KR0171409B1 - 아실 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 화합물 - Google Patents

아실 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR0171409B1
KR0171409B1 KR1019910002622A KR910002622A KR0171409B1 KR 0171409 B1 KR0171409 B1 KR 0171409B1 KR 1019910002622 A KR1019910002622 A KR 1019910002622A KR 910002622 A KR910002622 A KR 910002622A KR 0171409 B1 KR0171409 B1 KR 0171409B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
phenyl
substituted
biphenyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
KR1019910002622A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910021387A (ko
Inventor
뷜마이어 페터
오스테르마이어 프란쯔
슈미들린 티부르
Original Assignee
로트 베른하르트 엠.; 발덱 베르너
노바르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25684817&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR0171409(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 로트 베른하르트 엠.; 발덱 베르너, 노바르티스 아게 filed Critical 로트 베른하르트 엠.; 발덱 베르너
Publication of KR910021387A publication Critical patent/KR910021387A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0171409B1 publication Critical patent/KR0171409B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 자체 공지된 방법으로 사용될 수 있는 유리형태 또는 염형태인 하기 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
R1은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환된 지방족 탄화수소 라디칼, 또는 지환족 또는 지방족 탄화수소 라디칼이고;
X1은 CO, SO2, 또는 카보닐 그룹의 탄소 원자가 일반식(I)에서 보여지듯이 질소 원자에 부착되는 -O-(C=0)이며;
X2는 하이드록실, 카복실, 아미노, 구아니디노 또는 지환족 또는 방향족 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2가 지방족 탄화수소 또는 지방족 탄화수소 라디칼의 탄소 원자가 2가 지방족 탄화수소 라디칼에 의해 추가로 연결될 수 있는 2가 지환족 탄화수소 라디칼이고;
R2는 경우에 따라 에스테르화 또는 아민화되는 카복실, 치환되거나, 치환되지 않은 아미노, 경우에 따라 아세탈화될 수 있는 포밀, 1H-테트라졸-5-일, 피리딜, 경우에 따라 에테르화되는 하이드록실, S(0)m-R(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R은 수소 또는 지방족 탄화수소 라디칼이다), 알카노일, 치환되지 않거나 N-치환된 설파모일 또는 POnH2(여기에서, n은 2 또는 3이다)이며;
X3은 2가 지방족 탄화수소이고;
R3는 카복실, 5-테트라졸일, SO3H, PO2H2, PO3H2또는 할로알킬설파모일이며;
환 A 및 B는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.

Description

아실 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 유리형태 또는 염 형태의 하기 일반식(I)의 화합물, 이들 화합물의 제조방법, 이들 화합물의 용도 및 이들 화합물(I)을 유리형태 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다;
Figure kpo00002
상기 식에서,
R1은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환된 지방족 탄화수소 라디칼, 또는 지환족 또는 아르지방족 탄화수소 라디칼이고;
X1은 CO, SO2, 또는 카보닐 그룹의 탄소 원자가 일반식(I)에 나타낸 질소 원자에 부착되는 -O-(C=0)-이며;
X2는 치환되지 않거나, 하이드록실, 카복실, 아미노, 구아니디노 또는 지환족 또는 방향족 라디칼에 의해 치환된 2가 지방족 탄화수소 라디칼, 또는 2가 지환족 탄화수소 라디칼이고, 이때 지방족 탄화수소 라리칼의 탄소 원자가 2가 지방족 탄화수소 라디칼에 의해 추가로 브리지될 수 있으며; R2는 에스테르화 또는 아미드화될 수도 있는 카복실, 치환되지 않거나 치환된 아미노, 아세탈화될 수 있는 포밀, 1H-테트라졸-5-일, 피리딜, 에테르화될 수도 있는 하이드록실, S(0)m-R(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R은 수소 또는 지방족 탄화수소 라디칼이다), 알카노일, 치환되지 않거나 N-치환된 설파모일 또는 POnH2(여기에서, n은 2 또는 3이다)이며;
X3은 2가 지방족 탄화수소이고;
R3는 카복실, 5-테트라졸일, SO3H, PO2H2, PO3H2또는 할로알킬설파모일이며;
환 A 및 B는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
일반식(I)의 화합물은 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 일반식(I)의 화합물이 하나 이상의 염기성 중심을 갖는 경우, 이들은 산부가염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 이들은 광산(예를 들어, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산)과 같은 강무기산, 강유기 카복실산[예를 들어, 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알칸카복실산 (예를 들어, 아세트산), 포화 또는 불포화된 디카복실산(예를 들어, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산), 하이드록시카복실산(예를 들어, 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산), 또는 벤조산], 또는 유기 설폰산[예를 들어, 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알칸- 또는 아릴설폰산(예를 들어, 메탄- 또는 p- 톨루엔설폰산)]과 함께 형성된다. 또한 상응하는 산부가염은 경우에 따라 부가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖도록 형성될 수 있다. 또한 하나 이상의 산 그룹(예를 들어, COOH 또는 5-테트라졸일)을 갖는 일반식(I)의 화합물은 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 염기와의 적합한 염은 예를 들어, 금속염, 예를 들어, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 또는 마그네슘염), 또는 암모니아 또는 유기아민[예를 들어, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘; 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민(예를 들어, 에틸-, t-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸 프로필아민), 또는 모노-, 디- 또는 트리하이드록시 저급 알킬아민(예를 들어, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민)]과의 염이다. 또한 상응하는 내부염이 형성될 수 있다. 약제학적 용도에는 적합하지 않지만, 예를 들어, 일반식(I)의 유리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 분리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염이 포함된다.
지방족 탄화수소 라디칼은 예를 들어, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 2급 저급 알키닐이다.
할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환되는 지방족 라디칼은 예를 들어, 할로-저급알킬, 할로-저급-알케닐 또는 할로-저급 알키닐, 또는 하이드록시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알케닐 또는 하이드록시-저급 알키닐이다.
특히 지환족 탄화수소 라디칼은 사이클로알킬 및 2급 사이클로알케닐이다
특히 적합한 아르지방족 라디칼은 페닐-저급 알킬, 페닐-저급 알케닐 또는 페닐-저급 알키닐이다.
예를 들어, 지방족 라디칼 X2의 탄소 원자를 연결하는 2가 탄화수소 라디칼은 C2-C6알킬렌, 특히 C4-C5알킬렌이다.
예를 들어, 지환족 라디칼은 치환되지 않거나, 사이클로알킬, 또는 에스테르화 또는 아미드화될 수도 있는 카복실, 또는 아세탈화될 수도 있는 포밀에 의해 일치환 또는 다치환(예를 들어, 이치환)된 2급 사이클로알케닐이다.
예를 들어, 방향족 라디칼은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 라디칼, 특히 페닐 또는 특히 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 동일하거나 상이한 4개 이하의 헤테로 원자, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 적합한 5- 또는 6-원 및 모노사이클릭 라디칼이다. 예를 들어, 적합한 5-원 헤테로아릴 라디칼은 모노아자-, 디아자-, 트리아자-, 테트라아자-, 모노옥사- 또는 모노티아- 사이클릭 아릴 라디칼(예를 들어, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 푸릴 및 티에닐)이며, 적합한 6-원 라디칼은 특히 피리딜이다. 적합한 방향족 라디칼은 예를 들어, 할로겐; 에테르화될 수도 있는 하이드록실; S(0)m-R, 및 -0-에 의해 차단될 수 있고 치환되지 않거나 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환되며, 에스테르화 또는 아미드화될 수도 있는 카복실; 또는 아세탈화될 수도 있는 포밀에 의해 추가로 치환될 수 있는 지방족 탄화수소 라디칼이다.
2가 지방족 탄화수소 라디칼(X2)은 예를 들어, 알킬렌 또는 알킬리덴이다.
2가 지환족 탄화수소 라디칼은 예를 들어, 사이클로알킬렌이다.
예를 들어, 에스테르화된 카복실은 지방족 또는 아르 지방족 탄화수소 라디칼(예를 들어, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알케닐 및 2급 저급 알키닐)로부터 유도되고, 저급 알콕시- 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알케닐 및 저급 알콕시-저급 알키닐과 같이 -0-에 의해 차단될 수 있는 알콜에 의해 에스테르화되는 카복실이다. 언급될 수 있는 예는 저급 알콕시-, 페닐-저급알콕시-, 저급 알케닐옥시- 및 저급 알콕시- 저급 알콕시-카보닐이다.
예를 들어, 아미드화된 카복실은 아미노 그룹이 치환되지 않거나, 지방족 또는 아르지방족 탄화수소 라디칼에 의해 일치환 또는 각각 서로 독립적으로 이치환되거나, 0에 의해 차단될 수 있고 인접한 두 탄소 원자에서 벤젠 환, 특히 저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌옥시-저급 알킬렌과 축합될 수 있는 2가 지방족 탄화수소 라디칼에 의해 이치환된 카바모일이다. 언급될 수 있는 적절히 치환된 아미노 그룹의 예는 저급 알킬-, 저급 알케닐-, 저급 알키닐-, 페닐-저급 알킬-, 페닐-저급 알케닐-, 페닐-저급 알키닐-, 디-저급 알킬-, N-저급 알킬-N-페닐-저급 알킬- 및 디페닐-저급 알킬아미노 및 또한, 퀴놀-1-일, 이소퀴놀-2-일, 저급 알킬렌- 및 저급알킬렌옥시-저급알킬렌-아미노이다.
치환된 아미노는 치환된 카바모일과 연관되어 기술된 의미를 가지며, 또한 아실아미노, 예를 들어 저급 알카노일-, 페닐-저급 알카노일-, 벤조일-, 저급 알칸설포닐- 또는 벤젠설포닐아미노이다.
예를 들어, 아세탈화된 포밀은 디-저급 알콕시메틸 또는 옥시-저급 알킬렌옥시메틸렌이다.
예를 들어, 에테르화된 하이드록실은 지방족 알콜에 의해 에테르화된 하이드록실은 지방족 알콜에 의해 에테르화된 하이드록실, 특히 저급 알콕시 또는 저급 알케닐옥시이며, 또한 페닐-저급 알콕시 또는 페녹시 라디칼이다.
N-치환된 설파모일에 있어서, 치환된 아미노 그룹은 치환된 카바모일과 연관되어 기술된 의미를 가진다.
-0-에 의해 차단되는 지방족 탄화수소 라디칼은 특히, 저급 알콕시-저급 알킬, -저급 알케닐 또는 -저급 알키닐, 또는 저급 알케닐옥시-저급 알킬, -저급 알케닐 또는 -저급 알키닐이다.
상기 및 하기에서, 불포화된 지방족, 지환족 및 아르지방족 치환체는 우선적으로 탄소 원자를 통해 방향족 라디칼에 연결되지는 않고, 이 탄소 원자로부터 다중 결합이 확장된다.
달리 정의되지 않는 경우, 특히 (헤테로)방향족 라디칼은 각각 치환되지 않거나, 특히 예를 들어, 할로겐; 에테르화될 수도 있는 하이드록실; S(0)m-R; 및 치환되지 않거나 예를 들어, 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환되고 -0-에 의해 차단될 수 있는 탄화수소 라디칼을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다치환(예를 들어, 이치환 또는 삼치환)된다.
환 A 및 B는 우선적으로 4-비페닐릴이고, 또한 바람직하게는 R3가 환 B의 오르토 위치에 위치하는 2- 또는 3- 비페닐릴 환 시스템이다. 따라서, 환 A 및 B는 치환되지 않거나, 할로겐; 에테르화될 수도 있는 하이드록실; S(0)m-R; 및 치환되지 않거나 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환되며 -0-에 의해 차단될 수 있는 탄화수소 라디칼을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 예를 들어 이치환 또는 삼치환된다.
상기 및 하기에서 사용되는 일반적 정의는 다른 정의가 없는 한 하기의 의미를 갖는다;
저급이란 표현은 특히 탄소 원자수가 각 경우 7 이하, 바람직하게는 4 이하인 상응하는 그룹 및 화합물을 의미한다.
특히, 할로겐은 원자 번호 35 이하의 할로겐, 예를 들면 불소,염소 또는 브롬,및 또한 요오드를 나타낸다.
예를 들어, 알카노일은 저급 알카노일 및 특히 C2-C7알카노일, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다. C2-C5알카노일이 바람직하다.
특히, 할로알킬설파모일은 할로-C1-C7알칸설파모일이고, 예를 들어, 트리플루오로메탄-, 디플루오로메탄-, 1,1,2-트리플루오로에탄- 또는 헵타플루오로프로판설파모일이다. 할로-C1-C4-알칸설파모일이 바람직하다.
특히, 저급 알킬은 C1-C7알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 또한 상응하는 펜틸, 헥실 및 헵틸 라디칼)이다. C1-C4알킬이 바람직하다.
특히, 저급 알케닐은 C3-C7알케닐(예를 들어, 2-프로페닐 또는 1-, 2- 또는 3-부테닐)이다. C3-C5알케닐이 바람직하다.
특히, 저급 알키닐은 C3-C7알키닐이고, 바람직하게는 프로파길이다.
특히, 할로-저급 알킬은 할로-C1-C4알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸 또는 클로로메틸)이다.
특히, 할로-저급 알케닐은 할로-C3-C5알케닐(예를 들어, 3-클로로알릴)이다.
할로-저급 알키닐은 특히 할로-C3-C5알키닐, 예를 들어 3-클로로프로파길이다.
하이드록시-저급 알킬은 특히 하이드록시-C1-C4 알킬, 예를 들어 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸 또는 3-하이드록시프로필이다.
하이드록시-저급 알케닐은 특히 하이드록시-C3-C5알케닐, 예를 들어 3-하이드록시 알릴이다.
하이드록시-저급 알키닐은 특히 하이드록시-C3-C5알키닐, 예를 들어 3-하이드록시 프로파길이다.
사이클로알킬은 특히 C3-C7사이클로알킬이며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다. 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 바람직하다.
사이클로 알케닐은 특히 C3-C7사이클로알케닐이며 바람직하게는 사이클로펜트-2- 및 -3-에닐, 또는 사이클로헥스-2- 및 -3-엔-일이다.
페닐-저급 알킬은 특히 페닐-C1-C4알킬이며, 바람직하게는 벤질, 1- 및 2-펜에틸이고, 페닐-저급 알케닐 및 페닐-저급 알키닐은 특히 페닐-C3-C5알케닐 및 -알키닐, 특히 3-페닐알릴 및 3-페닐프로파길이다.
예를 들어, 피롤릴은 2- 또는 3-피롤릴이다. 피라졸릴은 3-또는 4-피라졸릴이다. 이미다졸릴은 2- 또는 4-이미다졸릴이다. 트리아졸릴은 예를 들어, 1,3,5-1H-트리아졸-2-일 또는 1,3,4-트리아졸-2-일이다. 테트라졸릴은 예를 들어, 1,2,3,4-테트라졸-5-일이고, 푸릴은 2- 또는 3-푸릴이며, 티에닐은 2- 또는 3-티에닐이고, 적합한 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜이다.
알킬렌은 특히 C1-C10알킬렌 또는 저급 알킬렌(예를 들어, C1-C7알킬렌)이고, 직쇄 또는 측쇄이며 특히 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이며 또한 1,2-프로필렌, 2-메틸-1,3-프로필렌 및 2,2-디메틸-1,3-프로필렌이다. C1-C5알킬렌이 바람직하다.
알킬리덴은 특히 C2-C10알킬리덴, 예를 들어 에틸리덴, 1,1- 또는 2,2-프로필리덴, 또한 1,1- 또는 2,2-부틸리덴 또는 1,1-, 2,2- 또는 3,3-펜틸리덴이다. C2-C5알킬리덴이 바람직하다.
사이클로알킬렌은 특히 C3-C7사이클로알킬렌이며, 예를 들어, 1,2-사이클로프로필렌, 1,2- 또는 1,3-사이클로부틸렌, 1,2- 또는 1,3-사이클로펜틸렌, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-사이클로헥실렌 및 1,2-, 1,3- 또는 1,4-사이클로헵틸렌이다. 1,3-사이클로펜틸렌 및 1,4-사이클로헥실렌이 바람직하다.
저급 알콕시는 특히 C1-C7알콕시이며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필 옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, 2급-부틸옥시, 3급-부틸옥시이며, 또한 상응하는 펜틸옥시, 헥실옥시 및 헵틸옥시 라디칼을 포함한다. C1-C4알콕시가 바람직하다.
저급 알콕시-저급 알킬은 특히 C1-C4알콕시-C1-C4알킬, 예를 들어 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-n-프로필옥시에틸 또는 에톡시메틸이다.
저급 알콕시-저급 알케닐 또는 -저급 알키닐은 특히 C1-C5알콕시-C3-C5알케닐 또는 -C3-C5알키닐이다.
저급 알콕시카보닐은 특히 C2-C8알콕시카보닐이며, 예를 들어 메톡시-, 에톡시-, 프로필옥시- 또는 피발로일옥시-카보닐이다. C2-C5알콕시카보닐이 바람직하다.
페닐-저급 알콕시카보닐은 특히 페닐-C1-C4알콕시카보닐이고, 예를 들어 벤질옥시-, 1- 또는 2-페닐에톡시-, 3-페닐프로필옥시- 또는 4-페닐부틸옥시-카보닐이다. 벤질옥시카보닐이 바람직하다.
저급 알케닐옥시카보닐은 특히 C3-C5알케닐옥시카보닐이며, 바람직하게는 알릴옥시카보닐이고, 저급 알키닐옥시카보닐은 특히 C3-C5알키닐옥시카보닐이며, 예를 들어 프로파길옥시카보닐이다.
저급 알콕시-저급 알콕시카보닐은 특히 C1-C4-알콕시-C1-C4알콕시카보닐이며, 바람직하게는 에톡시에톡시카보닐, 메톡시에톡시카보닐 및 이소프로필옥시에톡시카보닐이다.
저급 알킬렌옥시-저급 알킬렌은 특히 C1-C4-알킬렌옥시-C2-C4알킬렌이며, 바람직하게는 에틸렌옥시에틸렌이다.
저급 알킬아미노는 특히 C1-C7알킬아미노이며, 예를 들어 메틸-, 에틸-, n-프로필- 및 이소프로필-아미노이다. C1-C4알킬아미노가 바람직하다.
저급 알케닐아미노는 바람직하게는 C3-C5 알킬아미노, 예를 들어 알릴- 및 메트알릴아미노이다.
저급 알키닐아미노는 바람직하게는 C3-C5알키닐아미노, 예를 들어 프로파길아미노이다.
페닐-저급 알킬아미노는 바람직하게는 페닐-C1-C4알킬아미노, 특히 벤질-, 1- 및 2-페닐에틸아미노이다.
페닐-저급 알케닐아미노는 바람직하게는 페닐-C3-C5알케닐아미노, 특히 3-페닐알릴아미노 및 3-페닐메트알릴아미노이다.
페닐-저급 알키닐아미노는 바람직하게는 페닐-C3-C5알키닐아미노, 특히 3-페닐프로파길아미노이다.
디-저급 알킬아미노는 특히 디-C1-C4알킬아미노, 예를 들어 디메틸-, 디에틸-, 디-n-프로필-, 메틸프로필-, 메틸에틸-, 메틸부틸-아미노 및 디부틸아미노이다.
N-저급 알킬-N-페닐-저급 알킬아미노는 특히 N-C1-C4알킬-N-페닐-C1-C4알킬아미노, 바람직하게는 메틸벤질아미노 및 에틸벤질아미노이다.
디-페닐 저급 알킬아미노는 특히 디-페닐-C1-C4알킬아미노, 바람직하게는 디벤질아미노이다.
저급 알킬렌아미노는 특히 C2-C6알킬렌아미노, 바람직하게는 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이다.
저급 알킬렌옥시-저급 알킬렌아미노는 특히 C2-C3-알킬렌옥시-C2-C3알킬렌아미노, 특히 모르폴리노이다.
저급 알카노일아미노는 특히 C1-C5알카노일아미노, 예를 들어 포밀-, 아세틸-, 프로피오닐-, 부티릴- 또는 피발로일아미노이다. C2-C5알카노일아미노가 바람직하다.
페닐-저급 알카노일아미노는 특히 페닐-C2-C5알카노일아미노, 예를 들어 페닐아세틸- 또는 페닐프로피오닐아미노이다.
저급-알칸설포닐아미노는 특히 C1-C7알칸설포닐아미노, 예를 들어 메탄-, 에탄-, 프로판- 또는 부탄설포닐아미노이다. C1-C4알칸설포닐아미노가 바람직하다.
저급 알케닐옥시는 특히 C3-C7알케닐옥시이고, 예를 들어, 알릴옥시 또는 부트-2-에닐옥시 또는 부트-3-에닐옥시이다. C3-C5알케닐옥시가 바람직하다.
페닐-저급 알콕시는 특히 페닐-C1-C4알콕시이며, 예를 들어 벤질옥시, 1- 또는 2-페닐에톡시, 3-페닐프로필옥시 또는 4-페닐부틸옥시이다.
저급 알케닐옥시-저급 알킬은 특히 C3-C5알케닐옥시- C1-C4알킬, 예를 들어 2-알릴옥시에틸이고, 저급 알케닐옥시-저급 알케닐 또는 -저급 알키닐은 특히 C3-C5알케닐옥시-C3-C5알케닐 또는 -C3-C5알키닐이다.
집중적인 약리학적 연구는 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들이 예를 들면, 두드러진 안지오텐신 II 길항성(antagonist property)을 가짐을 보이고 있다.
공지된 바와 같이, 안지오텐신 II은 강력한 혈관 수축 특성을 가지며, 또한 알도스테론의 분비를 자극하여 뚜렷한 나트륨/물 정체가 일어나게 한다. 안지오텐신 II 활성의 결과는 특히 혈압의 증가면에서 입증된다. 안지오텐신 II 길항제의 중요점은 혈관수축을 억제하는 것이며 수용체에 대한 안지오텐신 II의 결합의 경쟁적 억제로써 안지오텐신 II에 의해 유발되는 알도스테론 분비-자극 효과를 억제하는 것이다.
일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 안지오텐신 II 길항 특성은 안지오텐신 II 결합 시험으로 감지될 수 있다. 이 시험에서는 균질화시킨 쥐의 대동맥으로부터의 평활근 세포를 사용한다. 고체 원심분리물을 펩티다제억제제를 사용하여 50mM 트리스 완충액(pH 7.4)에 현탁시킨다. 이 샘플을125I-안지오텐신 II (0.175nM)과 함께 안지오텐신 II 또는 시험 물질의 농도를 변화시키면서 25℃에서 60분간 항온처리한다. 이어서 빙냉 포스페이트로 완충된 염수를 가하여 항온처리를 끝낸후, 혼합물을 와트만 GF/F 여과기를 통해 여과시킨다. 필터를 감마 계수기를 이용해 측정한다. IC50값을 복용량-효과 곡선으로 측정한다 약 10nM부터의 IC50값을 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용된 염에 대해 측정한다.
안지오텐신 II-유도된 혈관 수축의 측정을 위해, 분리된 토끼 대동맥 환상에서 관찰할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 대동맥 환을 각각의 흉부로부터 절단하여 2g의 초기 장력에서 2개의 평행한 클램프사이에 고정시킨다. 이어서, 이 대동맥 환을 37℃의 조직욕(tissue bath) 20ml에 담그고, 95㎛ O2및 5㎛ CO2의 혼합물과 함께 공기를 불어 넣는다. 동 반응을 측정한다. 20분 간격으로, 대동맥 환을 10mM 안지오텐신 II(하이퍼텐신-CIBA) 및 5nM 노르아드레날린 클로라이드중 하나로 자극시킨다. 이어서 대동맥 환을 길항제로 처리하기 전에 선택된 농도의 시험 물질과 함께 항온처리한다. 벅스코(Buxco) 디지탈 컴퓨터를 사용하여 데이타를 분석한다. 초기 대조값의 50㎛를 억제하는 농도를 IC50값으로 나타낸다. 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대하여 약 5nM로 부터의 IC50 값을 측정한다.
일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 안지오텐신 II에 의해 유도된 고혈압을 감소시킬 수 있다는 사실은 정압성(normotensive) 마취된 랫트 시험 모델에서 입증될 수 있다. 각 경우, 0.9% NaC1(1ml/kg 정맥내 투여), 노르아드레날린(1㎍/kg 정맥내 투여) 또는 안지오텐신 II(0.3㎍/kg 정맥내 투여)를 사용하여, 제제를 교정(Calibration) 시킨 후, 시험 물질의 증가 복용량(3 내지 6)을 환(bolus) 주입에 의해 정맥내 주사한 다음, 이어서 안지오텐신 II 또는 노르아드레날린을 매 5분 간격으로 투여한다. 혈압을 심장 동맥에서 직접 측정하고 온-라인 데이타 기록 시스템(Buxco)을 사용하여 기록한다. 안지오텐신 II 길항작용의 특이성은 안지오텐신 II에 의해 생성된 압력 효과를 선택적으로 억제시키는 것에 의해 나타나지만, 노르아드레날린에 의해 생성된 압력 효과를 억제시키지는 못한다. 이 시험 모델에서, 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 0.3mg/kg (정맥내투여)의 용량에서 억제 효과를 나타낸다.
