劑。

化合物A之活性多晶型物及/或非晶形形式或其組合物亦可與不損害期望作用之其他活性材料混合，或與補充期望作用之材料(諸如另一抗癌劑等)混合。在本揭示案之某些態樣中，本揭示案之一或多種化合物、多晶型物及/或非晶形形式與另一生物活性劑(諸如另一抗癌劑或傷口愈合劑)共投與。

用於非經腸、皮內、皮下或外用施加之溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調整滲壓性之劑，諸如氯化鈉或右旋糖。可將非經腸製劑封裝於安瓿、拋棄式注射器或由玻璃或塑膠製得之多劑量小瓶中。

若靜脈內投與，則載劑可包括生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。

在一個實施例中，將活性化合物、多晶型物及/或非晶形形式與將保護化合物免於自體內快速消除之載劑一起製備，諸如受控釋放調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用生物可降解之生物相容聚合物，諸如乙烯/乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯及聚乳酸。製備此等調配物之方法對於熟習此項技術者將顯而易見。 治療方法

在另一態樣中，本說明書提供治療性組合物，其包含治療有效量之化合物A之多晶型物及/或非晶形形式或如本文所闡述之其醫藥組合物以及醫藥學上可接受之載劑。本發明之治療性組合物調節患者或個體(例如動物，諸如人類)中之蛋白質降解，且可用於治療或改善與待降解蛋白質有因果關係之疾病狀態或疾患。

如本文所用，術語「治療(treat、treating及treatment)」等係指向可投與活性化合物、多晶型物及/或非晶形形式之患者提供益處之任何行為，包括對與ER有因果關係(例如調節)之任何疾病狀態或疾患(包括其一或多種症狀)之治療。可使用本揭示案之化合物、多晶型物、非晶形形式及/或醫藥組合物治療之疾病狀態或疾患、包括乳癌、子宮癌、卵巢癌及/或子宮內膜異位症在上文中陳述。

本說明書提供如本文所闡述用於實現ER之降解以供治療或改善疾病(例如癌症)之治療性醫藥組合物。在某些其他實施例中，該疾病為乳癌、子宮癌、卵巢癌、子宮內膜癌或子宮內膜異位症。因此，在另一態樣中，本說明書提供使細胞中之ER泛素化/降解之方法。在某些實施例中，該方法包括投與如本文所闡述之雙官能化合物(亦即化合物A)或其多晶型物及/或非晶形形式，使得ER在置於泛素連接酶附近時將發生泛素化，此導致靶蛋白泛素化且隨後經由蛋白酶體路徑降解，從而提供對ER蛋白質水準之控制(亦即降低)。本揭示案之發明所提供的對ER水準之控制藉由降低患者細胞中之ER水準提供對與ER有因果關係之疾病狀態、疾患或症狀之治療。在某些實施例中，該方法包括投與治療有效量之如本文所闡述之化合物A，視情況包括一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(例如分散劑、載劑、潤滑劑)，視情況包括另一生物活性劑及其組合。

在其他實施例中，本說明書提供治療或改善個體或患者(例如動物，諸如人類)之疾病、病症或其症狀之方法，其包括向有需要之個體投與包含治療有效量(例如治療有效量)之如本文所闡述之化合物A及醫藥學上可接受之賦形劑(例如分散劑、載劑、潤滑劑)、其他生物活性劑或其組合之組合物，其中該組合物有效治療或改善該個體之該疾病或病症或其症狀。

在另一實施例中，本揭示案係關於治療有需要之人類患者的與ER蛋白有因果關係之疾病狀態、疾患或症狀之方法，其中ER蛋白之降解在患者中產生治療效應，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本揭示案之化合物A，其視情況與另一生物活性劑組合。疾病狀態、疾患或症狀可能由ER蛋白之表現或過表現引起。

術語「疾病狀態、疾患或症狀」用於描述與蛋白質活性、過度活性、表現或過表現(例如ER在患者中之表現量升高)有因果關係之任何疾病狀態、疾患或症狀，其中靶向降解患者中之蛋白質為該患者提供疾病狀態、疾患或症狀之有益療法或緩解。在某些情況下，疾病狀態或疾患可減少、減輕或改善。在其他情況下，疾病狀態、疾患或症狀可逆轉或治愈。

