CN101346355B - 制备4-（苯并咪唑基甲基氨基）-苯甲脒的盐的改良方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的盐的方法，其特征在于：(a)使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸缩合；(b)i)将由此获得的产物氢化，ii)任选使脒基羰基化而无需预先分离氢化的中间产物，及iii)不经预先分离羰基化的中间产物而分离所要的盐。
Description
发明背景
技术领域
本发明涉及制备任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的盐的方法，其中
(a)使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸缩合；及
(b)i)将由此获得的产物氢化，
ii)任选使脒基羰基化而无需预先分离氢化的中间产物。
现有技术
被取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒，尤其1-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧基羰基脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺，作为具有凝血酶抑制活性及凝血酶时间延长活性的活性物质，已获知于国际专利申请WO 98/37075。
化学式I的化合物的主要适应症类型为手术后预防深静脉栓塞及预防中风(预防因心房纤维性颤动导致的中风，简称SPAF)。
WO 98/37075中提出通过使经相应取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲腈与氨反应来制备被取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒。从生产技术角度而言，此方法极复杂，且产生必须经处理的高负荷量的酸。
本发明的目标在于公开了一种制备被取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的替代方法，藉此可避免此技术复杂的步骤。
发明概述
现已惊人地发现，若：
(a)使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸缩合；及
(b)i)将由此获得的产物氢化，
ii)任选使脒基羰基化而无需预先分离氢化的中间产物，及
iii)不经预先分离羰基化的中间产物而分离所要的盐；则
可以高产率及使用廉价助剂制备被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的盐。
发明详述
制备式(I)的任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒与无机酸或有机酸形成的盐的方法是优选的，
其中：
R1表示C1-6-烷基或C3-7-环烷基；
R2
(i)表示C1-6-烷基、任选被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，其中该C1-3-烷基又可被羧基取代或经可在活体内转化成羧基的基团取代，或
(ii)表示R21NR22基团，其中
R21表示可被如下基团取代的C1-6烷基：羧基、C1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C1-3-烷基磺酰基氨基羰基、苯基磺酰基氨基羰基、三氟甲磺酰基氨基、三氟甲磺酰基氨基羰基或1H-四唑基，
被如下基团取代的C2-4-烷基：羟基、苯基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷基氨基、C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷基氨基、N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷基氨基，其中在上述基团中，在相邻氮原子的α位置上的碳原子不能被取代；或
任选被C1-3-烷基取代的哌啶基，且
R22表示氢原子、C1-6-烷基、任选被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，或C3-6-烯基或C3-6-炔基，其中不饱和部分不可与该R21NR22基团中的氮原子直接键连，任选被氟、氯或溴原子、被C1-3-烷基或C1-3-烷氧基 取代的苯基，或任选被C1-3-烷基取代的苄基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基或咪唑基，或
R21及R22连同介于其间的氮原子表示任选被羧基或C1-4-烷氧羰基取代的5-元至7-元亚环烷基亚氨基(cycloalkyleneimino)，其又可与苯环稠合；