또한 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항 고혈압 활성은 신장성 고혈압 랫트 시험 모델로 입증될 수 있다. 고혈압은 골드블래트(Goldblatt) 방법에 따라 수컷 랫트에서 신장 동맥을 수축시켜 일으킬 수 있다.
위 튜브(stomach tube)를 사용하여 랫트에 대해 시험 물질 용량을 투여한다. 대조구 동물에는 동일 용량의 용매를 투여한다. 시험 경로중 시험 물질 또는 용매를 투여하기전에 게롤드(Gerold) 등의 테일 클램프(tail C1amp)법을 사용하여 의식있는 동물에 대해 혈압 및 박동수를 간격을 두어 직접 측정한다[참조; Helv.Physiol. Acta 24, (1966), 58]. 약 30mg/kg(경구 투여)의 용량으로 뚜렷한 항 고혈압 효과를 감지할 수 있다.
그러므로, 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 고혈압 및 심부전증을 치료하기 위해 사용되는 고혈압 억제제 중의 약제학적 활성성분으로서 사용될 수 있다. 그러므로 본 발명은 적합한 약제를 생성시키기 위한 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도 및, 고혈압 및 심부전증의 치료학적 처치에 관한 것이다. 또한 활성 물질의 공업적 생산은 약제의 제조에 포함된다.
특히, 본 발명은
R1이 치환되지 않거나, 할로겐 또는 수소 라디칼, 또는 지환족 또는 아르지방족 탄화수소 라디칼이고;
X1이 CO 또는 SO2이며;
X2가 치환되지 않거나, 하이드록실 또는 지환족 또는 지방족 라디칼에 의해 치환된 2가 지방족 탄화수소 라디칼, 또는 2가 지환족 탄화수소 라디칼이고, 이때 지방족 탄화수소 라디칼의 탄소 원자는 2가 지방족 탄화수소 라디칼에 의해 추가로 브리지될 수 있으며; R2가 에스테르화 또는 아미드화될 수도 있는 카복실; 치환되거나 치환되지 않은 아미노; 아세탈화될 수도 있는 포밀; 에테르화될 수 있는 하이드록실; S(0)m-R(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R은 수소 또는 지방족 탄화수소 라디칼이다), 알카노일; 치환되지 않거나 N-치환된 설파모일 또는 POnH2(여기에서, n은 2 또는 3이다)이며,
X3이 2가 지방족 탄화수소이고;
R3이 카복실, 5-테트라졸릴, SO3H, PO2H2, PO3H2또는 할로알킬설파모일이고;
환 A 및 B가 서로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 일반식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
R1이 치환되지 않거나, 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환된 지방족 탄화수소 라디칼, 또는 지환족 또는 아르지방족 탄화수소 라디칼이며;
X1이 CO 또는 SO2이고,
X2가 치환되지 않거나, 하이드록실 또는 지환족 또는 방향족 라디칼에 의해 치환된 2가 지방족 탄화수소 라디칼이며; R2가 에스테르화 또는 아미드화될 수도 있는 카복실; 치환되거나 치환되지 않은 아미노; 아세탈화될 수도 있는 포밀; 에테르화될 수도 있는 하이드록실, S(0)m-R(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R은 수소 또는 지방족 탄화수소 라디칼이다), 알카노일, 치환되지 않거나 N- 치환된 설파모일 또는 POnH2(여기에서, n은 2 또는 3이다) 이고; X3이 -CH2-이며;
R3이 카복실, 5-테트라졸릴, SO3H, PO2H2, PO3H2또는 할로알킬 설파모일이고;
환 A 및 B가 서로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 일반식 (I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
R1이 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로-저급알킬, -저급 알케닐 또는 -저급 알키닐, 하이드록시-저급 알킬, -저급 알케닐 또는 -저급 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 페닐-저급 알킬, 페닐-저급 알케닐 또는 페닐-저급 알키닐이고;
X1이 CO 또는 SO2이며;
X2가 치환되지 않거나, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 라디칼, 페닐 라디칼 또는 4개 이하의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노 사이클릭헤테로 방향족 라디칼에 의해 치환된, 알킬렌 또는 알킬리덴이고, 여기에서, 사이클릭 라디칼은 이의 일부분이 치환되지 않거나; 유리형; 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시-저급 알킬, -저급 알케닐 또는 -저급 알키닐로부터 유도되는 알콜에 의해 에스테르화되는 카복실; 아미노 그룹이 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐-저급 알킬, 페닐-저급 알케닐 또는 페닐-저급 알키닐에 의해 일치환되거나, 서로 독립적으로, 이치환되거나 저급 알킬렌- 또는 저급 알킬렌옥시 -저급 알킬렌에 의해 이치환되는 카바모일, 포밀; 디-저급 알콕시메틸 또는 옥시-저급 알킬렌 옥시 메틸렌에 의해 치환되며 ; R2가 유리형 ; 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시-저급알킬, -저급 알케닐 또는 -저급 알키닐로부터 유도된 알콜에 의해 에스테르화되는 카복실; 아미노 그룹이 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐- 저급 알킬, 페닐-저급 알케닐 또는 페닐-저급 알키닐에 의해 일치환되거나, 서로 독립적으로, 이치환되거나 저급 알킬렌- 또는 저급 알킬렌옥시-저급 알킬렌에 의해 이치환되는 카바모일; 아미노 그룹이 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐-저급 알킬, 페닐-저급 알케닐 또는 페닐-저급 알키닐에 의해 일치환되거나, 서로 독립적으로 이치환되거나, 저급 알킬렌- 또는 저급 알킬렌옥시-저급 알킬렌에 의해 이치환되는 아미노, 저급 알카노일-; 페닐-저급 알카노일-; 벤조일-; 저급 알칸설포닐- 또는 벤젠설포닐-아미노; 포밀; 디-저급 알콕시메틸, 옥시-저급 알킬렌 옥시메틸렌; 하이드록실; 저급 알콕시 ; 저급 알케닐옥시; 페닐-저급 알콕시; 페녹시, S(0)m-R(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이다); 저급 알카노일, 아미노 그룹이 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐-저급알킬, 페닐- 저급 알케닐 또는 페닐-저급 알키닐에 의해 일치환되거나, 서로 독립적으로, 이치환되거나, 저급 알킬렌- 또는 저급 알킬렌옥시-저급 알킬렌에 의해 이치환되는 설파모일; 또는 POnH2(여기에서, n은 2 또는 3이다)이고;
X3이 -CH2-이며;
R3이 카복실, 5-테트라졸릴, SO3H, PO2H2, PO3H2또는 할로-저급 알킬설파모일이고,
여기에서, 환 A 및 B를 포함하는 (헤테로) 방향족 라디칼은 각 경우 치환되지 않거나, 할로겐, 하이드록실, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시 또는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시-저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알케닐 및 -저급 알키닐(이들은 각 경우 치환되지 않거나, 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환된다)을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된, 일반식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
X2가 치환되지 않거나, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐라디칼, 페닐 라디칼 또는 4개 이하의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노 사이클릭 헤테로 방향족 라디칼에 의해 치환된, 알킬렌 또는 알킬리덴이고, 여기에서, 알킬렌 또는 알킬리덴의 탄소원자는 C2-C6알킬렌에 의해 브리지될 수 있으며, 사이클릭 라디칼은 이의 일부분이 치환되지 않거나; 유리형, 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시-저급 알킬, -저급 알케닐 또는 -저급 알키닐로부터 유도되는 알콜에 의해 에스테르화되는 카복실; 아미노 그룹이 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐-저급 알킬, 페닐-저급 알케닐 또는 페닐-저급 알키닐에 의해 일치환되거나, 서로 독립적으로, 이치환되거나 저급 알킬렌- 또는 저급 알킬렌옥시-저급 알킬렌에 의해 이치환되는 카바모일; 포밀; 디-저급 알콕시메틸 또는 옥시-저급 알킬렌 옥시메틸렌에 의해 치환되거나, X2가 C5-C7사이클로알킬렌이며;
X3이 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴이고;
치환체 X1, R1, R2 및 R3이 상기에서 이미 기술된 의미를 가지며, 환 A 및 B를 포함하는 (헤테로)방향족 환은 상기 기술된 것과 같이 치환될 수 있는, 일반식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
R1이 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로-저급 알킬 또는 -저급 알케닐, 하이드록시-저급 알킬, 3 내지 7원 사이클로알킬 또는 페닐-저급 알킬이고;
X1이 CO, SO2, 또는 일반식(I)에 나타낸 것과 같은 질소원자에 부착된 카보닐 그룹의 탄소 원자를 갖는 -O-C(=0)-이며;
X2가 치환되지 않거나, 하이드록실, 카복실, 아미노, 구아니디노, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 3 내지 7원 사이클로알케닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜 라디칼에 의해 치환된 C1-C10알킬렌 또는 C1-C7알킬리덴이고, 상기 치환체의 일부는 치환되지 않거나, 카복실; 저급 알콕시 카보닐; 페닐-저급 알콕시카보닐; 아미노 그룹이 치환되지 않거나 저급 알킬 페닐 -저급 알킬에 의해 일치환 되거나 서로 독립적, 이치환되는 카바모일; 포밀; 디-저급 알콕시 메틸 또는 옥시-저급 알킬렌옥시 메틸렌에 의해 치환될 수 있으며;
R2가 카복실; 저급 알콕시-; 페닐- 저급 알콕시-; 저급 알케닐 옥시- 또는 저급 알콕시-저급 알콕시-카보닐; 아미노 그룹이 치환되지 않거나 저급 알킬 또는 페닐- 저급 알킬에 의해 일치환되거나, 서로 독립적으로, 이치환 되거나 저급 알킬렌에 의해 이치환되는 카바모일(이는 2개의 인접 탄소원자에서 벤젠 환과 축합될 수 있다) 또는 저급 알킬렌 옥시-저급 알킬렌, 아미노 그룹이 치환되지 않거나, 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬에 의해 일치환되거나, 서로 독립적으로, 이치환되거나 저급 알킬렌- 또는 저급 알킬렌옥시-저급 알킬렌에 의해 이치환되는 아미노; 저급 알카노일; 페닐-저급 알카노일-; 벤조일-; 저급 알칸설포닐- 또는 벤젠설포닐- 아미노; 포밀; 디-저급 알콕시메틸; 옥시-저급 알킬렌 옥시메틸렌; 1H-테트라졸-5-일; 피리딜; 하이드록실; 저급 알콕시; 페닐-저급 알콕시; 페녹시; S(0)m-R(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R은 저급 알킬이다); 저급 알카노일; 아미노 그룹이 치환되지 않거나, 저급 알킬 또는 페닐- 저급 알킬에 의해 일치환되거나, 서로 독립적으로, 이치환되는 설파모일, 또는 POnH2(여기에서, n은 2 또는 3이다)이고,
X3이 메틸렌이며;
R3이 카복실, 5-테트라졸릴, SO3H, PO2H2, PO3H2또는 할로-저급 알킬설파모일이며;
환 A 및 B를 포함하는 (헤테로)방향족 라디칼은 각 경우 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, 저급 알콕시, 및 저급 알킬 또는 저급 알콕시-저급 알킬(이는 각 경우 치환되지 않거나, 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환된다)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 일반식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
R1이 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로-저급 알킬 또는 -저급 알케닐, 하이드록시-저급 알킬, 3 내지 7원 사이클로알킬 또는 페닐-저급 알킬이고;
X1이 CO 또는 SO2이며 ,
X2가 치환되지 않거나, 하이드록실, 3 내지 7원 사이클로알킬, 3 내지 7원사이클로알케닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜 라디칼에 의해 치환된 C1-C10알킬렌 또는 C1-C7알킬리덴이고, 상기 치환체중 일부분은 치환되지 않거나, 카복실; 저급 알콕시카보닐; 페닐-저급 알콕시카보닐; 아미노 그룹이 치환되지 않거나, 저급 알킬 또는 페닐- 저급알킬에 의해 일치환됐거나, 서로 독립적으로, 이치환되는 카바모일; 포밀; 디-저급알콕시메틸 또는 옥시-저급 알킬렌옥시 메틸렌에 의해 이치환되는 카바모일에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
R2가 카복실; 저급 알콕시-; 페닐-저급 알콕시-; 저급 알케닐 옥시- 또는 저급 알콕시-저급 알콕시-카보닐; 아미노 그룹이치환되지 않거나, 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬에 의해 일치환되거나, 서로 독립적으로, 이치환 되거나 저급 알킬렌- 또는 저급 알킬렌옥시-저급 알킬렌에 의해 이치환되는 카바모일; 아미노 그룹이 치환되지 않거나, 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬에 의해 일치환되거나, 서로 독립적으로, 이치환되거나 저급 알킬렌- 또는 저급 알킬렌옥시-저급 알킬렌에 의해 이치환되는 아미노; 저급 알카노일; 페닐-저급 알카노일-; 벤조일-; 저급 알칸설포닐- 또는 벤젠설포닐- 아미노; 포밀; 디-저급 알콕시메틸; 옥시-저급알킬렌 옥시메틸렌; 옥실; 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, 페녹시, S(0)m-R(여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R은 저급 알킬이다); 저급 알카노일; 아미노 그룹이 치환되지 않거나, 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬에 의해 일치환되거나, 서로 독립적으로, 이치환되는 설파모일 또는 POnH2(여기에서, n은 2 또는 3이다)이고;
X3이 메틸렌이며;
R3이 카복실, 5-테트라졸릴, SO3H, PO2H2, PO3H2또는 할로-저급 알킬설파모일이고
환 A 및 B를 포함하는 (헤테로)방향족 라디칼은 각 경우 치환되지 않거나, 할로겐, 하이드록실, 저급 알콕시, 및 저급 알킬 또는 저급 알콕시-저급 알킬(이는 각 경우 치환되지 않거나, 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환된다)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 추가로 치환되는 일반식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
X2가 치환되지 않거나, 하이드록실, 3 내지 7원 사이클로알킬, 3 내지 7원 사이클로알케닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜 라디칼에 의해 치환된 C1-C10알킬렌 또는 C1-C7알킬리덴이고, 상기 치환체의 일부는 카복실; 저급 알콕시카보닐; 페닐-저급 알콕시카보닐; 아미노 그룹이 치환되지 않거나, 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬에 의해 일치환되거나, 서로 독립적으로, 이치환되는 카바모일; 포밀; 디-저급 알콕시메틸 또는 옥시-저급 알킬렌 옥시 메틸렌에 의해 치환되며, 여기에서, 알킬렌 또는 알킬리덴의 탄소원자는 C2-C6알킬렌에 의해 브리지될 수 있거나, X2가 C3-C7사이클로알킬렌이며;
X3이 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴이고; 치환체 X1, R1, R2및 R3이 상기 언급된 의미를 가지며; 환 A 및 B를 포함하는 (헤테로)방향족 환은 상기 언급된 것과 같이 치환될 수 있는, 일반식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
라디칼 R1, X1및 R3이 각각 상기 언급된 것과 같은 의미를 가지며; X2가 치환되지 않거나, 하이드록실, 3 내지 7원 사이클로알킬, 페닐 또는 이미다졸릴에 의해 치환된 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴이고;
R2가 카복실; 저급 알콕시-; 페닐- 저급 알콕시- 또는 저급 알콕시- 저급 알콕시-카보닐; 치환되지 않거나, 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬에 의해 일치환되거나, 서로 독립적으로, 이치환되는 카바모일; 아미노; 저급 알카노일-; 페닐-저급알카노일- 또는 저급 알칸설포닐 아미노; 하이드록실; 저급 알콕시; 페닐-저급 알콕시 또는 페녹시이며;
X3가 -CH2-이고 ;
환 A 및 B를 포함하는 (헤테로)방향족 라디칼이 각 경우, 치환되지 않거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬 또는 저급 알콕시-저급 알킬을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는, 일반식 (I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
X2가 치환되지 않거나, 하이드록실, 3 내지 7원 사이클로알킬, 7원 사이클로 알케닐, 페닐 또는 이미다졸릴에 의해 치환된 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴(여기에서, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴의 탄소 원자는 C2-C6알킬렌에 의해 브리지될 수 있다)이거나, X2가 C3-C7사이플로알킬렌이며;
변수 X1, X3, R1및 R3이 상기 언급된 의미를 가지고;
환 A 및 B는 상기 언급된 것과 같이 치환될 수 있는, 일반식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기 식에서,
라디칼 R1, X1, X2, R2및 R3는 각각 상기 언급된 의미를 가지며, 환 A 및 B는 상기 언급된 것과 같이 치환될 수 있다.
특히, 본 발명은,
X2가 치환되지 않거나, 하이드록실 또는 3 내지 7원 사이클로 알킬에 의해 치환된, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴 (여기에서, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴의 탄소 원자는 C2-C6알킬렌, 특히 C4-C5알킬렌에 의해 브리지될 수 있다.)이거나, X2가 사이클로알킬렌이고; 라디칼 R1, X1, R2및 R3는 각 경우 상기 언급된 것과 같은 의미를 가지며, 환 A 및 B는 상기 언급된 것과 같이치환될 수 있다.
특히, 본 발명은
X2가 하기 일반식(Ib) 그룹이고;
R2가 카복실, 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시-저급 알콕시카보닐, 하이드록실, 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, 페녹시, 아미노, 저급 알카노일 아미노, 페닐-저급 알카노일아미노 또는 저급 알칸설포닐 아미노이며;
변수 R1, X 및 R3이 각 경우 상기 언급된 의미를 가지고; 환 A 및 B를 포함하는 (헤테로)방향족 라디칼은 각 경우 치환되지 않거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬에 의해 치환된 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다;
Figure kpo00004
상기 식에서,
p는 0 또는 1이고, q는 1이며, r은 0 또는 1이거나;
P는 1 내지 8이고, q 및 r은 각 경우 0이며;
X4는 치환되지 않거나, 하이드록실, 3- 내지 7원 사이클로알킬, 페닐 또는 이미다졸릴에 의해 치환된 저급 알킬 또는 페닐이며; X5는 수소 또는 저급 알킬이다.
특히, 본 발명은
X2가 일반식(Ib) 그룹(여기에서, p는 0 또는 1이고, q는 1이고, r은 0 또는 1이거나, p는 1 내지 8이며, q 및 r은 각각 0이고; X4는 치환되지 않거나, 하이드록실, 3 내지 7원 사이클로헥실, 페닐 또는 이미다졸릴에 의해 치환된, 저급 알킬 또는 페닐이며 ; X5는 수소 또는 저급알킬이거나; X4및 X5가 함께는 C2-C6알킬렌, 특히 C4-C5알킬렌이다) 이거나, X2가 C5-C7사이클로알킬렌, 특히 C5-C6사이클로 알킬렌이며;
R2가 카복실, 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시-저급 알콕시카보닐, 하이드록실, 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, 페녹시, 아미노,저급 알카노일아미노, 페닐-저급 알카노일아미노 또는 저급 알칸설포닐아미노이고;
라디칼 R1, X1및 R3이 각각 상기 언급된 의미를 가지며;
환 A 및 B를 포함하는 (헤테로)방향족 라디칼은 각 경우, 치환되지 않거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 하이드록실-저급 알킬에 의해 치환된, 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
R1이 저급 알킬(특히, C3-C5알킬) 또는 저급알케닐(특히 C3-C5알케닐)이고;
X1이 CO 또는 SO2이며 ; X2가 일반식(Ib)의 그룹[여기에서, p 및 r은 0 또는 1이고, q는 1이고; X4는 치환되지 않거나, 하이드록실, 3 내지 7원 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로헥실) 또는 치환되지 않거나, 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환된 페닐 또는 이미다졸릴(예를 들어, 4-이미다졸릴)에 의해 치환된 저급 알킬, 특히 C1-C4알킬, 또는 페닐이며; X5는 수소 또는 저급 알킬(예를 들어, C1-C4알킬)이거나; X4및 X5가 함께는 C2-C6알킬렌(예를 들어, C4-C5알킬렌) 이다]이거나, X2가 C3-C7사이클로알킬렌(예를 들어, C5-C6사이클로알킬렌, 예를 들어 1,4-사이클로 헥실렌)이며;
R2가 카복실, 저급 알콕시카보닐(예를 들어, C2-C5알콕시카보닐), 페닐-저급 알콕시카보닐(예를 들어, 페닐-C1-C4알콕시카보닐), 저급 알콕시-저급 알콕시카보닐(예를 들어, C1-C4알콕시-C2-C5알콕시카보닐), 하이드록실 또는 저급 알콕시(예를 들어, C1-C4알콕시)이고;
R3이 카복실 또는 5-테트라졸릴이며;
환 A 및 B를 포함하는 (헤테로)방향족 라디칼은 각 경우, 치환되지 않거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬에 의해 치환된 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 R1이 저급 알킬(특히 C3-C5알킬) 또는 저급알케닐(특히 C3-C5알케닐)이고;
X1이 CO 또는 SO2이며;
X2가 일반식(Ib)의 그룹[여기에서, p 및 r은 0 또는 1이고, q는 1이고,X4는 치환되지 않거나, 하이드록실, 3 내지 7원 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로헥실) 또는 치환되지 않거나, 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환된 페닐 또는 이미다졸릴(예를 들면, 4-이미다졸릴)에 의해 치환된 저급 알킬, 특히 C1-C4 알킬, 또는 페닐이며; X5 수소 또는 저급 알킬(예를 들어, C1-C4알킬)이다]이고;
R2가 카복실, 저급 알콕시카르보닐(예를 들어, C2-C5알콕시카보닐), 페닐-저급 알콕시카보닐(예를 들어, 페닐-C1-C4알콕시카보닐), 저급 알콕시-저급 알콕시카보닐(예를 들어, C1-C4알콕시-C2-C5알콕시카보닐), 하이드록실 또는 저급 알콕시(예를 들어, C1-C4알콕시)이고;
R3이 카복실 또는 5-테트라졸릴이며;
환 A 및 B를 포함하는 (헤테로)방향족 라디칼이 각 경우, 치환되지 않거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬에 의해 치환된 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
R1이 저급 알킬(특히 C3-C5알킬) 또는 저급알케닐(특히 C3-C5알케닐)이고,
X1이 CO 또는 SO2이며;
X2가 일반식(Ib)의 그룹[여기에서, p 및 r은 0 또는 1이고, q는 1이고; X4는 치환되지 않거나, 하이드록실, 3 내지 7원 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로헥실) 또는 치환되지 않거나, 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환된 페닐 또는 이미다졸릴(예를 들어, 4-이미다졸릴)에 의해 치환된 저급 알킬, 특히 C1-C4알킬, 또는 페닐이며; X5는 수소 또는 저급 알킬(예를 들어, C1-C4알킬)이다]이고;
R2가 카복실, 저급 알콕시카보닐(예를 들어, C2-C5알콕시카보닐), 페닐-저급 알콕시카보닐(예를 들어, 페닐-C1-C2알콕시카보닐), 저급 알콕시-저급 알콕시카보닐(예를 들어, C1-C4알콕시-C4-C5알콕시카보닐), 하이드록실 또는 저급 알콕시(예를 들어, C1-C4알콕시)이고;
R3이 카복실 또는 5-테트라졸릴이며;
환 A 및 B를 포함하는 (헤테로)방향족 라디칼이 각 경우, 치환되지 않거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬에 의해 치환된 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
R1이 저급 알킬(특히 C3-C5알킬) 또는 저급 알케닐(특히 C3-C5알케닐)이고;
X1이 CO 또는 SO2이며,
X2가 일반식(Ib)의 그룹(여기에서, p는 1 내지 8이고, q 및 r은 0이다)이고;
R2가 하이드록실 쏘는 저급알콕시(예를 들어, C1-C4알콕시), 페닐-저급 알콕시(예를 들어, 페닐-C1-C4알콕시), 페녹시, 저급 알카노일아미노(예를 들어, C1-C4알카노일아미노), 페닐-저급 알카노일아미노(예를 들어, 페닐-C1-C4알카노일아미노), 또는 저급 알칸설포닐아미노 (예를 들어, C1-C4알칸설포닐아미노)이며 ; R3이 카복실 또는 주로 5-테트라졸릴이며; 환 A 및 B를 포함하는 (헤테로)방향족 라디칼이 각 경우, 치환되지 않거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬에 의해 치환된 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 우선적으로
R1이 C3-C5알킬 또는 부차적으로 C3-C5알케닐이고;
X1이 CO 또는 SO2이며 ;
X2가 일반식(Ib)의 그룹[여기에서, p 및 r은 서로 독립적으로 0 또는 1이고, q는 1이고, X4는 C1-C4알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1- 또는 2-부틸), 하이드록시-C1-C4알킬(예를 들어, 하이드록씨메틸), C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬(예를 들어, 사이클로헥실메틸), 페닐-C1-C4알킬(예를 들어 벤질), 또는 이미다졸릴-C1-C4알킬(예를 들어, 이미다졸-4-일메틸) 이며;
X5는 수소 또는 C1-C4알킬(예를 들어, 메틸)이거나; X4및 X5가 함께는 테트라메틸렌 또는 펜타 메틸렌이다]이고,
R2가 카복실, C2-C5알콕시카보닐, 또는 페닐-C1-C4알콕시 카보닐(예를 들면, 벤질옥시카보닐 )이고;
R3이 카복실 또는 특히, 5-테트라졸릴인 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 우선적으로,
R1이 C3-C5알킬 또는 부차적으로 C3-C5알케닐이고;
X1이 CO 또는 SO2이며 ;
X2가 일반식(Ib)의 그룹[여기에서, p 및 r은 각 경우 0 또는 1이고, q는 1이고; X4는 C1-C4킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1- 또는 2-부틸),하이드록시- C1-C4알킬(예를 들어, 하이드록시메틸), C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬(예를 들어, 사이클로헥실메틸), 페닐- C1-C4알킬(예를 들어, 벤질), 또는 이미다졸릴-C1-C4알킬(예를 들어, 이미다졸-4-일메틸)이며; X5는
수소이다]이며;
R2가 카복실, C2-C5알콕시카보닐, 또는 페닐-C1-C4알콕시카보닐(예를 들면, 벤질옥시 카보닐)이고;
R3이 카복실 또는 특히, 5-테트라졸릴인 일반석(la)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 우선적으로
R1이 C3-C5알킬(예를 들어, 프로필, 부틸 또는 펜틸)이고;
X1은 CO이며;
X2가 일반식(Ib)의 그룹[여기에서, q 및 r은 0이고, p는 1 내지 3, 특히 2이거나; p 및 C는 1이고 r은 0이며; X4는 C1-C4알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 1- 또는 2-부틸)이고; X5는 수소 또는 C1-C4알킬(예를 들어, 메틸)이다]이고;
R2가 카복실 또는 C2-C5알콕시카보닐(예를 들어 메톡시- 또는 에톡시카보닐)이고,
R3이 카복실 또는 5-테트라졸릴인 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 우선적으로
R1이 C3-C5알킬(예를 들어, 프로필, 부틸 또는 펜틸)이고; X1은 CO이며;
X2가 일반식(Ib)의 그룹[여기에서, p는 0 또는 1이고, r은 0이며, q는 1이고; X4는 C1-C4알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 1- 또는 2-부틸)이며 ; X5는 수소 또는 C1-C4알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이거나; X4및 X5가 함께는 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌이다]이고; R2가 카복실 또는 C2-C5알콕시카보닐(예를 들어, 메톡시- 또는 에톡시카보닐)이며,
R3이 카복실 또는 5-테트라졸릴인 일반식(Ia) 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 우선적으로
R1은 C3-C5알킬(예를 들어 , 프로필, 부틸 또는 펜틸)이고,
X2가 CO이고 ;
X2가 일반식(Ib)의 그룹(여기에서, p는 0 또는 1이고 r은 0이며 Q는 1이고; X4및 X5가 함께는 테트라메틸렌이거나 펜타 메틸렌이다)이며;
R2가 카복실 또는 C2-C5알콕시카보닐(예를 들어, 메톡시- 또는 에톡시카보닐)이고;
R3이 5-테트라졸릴인 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 우선적으로
R1이 C3-C5알킬(예를 들어, 프로필, 부틸 또는 펜틸)이고
X1이 CO이며 ;
X2가 일반식(Ib)의 그룹[여기에서, p 및 r은 0 또는 1이며 q는 1이고; X4는 C1-C4알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 1- 또는 2-부틸)이며; X5는 수소이다]이고;
R2가 카복실 또는 C2-C5알콕시카보닐(예를 들어, 메톡시- 또는 에톡시카보닐)이고;
R3이 5-테트라졸릴인 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 실시예에 나타난 신규 화합물 및 여기에 기술된 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 염의 제조방법은 공지된 방법으로 수행되며, 예를 들어, a) 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염에 있어서, Z1을 R3로 전환시키거나, b) 일반식(IIIa)의 화합물, 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 하기 일반식(IIIb)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고, 경우에 따라, 본 방법 또는 기타 방법에 따라 수득 가능한, 유리형태 또는 염 형태의 일반식(I)의 화합물을 다른 일반식(I)의 화합물을 다른 일반식(I)의 화합물로 전환시키고, 본 방법에 따라 수득가능한 이성체의 혼합물을 분리시키며, 목적하는 이성체를 분리시키며/시키거나 본 방법에 따라 수득 가능한 유리화합물(I)을 염으로 전환시키거나, 본 방법에 따라 수득가능한 일반식(I)의 화합물의 염을 일반식(I)의 유리 화합물 또는 기타 염으로 전환시킴을 포함한다.