如本說明書中所用，術語「贅瘤形成」及「癌症」係指導致癌性或惡性贅瘤形成及生長之病理學過程，該癌性或惡性贅瘤亦即藉由細胞增殖而生長之異常組織，通常較正常更快且在起始新生長之刺激停止後繼續生長。惡性贅瘤顯示部分或完全缺乏結構組織及與正常組織之功能性協調，且大多數侵襲周圍組織，轉移至若干部位，並有可能在嘗試切除後復發，且除非得到充分治療，否則引起患者死亡。如本文所用，術語贅瘤形成用於描述任何及所有癌性疾病狀態，且囊括或涵蓋與惡性血原性、腹水性及實體腫瘤相關之病理學過程。可藉由本發明化合物多晶型物及/或非晶形形式單獨或與至少一種其他抗癌劑組合治療之例示性癌症包括鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌及腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、乳癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、結腸癌、食管癌、頭癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌及胃癌；白血病；良性及惡性淋巴瘤，特定而言柏基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma)；良性及惡性黑色素瘤；骨髓增殖性疾病；肉瘤，包括尤恩氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神經上皮瘤、滑膜肉瘤、神經膠質瘤、星細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經節細胞瘤、神經節神經膠質瘤、髓母細胞瘤、松果體細胞瘤、腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤、神經纖維瘤及神經鞘瘤；腸癌、乳癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巢癌、睪丸癌、甲狀腺癌、星細胞瘤、食管癌、胰臟癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黑色素瘤；癌肉瘤、霍奇金氏病、威爾姆氏瘤(Wilms' tumor)及畸形癌。可使用本揭示案化合物治療之其他癌症包括(例如) T譜系急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、T譜系淋巴母細胞性淋巴瘤(T-LL)、外周T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、前B ALL、前B淋巴瘤、大B細胞淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、B細胞ALL、費城染色體陽性ALL及費城染色體陽性CML。在一些實施例中，可藉由本發明化合物、多晶型物及/或非晶形形式單獨或與至少一種其他抗癌劑組合治療之癌症包括乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌或子宮癌。 蛋白質水準控制

本揭示案亦提供控制(例如降低)細胞內之蛋白質水準之方法。此方法係基於使用如本文所闡述之化合物A或其多晶型物或非晶形形式，其導致ER蛋白之靶向泛素化及其蛋白酶體降解，從而控制(亦即降低)生物系統或個體或患者細胞內之ER蛋白之量，例如以獲得特定治療益處。 實施例：