且
R3表示氢原子、C1-9-烷氧羰基、环己氧羰基、苯基-C1-3-烷氧羰基、苯甲酰基、对-C1-3-烷基-苯甲酰基或吡啶酰基，其中上述C1-9-烷氧羰基的2位置上的乙氧基部分又可被C1-3-烷基磺酰基或2-(C1-3-烷氧基)-乙基取代；
其中在步骤(a)中，使式(II)的苯二胺
其中R1及R2具有对式(I)所给定的含义，
与2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸反应，使所得的式(III)的产物在步骤(b)i)中氢化，
其中R1及R2具有对式(I)所给定的含义，
随后，不经任何预先分离氢化产物，任选使所获其中R3表示氢的式(I)化合物在步骤(b)ii)中与式(IV)的化合物反应，
R3-X (IV)
其中R3具有对式(I)所给定的含义，且
X表示适当的离去基，
且接着在步骤(b)iii)中将由此所制得的其中R1、R2及R3如上文中所定义的式(I)的化合物转化成所要的盐，尤其转化成可药用盐，而无需预先分离羰基化产物。
尤其优选为根据本发明的制备式(I)的化合物的盐的方法，其中：
R1表示C1-3-烷基；
R2表示R21NR22基团，其中：
R21表示可被羧基、C1-3-烷氧羰基取代的C1-3-烷基；
且
R22表示氢原子、C1-3-烷基、任选被C1-3-烷基取代的吡啶基；
且
R3表示氢原子、C1-8-烷氧羰基。
最优选的为根据本发明的制备式(I)的化合物的盐的方法，其中：
R1表示甲基；
R2表示R21NR22基团，其中：
R21表示被乙氧羰基取代的乙基，
且
R22表示吡啶-2-基；
且
R3表示正己氧基羰基。
优选的盐为式(I)的化合物的甲磺酸盐、氯化物、马来酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐及丙二酸盐。尤其优选的盐为甲磺酸盐。
根据本发明的方法的以下实施方案(A)至(F)为优选的：
(A)步骤(a)的缩合是在惰性稀释剂及水结合剂(water-binding agent)存在下进行。
式(II)的相应的被取代的二氨基苯已知于国际专利申请WO98/37075(例如实施例25(步骤a及b))，或可按类似于其中所述的方法来制备。为使硝基前体化合物氢化以用于制备式(II)的二氨基苯，所用溶剂可为(例如)甲苯、异丙醇、三乙胺、乙醇、乙酸丁酯、乙酸乙酯、甲醇或这些溶剂的混合物。氢化优选在1至20巴的氢压下进行，但更高压力也可以。芳 香氮化合物(离析物)的浓度适宜为10至40重量％；优选以20至30重量％的浓度存在。所用催化剂可为(例如)5-10％钯/炭，其中优选使用以芳香氮化合物计2-20重量％的湿炭-钯催化剂，此相当于以芳香氮化合物计约0.05-1重量％钯。尤其优选地，使用3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸酰胺，尤其3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺。
所用惰性稀释剂可为非质子性非极性溶剂，例如任选被卤化的脂肪族烃或芳香族烃；或非质子性极性溶剂，例如醚及/或酰胺或内酰胺及/或其混合物。所用非质子性非极性溶剂优选为支链或非支链C5-C8脂肪族烷烃、C4-C10环烷烃、C1-C6脂肪族卤代烷烃、C6-C10芳香烷烃或其混合物。尤其优选使用例如戊烷、己烷或庚烷的烷烃；例如环己烷或甲基环己烷的环烷烃；例如二氯甲烷的卤代烷烃；例如苯、甲苯或二甲苯的芳香烷烃，或其混合物。适当的非质子性溶剂为例如四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、二噁烷、叔丁基-甲基醚或二甲氧基乙基醚的极性醚；或例如二甲基甲酰胺的酰胺；或例如N-甲基吡咯烷酮的内酰胺。
可使用的水结合剂为吸湿性盐、无机酸或有机酸或其酰氯、无机酸酐或有机酸酐、烷烃膦酸酐、分子筛或脲衍生物。优选1，1’-羰基二咪唑及烷烃膦酸酐，其中尤其优选烷烃膦酸酐。
在优选的实施方案中，将1，1’-羰基二咪唑悬浮于THF中且加热。添加2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸。将经相应取代的二氨基苯添加至THF中。在约50℃下将反应混合物搅拌，且接着在添加乙酸后将其蒸发，且与水混合，且将固体物质滤出，洗涤且干燥。
在第二尤其优选的实施方案中，在有机碱(优选例如DIPEA的叔胺)存在下将烷烃膦酸酐添加至2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸及经相应取代的二氨基苯于THF中的溶液中。优选在介于-10℃与50℃之间的温度下，将反应混合物搅拌，且接着在添加乙酸后将其蒸发。将其与乙醇/水及(任选地)例如硅藻土(例如 )的助滤剂组合且趁热过滤。接着将自冷却溶液沉淀的物质滤出，洗涤且干燥。