Figure kpo00005
상기 식에서,
Z1은 R3로 전환될 수 있는 라디칼이고,
R1내지 R3, X1내지 X3, 환 A 및 환 B는 전술한 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
각 경우 일반식(I)의 상응하는 염과 연관되어 상기 기술된 것과 같이 하나 이상의 염기성 중심을 갖는 출발물질 [예를 들어, 일반식(IIIb)]의 염은 적절한 산부가염이며, 산성 그룹을 갖는 출발물질[예를 들어, 일반식(IIIa)]의 염은 염기와 함께 염으로 존재한다.
예를 들어, 변수 R3로 전환될 수 있는 Z1 라디칼은 시아노, 머캅토, 할로겐, 그룹 -N2+A-(여기에서, A-는 산, 아미노 및 다양한 작용성 개질형인 COOH, SO3H, PO3H2또는 PO2H2뿐만 아니라 N-보호된 5-테트라졸릴이다)이다.
예를 들어, 일반식(IIIa) 화합물의 반응성 유도체는 활성화된 에스테르 또는 이로부터 유도된 반응성 무수물, 및 또한 반응성 사이클릭 아미드이다.
상기 및 하기에서 다양하게 기술된 반응은 예를 들어 적절한 용매 또는 회석제 또는 이의 혼합물의 부재하 또는 일반적으로 존재하에서 수행되며, 요구되는 반응은 냉각, 실온 또는 가온하면서 수행되고, 예를 들어, 약 -80℃ 내지 반응 매질의 비점이하, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 +200℃의 범위에서, 경우에 따라, 폐쇄 용기 , 압력하, 불활성 기체 대기 및/또는 무수 조건하에서 수행된다.
[변형방법a]
예를 들어, 5-테트라졸릴 R3로 전환될 수 있는 Z1라디칼은 시아노 또는 보호된 5-테트라졸릴이다.
R3가 5-테트라졸릴인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해서는, 예를 들어 Z1이 시아노인 일반식(II)의 출발물질을 사용하며, 이를 아지드(예를 들어, NH3또는 특히 이의 염, 예를 들어 이의 알칼리 금속염) 또는 오르가노틴 아지드[예를 들어, 트리(저급)알킬- 또는 트리아릴틴 아지드]와 반응시킨다. 예를 들어, 바람직한 아지드는 나트륨 아지드 및 칼륨 아지드 및 또한 트리-C1-C4알킬 아지드(예를 들어, 트리에틸- 또는 트리부틸틴아지드) 및 트리페닐틴 아지드)이다. 바람직하게는, 테트라졸-5-일은 R2가 카복실이 아닌 일반식(II)의 화합물을 사용하여 제조한다.
보호된 5-테트라졸릴에 대해 적합한 보호 그룹은 테트라졸 화학에 일반적으로 사용되는 보호 그룹으로, 특히 트리페닐메틸, 예를 들어 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않는 벤질(예를 들어, 4-나트로벤질), 저급 알콕시메틸(예를 들어, 메톡시- 및 에톡시메틸), 저급 알킬티오메틸(예를 들어, 메틸티오메틸), 실릴(예를 들어, 트리-저급알킬실릴, 즉, 디메틸-3급-부틸- 및 트리이소프로필실릴) 및 2-시아노에틸, 또한 저급 알콕시-저급 알콕시메틸(예를 들어, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질 옥시메틸 및 펜아실)이다.
보호그룹은 공지된 방법을 사용하여 제거한다[참조; J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience(1980)]. 그러므로, 예를 들어 트리페닐메틸 그룹은 일반적으로 특히 산의 존재하에서의 가수분해 또는 가수소분해 촉매의 존재하에서 가수소분해 반응에 의해 제거되며, 예를 들어, 4-니트로벤질은 가수소분해 반응 촉매의 존재하에서 가수소분해 반응에 의해 제거되고, 메톡시- 또는 에톡시메틸은 예를 들어 트리- 저급알킬틴 브로마이드(예를 들어, 트리에틸- 또는 트리부틸틴 브로마이드)로 처리시킴으로써 제거되며, 예를 들어, 메틸티오메틸은 트리플루오로아세트산으로 처리함에 의해 제거되고, 예를 들어, 실릴 라디칼은 불소[예를 들어, 테트라-저급알킬암모늄 플루오라이드(예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드), 또는 알칼리금속 플루오라이드(예를 들어, 나트륨 플루오라이드)]로 처리함에 의해 제거되며, 예를 들어, 2-시아노에틸은 수산화나트륨 용액으로 가수분해시킴에 의해 제거되고, 예를 들어, 2-메톡시에톡시메틸은 염산으로 가수분해시킴에 의해 제거되며, 예를 들어, 벤질옥시메틸 및 펜아실은 수소화 반응촉매의 존재하에서 가수소분해 반응에 의해 제거된다.
예를 들어, SO3H=R3로 전환될 수 있는 라디칼은 머캅토 그룹이다. 예를 들어, 이러한 종류의 그룹을 함유하는 일반식(II)의 출발물질은 공지된 산화법에 의해 산화되어 R3가 SO3H인 일반식(I)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 적합한 산화제는 무기 과산(예를 들어, 광산의 과산, 예를 들어, 과요오드산 또는 과황산), 유기 과산(예를 들어, 적합한 과카복실산 또는 과황산, 예를 들면 과포름산, 과아세트산, 트리플루오로과아세트산 또는 과벤조산 또는 p-톨루엔 과설폰산), 또는 과산화수소와 산의 혼합물(예를 들어, 과산화수소와 아세트산의 혼합물)이다.
산화는 적합한 촉매, 적합한 산[예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 카복실산(아세트산 또는 트리플루오로아세트산)], 또는 촉매로 언급된 전이 금속 산화물[예를 들어, (VII)아족 원소의 산화물(산화 바나듐, 산화 몰리브덴 또는 산화 텅스텐)]의 존재하에서 일반적으로 수행된다. 산화는 온화한 조건, 예를 들어 약 50℃ 내지 약 +100℃의 온도 범위에서 수행된다.
PO3H2=R3로 전환될 수 있는 그룹은 예를 들어, 그룹 N2+A-[여기에서, A-는 산(예를들어, 광산)의 음이온이다]로 이해되어 진다. 예를 들어 , 이러한 종류의 디아조늄 화합물은 P(III) 할라이드(예를 들어, PLC3또는 PBr3)와 공지된 방법으로 반응시켜, 가수분해로 후처리하면, R3가 PO3H2인 일반식(I)의 화합물이 수득가능하다.
예를 들어, 할로알킬설파모일 R3로 전환될 수 있는 적합한 Z1라디칼은 1급 아미노이다.
R3가 할로알킬설파모일인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해서는, 예를 들어 상응하는 아닐린을 일반적으로 반응성 에스테르화된 할로알킬설폰산과 반응시키며, 이 반응은 염기의 존재 또는 부재하에서 수행된다. 바람직한 반응성 에스테르화된 할로설폰산은 상응하는 할라이드, 예를 들어 염소 또는 브롬이다.
예를 들어, COOH=R3로 전환될 수 있는 라디칼 Z1은 작용성 개질된 카복실(예를 들어, 시아노, 에스테르화되거나 아미드화된 카복실, 하이드록시메틸 또는 포밀)이다.
예를 들어, 에스테르화된 카복실은 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 지환족 또는 방향족 알콜에 의해 에스테르화된 카복실이다. 예를 들어, 지방족 알콜은 저급 알칸올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, s-부탄올 또는 t-부탄올)이며, 예를 들어, 적합한 지환족 알콜은 3 내지 8원 사이클로 알칸올(예를 들어, 사이클로펜탄올, -헥산을 또는 -헵탄올)이다. 예를 들어, 방향족 알콜은 각 경우 치환되거나 치환될 수 없는 페놀 또는 헤테로사이클릭 알콜, 특히 하이드록시피리딘(예를 들어, 2-, 3- 또는 4-하이드록시 피리딘)이다. 또한 카복실은 실릴화된 알콜로 에스테르화될 수 있으며, 이는 특히 트리-(C1-C4)알킬실릴-(C1-C4)알콕시카보닐, 특히 트리메틸실릴에톡시카보닐이다.
예를 들어, 아미드화된 카복실은 카바모일, 하이드록시, 아미노 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐에 의해 일치환되는 카바모일; 저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환되는 카바모일 또는 4 내지 7원 알킬렌 또는 3-아자-, 3-저급 알킬아자-, 3-옥소 또는 3-티아알킬렌에 의해 이치환되는 카바모일이다. 언급될 수 있는 예는 카바모일, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 카바모일(예를 들어, N-메틸-, N-에틸-, N,N-디메틸-, N,N- 디에틸- 또는 N,N-디프로필카바모일), 피롤리디노- 또는 피페리디노카보닐, 모르폴리노-, 피페라지노- 또는 4-메틸 피페라지노- 및 또한 티오모르폴리노카보닐, 아닐리노카보닐, 또는 저급알킬, 저급알콕시 및/또는 할로겐에 의해 치환된 아닐리노카보닐이다.
예를 들어, 바람직한 작용성 개질된 카복실은 저급 알콕시카보닐[예를 들어, 메톡시- 또는 에톡시카보닐, 트리-(C1-C4)알킬실릴-(C1-C4)알콕시카보닐, 특히 트리메틸실릴 에톡시카보닐], 또는 시아노이다. 예를 들어, R3가 카복실인 일반식(I)의 화합물은 특히 염기의 존재하에서 가수분해시키는 공지된 방법으로 Z1이 작용성 개질된 카복실인 일반식(II)의 화합물로부터 출발하여, 적합한 트리-(C1-C4)알킬실릴-(C1-C4) 알콕시카보닐 유도체의 경우, 예를 들어 암모늄 플루오라이드(예를 들어, 테트라-저급 알킬 암모늄 플루오라이드, 즉 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드)로 처리하거나, 벤질옥시카보닐 유도체의 경우 수소화반응 촉매의 존재하에서 가수소 분해 반응에 의해 제조하거나, Z1이 하이드록시메틸 또는 포밀인 일반식(II)의 화합물로부터 출발하고, 일반적인 산화제를 사용하여 산화시킴으로써 제조된다
예를 들어, 산화는 저급 알칸카복실산(예를 들어, 아세트산), 케톤(예를 들어, 아세톤), 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란), 헤테로사이클릭방향족(예를들어, 피리딘) 또는 물 또는 이의 혼합물과 같은 불활성 용매중에서, 경우에 따라, 냉각 또는 가온(예를 들어, 약 0℃ 내지 약 150℃)시키면서 수행한다. 예를 들어, 적합한 산화제는 산화 전이 금속 화합물, 특히 아족(I), (VI) 또는 (VIII)의 원소이다. 언급될 수 있는 예는 은 화합물(예를 들어, 은 니트레이트, 은 옥사이드 또는 은 피콜리네이트), 크롬 화합물(예를 들어, 크롬 트리옥사이드 또는 칼륨 디크로메이트), 망간 화합물(예를 들어, 칼륨 과망가네이트, 테트라부틸암모늄 과망가네이트 또는 벤질(트리에틸) 암모늄 과망가네이트)이다. 예를 들어, 기타 산화제는 주족 IV 의 원소를 갖는 적합한 화합물 (예를 들어, 이산화납), 또는 할로겐-산소 화합물(예를 들어, 나트륨 요오데이트 또는 칼륨 과요오데이트)이다.
그러므로, 예를 들어, 하이드록시메틸 및 포밀은 카복실 R3로 산화된다.
이러한 변형 방법은 일반식(I)의 화합물(여기에서, 변수들은 불포화 라디칼과 상이한 의미를 갖는다)의 제조에 바람직하게 적합하다.
예를 들어, 적합한 염기는 알칼리 금속 하이드록사이드, 하이드라이드, 아미드, 알칸올레이트, 카보네이트, 트리페닐메틸리드, 디-저급 알킬아미드, 아미노알킬아미드 또는 저급 알킬실릴아미드, 나프탈렌아미드, 저급알킬아민, 염기성 헤테로사이클, 암모늄 하이드록사이드 및 카보사이클릭아민이다. 언급될 수 있는 실시예는 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 탄산칼륨, 리튬 트리페닐메틸리드, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 3-(아미노프로필)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 디메틸 아미노나프탈렌, 디- 또는 트리에틸아민, 또는 에틸디이소프로필아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 및 1,8-디아자-비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)이다.
예를 들어, 일반식(II)의 출발물질은 일반식 R2-X2-NH2(IIa)의 화합물과 하기 일반식(IIb)의 화합물을 염기의 존재하에서 반응시키고, 이렇게 하여 수득된 일반식(IIc)의 화합물을, 다음 단계에서 변형 방법 b)와 유사하게 일반식(IIIa)의 화합물과 반응시킴에 의해 용이하게 수득된다;
Figure kpo00006
상기식에서,
Z2는 -X3-Z4이고, Z4는 반응성 에스테르화된 하이드록실이다.
반응성 에스테르화된 하이드록실 Z4는 특히 강 무기산 또는 유기 설폰산(예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐), 설포닐옥시(예를 들어, 하이드록시 설포닐옥시), 할로설포닐옥시(예를 들어, 플루오로설포닐옥시), 예를 들어 치환되지 않거나 할로겐에 의해 치환된 C1-C7알칸설포닐옥시 (예를 들어, 메탄- 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시), C5-C7사이를로알칸설포닐옥시(예를 들어, 사이클로헥산설포닐옥시), 또는 치환되지 않거나, 예를 들어 C1-C7알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 벤젠설포닐옥시 (예를 들어, p-브로모벤젠- 또는 p-톨루엔 설포닐옥시)이다.
예를 들어, 일반식(IIb)의 화합물은 EP 253,310에 공지되어 있거나. 자체 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 일반식(IIa)의 화합물은 필수적으로 공지되어 있거나, 자체 공지된 제조방법과 유사하게 수득가능하다.
[변형방법b]
일반식(IIIa)의 화합물의 활성화된 에스테르는 특히 에스테르화되는 라디칼의 결합 탄소 원자에서 포화되지 않은 에스테르, 예를 들어 비닐에스테르(예를 들어, 비닐 아세테이트와 적당한 에스테르화의 트랜스에스테르화를 통해 수득할 수 있다.; 활성화된 비닐 에스테르법), 카바모일비닐 에스테르(예를 들어 적당한 산을 이속사졸리움 시약으로 처리함으로써 수득할 수 있다. ; 1,2-옥사졸륨 또는 우드워드(Woodward)법 또는 1-저급 알콕시비닐 에스테르(예를 들어, 적당한 산을 저급 알콕시아세틸렌으로 처리함으로써 수득할 수 있다. 에톡시아세틸렌법)와 같은 비닐 에스테르형; 또는 N,N'-이치환된 아미디노 에스테르(예를 들어, 적당한 산을 적당한 N,N'-이치환된 카보디이미드, 예를 들어, N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드로 처리함으로써 수득할 수 있다.;카보디이미드법) 또는 N,N-이치환된 아미디노 에스테르(예를 들어, 적당한 산을 N,N'-이치환된 시아나미드로 처리함으로써 수득할 수 있다; 시아나미드법)과 같은 아미디노형 에스테르; 적당한 아릴 에스테르, 특히 전자-구인성 치환체로 치환된 페닐 에스테르 (예를 들어, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드와 같은 축합제의 존재하에서, 적당한 산을, 예를 들어, 4-니트로페놀, 4-메틸 설포닐페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 2,3,4,5,6-펜타클로로페놀 또는 4-페닐디아조페놀과 같은 적당히 치환된 페놀로 처리함으로써 수득할 수 있다; 활성화된 아릴에스테르법); 시아노메틸 에스테르(예를 들어, 염기의 존재하에서 적당한 산을 클로로아세토니트릴로 처리함으로써 수득할 수 있다; 시아노메틸 에스테르법); 티오 에스테르, 특히, 예를 들어 치환되지 않거나 니트로로 치환된 페닐티오 에스테르(예를 들어, 특히 무수물 또는 카보디이미드법의 도움으로 적당한 산을 치환되지 않거나 니트로로 치환된 티오페놀로 처리함으로써 수득할 수 있다; 활성화된 티올 에스테르법) 또는 특히 아미노 또는 아미도 에스테르(예를 들어, 무수물 또는 카보디이미드법에 의해 적당한 산을 N-하이드록시아미노 또는 N-하이드록시아미도 화합물 및 이의 활성화된 유도체, 예를 들어 N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시피페리딘, N-하이드록시프탈이미드, N-하이드록시-5-노르보넨- 또는 노르보난-2,3-디카복스이미드, 1-하이드록시 벤조트리아졸 또는 벤조트리아졸-1-일옥시포스포늄 염 또는 벤조트리아졸-1-일우로늄 염, 또는 3-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진-4-온으로 처리함으로써 수득할 수 있다; 활성화된 N-하이드록시에스테르법)이다.
산 무수물은 대칭이거나 바람직하게는 이들 산의 혼합된 무수물, 예를 들어, 무기산과의 무수물, 예를 들어 산 할라이드를 특히 산 클로라이드(예를 들어, 적당한 산을 티오닐 클로라이드, 오염화인 또는 옥살릴 클로라이드로 처리함으로써 수득할 수 있다; 산 클로라이드법), 아지드(예를 들어, 적당한 산 에스테르로부터 상응하는 하이드라지드를 경유하여 이를 질산으로 처리함으로써 수득할 수 있다; 아지드법), 카본산 반-에스테르, 예를 들어 저급 알킬 카보네이트 반-에스테르와의 무수물(예를 들어, 적당한 산을 저급 알킬 클로로포르메이트 또는 1-저급 알콕시카보닐-2-저급 알콕시-1,2-디하이드로퀴놀린, 예를 들어 1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린으로 처리함으로써 수득할 수 있다; 혼합된 0-알킬카본산 무수물법), 이할로겐화된, 특히 이염소화된 인산과의 무수물(예를 들어 , 적당한 산을 인 옥시클로라이드로 처리함으로써 수득할 수 있다; 인 옥시클로라이드 법), 다른 인산 유도체와의 무수물(예를 들어, 페닐 N-페닐포스포르아미도클로리데이트로 수득할 수 있는 유도체), 또는 인산 유도체와의 무수물; 또는 유기산과의 무수물, 예를 들어 유기 카복실산의 혼합된 무수물(예를 들어, 적당한 산을 치환되거나 치환되지 않는 저급 알칸- 또는 페닐- 저급 알칸 카보닐 할라이드, 예를 들어 페닐아세틸, 피발로일 또는 트리플루오로아세틸 클로라이드로 처리함으로써 수득할 수 있다; 혼합된 카본산 무수물법) 또는 유기 설폰산과의 혼합된 무수물(예를 들어, 적당한 산의 알칼리 금속염과 같은 염을 저급 알칸- 또는 아릴설포닐 클로라이드, 예를 들어 메탄- 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 적당한 유기 설포닐 할라이드로 처리함으로써 수득할 수 있다; 혼합 설폰산 무수물법), 및 또는 대칭 무수물(예를 들어, 카보디이미드 또는 1-디에틸아미노 프로판의 존재하에서 적당한 산의 축합으로 수득할 수 있다; 대칭 무수물법)일 수 있다.
적당한 사이클릭아미드는 특히 방향족 특성의 5-원 디아자사이클릭 화합물을 함유하는 아미드, 예를 들어, 이미다졸과의 아미드, 예를 들어 이미다졸(예를 들어, 적당한 산을 N,N'-카보닐디이미다졸로 처리함으로써 수득할 수 있다; 이미다졸법), 또는 피라졸, 예를 들어 3,5-디메틸피라졸(예를 들어, 산 하이드라지드를 아세틸아세톤으로 처리함으로써 수득할 수 있다; 피라졸리드법)과의 아미드이다.
아미드 화합물의 제조를 위한 축합 반응은 공지된 방법, 예를 들어 하기 문헌과 같은 표준 교과서에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다[참조; Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie (유기화학의 방법), 4판 15/II권, Georg Thieme VeR1ag, Stuttgart 1974, The Peptides (편집자 E. Gross 및 J.Meienhofer), 1 및 2권, Academic Press, London and New York, 1979/1980, 또는 M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-VeR1ag, Ber1in 1984].
축합 반응은,통상의 축합제 중의 하나의 존재하에 수행될 수 있다. 통상의 축합제는, 예를 들어, 디에틸-, 디프로필- 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드와 같은 카보디이미드 또는 특히 디사이클로헥실카보디이미드, 및 적당한 카보닐 화합물, 예를 들어, 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸리움-3'-설포네이트 및 2-3급-부틸-5-메틸이소옥사졸리움 퍼클로레이트와 같은 1,2-옥사졸리움 화합물, 카보닐이미다졸, 또는 적당한 아실아미노 화합물, 예를 들어 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2- 디하이드로퀴놀린, 및 활성화된 인산 유도체, 예를 들어 디페닐 포스포릴아지드, 디에틸포스포릴 시아나이드, 페닐 N-페닐 포스포르아미도클로리데이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피노일 클로라이드 또는 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다.