參考以下編號實施例進一步闡述本揭示案之態樣：實施例1. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約13.9 °2θ及約17.9 °2θ處之峰。實施例2. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約13.9 °2θ、約16.4 °2θ及約17.9 °2θ處之峰。實施例3. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約13.9 °2θ、約16.2 °2θ及約17.9 °2θ處之峰。實施例4. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約13.9 °2θ、約17.9 °2θ及約20.9 °2θ處之峰。實施例5. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物(命名為形式I)，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約13.9 °2θ及約17.9 °2θ處之峰。實施例6. 如實施例1之多晶型物，其特徵進一步在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約16.4 °2θ處之峰。實施例7. 如實施例1之多晶型物，其特徵進一步在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括至少一個選自約16.2 °2θ、約16.4 °2θ、約18.5 °2θ及約20.9 °2θ之峰。實施例8. 如實施例1之多晶型物，其特徵進一步在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約16.2 °2θ、約16.4 °2θ、約18.5 °2θ及約20.9 °2θ處之峰。實施例9. 如實施例1至8中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括至少一個選自約13.5 °2θ、約14.3 °2θ、約14.5 °2θ、約16.8 °2θ之峰。實施例10. 如實施例1至9中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約13.5 °2θ、約14.3 °2θ、約14.5 °2θ、約16.8 °2θ處之峰。實施例11. 如實施例1至10中之任一實施例之多晶型物，其特徵在於X射線粉末繞射圖案實質上類似於圖1A中所示之X射線粉末繞射圖案。實施例12. 如實施例1至11中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於如藉由DT所量測之起始於約259℃且峰值在約266℃處之吸熱事件。實施例13. 如實施例1至12中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於如藉由TG所量測之在約25℃與約250℃之間的約1%之重量損失。實施例14. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約10.0 °2θ及約17.5 °2θ處之峰。實施例15. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約10.0 °2θ、約16.3 °2θ及約17.5 °2θ處之峰。實施例16. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約9.2 °2θ、約16.3 °2θ及約17.5 °2θ處之峰。實施例17. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約16.3 °2θ、約17.5 °2θ及約18.1 °2θ處之峰。實施例18. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物(命名為形式II)，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約10.0 °2θ及約17.5 °2θ處之峰。實施例19. 如實施例14或18之多晶型物，其特徵進一步在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約16.3 °2θ處之峰。實施例20. 如實施例14至19中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括至少一個選自約9.2 °2θ、約16.3 °2θ及約18.1 °2θ之峰。實施例21. 如實施例14至20中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約9.2 °2θ、約16.3 °2θ及約18.1 °2θ處之峰。實施例22. 如實施例14至21中之任一實施例之多晶型物，其特徵在於X射線粉末繞射圖案實質上類似於圖2A中所示之X射線粉末繞射圖案。實施例23. 如實施例14至22中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於如藉由DT所量測之峰值在約212℃處之吸熱事件。實施例24. 如實施例14至23中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於如藉由TG所量測之在約25℃與約85℃之間的約11%之重量損失。實施例25. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約10.7 °2θ及18.2 °2θ處之峰。實施例26. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約8.8 °2θ、約10.7 °2θ及約18.2 °2θ處之峰。實施例27. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約10.7 °2θ、約11.2 °2θ及18.2 °2θ處之峰。實施例28. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約10.7 °2θ、約16.5 °2θ及約18.2 °2θ處之峰。實施例29. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物(命名為形式III)，

(化合物A) 其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約10.7 °2θ及18.2 °2θ處之峰。實施例30. 如實施例25或27至29中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約8.8 °2θ處之峰。實施例31. 如實施例25至30中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括至少一個選自約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約15.0 °2θ、約16.5 °2θ及約17.8 °2θ之峰。實施例32. 如實施例25至31中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約8.8 °2θ、約11.2 °2θ、約15.0 °2θ、約16.5 °2θ及約17.8 °2θ處之峰。實施例33. 如實施例25至32中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於X射線粉末繞射圖案實質上類似於3A中所示之X射線粉末繞射圖案。實施例34. 如實施例中之任一實施例之多晶型物25至33，其特徵進一步在於如藉由DT所量測之起始於約196℃且峰值在約204℃處之吸熱事件。實施例35. 如實施例25至34中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於如藉由TG所量測之在約25℃與約75℃之間的約3.7%之重量損失。實施例36. 如實施例35之多晶型物，其特徵進一步在於如藉由TG所量測之在約75℃與約160℃之間的約4.7%之重量損失。實施例37. 如實施例36之多晶型物，其特徵進一步在於如藉由TG所量測之在約160℃與約350℃之間的約0.6%之重量損失。實施例38. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，

(化合物A) 其特徵在於X射線粉末繞射圖案包括在約10.5 °2θ、約14.5 °2θ及約16.9 °2θ處之峰。實施例39. 一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物(命名為形式IV)，