(B)步骤(b)i)的氢化是在惰性稀释剂及氢化催化剂存在下进行。
尤其优选为其中氢化在0℃至100℃，优选0℃至70℃，尤其25℃至60℃的温度范围内进行的方法。
亦优选为其中氢化在0.5巴以上至100巴的压力下，优选在1巴至10巴的压力下，尤其在约1-5巴的压力下进行的方法。
惰性稀释剂可为质子性溶剂，例如醇、羧酸及/或水；或非质子性极性溶剂，例如醚及/或酰胺或内酰胺及/或其混合物。所有这些溶剂中任选地可添加水。所用质子性溶剂优选为支链或非支链C1-C8烷醇、C1-C3羧酸或其混合物。使用例如甲醇、乙醇、正丙醇及异丙醇的低级醇，例如甲酸、乙酸及丙酸的羧酸或其混合物尤其优选。尤其优选使用任选地可含有水的乙醇及/或乙酸作为反应介质。适当的非质子性溶剂包括例如四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙基醚的极性醚，或例如二甲基甲酰胺的酰胺或例如N-甲基吡咯烷酮的内酰胺。尤其优选为任选地可含有任意比例的水的THF及/或乙酸。优选使用具有低易燃倾向的溶剂。在氢化期间，非质子性溶剂优于质子性溶剂。
适当的氢化催化剂通常为例如镍、铂或钯的过渡金属，或其盐或氧化物。优选为惰性载体材料上的阮尼(Raney)镍、氧化铂及钯，尤其活性炭上的钯(Pd/C)。
优选为其中在氢化期间以使用步骤(a)的产物与氢化催化剂的比例成1∶1至1000∶1、优选5∶1至100∶1的重量比的方法。
在步骤(b)i)的优选的实施方案中，使步骤(a)的产物溶于THF/水(以体积计7∶3)的混合物，且在4巴氢气下，在约40℃下用水湿润的10％Pd/C使其氢化。滤除催化剂，用THF/水(7∶3)洗涤过滤器且用活性炭使滤液变澄清。滤除炭且用THF及水洗涤过滤器。使由此获得的滤液直接在步骤b)ii)中进一步反应。
(C)为由其中R3表示氢的式(I)的化合物获得其中R3具有除氢以外的含义的式(I)的化合物而无需中间分离氢化产物，随后任选地在步骤(b)ii)中可通过使步骤(b)i)中所获得的式(I)的化合物(其中R3表示氢)与羰基化试剂R3-X(其中R3具有以上所给定的除氢以外的含义且X表示离去基)直接反应来进行。优选地，X可表示例如氯或溴的卤素，或对甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基。对于制备其中R3表示正己基的式(I)的化合物而言，最尤其优选为氯甲酸正己酯。该反应优选在碱存在下，在0℃至50℃，尤其在10℃至20℃的温度下进行。所用碱可适宜为碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸钠；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾；或叔胺，例如三乙胺。优选使用碳酸钾。该反应例如可在水与丙酮、水与二噁烷，或水与THF的混合物中进行；优选水/THF混合物。
反应结束后，可通过将该悬浮液加热至例如约50℃来形成澄清的两相混合物，以使得可分离除去含有大部分无机组份的水相。接着可更换溶剂。适当的溶剂包括例如酮或酯，例如MIBK、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯。优选使用MIBK或乙酸丁酯；尤其优选乙酸丁酯。
在步骤(b)ii)的优选的实施方案中，在环境温度下，将步骤(b)i)的产物(＝来自氢化的滤液)与碳酸钾水溶液混合。接着在10-20℃的温度下，计量加入羰基化试剂，例如氯甲酸正己酯。将悬浮液加热至50℃，加热期间形成澄清的两相混合物。视所进行的转化率检查的结果而定，任选地在约50℃下计量加入另外羰基化试剂直至离析物反应完全。接着蒸馏除去THF且替换为乙酸丁酯。加热至50-70℃下，反复用水洗涤有机相，以便去除极性杂质，随后通过共沸蒸馏移除余留的任何残余水分。
(D)接着可在步骤(b)iii)中盐沉淀之前更换溶剂。为此，蒸馏除去先前使用的有机溶剂(例如乙酸丁酯)且替换为盐沉淀用的溶剂。适用于分步骤(b)iii)的溶剂包括例如酮，例如丙酮或MIBK；醚，例如THF；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；或醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇。优选使用丙酮及/或乙醇，尤其优选使用两种溶剂的混合物。接着，通过添加相应的酸，例如甲磺酸以用于制备甲磺酸盐(适宜为其1当量)，可使所要的盐沉淀且可直接分离。
在步骤(b)iii)的优选的实施方案中，在将溶剂更换为丙酮与乙醇的混合物后，在约30-36℃的温度下，将相应的酸(例如甲磺酸)于丙酮中的溶液在晶种存在下缓慢添加至步骤(b)ii)的产物(＝羰基化溶液)中。搅拌悬浮液，将所沉淀的产物通过过滤而分离，用丙酮洗涤，且在适当条件下干燥。