경우에 따라, 유기 염기, 예를 들어 벌키 라디칼을 갖는 트리-저급 알킬아민(예를 들어 에틸디이소프로필아민), 또는 헤테로사이클릭 염기(예를 들어 피리딘,4-디메틸아미노피리딘 또는 바람직하게는 N-메틸모포린)를 가한다.
산 무수물과 아민과의 축합반응은 예를 들어, 알칼리 금속 카보네이트 또는 하이드로겐 카보네이트(예를 들어 나트륨 또는 칼륨 카보네이트 또는 하이드로겐카보네이트)와 같은 무기 카보네이트(통상적으로 설페이트와 함께)의 존재하에서 수행될 수 있다.
축합 반응은 바람직하게는 불활성의 극성 비양성자성이고, 바람직하게는 무수인, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 카복스아미드(예를 들어 포름아미드 또는 디메틸포름아미드), 할로겐화된 탄화수소(예를 들어 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소 또는 클로로벤젠), 케톤(예를 들어 아세톤), 사이클릭 에테르(예를 들어 테트라 하이드로푸란), 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트), 또는 니트릴(예를 들어 아세토니트릴), 또는 이의 혼합물 중에서, 경우에 따라 감온 또는 승온에서, 예를 들어 약 -40℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 +50℃의 온도범위에서, 및 경우에 따라 불활성 기체 대기(예를 들어 질소 대기)하에서 수행된다.
반응성의 산 유도체가 또한 동일 반응계내에서 형성될 수 있다.
일반식(IIIb)의 출발물질은, 특히 상기 언급한 염기중 하나의 존재하에서, 예를 들어, 일반식(IIa)의 화합물과 일반식
Figure kpo00007
(여기서, Z3는 -X3-Z4이고, Z4는 반응성의 에스테르화된 하이드록실이다)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 일반식 (IIIb)(여기서, X3는 -CH2-이다)의 화합물을 제조하기 위해서는, 예를 들어, 일반식(IIa)의 화합물을 출발 물질로 사용하고 이를 일반식(IIIc)(여기서, Z3는 포르밀이다)의 화합물과 반응시킨다. 이러한 방식으로 수득할 수 있는 쉬프 염기(Schiff's base)를 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여 환원시킨다.
반응성의 에스테르화된 하이드록실 Z4는 특히 강한 무기산 또는 유기 설폰산, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 하이드록시설포닐옥시, 할로설포닐옥시(예를 들어 플루오로설포닐옥시), 치환되지 않거나, 예를 들어 할로겐으로 치환된 C1-7-알칸설포닐옥시(예를 들어, 메탄- 또는 트리 플루오로메탄설포닐옥시), C5-7-사이클로알칸설포닐옥시(예를 들어 사이클로헥산설포닐옥시) 또는 치환되지 않거나, 예를 들어 C1-7알킬 또는 할로겐으로 치환된 벤젠설포닐옥시(예를 들어, p-브로모벤젠- 또는 p-톨루엔설포닐옥시)와 같은 설포닐옥시로 에스테르화된 하이드록실이다.
이 방법으로 수득할 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 공지된 방식에 의해 본 발명에 따른 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 하이드록실-함유 화합물은 공지된 방법으로 에테르화시킬 수 있다. 이 에테르화는, 예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알칸올과 같은 알콜 또는 이의 반응성 에스테르를 사용하여 수행할 수 있다. 목적한 알콜의 적당한 반응성 에스테르는, 예를 들어, 강한 무기 또는 유기산, 예를 들어 상응하는 할라이드, 설페이트, 저급 알칸설포네이트 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠설포네이트(예를 들어 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 메탄-, 벤젠- 또는 p-톨루엔설포네이트)와의 에스테르이다. 이 에테르화는, 예를 들어, 염기, 알칼리 금속 하이드라이드, 하이드록사이드 또는 카보네이트, 또는 아민의 존재하에서 수행될 수 있다. 반대로, 저급 알콕시 화합물과 같은 상응하는 에테르는, 예를 들어, 무기산(예를 들어, 피리디늄 할라이드의 형태로 이롭게 존재할 수 있는 하이드로할산, 즉, 하이드로브롬산 또는 하이드로요오드산)과 같은 강산에 의해, 또는 루이스산 (예를 들어 III족 또는 상응하는 아-족 원소의 할라이드)에 의해 분해될 수 있다. 이 반응은, 경우에 따라, 냉각시키거나 가온하면서, 예를 들어 약 -20 내지 약 100℃의 온도범위에서, 용매 또는 희석제의 존재 또는 부재하에서 불활성 가스 및/또는 압력하에서 및, 경우에 따라, 밀폐된 용기내에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 하이드록시메틸 그룹-함유 화합물은, 예를 들어, 상응하는 카복실 또는 에스테르화된 카복실을 함유하는 화합물로부터 출발하여, 상응하는 화합물을 공지된 방법에 의한 환원, 예를 들어, 주기율표의 1족 및 3족의 원소로부터 형성된 하이드라이드와 같은 경우에 따라, 복합체일 수 있는 하이드라이드, 예를 들어 보로하이드라이드 또는 알루미노하이드라이드(예를 들어 리튬 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄하이드라이드, 디이소부틸알루미늄하이드라이드) (나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 알칼리 금속 시아노보로하이드라이드를 사용한 추가의 환원 단계가 필요할 수도 있다), 및 또한 디보란으로 환원시켜 제조할 수 있다.
방향족 구조 성분을 (저급)알킬티오[여기서, S(0)m-Rm은 0이다]로 치환할 경우, 이 성분을 통상의 방법을 사용하여 상응하는 (저급)알칸설피닐 또는 -설포닐로 산화시킬 수 있다. 설폭사이드 단계로 산화시키는데 적합한 산화제는, 예를 들어, 광산의 과산(예를 들어 과요오드산 또는 과황산)과 같은 무기 과산, 적당한 과카복실산 또는 과설폰산(예를 들어 과포름산, 과아세트산, 트리플루오로과아세트산 또는 과벤조산 또는 p-톨루엔과설폰산)과 같은 유기과산과, 또는 과산화수소와 산의 혼합물(예를 들어 과산화수소와 아세트산의 혼합물)이다.
산화는 통상적으로 적당한 촉매의 존재하에서 수행되며, 언급할 수 있는 촉매는 치환되거나 치환되지 않은 카복실산(예를 들어 아세트산 또는 트리 플루오로아세트산)과 같은 적당한 산, 또는 VII 아족 원소의 산화물(예를 들어 산화바나듐, 산화 몰리브데늄 또는 산화텅스텐)와 같은 전이 금속 산화물이다. 산화는 온화한조건하에서, 예를 들어 약 -50 내지 약 100℃의 온도하에서 수행된다.
설폰 단계로의 산화는 저온에서 촉매로써 사산화이질소를 사용하여 산소의 존재하에서, (저급)알킬티오를 직접(저급)알칸설포닐로 산화시키는 것과 같이, 수행될 수 있다. 그러나, 이 경우에 산화제는 보통 과량으로 사용된다.
라디칼 중의 하나가 아미노를 함유할 경우, 상응하는 일반식(I)의 화합물, 이의 토오토머 또는 염은 공지된 방법으로 N-알킬화시킬 수 있다; 즉, 카바모일 또는 카바모일을 함유하는 라디칼은 공지된 방법으로 N-알킬화될 수 있다. (아릴) 알킬화는, 예를 들어, (아릴) C1-7-알킬 할라이드(예를 들어, 브롬화물 또는 요오드화물)의 반응성 에스테르, (아릴) C1-7-알킬설포네이트(예를 들어 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트), 디-C1-7-알킬설페이트(예를 들어 디메틸 설페이트)를 사용하여, 바람직하게는 수산화나트륨 용액 또는 수산화 칼륨 용액과 같은 염기 조건하에서, 및 유리하게는 테트라부틸암모늄브로마이드 또는 벤질트리메틸암모늄 클로라이드와 같은 상 전이 촉매의 존재하에서 수행되나, 여기서 알칼리 금속 아미드, 하이드라이드 또는 알콕사이드(예를 들어 나트륨 아미드, 나트륨 하이드라이드 또는 나트륨 에톡사이드)와 같은 강한 염기성 축합제가 필요할 수 있다. 아미노는 또한 공지된 방식, 예를 들어 변형 b)와 유사하게 아실화될 수 있다.
치환체로써 에스테르화되거나 아미드화된 카복실 그룹을 함유하는 일반식(1)의 화합물에서, 이러한 유형의 그룹은, 예를 들어 가수분해에 의해, 예를 들어 염기성 시약 또는 광산과 같은 산성 시약의 존재하에서 유리 카복실 그룹으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 3급-부톡시카보닐은, 예를 들어 트리할로아세트산(예를 들어, 트리플루오로아세트산)으로 처리하는 식의 공지된 방법에 의해, 카복실로 추가로 전환될 수 있고, 벤질옥시카보닐은, 예를 들어 할로겐화 촉매의 존재하에서 촉매적 수소화, 예를 들어, 하기 기술된 방식에 의해 카복실로 전환될 수 있다.
또한, 치환체로써 카복실 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물에서, 특히 R3가 카복실과 상이할 경우, 이는, 예를 들어 산 시약(예를 들어 무기 또는 유기산 또는 염화 아연과 같은 루이스산)과 같은 적당한 에스테르화제, 또는 물을 결합시키는 축합제, 예를 들어 N,N'-디사이클로헥실카보디아미드와 같은 카보디이미드의 존재하에서, 저급 알콜과 같은 알콜로 처리함으로써; 또는 디아조-저급 알칸, 예를 들어 디아조메탄과 같은 디아조 시약으로 처리함으로써 에스테르화된 카복실 그룹으로 전환시킬 수 있다. 이는 또한 일반식(I)의 화합물의 카복실 그룹이 암모늄염 또는 금속염 형태, 예를 들어 알칼리 금속염형태(예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염 형태)와 같은 유리형태 또는 염 형태로 존재할 경우, 이 화합물을 (C1-7) 알킬할라이드(예를 들어 메틸 또는 에틸 브로마이드 또는 요오다이드)의 반응성 에스테르, 또는 적당한 (C1-7)알킬 에스테르와 같은 유기 설폰산 에스테르(예를 들어 메틸 또는 에틸 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트)로 처리함으로써 수득될 수 있다.
치환제로써 에스테르화된 카복실 그룹을 함유하는 일반식 (I)와 화합물은 트랜스에스테르화에 의해 예를 염기설 시약, 예를 들어 알칼리 금속(C1-7)알카노 에이트, (C1-7)알칸 올레이트 또는 알칼리 금속 시아나이드(예를 들어 나트륨 아세테이트, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드 또는 나트름 시아나이드), 또는 적당한 산성 시약과 같은 적당한 트랜스에스테르화제의 존재하에서, 경우에 따라 생성된 알콜을, 예를 들어 증류에 의해 제거하면서, 통상적으로 출발 물질중에서 에스테르화된 카복실 그룹의 알콜보다 고급인 알콜로 처리함에 의해 일반식(I)의 다른 에스테르 화합물로 트랜스에스테르화될 수 있다. 치환체로써 활성의 에스테르화된 카복실 그룹을 함유하는 일반식(I)의 소위 활성화된 에스테르는 출발 물질로 사용될 수 있고(하기 참조), 이는 (C1-7)알칸올로 처리함에 의해 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
치환체로써 카복실 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물에서, 또한 이는 첫째로 반응성 유도체, 예를 들어 아미드 화합물을 수득할 수 있다 이러한 경우에, 이 화합물은 직접 수득되거나 중간체화합물을 통해(예를 들어 카복실 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물의 4-니트로페닐 에스테르와 같은 활성화된 에스테르를 우선 1-비치환된 이미다졸과 반응시키고 이리하여 수득된 1-이미다졸릴카보닐 화합물을 아민과 반응시킨다) 수득될 수 있다. 그러나, 치환체로써, 예를 들어 (C2-8) 알킬카보닐을 함유하는 일반식(I)와 화합물의 (C1-7)알킬 에스테르와 같은 다른 비-활성화된 에스테르도 또한 아민과 반응시킬 수 있다.
방향족 환이 치환체로써 수소 원자를 함유할 경우, 수소 원자는 할로겐화제를 이용하여 통상의 방법으로 할로겐 원자로 대체시킬 수 있는데, 예를 들어 냉각시키면서, 약 -10℃ 내지 약 +100℃에서, 예를 들어 브롬, 브롬화수소산, 아실하이포브로마이드 또는 다른 유기 브롬 화합물(예를 들어 N-브로밀석신이미드, N-브로모아세트아미드, N-브로모프탈아미드, 피리디늄과브로마이드, 디옥산디브로마이드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인 또는 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-사이클로헥산디엔-1-온)로 브롬화시키거나, 주 염소원(예를 들어 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소)으로 염소화시킨다.
본 발명에 따른 화합물의 방향족 환이 아미노 그룹을 함유할 경우, 이 환은 통상의 방법, 예를 들어 광산과 같은 적당한 양성자산의 존재하에서, 이롭게는 반응 온도를 약 5℃ 이하로 유지시키면서 나트륨 니트라이트와 같은 니트라이트로 처리함으로써 디아조화시킬 수 있다. 이러한 방식으로 수득될 수 있고 염 형태로 존재하는 디아조늄 그룹은 유사한 방법, 예를 들어 하기와 같이 치환될 수 있다; 물의 존재하에서 페놀을 비등시킴과 유사하게 하이드록실 그룹으로, 열량을 가하며, 적당한 알콜로 처리함으로써 알콕시 그룹으로, 상응하는 디아조늄 테트라플루오로보레이트의 열분해에서의 쉬만(Schiemann) 반응과 유사하게 불소 원자로 치환시킬 수 있고; 초기에 약 5℃이하로 냉각시킨 후, 약 60 내지 약 150℃으로 가열하여 상응하는 Cu (I) 염과의 반응에 대한 샌드메이어 반응(Sandmeyer reaction)과 유사하게 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자 및 시아노 그룹으로 치환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물이 (저급)알케닐 또는 (저급)알키닐 그룹과 같은 불포화된 라디칼을 함유할 경우, 이는 공지된 방법에 의해 포화된 라디칼로 전환시킬 수 있다. 즉, 예를 들어, 이는 다중 결합을 수소화 촉매의 존재하에서 촉매적 수소화에 의해 수소화되며, 이러한 목적을 위한 적당한 촉매에는, 예를 들어 라니 니켈과 같은 니켈, 및 귀금속 또는 이의 유도체(예를 들어 팔라듐 또는 플라티늄 옥사이드와 같은 옥사이드)가 있으며, 이들은 경우에 따라 탄소 또는 칼슘 카보네이트와 같은 지지 물질로 적용될 수도 있다. 이 수소화 반응은 바람직하게는 1 내지 약 100의 압력하에서 및 약 -80 내지 약 200℃ 사이의 실온에서, 특히 실온 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 이 반응은 유리하게는 용매, 예를 들어 물, 저급 알콜(예를 들어 에탄올, 이소프로판을 또는 n-부탄올), 에테르(예를 들어 디옥산), 또는 저급 알칸카복실산(예를 들어 아세트산) 중에서 수행된다.
또한, 라디칼 R1및/또는 X2중의 하나가 염소와 같은 할로겐인 일반식(I)의 화합물에서, 할로겐은 치환되거나 치환되지 않은 아민, 알콜 또는 머캅탄과의 반응에 의해 대체될 수 있다.
본 발명은 특히 실시예에 기술된 방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물의 염은 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 일반식(I)의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적당한 이온 교환제로 처리함으로써 수득된다. 염은 통상의 방법으로 유리 화합물로 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어, 적당한 염기성 시약으로 처리함으로써 전환될 수 있다.
공정 및 반응 조건에 의존하여, 염-형성, 특히 염기 특성을 지닌 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 바람직하게는 염의 형태로 수득될 수 있다.
신규한 화합물의 유리 형태와 그의 염 형태 사이의 밀접한 관계를 고려할 때, 상기 및 하기에서 유리 화합물 또는 그의 염은 상응하게 및 이롭게는 상응하는 염 또는 유리 화합물을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
염-형성 화합물의 염을 포함한 신규한 화합물은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
출발 물질의 선택 및 공정에 따라, 신규한 화합물은 가능한 이성체 중의 하나의 형태 또는 그의 혼합물, 예를 들어 대장체와 같은 순수한 광학 이성체, 라세메이트, 부분입체 이성체 혼합물 또는 라세메이트 혼합물과 같은 이성체 혼합물로써, 비대칭 탄소 원자수에 의존하여, 존재할 수 있다. 예를 들어, X2가 일반식(Ib)의 그룹(여기서, q는 1이며, X4및 X5는 상이한 의미를 지닌다)인 일반식(Ia)의 화합물은 비대칭 탄소원자를 지닌다. R2가 에스테르화 또는 아미드화되지 않거나 에스테르화 또는 아미드화된 카복실이거나, 에테르화되지 않거나 에테르화된 하이드록실인 일반식(I)의 화합물에서, 관여하는 일반식-X2-R2의 부분 구조의 비대칭 탄소원자는 바람직하게는 L-배열이다.
수득한 라세메이트 및 디아스테레오머 혼합물은 성분의 물리화학적 차이를 기초로 한 공지된 방법(예를 들어 분할 결정)에 의해 순수한 이성체 또는 라세메이트로 분리될 수 있다. 수득한 라세메이트는 또한 공지된 방법, 예를 들어 적당한 미생물을 이용한, 광학 활성 용매로부터의 재결정화, 키랄성 흡수제상에서의 크로마토그래피에 의해, 키랄성 크라운 에테르(chiral crown ether)를 사용하여 내포화합물을 형성시킴으로써 단지 하나의 에난티오머를 착화시킨 다음 특수 고정화된 효소를 이용한 분해에 의해, 또는 부분입체이성체 염으로 전환시킴에 의해, 예를들어 염기성 최종 물질 라세메이트와 카복실산(예를 들어 타르타르산 또는 말산) 또는 설폰산(예를 들어 캄포르 설폰산)과 같은 광학 활성산을 반응시켜 부분입체이성체성 염으로 전환시키고, 이렇게 하여 수득된 부분입체이성체 혼합물을 용해도 차이를 기준으로 하여 부분입체이성체로 분리하고, 이로부터 목적한 에난티오머를 적당한 시약의 작용에 의해 유리시킴에 의해 광학적 대장체로 분리할 수 있다.
본 발명은 또한 이러한 방법의 양태에 관한 것이고, 본 양태에 따라 방법의 각 단계에서 중간물질로써 수득할 수 있는 화합물은 출발물질로 사용되고 결손 단계가 수행되거나 출발 물질을 유도체 또는 염 및/또는 그의 라세메이트 또는 대장체의 형태로, 반응 조건하에서 사용하거나, 특히 형성시킨다.
본 발명의 방법에서, 이러한 출발 물질은 바람직하게 사용되고 이는 초기에 특히 유용하게 기술된 화합물을 생성시킨다. 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위해 특수하게 개발된 신규한 출발 물질, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이며, 라디칼 R, R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, m, p, q 및 r은 각각 일반식(I)의 바람직한 화합물 그룹에 대해 지시된 정의를 갖는다. 특히, Z1이 시아노인 일반식(IIa)의 화합물, 그의 토오토머 및 염은 출발 물질로써 바람직하다.
본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 염-형성 특성을 지닌 이러한 유형의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 용도, 특히 약리학적으로 제1 안지오텐신 II 길항제로서의 활성 물질에 관한 것이다. 이와 관련하여, 이 화합물은 동물 또는 인체의 예방학 및/또는 치료학적 치료방법에서, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 제제 형태로, 특히 안지오텐신 II 길항제로써 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 약제학적 제제, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 본 발명에 따른 약제학적 제제는 온혈 동물에 대한 장, 예를 들어 , 경구, 추가로 직장, 및 비경구 투여용 제제이고, 약리학적 활성 성분은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 존재할 수 있다. 활성 성분의 1일 용량은 연령 및 개인 조건 및 투여 방식에 따른다.
신규한 약제학적 제제는, 예를 들어, 약 10 내지 약 80㎛, 바람직하게는 약 20 내지 약 60%의 활성 성분을 함유한다. 본 발명에 따른 장 또는 비경구 투여용 약제학적 제제는, 예를 들어, 당-피복된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 추가로 앰플과 같은 단위 용량 형태이다. 이는, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당-피복, 용해 또는 동결 건조 방법과 같은 공지된 수단으로 제조된다. 즉, 경구 투여용 약제학적 제제는 활성 성분과 고체 담체를 결합시키고, 경우에 따라 수득한 혼합물을 과립화시키며, 혼합물 또는 과립을 가공하고, 경우에 따라, 적당한 부형제를 가한 후 정제 또는 당-피복된 정제 코어를 형성시킴으로써 수득될 수 있다.
적당한 담체는, 특히, 당(예를 들어 락토오즈, 수크로오즈, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로오즈 제제 및/또는 칼슘 포스페이트(예를 들어 트리칼숨 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트)와 같은 충진제, 추가로 전분 페이스트(예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 이용), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 경우에 따라, 상기의 전분, 추가로 카복시메틸 전분, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 그의 염과 같은 붕해제이고; 보조제는 주로 활탁제, 유동-조절제 및 윤활제, 예를 들어 실릭산, 활석, 스테아르산 또는 마그네슘 또는 칼슘스테아레이트와 같은 그의 염, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당-피복된 정제 코어는. 특히 경우에 따라 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드를 함유하는 당 농축 용액, 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 피복 용액을 함유하거나, 위액-저항성 피복물 제조의 경우에는, 아세틸셀룰로오즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트와 같은 적당한 셀룰로오즈 제제 용액을 사용하여, 경우에 따라 위액에 내성이 있는 적당한 피복물로 피복시킨다. 활성 성분의 상이한 용량을 확인하거나 지시하기 위해 착색제 또는 안료를 정제 또는 당-피복된 정제 피복물에 가할 수 있다.
경구적으로 이용가능한 다른 약제학적 제제는 경질 젤라틴 캡슐제, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제 및 젤라틴으로 제조된 연질 밀봉 캡슐제이다.
경질 젤라틴 캡슐제는 과립 형태의 활성 성분을, 예를 들어 락토오즈와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및, 경우에 따라 안정화제와의 혼합물 형태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 지방오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체중에 용해되거나 현탁되며, 안정화제를 가하는 것도 가능하다.
직장용으로 이용가능한 적당한 약제학적 제제는, 예를 들어, 활성 성분과 좌제용 염기의 배합물로 이루어진 좌제이다. 적당한 좌제용 염기는, 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다. 또한, 활성 성분과 염기성 물질의 배합물을 함유하는 직장용 젤라틴 캡슐제가 사용될 수 있다. 적당한 염기 물질은, 예를 들어, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소이다.
비경구 투여용으로 적당한 제제는 주로 수용성 형태, 예를 들어 수용성염 형태의 활성 성분의 수용액이고, 추가로 적당한 친유성 용매 또는 비히클, 예를 들어 지방오일(예를 들어, 참깨 오일), 또는 합성의 지방산 에스테르(예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드)를 사용한 적당한 오일 주입 현탁액과 같은 활성성분의 현탁액, 또는 점도-증가 물질, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및, 경우에 따라 안정화제를 함유하는 수성 주입 현탁액이다.
활성 성분의 용량은 온혈 동물의 종류, 연령 및 개개의 상태 및 투여 방식에 따른다. 통상의 경우에서, 체중이 약 75kg인 대상에게 경구 투여할 경우 1일 용량은 약 10mg 내지 약 250mg이다. 하기의 실시예는 상기 기술한 본 발명을 설명하나, 어떠한 방식으로든 이 실시예로 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 온도는 ℃으로 나타낸다.
크로마토그래피에 대한 다음의 용출시스템을 하기의 실시예에서 사용한다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
염기성 용출시스템(즉, 농축 암모니아를 함유하는 시스템)으로 크로마토그래피하
고, 산성 작용 그룹을 지닌 생성물을 크로마토그래피한 후에 유기 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또한 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 이 유기 혼합물을 (약 1N)염산, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 연속하여 세척하고 유기층을 건조시키고 증발시킨다. 이리하여 유리된 산성 작용 그룹을 함유하는 생성물이 수득된다.
[실시예 1]
N-카복시메틸-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-(2'-시아노비페닐-4-일메틸)-N-메톡시카보닐메틸-N-펜타노일-아민1.2g, 트리부틸틴 아지드 2.18g 및 크실렌 40m1을 24시간 동안 가열하여 환류시킨다.
그후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사에 1N NaOH를 가한후, 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 디에틸 에테르로 추출한 후, 수성상을 산성이 되게하고, 디에틸 에테르로 계속 추출한다. 이 제2 에테르상을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 100g; 시스템 B1)로 정제한다. 무정형 생성물[Rf; 0.29 (CH2Cl2/메탄올/농 암모니아=30;10;1).
출발물질을, 예를 들어, 하기와 같이 수득할 수 있다;
a)2'-시아노-4-포르밀-비페닐
4-브로모메틸-2'-시아노-비페닐 250g, 나트륨 아세테이트 150g 및 빙초산 2.5ℓ를 밤새 가열하여 환류시킨다. 이 혼합물을 고진공하에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시킨다. 이 에틸 아세테이트 혼합물을 물, 탄산수소 나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 추출한 후 회전 증발기로 증발시킨다. 조 생성물을 에탄올 3.1ℓ에 용해시키고, 용액을 2N NaOH 430ml로 처리한 후, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 혼합물을 물 및 탄산나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고 농축시킨다. 잔사를 헥산에 현탁시키고, 현탁액을 흡입 여과한 후, 필터 케이크를 세척하고, 60℃에서 고진공하에서 20시간 동안 건조시킨다. 2'-시아노-4-하이드록시메틸-비페닐을 백색분말의 형태로 수득한다[1H-NMR (DMSO-d6); 4.58ppm (d, 2H); 5.3ppm (t, 1H), 7.6 내지 8.0ppm (m, 8H)].