(化合物A) 其特徵在於X射線粉末繞射圖案包括在約10.5 °2θ、約14.5 °2θ及約16.9 °2θ處之峰。實施例40. 如實施例38或39之多晶型物，其特徵進一步在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括至少一個選自約11.5 °2θ、約14.2 °2θ、約16.3 °2θ及約17.8 °2θ之峰。實施例41. 如實施例38至40中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約11.5 °2θ、約14.2 °2θ、約16.3 °2θ及約17.8 °2θ處之峰。實施例42. 如實施例38至41中之任一實施例之多晶型物，其特徵在於X射線粉末繞射圖案實質上類似於圖4A中所示之X射線粉末繞射圖案。實施例43. 如實施例38至42中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於如藉由DT所量測之起始於約196℃且峰值在約213℃處之吸熱事件。實施例44. 如實施例38至43中之任一實施例之多晶型物，其特徵進一步在於如藉由TG所量測之在約25℃與約350℃之間的約3.1%之重量損失。實施例45. 一種治療有需要之個體的疾病或病症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如實施例1至44中之任一實施例之多晶型物。實施例46. 如實施例45之方法，其中該疾病或病症與雌激素受體(ER)活性、過度活性、組成型活性、表現、過表現或累積及聚集相關。實施例47. 如實施例45或46之方法，其中該疾病或病症為與ER活性、過度活性、組成型活性、表現、過表現或累積及聚集相關之癌症或贅瘤形成。實施例48. 如實施例45至47中之任一實施例之方法，其中該疾病或病症為乳癌或子宮癌或子宮內膜異位症。實施例49. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如實施例1至44中之任一實施例之多晶型物以及醫藥學上可接受之載劑，其中該組合物有效治療或改善疾病或病症之至少一種症狀。實施例50. 如實施例49之組合物，其中該疾病或病症與過度活性、組成型活性或ER累積及聚集相關。實施例51. 如實施例49或50之組合物，其中該疾病或病症為與ER累積及聚集或ER活性或過度活性相關之癌症或贅瘤形成。實施例52. 如實施例49至51中之任一實施例之組合物，其中該疾病或病症為乳癌或子宮癌或子宮內膜異位症。實施例53. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之化合物A之非晶形形式，

(化合物A) 及醫藥學上可接受之分散劑。實施例54. 如實施例53之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之添加劑。實施例55. 如實施例53或54之組合物，其中該醫藥學上可接受之添加劑為HPMC。實施例56. 如實施例53或54之組合物，其中該醫藥學上可接受之添加劑為TPGS。實施例57. 如實施例53至56中之任一實施例之組合物，其中該組合物有效治療或改善疾病或病症之至少一種症狀。實施例58. 如實施例57之組合物，其中該疾病或病症與過度活性、組成型活性或ER累積及聚集相關。實施例59. 如實施例57或58之組合物，其中該疾病或病症為與ER累積及聚集或ER活性或過度活性相關之癌症或贅瘤形成。實施例60. 如實施例57至59中之任一實施例之組合物，其中該疾病或病症為乳癌或子宮癌或子宮內膜異位症。實施例61. 一種如實施例1至44中之任一實施例之多晶型物之用途，其用於製造供治療疾病或病症用之藥劑。實施例62. 如實施例61之用途，其中該疾病或病症與ER累積及聚集或ER活性或過度活性相關。實施例63. 如實施例61或62之用途，其中該疾病或病症為與ER累積及聚集或ER活性或過度活性相關之癌症或贅瘤形成。實施例64. 如實施例61至63中之任一實施例之用途，其中該疾病或病症為乳癌或子宮癌或子宮內膜異位症。實施例65. 如實施例1至44中之任一實施例之多晶型物，其用於醫學中。實施例66. 如實施例1至44中之任一實施例之多晶型物，其用於治療疾病或病症，其中該疾病或病症與ER累積及聚集或ER活性或過度活性相關。實施例67. 如實施例66之供使用之多晶型物，其中該疾病或病症為與ER累積及聚集或ER活性或過度活性相關之癌症或贅瘤形成。實施例68. 如實施例66或67之供使用之多晶型物，其中該疾病或病症為乳癌或子宮癌或子宮內膜異位症。實施例69. 一種製備如實施例1至13中之任一實施例之化合物A多晶型物之方法，其包括使化合物A自溶劑中再結晶。實施例70. 如實施例69之方法，其中該溶劑選自由以下組成之群：丙酮、1-丁醇、2-乙氧基乙醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、甲基乙基酮、1-丙醇、2-丙醇、聚乙二醇及乙醇/水混合物。實施例71. 如實施例69之方法，其中該溶劑為1-丁醇。實施例72. 如實施例69之方法，其中該溶劑為甲基乙基酮實施例73. 一種製備如實施例14至24中之任一實施例之化合物A多晶型物之方法，其包括使化合物A自溶劑中再結晶。實施例74. 如實施例73之方法，其中該溶劑選自二氯甲烷及丙酮/水混合物。實施例75. 一種製備如實施例25至37中之任一實施例之化合物A多晶型物之方法，其包括使化合物A自溶劑中再結晶。實施例76. 如實施例75之方法，其中該溶劑為乙腈。實施例77. 一種製備如實施例38至44中之任一實施例之化合物A多晶型物之方法，其包括急速冷卻化合物A於溶劑中之溶液。實施例78. 一種製備如實施例38至44中之任一實施例之化合物A多晶型物之方法，其包括向化合物A於溶劑中之溶液中添加反溶劑。實施例79. 如實施例77或78之方法，其中該溶劑為二氯甲烷與甲醇之混合物。實施例80. 如實施例79之方法，其中二氯甲烷與甲醇之比率為約25:75 (v/v)。實施例81. 如實施例78至80中之任一實施例之方法，其中該反溶劑為第三丁基甲基醚。實例