(E)为制备2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸，使4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯胺在弱碱，优选叔胺(例如三乙胺)或碱金属碳酸盐(例如碳酸钠)存在下，在惰性溶剂中与2-卤代乙酸酯，优选溴代乙酸乙酯反应， 且使所获得的2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸酯皂化。
所用惰性稀释剂可为质子性溶剂，例如醇及/或水；或非质子性极性溶剂，例如醚及/或酰胺或内酰胺及/或其混合物。任选地可将水添加至所有这些溶剂中。所用质子性溶剂优选为水或支链或非支链C1-C8烷醇或其混合物。尤其优选使用水或例如甲醇、乙醇、正丙醇及异丙醇的低级醇或其混合物。尤其优选使用乙醇作为反应介质，且其任选地可含有水。异丙醇亦可任选地连同水一起使用。然而最适当的溶剂为水。适当的非质子性溶剂为例如四氢呋喃或二甲氧基乙基醚的极性醚，或例如二甲基甲酰胺的酰胺或例如N-甲基吡咯烷酮的内酰胺。
在尤其优选的实施方案中，将溴代乙酸乙酯计量加入4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯胺及碳酸钠于水/异丙醇中或优选于水/乙醇中的悬浮液中，且在35-45℃下搅拌。将冷却的悬浮液吸滤，用水及乙醇分数批洗涤且干燥。
皂化反应优选在质子性溶剂中使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，尤其用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾进行。
在尤其优选的实施方案中，在环境温度下，使2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸酯悬浮于水中或优选悬浮于水/乙醇中，且缓慢地与NaOH水溶液混合。悬浮液转变为溶液，且将其加热至45℃至75℃。将HCl添加至由此获得的溶液直至达到约5的pH值或优选pH 3。将固体分离且用冷水及冷乙醇及MtBE洗涤。
(F)为制备4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯胺，使4-氨基苯基-偕胺肟在碱，优选碱金属烷氧基化合物，尤其甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾存在下与碳酸二烷基酯，优选碳酸二甲酯或碳酸二乙酯反应。
4-氨基苯基-偕胺肟可例如通过使4-氨基苯甲腈与盐酸羟胺反应来制备。
在尤其优选的实施方案中，在65℃-75℃，优选在70℃-75℃下，将甲醇钠或优选乙醇钠添加至4-氨基苯基-偕胺肟于乙醇中的悬浮液，且用乙醇冲洗。搅拌15分钟后，逐滴添加碳酸二乙酯或优选碳酸二甲酯。2-4小时反应时间后，将混合物冷却且在120毫巴及40℃下蒸馏除去乙醇。将残余物溶于水中，且在加热后，使用半浓氢氧化钠溶液调节至pH 10-12，接着通过用浓盐酸酸化来调节至pH值小于6，优选调节至pH值小于4，尤其优选调节至pH 2-3，且缓慢冷却。溶液转变为悬浮液，将其过滤且用冷水及乙醇洗涤数次。
以下反应方案中说明由4-氨基苯甲腈制备需要作为中间产物的2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸：
流程图I
(由方括号指示的未经分离的中间体阶段任选地可在不同方法变化形式之间变化。所示为优选的实施方案。)
在以下反应方案中例示4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的制备：
流程图II
单个反应的后处理可以按常规的方式进行，例如通过结晶、蒸馏、萃取或层析来分离除去反应助剂、去除溶剂及自残余物分离纯终产物。
在上述方法的最后步骤中，将由此获得的式(I)的化合物转化成生理学上可接受的盐。这些生理学上可接受的盐可为与无机酸或有机酸形成的盐，或若化合物含有羧基，则可为与无机碱或有机碱形成的盐。用于此目的的酸的实例包括甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。可使用的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。式(6)的化合物优选转化成其甲磺酸盐。
根据本发明的方法现将通过以下实施例来加以说明。本领域的普通技术人员应了解这些实施例仅用于说明且不应视作限制性。
实施例
在上下文中使用以下缩写：
AcOH 乙酸
AMBPA 3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基
乙基)-酰胺
CDI 1，1’-羰基二咪唑
DIPEA 二异丙基乙胺
EE 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HCl 盐酸
MIBK 甲基异丁基酮(4-甲基-2-戊酮)