디클로로메탄 2ℓ 중의 옥살릴 클로라이드 53ml의 용액을 -60℃으로 냉각시킨다. 디클로로메탄 150ml 중의 디메틸 설폭사이드 88ml의 용액을 이 온도에서 적가한 후, 혼합물을 2분 동안 교반한다. 그 다음, 디클로로메탄 1ℓ 중의 2'-시아노-4-하이드록시메틸-비페닐 117g의 용액을 -60℃에서 적가한다. 첨가가 완료(약 5분후)된 후에, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 그 다음, 트리에틸아민 390ml를 적가한다. 혼합물을 -60℃에서 2 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고 물에 붓는다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 묽은 염산 및 염수로 연속하여 세척한 후, 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 헥산중에 현탁시키고, 현탁액을 흡입 여과한 후, 필터 케이크를 세척하여 수득한 생성물을 60℃, 고진공하에서 건조시킨다(원소분석; 80.7%C; 4.5%H; 6.7N; 7.7㎛0).
b)N-(2'-시아노비페닐-4-일메틸)-N-메톡시카보닐메틸-아민
2'-시아노-4-포르밀-비페닐 2.0g, 2-아미노에타노산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.22g, 분자체 5A 9.6g 및 테트라 하이드로푸란 26ml의 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반한 후 0 내지 5 ℃으로 냉각시킨다. 메탄올 4.8ml 중의 용해된 나트륨 시아노보로하이드라이드(90%) 680mg을 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 180g; 에틸 아세테이트/석유 에테르;1;1)로 정제한다.
1H-NMR(DMSO-d6); 3.63ppm (s, 3H); 3.79ppm (s, 2H); 7.4 내지 8.0ppm (m, 10H); 2.6ppm (1H).
c)N-(2'-시아노비페닐-4-일메틸)-N-메톡시카보닐메틸-N-펜타노일-아민
N-(2'-시아노비페닐-4-일메틸)-N-메톡시카보닐메틸-아민 0.96g를 디클로로메탄 9ml에 용해시킨다. 이 용액을 트리에틸아민 1.7ml로 처리한 후, 0℃에서 펜타노일 클로라이드 1.5ml로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 증발 건조시킨다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고 디에틸 에테르 혼합물을 탄산수소 나트륨 용액 및 염수로 연속하여 세척한다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 180g; 에틸아세테이트/석유 에테르=1;1)한 후 백색분말의 형태로 생성물을 수득한다[Rf;0.68(시스템N2)]
[실시예 2]
(S)-N-(1-카복시에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸)-아민
실시예 1과 유사하게 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-알라닌 메틸 에스테르 1.24g 및 트리부틸틴아지드 2.73g로부터 출발하여, 섬광 크로마토그래피(B3)한 후 에틸 아세테이트 중에서 재결정화하여 생성물을 백색 분말로 수득한다. 융점; 115℃(분해).
출발물질을, 예를 들어, 하기와 같이 수득할 수 있다;
a) 2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 2.0g, (L)-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.34g, 나트륨 시아노보로 하이드라이드 680mg 및 분자체 5A 2.4g으로부터 출발한 후, 시스템 N3을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-알라닌 메틸 에스테르를 수득한다(TLC; 시스템 Nl). Rf;0.59.
b) N-[(2'-시아노비페닐)-메틸]-(L)-알라닌 메틸 에스테르 1.65g, 트리에틸아민 2.7ml 및 n-발레릴 클로라이드 2.35ml으로부터 출발한 후, 섬광 크로마토그래피(N2)하여 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-알라닌 에틸 에스테르를 수득한다(TLC; 시스템 N2). Rf; 0.62.
[실시예 3]
(S)-N-(1-메톡시카보닐에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-아민
실시예 2의 산 0.3g을 메틸 알콜 5ml에 용해시키고, 메틸 알콜 중의 염산 0.5ml로 처리한 후, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 용액을 물로 추출하고, 유기상을 회전증발기 상에서 건조시키고 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(B1)한 후, 생성물을 수득한다. 무정형 물질의 융점; 57 내지 59℃.
[실시예 4]
N-[1-카복시-2-(4-플루오로페닐)-에틸]-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-발레일-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(DL)-p-플루오로페닐알라닌 메틸에스테르 2.3g 및 트리부틸틴아지드 3.25g로부터 출발하여, 섬광 크로마토그래피(B1)한 후, 3급-부틸 알콜로부터 동결 건조함으로써 생성물을 수득한다. FAB-MS : m/e=5O2(M+H)+ .
출발물질을, 예를 들어, 하기와 같이 수득할 수 있다;
2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 2.33g, (DL)-p-플루오로페닐라닌 메틸 에스테르 2.63g, 나트륨 시아노보로하이드라이드 790mg 및 분자체 5A 11.0g으로부터 출발한 후, 시스템 N3을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 N-[(2'-시아노비페닐-4-일) 메틸]-(D,L)-p-플루오로페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득한다. (TLC; 시스템 N2). Rf; 0.36.
N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(DL)-p-플루오로페닐 알라닌 메틸 에스테르 2.1g, 트리에틸아민 1.0ml 및 n-발레릴클로라이드 0.85ml으로부터 출발한 후, 섬광크로마토그래피 (N3)하여, N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(DL)-p-플루오로페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득한다(TLC ; 시스템 N2). Rf; 0.64.
[실시예 5]
N-[2-(4-플루오로페닐)-1-메톡시카보닐-에틸]-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
실시예 4에 따라, 실시예 3과 유사하게, N-발레릴-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(DL)-p-플루오로페닐알라닌 1.29g로부터 출발한다. FAB-MS ; m/e=516(M+H)+.
[실시예 6]
N-[2-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시메틸-에틸]-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
-70℃에서 테트라하이드로푸란 5ml중에 실시예 5의 N-발레릴-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(DL)-p-플루오로페닐알라닌 메틸 에스테르 0.5g을 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1.9ml로 처리한다. 20분 후에, 메틸 알콜 0.2ml를 가하고, 혼합물을 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 에테르 및 물로 처리하고, 유기층을 분리한 후, 염수로 세척하고 건조시키고 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(B2)하여 상응하는 알데히드를 수득한다. 이를 0℃에서 에틸 알콜 5ml 중에서 나트름 보로하이드라이드 27mg으로 처리하고 이 온도에서 3.5시간 동안 교반한다. 여과 및 농축시킨 후에, 섬광 크로마토 그래피(N8) 및 3급-부틸 알콜로부터 동결건조시켜 생성물을 수득한다. FAB-MS. m/e=488(M+H)+.
[실시예 7]
N-(2'-카복시비페닐-4-일메틸)-N-[1-카복시-2-(4-플루오로페닐)-에틸]-N-펜타노일-아민
메틸 알콜 10ml중의 N-발레릴-N-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-(DL)-p-플루오로페틸알라닌 메틸 에스테르 및 물 3ml를 2N NaOH 0.45ml로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 2N 염산 0.45ml로 중성화한다. 섬광크로마토그래피(B1) 및 3급- 부탄올로부터 동결건조시켜 무정형 생성물을 수득한다. FAB-MS ; m/e=478(M+H)+.
[실시예 8]
N-(2'-카복시비페닐-4-일메틸)-N-[2-(4-플루오로페닐)-1-메톡시카보닐-에틸]-N-펜타노일-아민
디메틸포름아미드 10ml중의 N-발레릴-N-[(2'-(트리메틸실릴에톡시카보닐)비페닐-4-일)메틸]-(DL)-p-플루오로페닐알라닌 메틸에스테르 840mg을 테트라하이드로푸란 중의 0.5M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 15.6ml로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(B4) 및 3급-부탄올로부터 동결건조시킨 후에 생성물을 수득한다. FAB-MS : m/e=492(M+H)+.
출발 물질을 하기와 같이 수득할 수 있다; 4-메틸-2'-카복시비페닐(EP 253,310) 14.2g을 아세토니트릴 60ml에 용해시키고 피리딘 10.7ml 및 트리메틸실릴에탄올 11.4ml를 가한다. 혼합물을 0℃에서 디사이클로헥실 카보디이미드 15.1g으로 처리하고 이 온도에서 3시간 동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 고진공중에서 증발시키고, 잔사를 에테르로 처리한 후, 디사이클로헥실우레아를 여과제거한다. 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 95:5)후에, 4-메틸-2'-(트리메틸 실릴에톡시카보닐)비페닐을 담황색 오일로써 수득한다(TLC ; 에틸 아세테이트/헥산 95:5). Rf=0.424-메틸-2'-(트리메틸실릴에톡시카보닐)비페닐 312mg, N-브로모석신이미드 178mg, 아조이소부티로니트릴 5mg 및 사염화탄소 15ml를 1시간동안 가열 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시킨다. 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 95:5)하여 담황색빛 오일인 4-브로모메틸-2'-(트리메틸실릴-에톡시카보닐)비페닐을 수득한다.
1H-NMR(CFC13); 0ppm (s, 9H), 0.7ppm (t, 2H), 4.5ppm (s, 2H), 7.1 내지 8ppm 방향족.
4-브로모메틸-2'-(트리메틸실릴에톡시카보닐)비페닐 2.8g 및 무수 나트륨 아세테이트 1.17g를 65℃에서 빙초산중에서 밤새 교반한 후 3시간 동안 환류하에서 비등시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 물 및 탄산수소나트륨으로 세척하고, 유기층을 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 에탄올 25ml에 넣고, 1N NaOH 6.3ml를 가한후 온도를 실온에서 30분동안 교반한다.
진공중에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 처리한 후, 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 섬광 크로마토그래피(N4)하여 무색 오일인 4-하이드록시메틸-2-(트리메틸실릴에톡시카보닐) 비페닐을 수득한다.
1H-NMR(DMSO); 0ppm (s, 9H), 0.75ppm (t, 2H), 4.1ppm (t, 2H), 4.73ppm (d, 2H), 5.27ppm (t, 1H), 7.2 내지 7.7ppm 방향족. 4-하이드록시메틸-2'-(트리메틸실릴에톡시카보닐)-비페닐 6.5g, 옥살릴 클로라이드 1.87ml, 디메틸 설폭사이드 3.1ml 및 트리에틸아민 13.8ml로부터 출발한 후, 메틸렌 클로라이드를 사용하여 섬광 크로마토그래피하여, 실시예 1a)와 유사하게 2'-(트리메틸실릴에톡시카보닐)비페닐-4-카브알데하이드를 수득한다.
1H-NMR(COCl3); 0ppm(s, 9H), 0.8ppm(t, 2H), 4.2ppm (t, 2H), 7.2 내지 8.1ppm 방향족, 10.1ppm(s, 1H).
2'-(트리메틸실릴에톡시카보닐)비페닐-4-카브알데하이드 1.0g, 분자체 5A 3.0g, (D,L)-p-플루오로페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 0.715g 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 215mg으로부터 출발한 후 섬광 크로마토그래피 (N3)하여, 실시예 1b)와 유사하게 N-[(2'-(트리메틸실릴에톡시-카보닐)비페닐-4-일)메틸]-(D,L)-p-플루오로페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득한다(TLC : N3) Rf;0.64.
N-[(2'-트리메틸실릴에톡시카보닐)비페닐-4-일)메틸]-(D,L)-p-플루오로페닐 알라닌 메틸 에스테르 0.8g, 트리에틸아민 0.29ml 및 발레릴 클로라이드 0.25ml으로 출발하여, 섬광 크로마토그래피(N3)한 후, 실시예 1c)와 유사하게 N-발레릴-N-[(2'-트리메틸실릴에톡시카보닐)비페닐-4-일)메틸]-(D,L)-p-플루오로페닐 알라닌 메틸 에스페르를 수득한다(TLC;N3). Rf:0.65.
[실시예 9]
(S)-N-(2'-카복시비페닐-4-일메틸)-N-(1-하이드록시메틸-2-페닐-에틸)-N-펜타노일-아민
디메틸포름아미드 3ml중에 N-[3-(페닐)-1-하이드록시-2-프로필]-N-[2'-(트리메틸실릴에톡시카보닐)-4-일-메틸]발레르 아미드 290mg을 실온에서 20시간동안 테트라하이드로푸란 중의 0.5몰 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 5.82ml으로 처리한다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한후 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(N7) 및 동결건조후에, 생성물을 백색 분말로 수득한다. FAB-MS : m/e=446(M+H)+.
출발 물질을 하기와 같이 수득할 수 있다; 2'-(트리메틸실릴에톡시카보닐)비페닐-4-카브알데하이드 1.5g, 분자체 5A 4.5g(D,L)-3-페닐-2-아미노프로판-1-올 0.694g 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 321mg으로 출발하여 섬광 크로마토그래피(B5)한 후에 실시예 b)와 유사하게 수득한다.
1H-NMR (DMSO); 0PPm (2s, 9H), 0.73ppm (2t, 2H), 2ppm (b, 1H), 2.73ppm (m, 3H), 3.3ppm (m, 2H), 3.83ppm (s, 2H), 4.1ppm (2t, 2H), 4.6ppm (t, 1H), 7.15-7.8ppm,m(8H).
N-[(2'-(트리메틸실릴에톡시카보닐)비페닐-4-일)메틸]-3-(페닐)-2-아미노프로판-1-올 365mg, 트리에틸아민 0.136ml, 발레릴 클로라이드 0.112ml으로 출발하여 섬광 크로마토그래피 (N3)한 후, 실시예 1c)와 유사하게 N-[3-(페닐)-1-하이드록시-2-프로필]-N-[(2'-(트리메틸실릴에톡시카보닐)-4-일-메틸]발레르 아미드를 수득한다. FAB-MS : m/e=546(M+H)+.
[실시예 10]
(S)-N-(2'-카복시비페닐-4-일메틸)-N-(1-하이드록시메틸-2-이미다졸-4-일-에틸)-N-펜타노일-아민
N-[3-(이미다졸-4-일)-1-하이드록시-2-프로필]-N-[(2'-(트리메틸실릴-에톡시카보닐)비페닐-4-일)메틸]발레르아미드 272mg 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드용액 5.54ml으로 출발하여, 섬광 크로마토그래피(B1)한 후, 실시예 9와 유사하게 생성물을 수득한다. FAB-MS(M+H)+=436.
출발물질은, 예를 들어 실시예 9와 유사하게 하기와 같이 수득할 수 있다;
2'-(트리메틸실릴에톡시카보닐)비페닐-4-카브알데하이드 1.5g, 3-(이미다졸-4-일)-2-(S)-아미노프로판-1-올-디하이드로클로라이드 0.984g, 나트륨 시아노보로 하이드라이드 321mg 및 분자체 5A 4.5g을 반응시키고 섬광 크로마토그래피(B5)한 후, N-[(2'-(트리메틸실릴에톡시카보닐)-비페닐-4-일)메틸 ]-3-(이미다졸-4-일)-2-아미노프로판-1-올을 수득한다. (TLC) Rf치 (0.36).
N-[(2'-(트리메틸실릴에톡시카보닐)비페닐-4-일)메틸]-3-(이미다졸-4-일)-2-(S)-아미노프로판-1-올 0.45g, 트리에틸아민 0.152ml 및 발레릴 클로라이드 0.132ml를 반응시키고 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 ; 메탄올 ; 농 암모니아 120 : 10 : 1)한 후, N-[3-(이미다졸-4-일)-1-하이드록시-2-프로필)]-N-[ (2'-(트리메틸실릴-에톡시카보닐)비페닐-4-일)메틸]발레르아미드를 수득한다. 후처리중에, 수성상을 약염기성이 되게한다. FAB-MS ; m/e=536(M+H)+.
[실시예11]
(R)-N-(1-카복시에틸)-N-펜타노일-N-[2'(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(D)-알라닌 메틸 에스테르 0.84g 및 트리부틸틴 아지드 731mg을 출발물질로 한 후, 섬광 크로마토그래피(B1)한 후, 실시예 1과 유사하게 생성물을 제조한다. FAB-MS ; m/e=408(M+H)+.
출발물질을, 예를 들어 실시예 1b)와 유사하게 수득할 수 있다.
2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 2.0g, 분자체 5A 9.6g, (D)-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.34g 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 680mg을 반응시키고, 섬광 크로마토그래피(N3)한 후, N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(D)-알라닌 메틸 에스테르를 수득한다.
1H-NMR(DMSO);1.21ppm (d, 3H), 3.63ppm (s, 3H), 3.75ppm (dd, 1H), 4.56ppm (d,2H), 4.58ppm (6, 2H), 5.31ppm (t, 1H), 7.4-8ppm 방향족.
N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(D)-알라닌 메틸 에스테르 1.25g, 트리에틸아민 2.1ml 및 n-발레릴 클로라이드 1.8ml를 실시예 1c)와 유사하게 반응시키고 섬광 크로마토그래피 (N3)한 후, N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(D)-알라닌 메틸 에스테르를 수득한다. (TLC : N2)Rf. 0.61.
[실시예 12]
(1S), (2S)-N-(1-카복시-2-메틸-부트-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-이소루이신 메틸 에스테르 2.0g 및 트리부틸틴 아지드 3.19g를 출발물질로 한후, 섬광 크로마토그래피(B1)하여 생성물을 제조할 수 있다. FAB-MS (M+H)+=450.
출발물질을, 예를 들어 실시예 1b)와 유사하게 수득할 수 있다.
2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 2.0g, 분자체 5A 9.6g, (L)-이소루이신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.76g 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 680mg을 반응시키고, 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1;3)하여 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-루이신 메틸 에스테르를 수득한다.
1H-NMR (DMSO) : 1.21ppm (d, 3H), 3.63ppm (s, 3H), 3.75 (dd, 1H), 4.56ppm (d, 2H), 4.58ppm (d, 2H), 5.31ppm (t, 1H), 7.4-8PPm 방향족.
실시예 1c)와 유사하게 N-[(2'-시아노비페닐)-4-일-메틸]-(L)-이소루이신 메틸 에스테르 1.80g, 트리에틸아민 2.7ml 및 n-발레릴 클로라이드 2.35ml를 반응시키고, 섬광 크로마토그래피(N4)한 후, N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-이소루이신 메틸 에스테르를 수득한다. (TLC : N3) Rf; 0.43.
[실시예 13]
(1S), (2S)-N-(1-메톡시카보닐-2-메틸-부트-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
실시예 3과 유사하게, N-발레릴-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(L)-이소루이신 200mg을 출발물질로 하고, 섬광 크로마토그래피(B1)하여 생성물을 수득할 수 있다. FAB-MS ; m/e=464(M+H)+.
[실시예 14]
(S)-N-(1-카복시부트-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-노발린 메틸 에스테르 0.30g 및 트리부틸틴 아지드 490mg을 출발물질로 하고, 섬광 크로마토그래피(B1)하여 실시에 1과 유사하게 생성물을 제조할 수 있다. FAB-MS(M+H)+=436.
출발물질을, 예를 들어 실시예 1b)와 유사하게 수득할 수 있다 ;
2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 2.0g, 분자체 5A 9.6g, (L)-노발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.34g 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 680mg을 반응시키고, 섬광크로마토그래피 (N3)하여 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-노발린메틸에스테르를 수득한다.
1H-NMR(DMSO) : 0.83ppm(t, 3H), 1.33ppm(m, 2H), 1.55ppm(m, 2H), 3.62ppm(s, 3H).3.1ppm(m, 1H), 7.3-8ppm 방향족
N-[(2'-시아노비페닐)-4-일)메틸]-(L)-노발린메틸 에스테르 1.5g, 트리에틸아민 2.35ml 및 n-발레릴 클로라이드 2.15ml를 실시예 1c)와 유사하게 반응시키고,섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1;3)하여 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-노르발린 메틸 에스테르를 제조한다 (TLC ; B1) Rf: 0.9.
[실시예 15]
(S)-N-(1-메톡시카보닐부트-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-아민
실시예 14에 따른 화합물 200mg을 출발물질로 하고 섬광 크로마토그래피(B1)하여 실시예 3과 유사하게 생성물을 수득할 수 있다. FAB-MS : m/e=464(M+H)+.
[실시예 16]
(S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린메틸 에스테르 1.40g 및 트리부틸틴 아지드 2.25g를 출발물질로 하고, 섬광 크로마토그래피(B1)하여 생성물을 제조할 수 있다. FAB-MS(M+H)+=436, 융점 간격 105-115℃(에틸 아세테이트로부터)
출발물질을, 예를 들어 실시예 1b)와 유사하게 수득할 수 있다;
2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 0.5g, 분자체 5A 2.5g, (L)-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 0.815g 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 180mg을 반응시킨후, 섬광 크로마토그래피(N3)하여 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르를 수득한다. (TLC : N3) Rf: 0.5.
N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르 1.15g, 트리에틸아민 0.625ml 및 n-발레릴클로라이드 0.56ml를 실시예 1c)와 유사하게 반응시킨 후, 섬광크로마토그래피 (N3)하여, N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르를 수득한다. (TLC : N2) Rf: 0.63.
[실시예17]
(S)-N-(1-카복시에틸)-N-헥사노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-카프로일-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)-메틸]-(L)-알라닌 메틸 에스테르 2.4g 및 트리부틸틴 아지드 4.05g를 출발물질로 하고, 섬광 크로마토그래피(B1)하여 생성물을 제조할수 있다. FAB-MS : m/e=422(M+H)+.
출발물질을, 예를 들어 실시예 2와 유사하게 수득할 수 있다;
N-[(2'-시아노비페닐)-4-일-메틸]-(L)-알라닌 메틸 에스테르 2.0g, 트리에틸아민1.23ml 및 n-카프로일클로라이드 1.22ml를 반응시켜 N-카프로일-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-알라닌 메틸 에스테르를 수득한다. (TLC : N2) Rf: 0.5
[실시예 18]
(S)-N-부타노일-N-(1-카복시에틸)-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-부티릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸)-(L)-알라닌 메틸 에스테르 2.25g 및 트리부틸틴 아지드 4.11g를 출발물질로 하고, 섬광 크로마토그래피(B1)하여 생성물을 제조할 수 있다. FAB-MS ; m/e=478(M+H)+.
출발물질을, 예를 들어 실시예 2와 유사하게 수득할 수 있다;
N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-알라닌 메틸 에스테르 2.0g, 트리에틸아민 1.23ml 및 n-부티릴클로라이드 0.92ml를 반응시켜 N-부티릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-알라닌 메틸 에스테르를 수득한다. (TLC : N2) Rf: 0.5
[실시예 19]
(S)-N-(1-카복시프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-아민
메틸N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-2-아미노부티레이트 0.68g 및 트리부틸틴 아지드 1.15g를 출발물질로 하여 생성물을 제조할 수 있다.
에테르로부터 재결정화.
융점 : 102 내지 104℃
FAB-MS(M+H)+=422.
출발물질을, 예를 들어 실시예 1b)와 유사하게 수득할 수 있다;
2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 3.0g, 분자체 5A 14.5g, (L)-2-아미노부티르산 하이드로클로라이드 2.23g 및 나트륨 시아노 보로하이드라이드 1075mg을 반응시키고 섬광 크로마토그래피(N3)하여 메틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-2-아미노 부티레이트를 수득한다.
1H-NMR(DMSO); 0.88ppm (t, 3H), 1.62ppm (m, 2H), 2.53ppm (b, 1H), 3.15ppm (m,1H), 3.63ppm (s, 3H), 3.62ppm (d, 2H), 3.81ppm (d, 1H).
메틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-2-아미노 부티레이트 0.54g, 트리에틸아민 0.33ml 및 N-발레릴 클로라이드 0.29ml를 실시예 1c)와 유사하게 반응시켜 메틸 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-2-아미노부티레이트를 수득한다. (TLC : N2) Rf: 0.52.
[실시예 20]
(S)-N-(1-카복시-2-사이클로헥실-에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)-메틸-(L)-사이클로헥실알라닌메틸에스테르 4.0g 및 트리부틸틴아지드 5.8g을 출발물질로 하고 섬광 크로마토그래피(B1)하여 생성물을 제조할 수 있다. FAB-MS(M+H)+=490.
출발물질을, 예를 들어 실시예 1b)와 유사하게 수득할 수 있다;
2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 9.35g, 분자체 5A 46g, (L)-사이클로헥실알라닌메틸 에스테르하이드로클로라이드 10.0g 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 3.3g을 반응시킨 후 섬광 크로마토그래피(N3)하여 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-사이클로헥실알라닌 메틸 에스테르를 수득한다. (TLC : N3) Rf: 0.45.
N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-사이클로헥실알라닌 메틸 에스테르 9.0g, 트리에틸아민 4.33g 및 n-발레릴 클로라이드 3.75ml를 실시예 1c)와 유사하게 반응시킨 후 섬광 크로마토그래피(N3)하여 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-사이클로헥실알라닌 에스테르 메틸 에스테르를 수득한다.