化合物A可根據美國專利第10,647,698號中所揭示之方法來製備，該專利出於所有目的併入本文中。以下實例用於幫助描述本揭示案，但不應視為以任何方式限制本揭示案。實例 1 ：分析方法

除非另有指定，否則所有表徵數據均係使用以下程序獲得： X 射線粉末繞射 (XRPD)

XRPD分析係在PANalytical X’pert pro上進行，在3° 2θ與35° 2θ之間掃描樣品。將材料輕輕研磨以釋放任何團聚物，且裝載至具有Mylar聚合物膜之多孔板上以支撐樣品。接著將多孔板置入繞射儀中，且使用40 kV / 40 mA發電機設置，使用以透射模式(步長0.0130° 2θ)運行之Cu K輻射(α1 λ = 1.54060 Å；α2 = 1.54443 Å；β = 1.39225 Å；α1 : α2比率= 0.5)進行分析。 偏光顯微術 (PLM)

使用配備有Motic照相機及影像捕獲軟體(Motic Images Plus 2.0)之Olympus BX50偏光顯微鏡測定結晶度(雙折射)之存在。除非另有說明，否則所有影像均使用20×物鏡記錄。 熱重分析 (TGA) 及示差熱分析 (DTA)

將大約5 mg材料稱重至敞口鋁盤中且裝載至同步熱重/示差熱分析儀(TG/DTA)中並保持在室溫下。接著將樣品以10℃/min之速率自20℃加熱至400℃，在此期間記錄樣品重量之變化以及任何示差熱事件(DTA)。使用氮氣作為吹掃氣體，流速為300 cm ³/min。 示差掃描量熱法 (DSC)

將大約5 mg材料稱重至鋁DSC盤中且用有孔鋁蓋進行非氣密性密封。接著將樣品盤裝載至冷卻且保持在20℃之Seiko DSC6200 (配備有冷卻器)中。在獲得穩定之熱流反應後，以10℃/min之掃描速率將樣品及參考加熱至期望溫度且監測所產生之熱流反應。使用氮氣作為吹掃氣體，流速為50 cm ³/min。實例 2 ：多晶型物篩選

向含有約30 mg化合物A之小瓶中添加適當溶劑以懸浮材料。接著使實驗以4小時循環在環境溫度(約22℃)與40℃之間溫度循環72小時。

藉由離心分離所有固體且藉由XRPD進行分析。任何新的形式均藉由TG/DT及PLM進行進一步分析。此步驟之結果示於下表5中。

接著將經過濾之化合物A飽和溶液分成三個等分試樣，且用於後續多晶型物篩選實驗，詳述如下：蒸發：將化合物A之飽和溶液轉移至2 mL小瓶中；接著打開該等小瓶之蓋子且使其在環境溫度下蒸發以回收材料。藉由XRPD分析所回收之所有固體。結果示於下表6中。

急速冷卻：使化合物A之飽和溶液在2℃-8℃下儲存24 h-72 h。此時，藉由XRPD分析所回收之任何材料，且接著使實驗在-20℃下儲存24 h-72 h。此後，藉由XRPD分析所回收之任何材料。結果示於下表7及表8中。