MtBE 甲基-叔丁基醚
NaOH 氢氧化钠
NMP N-甲基吡咯烷酮
PPA 丙烷膦酸酐
PTSA 对甲苯磺酸
RT 环境温度
THF 四氢呋喃
decomp. 分解
实施例1
4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯胺(1B)的制备：
(1A)
在反应容器中，将41.3g(0.35mol)4-氨基苯甲腈及36.5g(0.53mol)羟胺-盐酸盐置于175ml乙醇中，且将混合物加热至60℃。将170.1g(0.53mol)乙醇钠溶液(约21％的乙醇溶液)缓慢地逐滴添加至该悬浮液中。
随后将混合物在60℃下搅拌过夜。在冷却至0-5℃期间，物质得以沉淀，将其滤出且用总共70ml冷乙醇洗涤数次。获得约86g湿产物。直接对此产物作进一步处理。
(1B)
将32g(0.35mol)碳酸二甲酯添加至86g(1A)于270ml乙醇中的悬浮液中。在65-75℃下，添加125g(0.38mol)乙醇钠溶液(约21％的乙醇溶液)且用20ml乙醇冲洗。
反应3小时后，将混合物冷却至40℃，在120毫巴及40℃下蒸馏除去乙醇。获得黑色残余物。在40-45℃下将该残余物溶于280ml水中，且在加热至70℃后，首先通过缓慢添加半浓氢氧化钠溶液调节至pH 11；接着通过用浓盐酸酸化来调节至pH 3-4，或优选调节至pH 2-3，且缓慢冷却。溶液转变成悬浮液，将其过滤且用总共50ml冷水及20ml乙醇洗涤数次。
获得约88g湿物质，将其在真空中最高50℃下干燥。
产量：48g米色物质(理论值的77.5％)；熔点：自178℃(分解)；纯度：大于98％HPLC峰面积。
实施例2
2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸(2B)的制备：
(2A)
在45℃下，将60.2g(0.36mol)溴代乙酸乙酯计量加入53.2g(0.3mol)(1B)与19.1g(0.18mol)碳酸钠于500ml水/乙醇(90∶10至95∶5)中的悬浮液中，且任选地搅拌过夜。反应混合物为红褐色至橙色。
将冷却至0℃的悬浮液吸滤，用100ml乙醇分数批洗涤，且真空中最高50℃下干燥。
产量：69.5g微褐色-米色物质(理论值的87.7％)；熔点：自186.1℃(分解)；纯度：大于98％HPLC峰面积。
(2B)
将由此获得的酯(2A)(86.9g；0.33mol)悬浮于400ml水中或优选乙醇/水(1∶1)中，且在RT下，缓慢地逐滴添加120g的45％NaOH。悬浮液转变成溶液且为微红色(pH 12.5)。将其加热至约60℃且皂化1小时。将所获得的溶液分批与HCl(37％或优选与浓HCl)混合，直至pH值达到3。将其冷却至0℃。将固体吸滤，且用总共400ml冷水以及40ml冷乙醇分数批洗涤。获得81.4g湿物质。将其在真空中35℃下干燥。
产量：76.7g物质(理论值的98％)。
熔点：自193℃(分解)。
纯度：大于99％HPLC峰面积。
实施例3
3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺(AMBPA)(3)的制备
变化形式A：Pd/C 5％
将150g(0.4mol)4-甲基氨基-3-硝基苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺、12g 5％钯/炭催化剂及627ml乙酸乙酯置于氢化高压釜内。将混合物在3-4巴的氢气氛下35-55℃下氢化，直至吸氢量恒定(1-2小时)。冷却至20℃后，将氢化溶液自催化剂中滤出且使用旋转蒸发器在真空中蒸发。将残余物溶于650ml异丙醇中，蒸馏至原体积的一半且冷却至5-10℃。4小时后，将所得悬浮液过滤，且将由此分离的沉淀用总共100ml异丙醇分批洗涤。将所获得的固体在真空干燥器中50℃下干燥。
产量：114.2g(理论值的83％(经校正))。
变化形式B：Pd/C 10％
将25g(0.07mol)4-甲基氨基-3-硝基苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺、2.5g 10％钯/炭催化剂及83ml乙酸乙酯置于氢化高压釜内。将混合物在3-4巴的氢气氛下50℃下氢化直至吸氢量恒定(4-5小时)。冷却至20℃后，将氢化溶液自催化剂中滤出且使用旋转蒸发器在真空中蒸发。将残余物温溶于少量乙酸乙酯中，且与68ml甲苯混合。冷却至5℃后，使混合物处于搅拌下1小时，接着将沉淀滤出且用甲苯洗涤。将所获得的产物在真空干燥器中40℃下干燥。
产量：20.9g(理论值的91％(经校正))。
实施例4
1-甲基-2-[N-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺(4)的制备：
变化形式A：CDI作为偶合试剂