(TLC : N3) Rf: 0.55.
[실시예 21]
(S)-N-(2-사이클로헥실-1-메톡시카보닐-에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
실시예 20의 화합물 1.02g를 출발물질로하여 실시예 3과 유사하게 생성물을 수득할 수 있다. FAB-MS : m/e=504(M+H)+.
[실시예 22]
(R)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(D)-발린 메틸 에스테르 3.8g 및 트리부틸틴 아지드 6.17g를 출발 물질로 하고, 섬광 크로마토그래피(N8)하여 실시예 11과 유사하게 생성물을 제조한다. FAB-MS(M+H)+=436.
출발물질을, 예를 들어 실시예 1b)와 유사하게 수득할 수 있다;
2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 4.0g, 분자 5A 19.3g, (D)-발린 메틸에스테르 하이드로클로라이드 3.8g 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 1.43g를 반응시키고 섬광 크로마토그래피(N3)하여 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(D)-발린 메틸에스테르를 수득한다. (TLC : N2) Rf: 0.56,
N-[(2'-시아노비페닐)-4-일-메틸]-(D)-발린 메틸 에스테르 3.2g, 트리에틸아민 1.82ml 및 N-발레릴 클로라이드 1.6ml을 실시예 1c)와 유사하게 반응시키고, 섬광 크로마토그래피 (N2)하여 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(D)-발린 메틸 에스테르를 수득한다. FAB-MS : m/e=407(M+H)+.
[실시예 23]
N-(2-메톡시에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
O-크실렌 15ml중의 조 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)발레르아미드 1.6g(4.Smmol) 및 트리-n-부틸틴아지드 1.8g(5.5mmol)의 용액을 부드러운 질소 스트림을 통과시키면서 20 내지 24시간 동안 환류하에 가열한다.
냉각시킨 후, 용액을 톨루엔 약 30ml으로 희석하고, 1N 수산화 나트륨 수용액 15ml으로 처리한 후, 2시간 동안 강하게 교반한다. 수성상을 분리하여 1N 수성 염산 16ml으로 산성이 되게 한다. 에틸 아세테이트로 추출하여 침전 생성물을 분리한다. 소량의 에틸 아세테이트 결정화된 오일로써 융점이 120내지 122℃인 조 표제 생성물을 수득한다.
출발물질을, 예를 들어 하기와 같이 제조할 수 있다;
a)4-[N-(2-메톡시에틸)아미노메틸]-2'-시아노비페닐
1,4-디옥산 40ml중의 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐 5.45g(20mmol)의 용액을 2-메톡시에틸아민 7.5g(100mmol)으로 처리한 후, 8 내지 10시간 동안 환류하에서 가열하여 비등시킨다. 수류 진공하에서 증발시킨 후, 증발 잔사를 2N 염산 60ml에 용해시키고 에테르 60ml으로 추출한다. 염산 용액을 분리하고 농 수산화 나트륨 용액으로 알칼리성이 되게 한다. 침전된 오일을 에테르로 추출하고, 에테르 용액을 물로 세척한 후, 황산 마그네슘을 통해 건조시키고 증발시킨다. 이렇게 하여 오일로써 수득한 조 표제 화합물을 소량의 에테르에 용해시키고 염화 수소 가스의 메탄액으로 처리한다. 이렇게 하여 수득한 결정성 염화수소는 2-프로판을 중에서 재결정되고 174 내지 176℃에서 용융된다.
b)N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-n-발레르아미드
N-발레릴 클로라이드 1.5g(15mmol)을 1,4-디옥산 50ml 중에 4-[N-(2-메톡시에틸)아미노메틸)-2'-시아노비페닐 하이드로클로라이드 3.7g(12.2mmol)와 트리에틸아민 3.1g(31mmol)의 혼합물에 교반 및 빙수로 냉각시키면서 적가한다. 현탁액을 실온에서 4 내지 6시간 동안 교반한다. 수류 진공하에서 증발시킨 후, 반응 혼합물을 물 20ml 및 에틸 아세테이트 200ml에 분배시킨다. 유기상을 2N 염산, NaHCO3포화 용액 및 염수 각각 10ml 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘을 통해 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 이렇게 하여 표제 화합물을 오일로써 수득하고(시스템 B7에서 Rf; 0.51) 이 표제 화합물은 조형태로서 추가로 반응할 수 있다.
[실시예 24]
N-(2-벤질옥시에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
조 N-(2-벤질옥시에틸)-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-n-발레르아미드 6.5g(15.2mmol) 및 트리-n-부틸틴 아지드 6.1g을 반응시키고 실시예 23과 유사하게 후처리한다. 소량의 에틸 아세테이트중에서 재결정화시킨 후, 융점이 109 내지 110℃인 조 표제 화합물을 수득한다.
출발물질을, 예를 들어 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
a)4-[N-(2-벤질옥시에틸)아미노메틸]-2'-시아노비페닐
2-벤질옥시에틸아민 (참조: J. AnR. Pharm. Assoc., Sci. Ed. 1952, 41, 257)로부터 실시예 23a)와 유사하게 섬광 크로마토그래피 정제(실리카겔; 톨루엔-메탄올 19;1)후에 시스템 B7의 TLC상에서 Rf치가 0.48인 황색 오일의 표제 화합물을 수득한다.
b)N-(2-벤질옥시에틸)-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-n-발레르아미드
4-[N-(2-벤질옥시에틸)아미노메틸]-2'-시아노비페닐로부터 실시예 26b)와 유사하게 표제 화합물을 수득한다. 이는 TLC 시스템 B7에서 0.71의 Rf치를 갖고, 조형태로서 추가로 사용될 수 있다.
[실시예 25]
N-(3-메톡시프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
O-크실렌 20ml중의 조 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-(3-메톡시프로필)-n-발레르아미드 2.1g(5.8mmol) 및 트리-n-부틸틴 2.3g(6.9mmol)로부터 출발하여 섬광-크로마토그래피로 정제하여 실시예 23과 유사하게 TLC 시스템 B6에서 Rf치가 0.33이고 점성 오일인 표제 화합물을 수득한다.
출발물질을, 예를 들어 하기의 방식으로 제조할 수 있다;
a)4-[N-(3-메톡시프로필)아미노메틸]-2'-시아노비페닐
표제 화합물을 3-메톡시프로필아민으로부터 실시예 23a)와 유사하게 수득하며, 이 화합물은 융점이 183 내지 184℃ (2-프로필에테르로부터)인 하이드로클라이드를 형성한다.
b) N-1(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-(3-메톡시프로필)-n-발레르아미드
실시예 25a)의 화합물로부터 실시예 23b)와 유사하게 표제 화합물을 수득한다.
이 표제 화합물은 TLC 시스템 B7에서 0.55의 Rf치를 갖고 조 형태로서 추가로 반응할 수 있다.
[실시예 26]
N-(3-벤질옥시프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
실시예 26b)의 화합물 5.8g(13mmol) 및 트리-n-부틸틴 아지드 5.3g(16mmol)을 반응시키고 실시예 23과 유사하게 후처리한다. 조 표제 화합물을 오일로써 수득하고, 이 화합물은 소량의 2-프로판을 에테르중에서 결정화되고 112 내지 115℃에서 용융된다.
출발 물질을, 예를 들어 하기의 방식으로 제조할 수 있다.
a)4-[N-(3-벤질옥시프로필)아미노메틸]-2'-시아노비페닐
1,4-디옥산 50ml중의 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐 6.0g (22mmol), 3-벤질옥시프로필아민 5.8g(35mmol) 및 트리에틸아민 3.6g의 용액을 환류하에서 18시간동안 가열하여 비등시킨다. 실시예 23a)와 유사하게 후처리한 후, 오일을 수득하고, 섬광-크로마토그래피(에탄올;에틸 아세테이트 1;4)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(TLC 시스템 B7 : Rf치 0.39).
b)N-(3-벤질옥시프로필)-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-n-발레르아미드
n-발레릴 클로라이드 2.0g(16.7mmol)을 1,4-디옥산 40ml 중의 실시예 26a)의 화합물 5.5g(15.4mmol) 및 트리에틸아민 4.0g의 용액에, 수욕에서 냉각 및 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5 내지 10시간 동안 교반하고 실시예 23b) 에서와 같이 후처리한다. 이렇게 하여 수득한 오일인 표제 화합물(시스템 B7에서의 Rf: 0.51)을 추가의 반응에 정제없이 사용한다.
[실시예 27]
N-(2-하이드록시에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
1,4-디옥산 90ml중의 실시예 24에 기술된 화합물 2.6g (5.5mmol)의 용액에 출발 화합물이 TLC 조사(시스템 B6)에서 더이상 검출되지 않을때까지(약 70시간) 탄소상의 팔라듐(5㎛) 촉매 총 2.0g을 가하여 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세 테이트에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고, 진공하에서 건조시키고 증발시켜 무색 포옴을 수득하며, 이의1H-NMR 스펙트럼은 표제 화합물의 구조와 일치하며 Rf치는 0.60 (TLC 시스템 B6)이다.
[실시예 28]
N-(3-하이드록시프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
실시예 26에 기술된 화합물 2.7g(5.5mmol)을 실시예 27과 유사하게 수소화시키고 후처리한다. 황색 오일을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피(시스템 S2)로 정제하여 , 무색 포옴이며 Rf치가 0.26(시스템 S2)인 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 29]
N-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
O-크실렌 120ml중의 조 메틸 2-아미노-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)-메틸]-2-메틸-N-발레릴프로파노에이트 9.4g(24mmol) 및 트리-n-부틸틴아지드 9.7g(29mmol)의 용액을 환류 하에서 30시간 동안 가열하여 비등시킨 후 실시예 23과 유사하게 후처리한다. 이렇게 하여 수득한 오일인 조 표제 화합물을 정제를 위해 시스템 B6를 섬광크로마토그래피한다. 이리하여 수득한 표제 화합물은 포옴을 형성하고 Rf치가 0.39 (시스템 B6)이다.
출발 생성물을, 예를 들어 하기의 방식으로 수득할 수 있다;
a)메틸 2-아미노-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸프로파노에이트
디메틸포름아미드 100ml중의 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐 10.9g(40mmol), 메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트하이드로클로라이드 18.4g(120mmol)(참조; D.Leibfritz 등, Tetrahedron 1982, 38, 2165) 및 탄산 칼륨 22g의 혼합물을 80℃에서 욕중에서 18 내지 20시간 동안 교반하면서 가열한다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공중에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 200ml 및 물 50ml에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 물, 염수 각 30ml으로 세척한 후, 건조 및 증발시킨다. 이렇게 하여 조 표제 화합물을 수득한다. 이는 융점이 170 내지 175℃(2-프로판올로부터)인 하이드로클로라이드를 형성한다.
b)메틸-2-아미노-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-N-발레릴프로피오네이트
메틸렌 클로라이드 100ml중의 실시예 29a)의 화합물(염기로) 7.4g(24mmol) 및 에틸디이소프로필아민 3.7g(29mmol)의 용액에 발레릴클로라이드 3.5g(29mmol)을 교반하면서 적가처리한다. 반응 혼합물을 출발 아민이 TLC(시스템 B7)에 의해 더이상 검출되지 않을 때까지 실온에서 20 내지 25시간 동안 교반한다. 실시예 23b)와 유사하게 후처리하여 조 형태로 추가로 사용되는 백색빛 오일, Rf0.40(시스템 B7)인 조 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 30]
N-(2-카복시에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-3-아미프로피오네이트 393mg을 실시예 1과 유사하게 반응시킨다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH 95;5를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제한다. Rf: 0.15 (시스템 N8).
출발 물질을, 예를 들어 하기와 같이 제조할 수 있다.
a)에틸 3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸아미노]프로파노에이트
이 화합물을 2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 4.145g 및 에틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 3.135g로 부터 실시예 1b)와 유사하게 수득하고 CH2Cl2-MeOH 95:5를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제한다. Rf=0.21(시스템 N6).
b)에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-N-발레릴-3-아미노프로파노에이트
이 화합물을 에틸 3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸아미노]프로파노에이트 1.542g로부터 실시예 1c)와 유사하게 수득 한다, Rf=0.66(시스템 N6).
[실시예 31]
N-(2-카복시프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
메틸 라크-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-3-아미노-2-메틸 프로파노에이트 785mg을 실시예 1과 유사하게 반응시키고 추출로 정제한다. Rf=0.29(시스템 N8).
출발 물질을, 예를 들어 하기와 같이 제조할 수 있다;
a)메틸 라크-3-아미노-2-메틸프로파노에이트 하이드로클로라이드
이 화합물을 메탄올 100ml중의 라크-3-아미노-2-메틸프로파노산 10.312g에 티오닐 클로라이드 7,3ml를 적가하여 수득 한다, Rf=0.30(시스템 N8).
b)메틸라크-3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸아미노]-2-메틸프로파노에이트
이 화합물을 2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 4.145g 및 메틸라크-3-아미노-2-메틸프로파노에이트 하이드로클로라이드 3.072g로부터 실시예 1b)와 유사하게 수득하고 CH2Cl2-MeOH 97:3을 이용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛) 상에서 정제한다. Rf=0.31(시스템 N6).
c)메틸 라크-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-3-아미노-2-메틸프로파노에이트
이 화합물을 메틸 라크-3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸아미노]-2-메틸-프로파노에이트 1.542g로부터 실시예 1c)와 유사하게 수득하고 CH2Cl2-MeOH 98:2를 사용하여 실리카겔 60(40-63㎛) 상에서 정제한다. Rf=0.66(시스템 N6).
[실시예 32]
N-(1-카복시-1-메틸-에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
메탄올 30ml중의 실시예 29에서 기술된 에스테르 2.6g(6mmol)의 용액을 수산화나트륨 수용액(20%) 35ml으로 처리하고 출발 에스테르가 TLC(시스템 B6)로 더이상 검출되지 않을때까지 교반하면서 환류하에 가열하여 비등시킨다(약 30 내지 40시간). 이 용액을 정화 여과시키고 메탄올을 진공중에서 증발시킨 후 잔류 수용액을 농 염산으로 pH가 1 내지 2로 되도록 한다. 침전 생성물을 에틸 아세테이트 200ml로 추출하고, 유기층을 분리하여, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 분리한 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 360ml, 메탄올 40ml, 물 4ml 및 아세트산 2ml를 이용한 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 생성물만을 함유하는 균질한 분획을 합하고 증발시킨 후 무색 포옴이고 TLC(상기 언급한 시스템)에 의한 Rf가 0.33인 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 33]
N-(5-하이드록시펜트-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
O-크실렌 70ml중의 조 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-(5-하이드록시-펜틸)-n-발레르아미드 6.5g(17mmol) 및 트리-n-부틸틴 아지드 6.8g(20.4mmol)의 용액을 실시예 23과 유사하게 반응시키고 후처리한다. 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(시스템 B6)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획(Rf0.20)을 증발시킨다. 분리한 표제 화합물의 암모늄 염으로 부터 유리 테트라졸을 1N 염산을 사용하여 유리시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 표제 화합물을 Rf0.20(시스템 B6)인 황색의, 유리형 고체로써 수득하며, 에틸 아세테이트로부터 융점이 117 내지 118℃인 결정형으로 수득한다.
출발물질을, 예를 들어 하기의 방식으로 제조할 수 있다;
a)4-(N-(5-하이드록시펜틸)-아미노메틸]-2'-시아노비페닐
1,4-디옥산 50ml중의 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐 6.8g (25mmol) 및 5-아미노-1-펜타놀 12.9g(125mmol)의 용액을 2 내지 3시간 동안 환류하에서 가열하여 비등시킨다. 용매로 에틸 아세테이트를 사용하여 실시예 23a)와 유사하게 후처리하여 융점이 189 내지 190℃(2-프로판올로부터)인 하이드로클로라이드로서 표제화합물을 수득한다.
b)N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-(5-하이드록시펜틸)-n-발레르아미드
실시예 26b)와 유사하게 에틸디이소프로필아민 9ml 및 메틸렌 클로라이드 50ml를 사용하여, 실시예 33a)의 화합물 5.1g (17.3mmol) 및 n-발레릴 클로라이드 2.3g(19mmol)으로부터, Rf0.36(시스템 B7)의 오일로써 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 추가의 반응에 사용한다.
[실시예 34]
N-(1-카복시프로프-2-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
에틸 라크-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-3-아미노부타노에이트 3.390g를 실시예 1과 유사하게 반응시키고 추출에 의해 정제한다. Rf=0.30(시스템 N8).
출발물질을, 예를 들어 하기와 같이 제조할 수 있다;
a)에틸 라크-3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸아미노]부타노에이트
이 화합물을 2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 4.145g 및 에틸 라크-3-아미노부티노에이트 4.634ml으로부터 실시예1b)와 유사하게 수득하고 CH2Cl2-MeOH 98:2를 사용하여 실리카겔 60 (40 내지 63㎛)상에서 정제한다. Rf=0.25(시스템 N6).
b)에틸 라크-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-3-아미노부타노에이트
이 화합물을 에틸 라크-3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸 아미노)부티노에이트 7.070g로부터 실시예 1c)와 유사하게 수득하고 CH2Cl2-MeOH 99:1을 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛) 상에서 정제한다. Rf=0.36(시스템 N6).
[실시예 35]
N-(2-에톡시카보닐-3-메틸-부트-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
에틸 라크-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-2-(아미노메틸)-3-메틸부타노에이트 2.194g를 실시예 1과 유사하게 반응시키고 CH2Cl2-MeOH를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛) 상에서 정제한다. Rf=0.48(시스템 N8)
출발 물질을, 예를 들어 하기와 같이 제조할 수 있다;
a)에틸 라크-2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸아미노메틸]-3-메틸부타노에이트
이 화합물을 2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 4.145g 및 에틸 라크-2-아미노메틸-3-메틸부타노에이트(참조; Miyazaki 등, J. pharm. Soc. Jpn. 77, 415(1957)) 3.180g으로부터 실시예 1b)와 유사하게 수득하고 CH2Cl2-MeOH 97:3을 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제한다. Rf=0.48(시스템 N6).
b)에틸 라크-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-2-(아미노메틸)-3-메틸부타노에이트
이 화합물을 에틸 라크-2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸 아미노메틸]-3-메틸부타노에이트 2.519g로부터 실시예 1c)와 유사하게 수득하고 CH2Cl2-MeOH 99;1을 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제한다. Rf=0.67(시스템 N6).
[실시예 36]
N-(2-카복시-3-메틸-부트-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
2N NaOH 3.1ml중의 에틸 라크-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-2-(아미노-메틸)-3-부틸부타노에이트 980mg을 100℃에서 72시간 동안 가열한다. 2N HCl 3.1ml로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하여 생성물을 수득한다. Rf=0.30(시스템 N8).
[실시예 37]
(S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
크실렌 40ml중의 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질에스테르 4.2g을 트리-n-부틸틴아지드 5.7g와 함께 24시간 동안 가열하여 환류시킨다. 그 다음, 혼합물을 증발시켜 건조시킨다. 조 생성물을 디옥산 40ml에 용해시키고, 팔라듐-탄소(5%) 400mg으로 처리하고, 포화될 때까지 정상 압력하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르에 용해시킨 후 생성물을 1N NaOH 18ml 및 물 100ml으로 추출한다. 수성상을 에테르로 세척하고, 과량의 1N 염산으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 디이소프로필 에테르중에서 재결정화하여 융점이 116 내지 117℃인 순수한 생성물을 수득한다.
출발물질을, 예를 들어 하기와 같이 제조할 수 있다
a)N-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르
테트라하이드로푸란 80ml중의 2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 4.38g, (L)-발린 벤질 에스테르 톨루엔 설폰산염 8.03g 및 분자체 5A 25g를 실온에서 36시간 동안 교반한 후, 0℃으로 냉각시킨다. 메탄올 10ml중에 용해된 나트륨 시아노보로하이드라이드 2.19g(90%)를 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 진공중에서 농축시킨다. 그후 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축한 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 3회 세척한 후, 건조 및 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 과량의 농 염산으로 처리한다. 생성물을 하이드로클로라이드로서 침전시키고 여과한다. 에틸 아세테이트/헥산 1;1 중에서 재결정화시킨 후, 융점이 153 내지 155℃인 순수한 생성물을 수득한다.
b)N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-(L)-발린 벤질 에스테르
N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 5.5g, 디이소프로필에틸아민 4.33g 및 발레릴 클로라이드 3ml를 실온에서 36시간 동안 교반한 후 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 조 생성물을 정제 없이 추가로 가공한다.
[실시예 38]
상기 기술한 것과 유사한 방식으로 하기의 화합물을 제조하는 것이 가능하다;
Figure kpo00010
[실시예 39]
N-(2-에톡시카보닐-2,2-테트라메틸렌-에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
크실렌 200ml중의 에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-1-아미노 메틸사이클로펜탄-1-카복실레이트 3 75g를 트리-n-부틸틴아지드 10.4g으로 처리하고 환류하에 41시간동안 가열한다. 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 잔사를 2N NaOH 용맥50ml에 용해시키고 에테르로 3회 추출한다. 수성상을 4N 염산 30ml으로 산성화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 증발시킨 후, Na2SO4로 건조시켜 생성물을 무색 포옴으로써 수득한다. Rf=0.53(시스템 N8). MS(FAB) : /e 490(M++H).
출발 물질을, 예를 들어 하기와 같이 제조할 수 있다.
a)에틸 1-아미노메틸-사이클로펜탄-1-카복실레이트
이 화합물은 라니 니켈 10g의 존재하에, 45℃에서 약 4%암모니아를 함유하는 에탄올 330ml중에서 에틸 1-시아노사이클로펜탄-1-카복실레이트(Alfred Bader Chemicals 제조원) 33g를 수소화시킴에 의해 수득된다. 촉매를 여과하고 진공중에서 용매를 제거한 후, 0.75mbar에서 비점이 71 내지 74℃인 생성물을 증류에 의해 수득한다.
b)에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-1-아미노메틸사이클로펜탄-1-카복실레이트
이 화합물을 2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 4.15g 및 에틸 1-아미노메틸사이클로펜탄-1-카복실레이트 4.15g로부터 실시예 1b)와 유사하게 수득하고 CH2Cl2-MeOH 99.5:0.5를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제한다. Rf=0.38(시스템 N6).
c)에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-1-아미노메틸사이클로펜탄-1-카복실레이트
이 화합물을 에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)-메틸]-1-아미노메틸사이클로펜탄-1-카복실레이트 4.70g로부터 실시예 1c)와 유사하게 수득하고 CH2Cl2-MeOH 99.5:0.5를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제한다. Rf=0.69(시스템 N6).
[실시예 40]
N-(2-카복시-2,2-테트라메틸렌-에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-1-아미노메틸사이클로펜탄-1-카복실레인트 0.979g를 에탄올 10ml에 용해시키고, 2N NaOH 용액 4ml로 처리한 후, 혼합물을 23시간 동안 가열 환류시킨다. 실온에서 냉각시킨 후, 2N 염산 4.5ml를 가하고, 혼합물을 증발시킨 후, CH2Cl2-MeOH 95:5를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛) 상에 꼭 크로마토그래피하여 생성물을 분리한다, Rf=0.35(시스템 N8). MS(FAB) : m/e 462(M++H).
[실시예 41]
N-(3-에톡시카보닐사이클로헥실)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민 및 N-(3-카복시사이클로헥실)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-3-아미노 사이클로헥산-1-카복실레이트 0.661g를 실시예 1과 유사하게 반응시키고 혼합물을 추출에 의해 정제한다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH 95:5를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제하며, 산의 경우 Rf는 0.33(시스템 N8)이고 에스테르의 경우 Rf는 0.67(시스템 N8)이다. MS(FAB) : m/e 462(M++H), 484 (M++Na) 및 m/e 490(M++H), 512(M++Na).
출발물질을, 예를 들어 하기와 같이 제조할 수 있다.
a)에틸 라크-3-[2'-시아노비페닐-4-일)메틸아미노]사이클로헥산-1-카복실레이트
이 화합물을 N-메틸모르포린의 존재하에 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐 2.711g 및 에틸 3-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트 2.055g를 출발물질로 하여 160℃에서 10분 동안 가열함으로써 수득한다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH 9:1을 사용한 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제한다. Rf=0.73(시스템 N8).
b)에틸 라크-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-3-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트
이 화합물을 에틸 라크-3-[(2'-시아노비페닐-4-일)-메틸 아미노]사이클로헥산-1-카복실레이트 0.766g으로부터 실시예 1 c)와 유사하게 수득하고, CH2Cl2-MeOH 99.5:0.5를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제한다. Rf=0.56(시스템 N6).
[실시예 42]
시스-N-(4-카복시사이클로헥실)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
시스-4-[N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴아노]사이클로헥산-1-카복실산
에틸 시스-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-4-아미노-사이클로헥산-1-카복실레이트 2.700g를 실시예 1과 유사하게 반응시키고 추출로 정제한다. Rf=0.40(시스템 N8). MS(FAB); m/e 462(M++H).