在環境溫度下添加反溶劑：向化合物A之攪拌飽和溶液中逐滴添加最多1 mL反溶劑。接著打開實驗之蓋子，且使其在環境溫度下蒸發。藉由XRPD分析所回收之所有固體。結果示於下表9中。

實例 3 ：形式 I

將大約30 mg非晶形化合物A游離鹼懸浮於1.0 mL甲基乙基酮中。使實驗以4小時循環在環境溫度(約22℃)與40℃之間溫度循環72小時。72小時後，藉由離心過濾分離固體且在40℃下乾燥18小時，接著進行分析。

發現形式I為在熱力學上穩定之非溶劑化形式，其具有高熔點(259℃)。此形式具有優良穩定性、在製程相關溶劑中之良好溶解性及在較低生物相關pH下之改良溶解性以及低吸濕性(在90% RH下為1.7 wt.%)。在所鑑別之四種形式中，確定形式I最穩定。形式I之相關特徵之彙總參見下表10：

形式 I 自聚乙二醇中之替代性分離

使非晶形或部分非晶形固體於PEG-400中製漿，且在室溫與40℃之間溫度循環隔夜。自上清液中分離固體，首先用乙醇洗滌且接著用甲基乙基酮洗滌，且在真空烘箱中乾燥以產生扁平板樣晶體。實例 4 ：形式 II

將大約30 mg非晶形化合物A游離鹼懸浮於0.5 mL二氯甲烷中。使實驗以4小時循環在環境溫度(約22℃)與40℃之間溫度循環72小時。72小時後，藉由離心過濾分離固體且在40℃下乾燥18小時，接著進行分析。

形式II似乎為結晶動力學形式。其似乎為非溶劑化的且有可能為水合的。其粒度極小且具有針狀棒形態。實例 5 ：形式 III

將大約30 mg非晶形化合物A游離鹼懸浮於1.0 mL乙腈中。使實驗以4小時循環在環境溫度(約22℃)與40℃之間溫度循環72小時。72小時後，藉由離心過濾分離固體且在40℃下乾燥18小時，接著進行分析。

形式III似乎為結晶動力學形式。其在去水後具有高熔融溫度(起始於196℃)。其似乎為非溶劑化的且有可能為水合的。其顯示在去水時結晶度有所損失。實例 6 ：形式 IV

將大約30 mg非晶形化合物A游離鹼懸浮於1.0 mL二氯甲烷:甲醇(25:75 v/v)中。使實驗以4小時循環在環境溫度(約22℃)與40℃之間溫度循環72小時。72小時後，經由0.22 μm耐綸過濾器過濾樣品，且保留上清液。使上清液於冰箱中冷卻至介於2℃與8℃之間且保持72小時。72小時後，藉由離心過濾分離所得固體且以潮濕粉末形式進行分析。

發現形式IV為部分結晶的。

[圖1A]顯示化合物A之形式I多晶型物樣品之XRPD光譜。繞射圖來自自甲基乙基酮中回收之材料。 [圖1B]顯示化合物A之形式I多晶型物樣品之TG/DT圖。TG圖自左上方開始，且DT圖自左下方開始。 [圖1C]顯示化合物A之形式I多晶型物之PLM影像。此圖中之樣品係自甲醇中回收。 [圖2A]顯示化合物A之形式II樣品之XRPD光譜。繞射圖來自自二氯甲烷中回收之材料。 [圖2B]顯示化合物A之形式II多晶型物樣品之TG/DT圖。TG圖自左上方開始，且DT圖自左下方開始。 [圖2C]顯示化合物A之形式II多晶型物之PLM影像。此圖中之樣品係自二氯甲烷中回收。 [圖3A]顯示化合物A之形式III多晶型物樣品之XRPD光譜。繞射圖來自自乙腈中回收之材料。 [圖3B]顯示化合物A之形式III多晶型物樣品之TG/DT圖。TG圖自左上方開始，且DT圖自左下方開始。 [圖3C]顯示化合物A之形式III多晶型物之PLM影像。此圖中之樣品係自乙腈中回收。 [圖4A]顯示化合物A之形式IV多晶型物樣品之XRPD光譜。繞射圖來自在急速冷卻後自二氯甲烷:甲醇(25:75 v/v)中回收之材料。 [圖4B]顯示顯示化合物A之形式IV多晶型物樣品之TG/DT圖。TG圖自左上方開始，且DT圖自左下方開始。 [圖4C]顯示化合物A之形式IV多晶型物之PLM影像。此圖中之樣品係自二氯甲烷:甲醇(25:75 v/v)中回收。