将11.35g(70mmol)1，1’-羰基二咪唑悬浮于100ml THF中且加热至50℃。分批添加14.23g(60.5mmol)(2B)。在加热至50℃下，将17.1g(50mmol)AMPBA 3溶于37ml THF中。
约90分钟后，将悬浮液计量加入AMPBA的溶液中且用20ml THF冲洗。
将反应混合物搅拌约18小时，且接着，在添加100ml乙酸后回流，以便蒸馏除去THF。约1小时后，将混合物与400ml水混合且搅拌。
将溶液冷却，将所沉淀的粉红色固体物质滤出，且用20ml水分2批洗涤，且在真空中最高50℃下干燥。
产量：24.8g物质(理论值的75％)；熔点：自167℃分解(DSC)；纯度：大于95％HPLC峰面积。
变化形式B：PPA作为偶合试剂
将34.2g(0.1mol)AMBPA 3、27.5g(0.12mol)(2B)及30.3g(0.23mol)DIPEA置于170ml THF中且冷却至略低于环境温度。
现计量加入85g(0.13mol)PPA(约50％的乙酸乙酯溶液)。将混合物再搅拌90分钟且接着蒸馏除去溶剂。最后添加73.5g乙酸且将混合物加热至90 ℃的内部温度。
接着添加400ml乙醇或优选400ml乙醇/水(约85∶15)及硅藻土过滤助剂(例如 
)，且将混合物趁热过滤。
使溶液冷却，将所沉淀的固体物质滤出且用50ml乙醇分2批洗涤，且在真空中最高50℃下干燥。
产量：56g物质(理论值的85％)；熔点：自167℃分解(DSC)；纯度：大于95％HPLC峰面积。
变化形式C：特戊酰氯作为偶合试剂
在0℃下，将96g(0.41mol)(2B)悬浮于250ml NMP及550ml THF中。将稀悬浮液依次与48g(0.4mol)特戊酰氯及52g(0.4mol)DIPEA混合且搅拌30分钟。接着添加溶于800ml乙酸中的125g(0.36mol)AMBPA 3，且将反应混合物回流3小时。在微真空下蒸馏除去THF，且在加热下计量加入1600ml水，在5℃下将固体分离，用550ml水洗涤，且在循环空气干燥器中最高50℃下干燥过夜。
产量：183g(76％)。
纯度：大于95％HPLC峰面积。
实施例5
由1-甲基-2-[N-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺(4)制备1-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧羰基脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺(6)
在40℃下，在4巴过量氢压下，用3.0g 10％钯/炭(以水湿润)使60g(91mmol)1-甲基-2-[N-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺(4)在126ml THF及54ml水中氢化25分钟。将氢化溶液过滤且用75g THF/水(7∶3)洗涤过滤器。在环境温度下，将滤液依次与56ml THF、260ml水混合且分批与75.2g(544mmol)碳酸钾混合。接着历时40分钟计量加入14.2g(86mmol)氯甲酸正己酯。检查转化水平后，计量加入另外的1.2g(7.3mmol)氯甲酸正己酯，以使得所有起始物质均反应。将悬浮液加热至约45℃。形成澄清的两相混合 物。弃去水相且蒸馏除去大部分THF。将150ml丙酮添加至该悬浮液，将其加热至50℃且过滤澄清。将过滤器用100ml丙酮冲洗。将滤液冷却至环境温度且通过缓慢添加100ml水使产物沉淀。将湿产物用150ml丙酮/水(1∶1)及150ml水洗涤且在真空中干燥。
产量：56.9g(94％)。
HPLC-纯度：大于98.8％。
实施例6
1-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧羰基脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺甲磺酸盐(7)的制备
在加热下，将100g(0.16mol)化合物(6)溶于890ml丙酮中，且与15g(0.16mol)甲磺酸于200ml丙酮中的溶液混合。将溶液过滤，且添加77ml丙酮后，使其冷却至约20℃。将所沉淀的产物分离且用丙酮洗涤。
接着将混合物在真空干燥器中最高50℃下干燥。
产量：90-98％(103-113g)。
实施例7
由1-甲基-2-[N-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺(4)制备1-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧羰基脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺甲磺酸盐(7)