출발물질을, 예를 들어 하기와 같이 제조할 수 있다;
a)에틸 시스-4-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸아미노]사이클로헥산-1-카복실레이트
이 화합물을 2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 4.145g 및 에틸 4-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트 5.137g으로부터 실시예 1b)와 유사하게 수득하고 CH2Cl2-MgOH 99.5:0.5를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제한다. Rf=0.18(시스템 N6).
b)에틸 시스-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-4-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트
이 화합물을 에틸 시스-4-(2'-시아노비페닐-4-일)-메틸아미노]사이클로헥산-1-카복실레이트 2.540g으로부터 실시예 1c)와 유사하게 수득하고 CH2Cl2-MeOH 98;2를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제한다. Rf=0.32(시스템 N6).
[실시예 43]
시스-N-(2-에톡시카보닐사이클로헥실)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
에틸 라크-시스-N-[ (2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-2-아미노-사이클로헥산-1-카복실레이트 1.350g를 실시예 1과 유사하게 반응시킨다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH 95.5를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제한다. Rf=0.53(시스템 N8). MS(FAB) : m/e 490(M++H).
출발물질을, 예를 들어 하기와 같이 제조할 수 있다
a)에틸 라크-시스-2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸아미노]사이클로헥산-1-카복실레이트
이 화합물을 2'-시아노비페닐-4-카브알데하이드 4.145g 및 에틸 라크-시스-2-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트 5.137g으로부터 실시예 1b)와 유사하게 수득하고 CH2Cl2-MeOH 99:1을 사용하여 실리카겔 60(40 내지 60㎛)상에서 정제한다. Rf= 0.24(시스템 N6).
b)에틸 라크-시스-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-2-아미노-사이클로헥산-1-카복실레이트
이 화합물을 에틸 라크-시스-2-[(2'-시아노비페닐-4-일)-메틸아미노]사이클로헥산-1-카복실레이트로부터 수득하고 CH2Cl2-MeOH 98:2, Rf=0.35(시스템 N6)을 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제시킨다.
[실시예 44]
시스-N-(2-카복시사이클로헥실)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
에틸 라크-시스-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-2-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트 649mg을 에탄올 10ml 및 2N NaOH 2ml와 함께 80℃에서 18시간동안 가열시킨다. 혼합물을 2N HCl 2ml를 사용하여 중화시킨후 증발시킨다. 조 생성물은 CH2Cl2-MeOH(95:5), Rf=0.30(시스템 N8)를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제시킨다. MS(FAB) : m/e 462(M++H),484(M++Na)
[실시예 45]
N-(2-에톡시카보닐-2-에틸-부트-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-2-아미노메틸-2-에틸부티레이트 3.28g를 실시예 1과 유사하게 반응시키고 추출시켜 정제한다. Rf=0.52 (시스템 N8). MS(FAB) : m/e 492(M++H). 514(M++Na).
출발물질은 예를 들면 하기처럼 제조할 수 있다.
a)에틸 2-아미노메틸-2-에틸부티레이트
이 화합물은 4% 암모니아를 함유하는 에탄올 130ml중의 44℃ 및 정상 압력하에서, 라니 니켈 4g의 존재하에 에틸 2-에틸-2-시아노부티레이트(Pfaltz Bauer Inc.)12.83g를 수소화시켜 수득한다. 촉매를 분리시킨 후 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔액을 진공하에 증류시킨다. 0.70mbar에서의 비점 60 내지 61℃.
b)에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-아미노메틸-2-에틸부티레이트
이 화합물은 실시예 41a)와 유사하게 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐 2.711g 및 에틸 2-아미노메틸-2-에틸부티레이트 4.332g으로부터 수득하고 CH2Cl2-MeOH 97:3, Rf=0.54(시스템 N6)를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제시킨다.
c)에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-2-아미노메틸-2-에틸부티레이트
이 화합물은 실시예 1c)와 유사하게 에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-아미노메틸틸-에틸부티레이트 3.256g으로부터 수득하고 CH2Cl2-MeOH 99:1, Rf=0.67(시스템 N6)을 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제시킨다.
[실시예 46]
N-(2-에톡시카보닐-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-3-아미노-2,2-디메틸-프로피오네이트 4.21g를, 실시예 1과 유사하게 반응시킨다. 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH 9:1, Rf=0.60(시스템 N8)을 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에서 정제시킨다. MS(FAB) : m/e 464(M++H), 486(M++Na).
출발물질은 예를 들면 하기와 같이 제조할 수 있다.
a)에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-아미노-2,2-디메틸프로피오네이트
이 화합물은 실시예 41a)와 유사하게 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐 2.711g 및 에틸 3-아미노-2,2'-디메틸프로피오네이트 3.630g로부터 수득하고 조 생성물로서 사용된다. Rf=0.54(시스템 N6).
b)에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-3-아미노-2,2-디메틸프로피오네이트
이 화합물을 실시예 1c)와 유사하게 에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-아미노-2,2-디메틸프로피오네이트 3.36g으로부터 수득하고 추출시켜 정제한다.
Rf=0.63(시스템 N6).
[실시예47]
N-{2-[2-(4-하이드록시페닐)에틸아미노카보닐]-2,2-테트라메틸렌-에틸}-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-1-아이노메틸-사이클로펜탄-1-카복실산 0.507g를 DMF 4ml에 용해 시키고 티르아민 하이드로클로라이드 0.210g, 휘니그 염기 0.225ml 및 HOBT 0.164g로 처리한다. 혼합물을 0℃으로 냉각시키고 EDC1 0.274g를 가한다. 실온에서 48시간동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 75ml에 넣고 이 용액을 1N 염산 25ml를 사용하여 세척한다. 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고 진공하에 용매를 분리한다. 이로서 수득된 조 생성물을 CH2Cl2-MeOH 95:5, Rf=0.43(시스템 N8)을 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛) 상에서 정제시킨다. MS(FAB) : m/e 581(M++H), 603(M++H).
[실시예 48]
(S)-N-{1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸아미노카보닐]-2-메틸-프로프-1-일}-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
실시예 16의 화합물 0.5g, 티르아민 하이드로클로라이드 0.21g, N-에틸디이소프로필아민 0.225ml, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.164g 및 디사이클로헥실카보디이미드 0.296g를 DMF 4ml 중의 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 진공하에 용매를 증발시킨 후, 잔사를 CH2Cl2-MeOH-AcOH 94:3:3의 혼합물 4ml중에 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후, 이 혼합물을 섬광 크로마토그라피(100g, 시스템 N6)에 의해 분리시킨다. 1-BuOH로부터 동결건조시킨 후, 생성물은 무정형 분말로서 수득한다. FAB-MS : m/e=555(M+H)+.
[실시예49]
(S)-N-(1-카복시-2,2-디메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-3급-류신메틸에스테르 240mg 및 트리부틸틴 아지드 399mg에서 출발하여, 생성물을 섬광 크로마토그라피(B2)시킨후 수득한다. 융점은 122 내지 124°이다.
출발물질은, 예를 들면 하기처럼 수득할 수 있다.
a) N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-3급-류신 메틸에스테르
이 화합물은 2'-시아노비페닐-4-카브알데히드 2.5g, (L) -3급-류신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 4.39g, 나트륨 시아노보로하이드라이드(85㎛) 895mg 및 분자 시브(Sieve) 12.5g으로 출발하여 시스템 N3를 사용하는 섬광 크로마토그라피에 의해 수득된다. (TLC 시스템 N2) Rf: 0.58.
b) N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-3급-류신 메틸 에스테르
이 화합물은 N-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-3급-류신 메틸 에스테르 1.2g, 트리에틸아민 0.65ml 및 n-발레릴 클로라이드 0.565ml으로 출발하여 섬광 크로마토그라피(N4)에 의해 수득된다. (TLC 시스템 N3) Rf; 0.56.
[실시예 50]
(S)-N-(1-메톡시카보닐-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-발레릴-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르 0.8g은 N-발레릴-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 4.4g로 출발하여 실시예 3과 유사하게 MeOH/HCl 중에 에스테르화시키고 섬광 크로마토그라피(에틸 아세테이트/헥산 1;3)시켜 수득한다. FAB-MS : m/e=450(M+H)+.
[실시예 51]
(S)-N-(1-하이드록시메틸-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-발레릴-N-[(2'(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르 0.8g을 THF 30ml중에 용해시키고, 5℃에서 리튬 보로하이드라이드 83mg을 사용하여 처리하고 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로서 처리하고 염산을 사용하여 pH2로 조절하여 백색 침전물을 형성시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 물 및 염수로서 세척한후, 건조시키고 최종적으로 섬광 크로마토 그라피(CH2Cl2-MeOH 5:1)에 의해 분리시킨다. FAB-MS : m/e=422(M+H)+.
[실시예 52]
N-(4-페녹시부트-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
조 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-(4-페녹시부틸)-n-발레르아미드 3.3g(7.5mmol) 및 트리-n-부틸틴아지드 3.0g(9mmol)을 반응시키고, 실시예 23과 유사하게 후처리시킨다. 표제 화합물은 부가적으로 섬광 크로마토그라피(톨루엔-메탄올 4;1)에 의해 정제하여 점성 오일로서 수득된다. Rf0.50(시스템 B6).
출발물질은, 예를 들면 하기 방법으로 제조할 수 있다.
a) 4-[N-(4-페녹시부틸)아미노메틸]-2'-시아노비페닐
하이드로클로라이드 융점이 103 내지 104° (이소프로판올-에틸 아세테이트로부터)인 표제 화합물은 실시예 23(a)와 유사하게 4-페녹시부틸아민으로부터 수득된다.
b) N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-(4-페녹시부틸)-n-발레르아미드
표제 화합물은 조 형태로 사용된 Rf0.71(시스템 B7)의 황색오일로서 실시예 23b)와 유사하게 a)하에 기술된 화합물로부터 수득된다.
[실시예 53]
N-(2-하이드록시-1-페닐-2-옥소-에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-페닐글리신벤질에스테르 11.0g(21mmol)을 실시예 1과 유사하게 O-크실렌 60ml중의 트리-n-부틸틴 아지드 8.5g(25.5mmol)과 반응시키고 2N KOH 100ml를 사용하여 3시간동안 가수분해시킨다. 조 표제 화합물은 2N 염산을 사용하여 수성상을 산성화시키고 톨루엔으로서 추출시켜 수득하고 소량의 톨루엔으로부터 결정 형태로 수득한다. 융점이 145 내지 148°인 수득된 결정은 톨루엔 1/3mol 당량을 함유한다.
출발 물질은 예를 들면 하기처럼 제조할 수 있다.
a) 라크-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]페닐글리신 벤질 에스테르
라크 페닐글리신 벤질 에스테르 토실레이트 24.8g(60mmol) 및 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐 8.2g(30mmol)을 DMF 60ml중의 디이소프로필에틸아민(휘니그 염기) 15.5g와 함께 80°에서 2시간동안 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출시킨다. 에틸 아세테이트를 분리시키고 2N 염산을 사용하여 교반시킨다. 오일로서 침전된 표제 화합물의 하이드로클로라이드를 분리시키고 탄산 나트륨 용액을 사용하여 염기로 전환시켜 조 형태로 사용한다(시스템 B7중의 Rf0.65).
b) N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴페닐글리신 벤질 에스테르
(a)에 기술된 조 화합물 9.4g(21.7mmol)을 휘니그 염기 5.7g(44mmol)과 함께 메틸렌 클로라이드 45ml중에 용해시키고 발레릴 클로라이드 3.14g(26mmol)으로 처리한다. 이 용액을 표준 상태로 30내지 40시간 동안 유지시킨다. 실시예 1c과 유사한 후처리로서 조 형태로서 다음 단계에서 사용되는 Rf0.73(시스템 B7)의 점성 오일 같은 조 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 54]
(S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
메탄올 210ml중의 N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 벤질 에스테르 21.1g(40mmol) 용액을 계산된 수소량이 흡수(24시간)될 때까지 실온에서 Pd/C(10%) 4g을 가하여 수소화시킨다. 조 산은 용액을 여과 및 증발시켜 수득한다 이를 2N 수산화칼륨 용액 80ml 및 에테르 50ml에 분배시킨다. 수성상을 분리시켜 산성으로 만들고, 표제 화합물을 에틸 아세테이트로서 추출시켜 분리한다. 이는 에틸 아세테이트로부터 결정 형태로 수득되고 105 내지 115°사이의 융점 및 -69.95°±0.05° (메탄올중의 c=1%)의 광학적 회전 [α]20을 갖는다.
출발물질은 하기 처럼 제조할 수 있다.
a) N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르
DMF 100ml중의 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐 13.6g(50mmol), (L)-ValOBz 토실레이트 22.8g(60mmol) 및 휘니그 염기 34ml의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수 300ml에 붓고 에틸 아세테이트 150ml으로 추출시킨다. 중탄산칼륨 수용액을 사용하여 추출물을 세척하고, 건조 및 증발시켜, 융점이 172 내지 173℃인 하이드로 클로라이드를 형성하는 조 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
b) N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 벤질 에스테르
메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시킨, N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르 6.2g(15.5mmol) 및 휘니그 염기 8.0ml를 교반시키면서 발레릴 클로라이드 2.3ml로서 처리하고 실시예 29b)와 유사하게 진행시킨다. 표제 화합물은 조 형태로 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로서 수득된다(Rf0.51, 톨루엔-메탄올 19:1).
c) (S)-N-(1-벤질옥시카보닐-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
O-크실렌 75ml중의 조 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 벤질 에스테르 6.6g(13.6mmol) 및 트리부틸틴 아지드 6.0g(18mmol)을 48시간 동안 교반시키면서 가열하여 비등시킨다. 24시간 후, 여기에 트리부틸틴 아지드 2.0g을 가한다. 1N 수산화 칼륨 용액 110ml를 사용하여 실시예 23과 유사하게 20분 동안 후처리하여 Rf0.40(시스템 A2) 및 광학적 회전 [α]20-36.6° (메탄올중의 c=1%)인 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 55]
(S)-N-(1-벤질옥시카보닐-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
디옥산 300ml중의 조 N-[(2'-(1-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 벤질 에스테르 91g(약 100mmol) 용액을 60°에서 1N 염산 300ml으로서 처리하고 60°에서 2시간 동안 유지시킨다. 디옥산을 진공하에 증발시키고 수성상을 2N 수산화 칼륨 용액을 사용하여 알칼리로 만든다. 중성의 소량을 에테르로서 추출시킨다. 수성상을 산성화시키고 에틸 아세테이트로서 추출시켜 오일(시스템 A2 중의 Rf0.40) 로서 조 표제 화합물을 수득한다.
출발물질은 예를 들면 하기 처럼 제조할 수 있다;
a) N-[(2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르
표제 화합물(시스템 B6중의 Rf0.78)은 실시예 57(a)와 유사하게 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐로부터 수득되고 조 형태로 사용된다.
b) N-[(2'-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 벤질 에스테르
a)에서 언급된 화합물을 반응시키고 실시예 29b)와 유사하게 메틸렌 클로라이드중의 발레릴 클로라이드 2.5당량 및 휘니그 염기 5당량을 사용하여 후처리시킨다. 이로서 수득된 표제 화합물은 추가로 조 형태로서 반응시킨다.
[실시예 56]
N-부타노일-N-(1-카복시-1-메틸-에틸)-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
메탄올 20ml중의 벤질 2-아미노-N-부티릴-2-메틸-N-[C[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]프로파노에이트 2.1g(4.2mmol) 용액을 출발 벤질 에스테르가 TLC(시스템 B6, A2)에 더이상 검출되지 않을때까지 초기 압력 5bar에서 0.2g/Pd/C(10%)를 가하여 수소화시킨다. 융점이 187 내지 189°인 표제 화합물은 여과, 용매의 증발 및 CH3CN으로 부터 잔사를 재결정화시켜 수득한다.
출발물질은 예를 들면 하기처럼 제조할 수 있다.
a)벤질 2-아미노-N-(2'-시아노비페닐-4-일메틸)-2-메틸프로파노에이트
표제 화합물은 실시예 29a와 유사하게 벤질 2-아미노-2-메틸프로파노에이트토실레이트를 사용하여 수득되고 융점이 200 내지 202° (무수 에탄올중의 에틸 아세테이트-4N HCl)인 하이드로클로라이드를 형성한다.
b)벤질 2-아미노-N-부티릴-N-(2'-시아노비페닐-4-일메틸)-2-메틸프로파노에이트
메틸렌 클로라이드 60ml중의 a)에 기술된 화합물의 하이드로클로라이드 6.3g(15mmol) 및 휘니그 염기 10.2ml(60mmol)을 부티릴 클로라이드 1.8g(16mmol)로서 처리하고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 반응은 산 클로라이드 및 휘니그 염기를 첨가하여 완결시킨다. 실시예 23b와 유사하게 후처리하여 조 형태로 반응되는 표제 화합물을 수득한다.
c)벤질 2-아미노-N-부티릴-2-메틸-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]프로파노에이트
융점이 203 내지 204° (에틸 아세테이트로부터)의 표제 화합물은 b)에 기술된 화합물(6g, 조) 및 실시예 23과 유사하게 o-크실렌 50ml중의 트리부틸틴아지드 5.2g으로부터 수득된다.
[실시예 57]
N-(4-하이드록시부트-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
융점이 110 내지 111° (에틸 아세테이트로부터)인 표제 화합물은 실시예 33과 유사하게 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-(4-하이드록시부틸)-n-발레르아미드로부터 수득된다.
출발물질은 예를 들면 하기처럼 제조할 수 있다.
a) 4-[N-(4-하이드록시부틸)아미노메틸]-2'-시아노비페닐
표제 화합물은 조 형태로 다음 단계에서 사용되는 오일(시스템 B7중의 Rf0.18)로서 실시예 33a)와 유사하게 4-아미노부탄올을 사용하여 수득된다.
b) N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-(4-하이드록시부틸)-n-발레르아미드
표제 화합물은 조 형태로 다음 단계에서 반응하는 오일 (Rf0.37)로서 실시예 33(b)와 유사하게 a)에 기술된 화합물로 부터 수득된다.
[실시예 58]
(S)-N-(1-벤질옥시카보닐-2-메틸-프로프-1-일)-N-[3-브로모-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-N-펜타노일-아민
크실렌 50ml중의 N-[(3-브로모-2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 벤질 에스테르 4.5g(8mmol) 및 트리 부틸틴 아지드 3.4g(10.4mmol)의 용액을 환류하에 20시간 동안 가열하여 비등시킨다. 실시예 54와 유사하게 후처리하고 섬광-크로마토그라피 정제(톨루엔-메탄올 4;1)하여 무색 포옴 (Rf0.57, 시스템 A2)로서 표제 화합물을 수득한다.
출발물질은 예를 들면 하기처럼 제조할 수 있다;
a)3'-브로모-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카보니트릴
테트라클로로에탄 800ml중의 무수 염화 알루미늄 21.0g(0.157mol)의 현탁액을 4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카보니트릴 25.0g(0.129mol)으로 처리하고 교반시키면서 내부온도 60°로 승온시킨다. 염화 알루미늄을 용액속에 넣자마자, 테트라클로로에탄 100ml중의 브롬 20.7g(0.129mol)의 용액을 내부온도 60°에서 적가한다. 반응 혼합물을 60°에서 24시간 동안 교반시킨다. 여기에 염화 알루미늄 6.2g을 추가로 가하고 60 내지 70°으로 가온시킨 후, 출발 물질은 TLC(톨루엔)중에 더이상 검출될 수 없다. 반응 혼합물은 빙냉시키면서 농 염산 20ml으로서 분해시키고, 유기상을 분리시키고 진공하에 증발시킨다. 암 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그라피에 의해 정제시키고, 결과로서 융점이 104 내지 106° (사이클로헥산으로부터)인 표제 화합물 22.0g(이론치 62%)를 수득한다
b) 3'-브로모-4'-브로모메틸-1,1'-비페닐-2-카보니트릴
테트라클로로에탄 20ml중에 용해시킨 브롬 5.6g(0.035mol)을 벤조일 퍼옥사이드 0.1g을 가한후 테트라클로로에탄 900ml중의 3'-브로모-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카보니트릴 8.9g(0.033mol) 용액에 UV 조사와 함께 100 내지 110°에서 적가한다. 30분후, 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에 증발시킨다. 결정성 잔사는 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 152 내지 153°인 표제 화합물 4.1g을 수득한다.
c)N-[(3-브로모-2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르
DMF 20ml중의 (L)-발린 벤질 에스테르 토실레이트 4.63g(12.2mmol) 및 휘니그 염기 4.8ml의 용액을 b)에서 기술된 화합물 3.3g(9.4mmol) 용액으로 처리하고, 혼합물을 100°에서 4시간동안 교반시킨다. 실시예 54a)와 유사하게 후처리하고 섬광-크로마토그라피정제(n-헥산-에틸 아세테이트 4;1)하여 Rf0.21(n-헥산-에틸아세테이트 4;1)의 적갈색 오일로서 표제 화합물을 이끌어낸다.
d)N-[(3-브로모-2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 벤질 에스테르
표제 화합물은 Rf0.17(n-헥산-에틸 아세테이트)의 황색 오일로서 실시예 54b와 유사하게 c)에서 언급된 화합물로부터 수득된다.
[실시예 59]
(S)-N-[3-브로모-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-아민
디옥산 90ml중의 N-[(3-브로모-2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 벤질 에스테르 2.4g(4mmol) 용액을 계산된 양의 수소가 흡수될 때까지 5bar 및 실온에서 Pd/C(10%) 1.2g을 가하여 수소화시킨다. 여과 용액을 증발시킨 후, 증발시킨 잔사를 2N 수산화 나트륨 용액에 용해시키고 에테르로서 추출시키고, 수성상을 2N 염산을 사용하여 산성화시킨다. 표제 화합물은 에틸 아세테이트로서 추출하고, 건조 및 증발시켜 무색 포옴(Rf0.40, 시스템 A2)으로서 수득한다. FAB-MS ; m/e=154(M+H)+.
[실시예 60]
N-(2-아세틸아미노에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
크실렌 혼합물 100ml중의 조 N-(2-아세틸아미노에틸)-N-[2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-n-발레르아미드 9.9g(22mmol) 및 트리부틸틴 아지드 12.3g(37mmol)을 30분 동안 환류하에 가열시킨다. 가라앉은 침전물을 냉각시킨 후 용액의 웃물을 따라버림으로써 분리시키고 에테르 100ml 및 1N 수산화 칼륨 용액 100ml 사이에 교반시켜(3 내지 4시간) 용액이 되게 한다. 표제 화합물은 2N HCl을 사용하여 산성화시키고 과량의 에틸 아세테이트로서 추출시켜 수성 알칼리 상으로부터 분리하고 섬광 크로마토그라피(시스템 A2)에 의해 정제시킨다. 고체로서 융점이 74 내지 80° 사이인 표제 화합물을 수득한다.
출발 물질은 예를 들면 하기처럼 제조할 수 있다.
a) N-[(2-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸아미노)에틸]아세트아미드
표제 화합물은 조 형태로 다음 단계에서 사용되는 오일로서 실시예 23a와 유사하게 디옥산 100ml중의 2-아미노에틸 아세트아미드 9.2g(90mmol) 및 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐 8.1g(30mmol)로부터 수득한다.
b) N-[(2-아세틸아미노에틸)-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-n-발레르아미드
메틸렌 클로라이드 40ml중 a)에서 언급된 화합물 4.2g(8.8mmol) 및 휘니그 염기 5.0ml의 용액을 발레릴 클로라이드 2.4g(20mmol)을 사용하여 처리하고 혼합물을 24시간 동안 환류 하에 가열하여 비등시킨다. 실시예 23b와 유사하게 후처리하고 섬광-크로마토그라피 정제(n-헥산-에틸아세테이트 4;1)시켜 Rf0.17(n-헥산-에틸 아세테이트 4:1)의 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 61]
N-[2-(n-부톡시카보닐)2,2-테트라메틸렌-에틸]-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-1-아미노-메틸사이클로펜탄-1-카복실산 0.490g를 1-부탄올 20ml에 용해시키고, 분자 시브 4A 및 4N 염산 0.5ml를 사용하여 처리하고 48시간 동안 가열하여 환류시킨다. 반응혼합물을 진공하에 증발시키고 CH2Cl2-MeOH 95:5, Rf=0.73(시스템 N8)을 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛)상에 정제시킨다. MS(FAB) : m/e 518(M++H), 540(M++Na).
[실시예 62]
N-[2-에톡시카보닐-2,2-펜타메틸렌-에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-1-아미노 메틸-사이클로헥산-1-카복실레이트 8.70g를 실시예 1과 유사하게 반응시킨다. 조 생성물은 CH2Cl2-MeOH 95:5, Rf=0.66(시스템 N8)을 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛) 상에서 정제시킨다. MS(FAB) : m/e 504(M++H), 526(M++Na), 542(M++K).
출발물질은 예를 들면 하기처럼 제조할 수 있다;
a)에틸 1-아미노메틸사이클로헥산-1-카복실레이트는 약 4% 암모니아를 함유하는 에탄올 600ml중의 라니 니켈 20g의 존재하에 45℃ 및 정상압력하에 에틸 1-시아노사이클로헥산-1-카복실레이트(참조; T. Kurihara et al. Tet. Lett. 1976,2455) 72.08g를 수소화시켜 수득한다. 촉매 및 용매를 제거한 후, 0.3mbar에서 비점이 72 내지 75℃인 생성물을 증류시켜 수득한다.
b)에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-1-아미노메틸사이클로헥산-1-카복실레이트는 실시예 41a)와 유사하게 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐 5.422g 및 에틸1-아미노-메틸-사이클로헥산-1-카복실레이트 9.264g로부터 수득되고 CH2Cl2-MeOH 97.5:2.5, Rf=0.67(시스템 N6)를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛) 상에서 정제시킨다.
c)에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-1-아미노메틸-1-카복실레이트는 실시예 1c)와 유사하게 에틸 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-1-아미노메틸사이클로-헥산-1-카복실레이트 7.12g로부터 수득되고 추출시켜 정제한다. Rf=0.68(시스템 N6).