Claims

一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，
(化合物A) 其特徵在於使用x射線波長為1.5406 Å之Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約13.9 °2θ、約16.4 °2θ及約17.9 °2θ處之峰。
如請求項1之多晶型物，其中使用x射線波長為1.5406 Å之Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括至少一個選自約16.2 °2θ、約18.5 °2θ及約20.9 °2θ之峰。
如請求項1之多晶型物，其中使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括至少兩個選自約16.2 °2θ、約18.5 °2θ及約20.9 °2θ之峰。
如請求項1至3中任一項之多晶型物，其中使用x射線波長為1.5406 Å之Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括至少一個選自約13.5 °2θ、約14.3 °2θ、約14.5 °2θ及約16.8 °2θ之峰。
如請求項1至4中任一項之多晶型物，其中X射線粉末繞射圖案實質上類似於圖1A中所示之X射線粉末繞射圖案。
如請求項1至5中任一項之多晶型物，其中如藉由DT所量測之起始於約259℃且峰值在約266℃處之吸熱事件。
如請求項1至6中任一項之多晶型物，其中如藉由TG所量測之在約25℃與約250℃之間的約1%之重量損失。
一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，
(化合物A) 其中使用x射線波長為1.5406 Å之Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約10.0 °2θ、約16.3 °2θ及約17.5 °2θ處之峰。
如請求項8之多晶型物，其中使用x射線波長為1.5406 Å之Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約9.2 °2θ及約18.1 °2θ處之峰。
如請求項8之多晶型物，其中使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約9.2 °2θ及約18.1 °2θ處之峰。
如請求項8至10中任一項之多晶型物，其中X射線粉末繞射圖案實質上類似於圖2A中所示之X射線粉末繞射圖案。
如請求項8至11中任一項之多晶型物，其中如藉由DT所量測之峰值在約212℃處之吸熱事件。
如請求項8至12中任一項之多晶型物，其中如藉由TG所量測之在約25℃與約85℃之間的約11%之重量損失。
一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，
(化合物A) 其中使用x射線波長為1.5406 Å之Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括在約8.8 °2θ、約10.7 °2θ及18.2 °2θ處之峰。
如請求項14之多晶型物，其中使用x射線波長為1.5406 Å之Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括至少一個選自約11.2 °2θ、約15.0 °2θ、約16.5 °2θ及約17.8 °2θ之峰。
如請求項14之多晶型物，其中使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括至少兩個選自約11.2 °2θ、約15.0 °2θ、約16.5 °2θ及約17.8 °2θ之峰。
如請求項14至16中任一項之多晶型物，其中X射線粉末繞射圖案實質上類似於圖3A中所示之X射線粉末繞射圖案。
如請求項14至17中任一項之多晶型物，其中如藉由DT所量測之起始於約196℃且峰值在約204℃處之吸熱事件。
如請求項14至18中任一項之多晶型物，其中如藉由TG所量測之在約25℃與約75℃之間的約3.7%之重量損失。
如請求項19之多晶型物，其中如藉由TG所量測之在約75℃與約160℃之間的約4.7%之重量損失。
如請求項20之多晶型物，其中如藉由TG所量測之在約160℃與約350℃之間的約0.6%之重量損失。
一種(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(化合物A)之多晶型物，