在40℃及4巴过量氢压下，用3.0g 10％钯/炭(经水湿润)使60g(91mmol)的4(任选地含有乙酸盐)于126ml THF及54ml水中氢化30分钟。过滤氢化溶液且用51g THF/水(7∶3)洗涤过滤器且使滤液渗碳脱色。滤除活性炭且用102ml THF及80ml水洗涤过滤器。在环境温度下，将滤液与75.2g(544mmol)碳酸钾于80ml水中的溶液混合，且在10-20℃下，历时1小时计量加入14.6g(88.9mmol)氯甲酸正己酯。将悬浮液加热至约50℃。形成澄清的两相混合物，在检查转化率后向其中计量加入另外0.452g(2.7mmol)氯甲酸正己酯，以使得所有起始物质均反应。分离水相后，随后蒸馏除去180ml THF且替换为350ml乙酸丁酯。在50-70℃下，将有机相用30ml水萃取两次，蒸馏除去210ml乙酸丁酯且替换为300ml丙酮及60ml乙醇。
将反应溶液冷却至30-36℃，与7的晶种(其例如由根据实施例5的上述反应或使用WO 03/074056的实施例3中所述的方法获得)混合，且逐滴添加预先制备的7.84g(82mmol)甲磺酸于50ml丙酮中的溶液。将悬浮液搅拌，将产物通过过滤来分离且用丙酮洗涤。将所分离的物质在真空中45℃下干燥。
产量：56.2g(86％)。
纯度：大于99％HPLC峰面积。
式(I)的其他化合物及其盐可类似于以上实施例制备。
Claims (42)
1.制备式(I)的任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒与有机酸或无机酸形成的盐的方法，
其中：
R1表示甲基；
R2表示R21NR22基团，其中：
R21表示被乙氧羰基取代的乙基，
且
R22表示吡啶-2-基；
且
R3表示正己氧羰基；
其特征在于：
(a)使式(II)的苯二胺
其中R1及R2具有对式(I)所给定的含义，
与2-[4-(1，2，4- 
二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸反应，得到式(III)的产物，
其中R1及R2具有对式(I)所给定的含义，
(b)i)将由此获得的产物氢化，
ii)不经任何预先分离该氢化产物，任选使所获得的其中R3表示氢的式(I)化合物与式(IV)的化合物反应，
R3-X (IV)
其中R3具有对式(I)所给定的含义，且
X表示适当的离去基，及
iii)不经预先分离羰基化的中间产物，而分离所要的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于由此获得的式(I)的化合物随后转化成生理学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于该生理学上可接受的盐为甲磺酸盐、盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐或丙二酸盐。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于该生理学上可接受的盐为甲磺酸盐。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于步骤(a)的缩合是在惰性稀释剂及水结合剂存在下进行。
6.如权利要求5的方法，其特征在于所述惰性稀释剂为非质子性非极性溶剂或非质子性极性溶剂。
7.如权利要求5的方法，其特征在于所述惰性稀释剂选自支链或非支链C5-C8脂肪族烷烃、C4-C10环烷烃、C1-C6脂肪族卤代烷烃、C6-C10芳香烷烃、极性醚、酰胺或内酰胺。
8.如权利要求5的方法，其特征在于所述惰性稀释剂选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二 
烷、叔丁基-甲基醚、二甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
9.如权利要求5的方法，其特征在于所述水结合剂为无机酸或有机酸或其酰氯、无机酸酐或有机酸酐或分子筛。
10.如权利要求5的方法，其特征在于所述水结合剂为1，1’-羰基二咪唑或烷烃膦酸酐。
11.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于步骤(b)i)的氢化是在惰性稀释剂及氢化催化剂存在下进行。
12.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化反应在0℃至100℃的温度范围内进行。
13.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化反应在0℃至70℃的温度范围内进行。
14.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化反应在25℃至60℃的温度范围内进行。
15.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化反应在0.5巴以上至100巴的压力下进行。
