RU2008129637A - Улучшенный способ получения солей 4-(бензимидазолилметиламино)-бензамидов - Google Patents

Abstract

1. Способ получения соли необязательно замещенного 4-(бензимидазол-2-илметиламино)-бензамидина, характеризующийся тем, что ! (a) соответствующий необязательно замещенный диаминобензол конденсируют с 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)-фениламино]-уксусной кислотой и ! (b) i) полученный таким образом продукт гидрируют, ! ii) амидиновую группу необязательно карбонилируют без предварительного выделения промежуточного продукта гидрирования и ! iii) без предварительного выделения промежуточного продукта карбонилирования отделяют искомую соль. ! 2. Способ по п.1 получения соли необязательно замещенного 4-(бензимидазол-2-илметиламино)-бензамидина формулы (I) с органическими или неорганическими кислотами ! ! в которой R1 обозначает C1-С6-алкильную или С3-С7-циклоалкильную группу, ! R2 ! (i) обозначает C1-С6-алкильную, С3-С7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную С1-С3-алкильной группой, где С1-С3-алкильная группа может быть дополнительно замещена карбоксигруппой или группой, которая in vivo может быть превращена в карбоксигруппу, ! или ! (ii) обозначает группу R21NR22, в которой ! R21 обозначает С1-С6-алкильную группу, которая может быть замещена карбоксигруппой, C1-С6-алкоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, С1-С3-алкилсульфониламинокарбонилом, фенилсульфониламинокарбонилом, ! трифторсульфониламиногруппой, трифторсульфониламинокарбонилом или 1Н-тетразолильной группой, ! С2-С4-алкильную группу, замещенную гидроксигруппой, фенил-С1-С3-алкоксигруппой, карбокси-С1-С3-алкиламиногруппой, С1-С3-алкоксикарбонил-C1-С3-алкиламиногруппой, N-(С1-С3-алкил)-карбокси-С1-С3-алкиламиногруппой или N-(С1-С3-алкил)-С1-С3-алкоксикарбонил-С1-С3-алкиламиногруппой, где в указанных вы�

Claims (11)

1. Способ получения соли необязательно замещенного 4-(бензимидазол-2-илметиламино)-бензамидина, характеризующийся тем, что

(a) соответствующий необязательно замещенный диаминобензол конденсируют с 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)-фениламино]-уксусной кислотой и

(b) i) полученный таким образом продукт гидрируют,

ii) амидиновую группу необязательно карбонилируют без предварительного выделения промежуточного продукта гидрирования и

iii) без предварительного выделения промежуточного продукта карбонилирования отделяют искомую соль.

2. Способ по п.1 получения соли необязательно замещенного 4-(бензимидазол-2-илметиламино)-бензамидина формулы (I) с органическими или неорганическими кислотами

в которой R¹ обозначает C₁-С₆-алкильную или С₃-С₇-циклоалкильную группу,

R²

(i) обозначает C₁-С₆-алкильную, С₃-С₇-циклоалкильную группу, необязательно замещенную С₁-С₃-алкильной группой, где С₁-С₃-алкильная группа может быть дополнительно замещена карбоксигруппой или группой, которая in vivo может быть превращена в карбоксигруппу,

или

(ii) обозначает группу R²¹NR²², в которой

R²¹ обозначает С₁-С₆-алкильную группу, которая может быть замещена карбоксигруппой, C₁-С₆-алкоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, С₁-С₃-алкилсульфониламинокарбонилом, фенилсульфониламинокарбонилом,

трифторсульфониламиногруппой, трифторсульфониламинокарбонилом или 1Н-тетразолильной группой,

С₂-С₄-алкильную группу, замещенную гидроксигруппой, фенил-С₁-С₃-алкоксигруппой, карбокси-С₁-С₃-алкиламиногруппой, С₁-С₃-алкоксикарбонил-C₁-С₃-алкиламиногруппой, N-(С₁-С₃-алкил)-карбокси-С₁-С₃-алкиламиногруппой или N-(С₁-С₃-алкил)-С₁-С₃-алкоксикарбонил-С₁-С₃-алкиламиногруппой, где в указанных выше группах атома углерода, находящийся в α-положении по отношению к соседнему атому азота, не может быть замещенным, или пиперидинильную группу, необязательно замещенную С₁-С₃-алкильной группой, и