(化合物A) 其特徵在於在1.5406 Å之x射線波長下，X射線粉末繞射圖案包括在約10.5 °2θ、約14.5 °2θ及約16.9 °2θ處之峰。
如請求項22之多晶型物，其中使用x射線波長為1.5406 Å之Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括至少一個選自約11.5 °2θ、約14.2 °2θ、約16.3 °2θ及約17.8 °2θ之峰。
如請求項22之多晶型物，其中使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖案包括至少兩個選自約11.5 °2θ、約14.2 °2θ、約16.3 °2θ及約17.8 °2θ之峰。
如請求項22至24中任一項之多晶型物，其中X射線粉末繞射圖案實質上類似於圖4A中所示之X射線粉末繞射圖案。
如請求項22至25中任一項之多晶型物，其中如藉由DT所量測之起始於約196℃且峰值在約213℃處之吸熱事件。
如請求項22至26中任一項之多晶型物，其中如藉由TG所量測之在約25℃與約350℃之間的約3.1%之重量損失。
一種治療有需要之個體的疾病或病症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至27中任一項之多晶型物。
如請求項28之方法，其中該疾病或病症與雌激素受體(ER)活性、過度活性、組成型活性、表現、過表現或累積及聚集相關。
如請求項28或29之方法，其中該疾病或病症為與ER活性、過度活性、組成型活性、表現、過表現或累積及聚集相關之癌症或贅瘤形成。
如請求項28至30中任一項之方法，其中該疾病或病症為乳癌或子宮癌或子宮內膜異位症。
一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至27中任一項之多晶型物以及醫藥學上可接受之載劑，其中該組合物有效治療或改善疾病或病症之至少一種症狀。
如請求項32之組合物，其中該疾病或病症與ER活性、過度活性、組成型活性、表現、過表現或累積及聚集相關。
如請求項32或33之組合物，其中該疾病或病症為與ER累積及聚集或ER活性或過度活性相關之癌症或贅瘤形成。
如請求項32至34中任一項之組合物，其中該疾病或病症為乳癌或子宮癌或子宮內膜異位症。
一種如請求項1至27中任一項之多晶型物之用途，其用於製造供治療疾病或病症用之藥劑。
如請求項36之用途，其中該疾病或病症與ER累積及聚集或ER活性或過度活性相關。
如請求項36或37之用途，其中該疾病或病症為與ER累積及聚集或ER活性或過度活性相關之癌症或贅瘤形成。
如請求項36至38中任一項之用途，其中該疾病或病症為乳癌或子宮癌或子宮內膜異位症。
如請求項1至27中任一項之多晶型物，其用於醫學中。
如請求項1至27中任一項之多晶型物，其用於治療疾病或病症，其中該疾病或病症與ER累積及聚集或ER活性或過度活性相關。
如請求項41之供使用之多晶型物，其中該疾病或病症為與ER累積及聚集或ER活性或過度活性相關之癌症或贅瘤形成。
如請求項41或42之供使用之多晶型物，其中該疾病或病症為乳癌或子宮癌或子宮內膜異位症。
一種製備如請求項1至7中任一項之化合物A多晶型物之方法，其包括使化合物A自溶劑中再結晶。
如請求項44之方法，其中該溶劑選自由以下組成之群：丙酮、1-丁醇、2-乙氧基乙醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、甲基乙基酮、1-丙醇、2-丙醇、聚乙二醇及乙醇/水混合物。
如請求項44之方法，其中該溶劑包含1-丁醇。
如請求項44之方法，其中該溶劑包含甲基乙基酮。
一種製備如請求項8至13中任一項之化合物A多晶型物之方法，其包括使化合物A自溶劑中再結晶。
如請求項48之方法，其中該溶劑選自二氯甲烷及丙酮/水混合物。
一種製備如請求項14至21中任一項之化合物A多晶型物之方法，其包括使化合物A自溶劑中再結晶。
如請求項50之方法，其中該溶劑為乙腈。
一種製備如請求項22至27中任一項之化合物A多晶型物之方法，其包括急速冷卻化合物A於溶劑中之溶液。
一種製備如請求項22至27中任一項之化合物A多晶型物之方法，其包括向化合物A於溶劑中之溶液中添加反溶劑。
如請求項52或53之方法，其中該溶劑為二氯甲烷與甲醇之混合物。
如請求項54之方法，其中二氯甲烷與甲醇之比率為約25:75 (v/v)。
如請求項53至55中任一項之方法，其中該反溶劑為第三丁基甲基醚。