16.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化反应在1巴至10巴的压力下进行。
17.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化反应在1-5巴的压力下进行。
18.如权利要求11的方法，其特征在于所述惰性稀释剂为质子性溶剂或非质子性极性溶剂。
19.如权利要求11的方法，其特征在于所述惰性稀释剂为醇、羧酸、水、醚、酰胺、内酰胺。
20.如权利要求11的方法，其特征在于所述惰性稀释剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、丙酸、四氢呋喃、二 烷、二甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
21.如权利要求11的方法，其特征在于所述惰性稀释剂为任选地可含有任意比例的水的THF及/或乙酸。
22.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化催化剂为过渡金属。
23.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化催化剂为镍、铂或钯或其盐或氧化物。
24.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化催化剂为惰性载体材料上的阮尼镍、氧化铂及钯。
25.如权利要求11的方法，其特征在于所述氢化催化剂为活性炭上的 钯(Pd/C)。
26.如权利要求11的方法，其特征在于在氢化期间步骤(a)的产物以与氢化催化剂的比例成1∶1至1000∶1的重量比使用。
27.如权利要求11的方法，其特征在于在氢化期间步骤(a)的产物以与氢化催化剂的比例成5∶1至100∶1的重量比使用。
28.如权利要求1的方法，其特征在于X为氯、溴、对甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基。
29.如权利要求1的方法，其特征在于步骤(b)ii)的反应在碱存在下，在0℃至50℃的温度下进行。
30.如权利要求1的方法，其特征在于步骤(b)ii)的反应在碱存在下，在10℃至20℃的温度下进行。
31.如权利要求29或30的方法，其特征在于在步骤(b)ii)中所使用的碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或叔胺。
32.如权利要求31的方法，其特征自在于在步骤(b)ii)中所使用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或三乙胺。
33.如权利要求29或30的方法，其特征在于所述反应在水与丙酮、水与二 烷，或水与THF的混合物中进行。
34.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤(b)ii)的反应后，通过将该悬浮液加热形成澄清的两相混合物，以使得分离除去含有大部分无机组份的水相，接着溶剂被替换为MIBK、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯或乙酸异丁酯。
35.如权利要求1的方法，其特征在于适用于分步骤(b)iii)的溶剂包括丙酮、MIBK、THF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇或异丙醇。
36.如权利要求1所述的方法，其特征在于，为了制备2-[4-(1，2，4-二 
唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸，使4-(1，2，4- 
二唑-5-酮-3-基)-苯胺在弱碱存在下与2-卤代乙酸酯反应，且将所获得的4-(1，2，4- 
二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸酯皂化。
37.如权利要求36的方法，其特征在于所述弱碱为叔胺或碱金属碳酸盐。
38.如权利要求36的方法，其特征在于所述弱碱为三乙胺或碳酸钠。
39.如权利要求36的方法，其特征在于所述皂化反应在质子性溶剂中使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物进行。
40.如前述权利要求1所述的方法，其特征在于，为制备4-(1，2，4- 
二唑-5-酮-3-基)-苯胺，使4-氨基苯基-偕胺肟在碱存在下与碳酸二烷基酯反应。
41.如权利要求40的方法，其特征在于所述碳酸二烷基酯为碳酸二甲酯或碳酸二乙酯。
42.如权利要求40的方法，其特征在于所述碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。
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