R²² обозначает атом водорода, C₁-С₆-алкильную группу, С₃-С₇-циклоалкильную группу, необязательно замещенную С₁-С₃-алкильной группой, или С₃-С₆-алкенильную или С₃-С₆-алкинильную группу, где ненасыщенный фрагмент может не быть непосредственно связан с атомом азота группы R²¹NR²², фенильную группу, необязательно замещенную атомом фтора, хлора или брома, C₁-С₃-алкильной или С₁-С₃-алкоксигруппой, или бензильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиразолильную, пиридинильную, пиримидинильную, пиразинильную, пиридазинильную, пирролильную, тиенильную или имидазолильную группу, необязательно замещенную С₁-С₃-алкильной группой, или

R²¹ и R²² вместе с расположенным между ними атомом азота обозначают 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, необязательно замещенную карбоксигруппой или С₁-С₄-алкоксикарбонильной группой, с которым дополнительно может быть сконденсировано фенильное кольцо,

и

R³ обозначает атом водорода, С₁-С₉-алкоксикарбонильную, циклогексилоксикарбонильную, фенил-С₁-С₃-алкоксикарбонильную, бензоильную, п-С₁-С₃-алкилбензоильную или пиридиноильную группу, где этоксигруппа в положении 2 указанной выше С₁-С₉-алкоксикарбонильной группы может быть дополнительно замещена C₁-С₃-алкилсульфонильной или 2-(С₁-С₃-алкокси)-этильной группой,

где на стадии (а) фенилдиамин формулы (II)

в которой R¹ и R² обладают значениями, указанными для формулы (I), вводят в реакцию с 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)-фениламино]-уксусной кислотой, полученный продукт формулы (III)

в которой R¹ и R² обладают значениями, указанными для формулы (I), гидрируют на стадии (b)i), и затем без какого-либо предварительного выделения продукта гидрирования полученное таким образом соединение формулы (I), в которой R³ обозначает водород, на стадии (b)ii) необязательно вводят в реакцию с соединением формулы (IV)

в которой R³ обладает значением, указанным для формулы (I), и Х обозначает подходящую отщепляющуюся группу.

3. Способ по п.2 получения соли соединения формулы (I), в которой

R¹ обозначает С₁-С₃-алкильную группу,

R² обозначает группу R²¹NR²², в которой

R²¹ обозначает С₁-С₃-алкильную группу, которая может быть замещена карбоксигруппой, С₁-С₃-алкоксикарбонилом,

и

R²² обозначает атом водорода, С₁-С₃-алкильную группу, пиридинильную группу, необязательно замещенную С₁-С₃-алкильной группой,

и

R³ обозначает атом водорода или C₁-C₈-алкоксикарбонильную группу.

4. Способ по п.3 получения соли соединения формулы (I), в которой

R¹ обозначает метильную группу,

R² обозначает группу R²¹NR²², в которой

R²¹ обозначает этильную группу, которая замещена этоксикарбонильной группой,

и

R²² обозначает пиридин-2-ильную группу,

и

R³ обозначает н-гексилкарбонильную группу.

5. Способ по п.2, характеризующийся тем, что полученное таким образом соединение формулы (I) затем превращают в физиологически приемлемую соль.

6. Способ по п.5, характеризующийся тем, что физиологически приемлемой солью является метансульфонат, гидрохлорид, малеат, тартрат, салицилат, цитрат или малонат.

7. Способ по п.6, характеризующийся тем, что физиологически приемлемой солью является метансульфонат.

8. Способ по п.2, характеризующийся тем, что конденсацию на стадии (а) проводят в присутствии инертного разбавителя и связывающего воду агента.

9. Способ по п.2, характеризующийся тем, что стадию гидрирования (b)i) проводят в присутствии инертного разбавителя и катализатора гидрирования.

10. Способ по п.2, характеризующийся тем, что для получения 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)-фениламино]-уксусной кислоты 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)-анилин вводят в реакцию с эфиром 2-галогенуксусной кислоты в присутствии слабого основания и полученный эфир 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)-фениламино]-уксусной кислоты омыляют.

11. Способ по п.2, характеризующийся тем, что для получения 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)-анилина 4-аминофениламидоксим вводят в реакцию с диалкилкарбонатом в присутствии основания.