[실시예63]
N-(2-벤질아미노카보닐-2,2-테트라메틸렌-에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-1-아미노메틸사이클로펜탄-1-카복실산 0.507g는 실시예 48과 유사하게 벤질아민 0.214g와 반응시키고 조 생성물은 CH2Cl2-MeOH 95:5를 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛), Rf0.49(시스템 N8)상에서 정제시킨다. MS(FAB); m/e 551(M++H), 573(M++Na).
[실시예 64]
N-(2-카복시-2-에틸-부트-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
에틸 N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-2-아미노-메틸-2-에틸부티레이트 1.146g를 에탄올 10ml중에 용해시키고, 2N NaOH 용액 4.66ml으로서 처리하며 20시간 동안 가열하여 환류시킨다. 실온으로 냉각시키고 2N 염산 4.66ml를 가한 후, 혼합물을 증발시킨다. 생성물은 CH2Cl2-MeOH 80:20, Rf=0.38(시스템 N8)을 사용하여 실리카겔 60(40 내지 63㎛) 상의 크로마토그라피에 의해 분리한다. MS(FAB) : m/e 486(M++Na), 502(M++K).
[실시예 65]
(S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-에톡시카보닐-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]아민
N-카보에톡시-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질에스테르 0.34g 및 팔라듐-탄소(10%) 0.17g을 테트라하이드로푸란 10ml중에 정상압력하에 20시간 동안 수소화하여 포화시킨다. 촉매를 여과시키고 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카겔 25g, 용출 B1)시켜 정제한다. 무정형 생성물 FAB-MS : m/e=424(M+H+).
출발물질은 예를 들면 하기처럼 수득할 수 있다.
a) N-카보에톡시-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르
N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르 10.0g을 클로로포름 150ml에 용해시키고 0℃에서 디이소프로필 에틸아민 8.2ml로서 처리한다. 여기에 에틸 클로로포르메이트 2.4ml를 가하고 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 0.1M 염산 및 염수로서 세척하고, 건조 및 농축시킨다. 무정형 생성물. TLC(시스템 N3) Rf: 0.45.
b) N-카보에톡시-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르
크실렌 150ml중의 N-카보에톡시-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린벤질 에스테르 10.0g 및 트리부틸틴 아지드 9.2g을 18시간 동안 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 5M 에테르성 염산하에 15분 동안 교반시킨다. 혼합물을 다시 농축시키고, 잔사를 에테르에 용해시키고 냉 4M 수산화칼륨 용액으로 추출시킨다. 수성상을 산성화시키고 에틸 아세테이트로서 추출시킨다. 이 에틸 아세테이트 상을 염수를 사용해 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조 및 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카겔 250g, 용출 N6)에 의해 정제시킨다. 무정형 생성물. TLC(시스템 N6) Rf; 0.22.
[실시예66]
(S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-프로필옥시카보닐-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
무정형 생성물은 실시예 1과 유사하게 N-카보프로폭시-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 0.14g 및 팔라듐-탄소 0.07g로부터 출발하여 섬광 크로마토그라피(B1) 시킨 후 수득된다. VAB-MS; m/e=438(M+H+).
출발물질은 예를 들면 하기처럼 수득할 수 있다.
a) N-카보프로폭시-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르는 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)발린 벤질 에테르 1.0g, 디이소프로필에틸아민 0.8ml 및 프로필 클로로포르메이트 0.34ml으로 출발하고 시스템 N3를 사용하여 섬광 크로마토그라피시켜 수득한다. 무정형 생성물, TLC(시스템 N2) Rf; 0.38.
b) N-카보프로폭시-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르는 N-카보프로폭시-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르 1.04g 및 트리부틸틴 아지드 1.1g으로 출발하고 그 후 시스템 N6를 사용하여 섬광 크로마토그라피시켜 수득한다. 무정형 생성물, TLC(시스템 N6) Rf;0.21.
[실시예 67]
(S)-N-부틸옥시카보닐-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
무정형 생성물은 실시예 1과 유사하게 N-카보부톡시-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 0.40g 및 팔라듐-탄소 0.20g로 출발하여 섬광 크로마토그라피(B1)시킨 후 수득한다. FAB-MS : m/e=452(M+H+).
출발물질은 예를 들면 하기처럼 수득할 수 있다;
a) N-카보부톡시-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르는 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르 1.0g, 디이소프로필에틸아민 0.8ml 및 부틸 클로로포르메이트 0.34ml으로 출발하고 그후 시스템 N3를 사용하여 섬광 크로마토그라피시켜 수득한다. 무정형 생성물. TLC(시스템 N2) Rf: 0.41.
b) N-카보부톡시-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르는 N-카보부톡시-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르 1.05g 및 트리부틸틴 아지드 1.05g로 출발하여 그후 시스템 N6을 사용하여 섬광 크로마토그라피시켜 수득한다. 무정형 생성물. TLC(시스템 N6) Rf: 0.17.
[실시예 68]
(S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-메톡시카보닐-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민
무정형 생성물은 실시예 1과 유사하게 N-카보메톡시-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 2.40g 및 팔라듐 탄소 0.50g로 출발하여 섬광 크로마토그라피(B1)시킨 후 수득한다. FAB-MS ; m/e=410(M+H+).
출발물질은 예를 들면 하기처럼 수득할 수 있다;
a)N-카보메톡시-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르는 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르 4.0g, 디이소프로필에틸아민 3.3ml 및 메틸 클로로포르메이트 0.78ml로 출발하고 그후 시스템 N3를 사용하여 섬광 크로마토그라피시켜 수득한다. 무정형 생성물. TLC(시스템 N3) Rf: 0.34.
b)N-카보메톡시-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르는 N-카보메톡시-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질 에스테르 3.21g 및 트리부틸틴 아지드 3.50g로 출발하여 그후 시스템 N6을 사용하여 섬광 크로마토 그라피시켜 수득한다. 무정형 생성물. TLC(시스템 N6) Rf: 0.26.
[실시예 69]
실시예 47에 기술된 것과 유사한 방법으로 N-(2-디에틸 아미노카보닐-2,2-테트라메틸렌-에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민[Rf: 0.47(시스템 N8)]의 제조가 가능하다.
[실시예 70]
실시예 47에 기술된 것과 유사한 방법으로 N-(2-메틸-2-모르폴린-4-일카보닐-프로필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민 [Rf: 0.61(시스템 N8)]의 제조가 가능하다.
[실시예 71]
실시예 64에 기술된 것과 유사한 방법으로 N-(2-카복시-2-메틸-프로필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민[Rf: 0.39(시스템 N8)]의 제조가 가능하다.
[실시예 72]
실시예 40에 기술된 것과 유사한 방법으로 N-(2-카복시-2,2-펜타메틸렌-에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민[Rf: 0.33(시스템 N8)]의 제조가 가능하다.
[실시예 73]
디옥산 20ml중의 N-(1-벤질옥시카보닐사이클로펜틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민 1.5g(2.8mmol) 용액을 실시예 56에 기술된 것과 유사한 방법으로 Pd/C(10%) 0.3g을 가하여 수소화시킨다. 섬광-크로마토그라피(실리카겔 : 시스템 S2)에 의해 정제시킨 후 N-(1-카복시사이클로펜틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-아민을 포옴[Rf: 0.29(시스템 S2)] 형태로 수득한다.
출발물질은 예를 들면 하기처럼 수득할 수 있다 :
a) 4-브로모메틸-2'-시아노-비페닐 2.72g(10mmol), 1-아미노사이클로펜탄-카복실산 벤질 에스테르 2.63g(12mmol), 휘니그 염기 3.4ml(20mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml의 혼합물을 교반시키는동안 2시간 동안 130 내지 140°(욕 온도)로 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙/수 50ml상에 붓는다. 에틸 아세테이트를 사용하여 추출시켜 180 내지 182℃ (에탄올/디에틸에테르) 사이에서 용융하는 하이드로클로라이드 형태의 조 N-(1-벤질옥시카보닐사이클로펜틸)-N-(2'-시아노비페닐-4-일메틸)-아민을 수득한다.
b)에틸 아세테이트 50ml중의 N-(1-벤질옥시카보닐사이클로펜틸)-N-(2'-시아노비페닐-4-일메틸)-아민 하이드로클로라이드 2.9g(6.5mmol) 및 휘니그 염기 4.4ml(26mmol)의 용액을 펜타노일 클로라이드 1.1g(9mmol)으로 처리하고 혼합물을 25 내지 30°에서 15시간 동안 교반시킨다. 여기에 펜타노일 클로라이드 0.5g을 추가로 가한 후 혼합물을 8시간 동안 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 암모니아 수용액(5%) 10ml으로 처리하고 0.5시간 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 2N-염산, 물 및 탄산수소나트륨 용액으로 계속 세척시킨후, 건조 및 증발시킨다. N-(1-벤질옥시카보닐사이클로펜틸)-N-(2'-시아노비페닐-4-일메틸)-N-펜타노일-아민은 조 형태의 반응물로 다음 단계에서 사용되는 갈색 오일[Rf: 0.53(시스템B7)]의 형태로 수득된다.
c) N-(1-벤질옥시카보닐사이클로펜틸)-N-(2'-시아노-비페닐-4-일 메틸)-N-펜타노일-아민 3.2g(6.5mmol), 트리부틸틴아지드 3.3g (9.8mmol) 및 o-크실렌 35ml의 혼합물을 24시간 동안 가열하여 환류시킨다. 실시예 23에 기술된 것과 유사한 방법으로 혼합물을 후처리하여 조 형태의 반응물로 사용할 수 있는 황색 오일[Rf: 0.37(시스템 S2)]의 형태로 N-(1-벤질옥시카보닐-사이클로펜틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메닐]-아민을 수득한다.
[실시예 74]
디옥산 40ml중의 N-(1-벤질옥시카보닐사이클로헥실)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민 2.4g(4.3mmol) 용액을 Pd/C(10%) 0.5g을 가하여 수소화시키고 실시예 73에 기술된 것과 유사한 방법으로 후처리한다. N-(1-카복시사이클로헥실 )-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일 메틸]-아민은 융점이 134 내지 136° 사이인 무색 결정(에틸 아세테이트로부터) 형태로 수득된다.
출발물질은 예를 들면 하기처럼 수득할 수 있다;
a) 융점이 164 내지 166° (이소프로판올)인 하이드로클로라이드를 형성하는, N-(1-벤질옥시카보닐사이클로헥실)-N-(2'-시아노비페닐-4-일메틸)-아민은 실시예 73a)에 기술된 것과 유사한 방법으로 수득된다.
b) 에틸 아세테이트 50ml중의 N-(1-벤질옥시카보닐사이클로헥실)-N-(2'-시아노-비페닐-4-일메틸)-아민 2.9g(6.8mmol) 및 휘니그 염기 4.4ml(26mmol)의 용액을 펜타노일 클로라이드 1.1g(9mmol)으로 처리하고, 이 혼합물을 24시간 동안 가열하여 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 암모니아 수용액(2N) 20ml으로서 처리하고 1시간 동안 교반시킨다. 유기상을 분리하고, 2N 염산, 탄화수소나트륨 포화용액 및 염수로 세척한 후, 건조 및 증발시킨다. N-(1-벤질옥시카보닐사이클로헥실)-N-(2'-시아노비페닐-4-일메틸)-N-펜타노일-아민은 조 형태의 반응물로 다음 단계에서 사용되는 갈색 오일[Rf; 0.44(톨루엔/메탄올=19;1) 형태로 수득된다.
c) N-(1-벤질옥시카보닐사이클로헥실)-N-(2'-시아노-비페닐-4-일메틸)-N-펜타노일-아민 3.3g(6.5mmol), 트리부틸틴 아지드 4.1g(12.3mmol) 및 o-크실렌 30ml의 혼합물을 44시간동안 가열하여 환류시킨다. 실시예 23에 기술된 것과 유사한 방법으로 혼합물을 후처리하여 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 융점이 189 내지 190° 사이인 담황색 결정 형태로 N-(1-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일 메틸]-아민을 수득한다.
[실시예 75]
실시예 74에 기술된 것과 유사한 방법으로 N-(1-카복시-1-에틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일페닐]-아민[약한 포옴; Rf: 0.35(시스템 S2)]의 제조가 가능하다.
[실시예 76]
(S)-N-(1-벤질옥시카보닐-5-벤질옥시카보닐아미노-펜트-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민 170mg을 메탄올 5ml에 용해시킨다. 용액을 팔라듐/탄소 (10%) 170mg으로 처리하고 혼합물을 정상 압력 및 실온에서 포화상태로 수소화시킨다. 혼합물을 하이플로(Hyflo) 상에서 여과시키고 여과액을 증발시켜 백색 포옴[MS(FAB) : m/z=465(M+H)+]. 형태의 순수한 (S)-N-(5-아미노-1-카복시-펜트-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민을 수득한다.
출발물질은 예를 들면 하기처럼 제조할 수 있다;
a)(S)-2-아미노-6-벤질옥시카보닐아미노-헥사노산 벤질 에스테르 5.0g을 N,N-디메틸포름아미드 250ml에 용해시킨다 용액을 N,N-디이소프로필-N-에틸-아민 4.33ml으로 처리하고 혼합물을 80°으로 가온시키고, 30분 동안 교반시키며, 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)-비페닐 4.44g로 처리하고 80° 에서 16시간동안 교반시킨 후 증발시킨다. 잔사를 물 및 에틸 아세테이트를 사용하여 후처리한다. 유기상을 건조시키고 섬광-크로마토그라피(실리카겔 200g; 시스템 N4)시켜 정제한다. (S)-N-(1-벤질옥시카보닐-5-벤질옥시카보닐-아미노-펜트-1-일)-N-[2'-(1-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민을 갈색 오일[Rf, 0.18(시스템 N3)] 형태로 수득한다.
b) (S)-N(1-벤질옥시카보닐-5-벤질옥시카보닐아미노-펜트-1-일)-N-[2'-C1-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민 1.1g을 CH2Cl220ml에 용해시킨다. 용액을 0℃으로 냉각시키고 N,N-디이소프로필-N-에틸-아민 0.408ml로서 처리한 후 펜타노일 클로라이드 0.29ml으로 처리한다. 혼합물을 빙욕하에 15분 동안 교반시키고 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로서 회석시키고, 1N-수산화나트륨 용액, 1N-염산, 물 및 염수로서 계속 세척하고 MgSO4를 사용하여 건조한다. 섬광-크로마토그라피(실리카겔 200g, 시스템 N3)에 의해 정제시킨 후 (S)-N-(1-벤질옥시카보닐-5-벤질옥시카보닐아미노-펜트-1-일)-N-펜타노일- N-[2'-(1-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민을 갈색 오일[Rf; 0.34 (시스템 N2)] 형태로 수득한다.
c) (S)-N-(1-벤질옥시카보닐-5-벤질옥시카보닐아미노-펜트-1-일 )-N-펜타노일-N-[2'-(1-트리페닐메틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민 1.07g를 디옥산15ml에 용해시킨다. 이 용액을 디옥산(7N)중의 염화수소 용액 1.5ml로서 처리하고, 혼합물을 40°에서 4.5시간동안 교반시킨 후 증발시키며, 잔사를 섬광-크로마토그라피(실리카겔 200g; 시스템 N6)에 의해 정제시킨다. 이로서 (S)-N-(1-벤질옥시카보닐-5-벤질옥시카보닐아미노-펜트-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민[Rf: 0.42(시스템 N7)]을 수득한다.
[실시예 77]
N-부탄설포닐-N-(2'-시아노비페닐-4-일메틸)-N-(2-에톡시카보닐-2,2-펜타메틸렌-에틸)-아민 3.64g, 트리부틸틴아지드 5.0g 및 o-크실렌 20ml의 혼합물을 15시간동안 가열하여 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 메탄올성 염산(3N) 20ml으로서 처리하고 혼합물을 1시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣는다. 에테르계 용액을 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 추출한다. 수성상은 농 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고 CH2Cl2를 사용하여 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4를사용하여 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 섬광-크로마토그라피(실리카겔 220g; CH2Cl2/아세톤 : 9;1)에 의해 정제시킨다. 펜탄으로부터 결정화시켜 N-부탄설포닐-N-(2-에톡시카보닐-2,2-펜타메틸렌-에틸)-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민[융점 : 121°(분해)]을 수득한다.
출발물질은 예를 들면 하기처럼 제조할 수 있다;
a)1-아미노메틸-1-에톡시카보닐-사이클로헥산 3.0g을 CHCl325ml에 용해시킨다. 용액을 실온에서 부탄설포닐클로라이드 0.7ml로서 처리한다. 혼합물을 5시간 동안 가열하여 환류시키고 냉각 후 증발시킨다. 잔사를 디에틸에테르에 넣는다. 에테르성 상을 1N 염산 및 물을 사용하여 세척하고 MgSO4에서 건조시켜 증발시킨다. 추가 정제과정 없이 반응물로 사용할 수 있는, 황색 수지성 잔사의 조 N-부탄설포닐-N-(2-에톡시카보닐-2,2-펜타메틸렌-에틸)-아민 [Rf: 0.64(시스템 N2)]을 수득한다.
b) N-부탄설포닐-N-(2-에톡시카보닐-2,2-펜타메틸렌-에틸)-아민 3.75g을 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시킨다. 이 용액을 빙욕하에 냉각시키고 나트륨 하이드라이드 분산액(오일중의 80%) 309mg으로 처리한다. 실온으로 가온시킨후, 여기에 4-브로모메틸-2'-시아노-비페닐 3.5g을 가한다. 혼합물을 실온에서 30시간동안 교반시키고 60℃에서 4시간 동안 교반시켜 냉각시킨 후 농축한다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣는다. 에테르성 상을 1N-염산 및 물로서 계속 추출하고, 건조 및 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피(실리카겔 300g; 헥산/3급 -부틸 메틸 에테르=4;1)]시켜 황색 수지[Rf: 0.46(헥산/3급- 부틸 메틸 에테르=1;1)] 형태로 순수한 N-부탄설포닐-N-(2'-시아노비페닐-4-일메틸)-N-(2-에톡시-카보닐-2,2-펜타메틸렌-에틸)-아민을 수득한다.
[실시예 78]
N-부탄설포닐-N-(2-에톡시카보닐-2,2-펜타메틸렌-에틸)-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민 1.8g을 메탄올/물(1;1) 50ml에 넣는다. 혼합물을 수산화나트륨 5.0g으로 처리하고, 20시간 동안 가열하여 환류시키며, 실온으로 냉각시키고, 물로서 희석시킨 후 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 수성상을 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, NaCl로서 포화시킨 후 CH2Cl2를 사용하여 추출시킨다. 혼합된 유기상을 건조 및 증발시킨다. 에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 순수한 N-부탄-설포닐-N-(2-카복시-2,2-펜타메틸렌-에틸)-N-[2'-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민[융점 : 123° (분해)]를 수득한다.
[실시예 79]
실시예 77에 기술된 것과 유사한 방법으로 N-부탄설포닐-N-(2-에톡시카보닐-2-메틸-프로프-1-일)-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민(융점 ; 104°)의 제조가 가능하다.
[실시예 80]
실시예 78에 기술된 것과 유사한 방법으로 N-부탄설포닐-N-(2-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민 (융점; 137°)의 제조가 가능하다.
[실시예 81]
실시예 77에 기술된 것과 유사한 방법으로 (S)-2-아미노 프로파노산-3급-부틸 에스테르로 출발하여, (S)-N-부탄설포닐-N-(1-3-부톡시카보닐에틸)-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민의 제조가 가능하다.
[실시예 82]
(S)-N-부탄설포닐-N-(1-3급-부톡시카보닐에틸)-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민 750mg을 빙초산(1.9N) 중의 염화수소 용액으로 0°에서 24시간 동안 처리한다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그라피(실리카겔 100g; CH2Cl2/에틸 아세테이트/톨루엔/포름산=40:40:20:4)시켜 백색의 무정형 분말[융점; 90°(127°에서 분해)] 형태로 (S)-N-부탄설포닐-N-(1-카복시에틸)-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민을 수득한다.
[실시예83]
실시예 77 및 37에 기술된 것과 유사한 방법으로 (S)-2-아미노-3-메틸-부타노산벤질에스테르-p-톨루엔 설포네이트로부터 출발하여, (S)-N-부탄설포닐-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민 [융점 : 103°(분해)]의 제조가 가능하다
[실시예84]
실시예 48에 기술된 것과 유사한 방법으로 (S)-N-(1-아미노카보닐-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민(융점 : 177 내지 178°)의 제조가 가능하다.
[실시예85]
실시예 48에 기술된 것과 유사한 방법으로 (S)-N-(2-메틸-1-메틸아미노카보닐-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민 (융점 : 183 내지 184°)의 제조가 가능하다.
[실시예86]
실시예 48에 기술된 것과 유사한 방법으로 (S)-N-(1-디메틸아미노카보닐-2-메틸-프로프-1-일-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민(융점 : 179 내지 180°)의 제조가 가능하다.
[실시예87]
실시예 48에 기술된 것과 유사한 방법으로 (S)-N-(2-메틸-1-모르폴린-4-일카보닐-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]-아민[융점; 130° (분해)]의 제조가 가능하다.
[실시예88]
실시예 8에 기술된 것과 유사한 방법으로 (S)-N-(2'-카복시비페닐-4-일메틸)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-아민(융점 : 66 내지 68°)의 제조가 가능하다.
[실시예89]
실시예 16에 기술된 것과 유사한 방법으로 (S)-N-(1,2-디카복시에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-아민(융점 : 303 내지 305°)의 제조가 가능하다.
[실시예90]
실시예 16에 기술된 것과 유사한 방법으로 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-(5-옥소펜트-1-엔-5-일)-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-아민(융점; 108 내지 109°의 제조가 가능하다.
[실시예91]
앞서 기술된 것과 유사한 방법으로 하기 화합물의 제조가 가능하다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
[실시예 92]
활성성분, 예를 들면 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-아민 50mg을 함유하는 각각의 정제를 하기처럼 제조할 수 있다;
Figure kpo00014
활성성분을 락토스 및 감자 전분 292g와 혼합시키고 이 혼합물을 젤라틴의 알코올성 용액을 사용하여 습윤시키고 시브(sieve)에 의해 과립형태로 만든다. 건조시킨 후, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 고분산 실리카의 잔류물을 혼합하고 혼합물을 압착시켜 각각 145.0mg 중량의 정제를 수득하고 50.0mg 함량의 활성 성분을, 필요한 경우, 복용량의 조절을 위해 금을 그어 제공할 수 있다.
[실시예93]
활성성분, 예를 들면 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민 100mg을 함유하는 각각의 피복된 정제를 하기처럼 제조할 수 있다;
Figure kpo00015
활성성분, 락토스 및 옥수수 전분 40g를 혼합시키고 습윤화시킨 다음 옥수수전분 15g 및 물(가온된)로부터 제조한 페이스트(Paste)와 함께 과립형태로 만든다. 과립을 건조시키고, 여기에 옥수수 전분, 활석 및 칼슘 스테아레이트의 잔류물을 가하고 과립을 함께 혼합시킨다. 혼합물을 압착시켜 정제(중량; 280mg)를 수득하고 이 정제를 디클로로메탄중의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 쉘락의 용액을 사용하여 피복시킨다(피복된 정제의 최종 중량; 283mg).
[실시예 94]
예를 들면 실시예 1 내지 91중의 하나로서 일반식(I)의 또다른 화합물을 함유하는 정제 및 피복된 정제 또는 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 실시예 92 및 93에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[독성시험결과]
본원 실시예 16의 표제 화합물인 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-아민을 래트에게 투여한 경우 LD50값은 약 2000m/kg으로 나타났으며, 실시예 40의 표제 화합물인 N-(2-카복시-2,2-테트라메틸렌-에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민을 래트에게 투여한 경우 NOAEL(부작용이 관측되지 않는 용량, Non Observed Adverse Effect Level)은 600mg/kg인 것으로 나타났다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1은 C1-C7알킬 또는 C3-C7알케닐이고; X1은 CO,SO2또는 -O-C(=0)이며; X2는 비치환되거나 하이드록실, 카복실, 아미노, 구아니디노, C3-C7사이클로알킬, 비치환되거나 할로겐에 의해 치환되는 페닐, 또는 이미다졸릴에 의해 치환된 C1-C10알킬렌 또는 C2-C7알킬리덴이거나, C3-C7사이클로알킬렌이고, R2는 카복실, C1-C8알콕시카보닐, 페닐-C1-C4알콕시 카보닐, 카바모일(여기서 아미노그룹은 비치환되거나 C1-C7알킬 또는 비치환되거나 하이드록실에 의해 치환되는 페닐-C1-C4알킬 페닐에 의해 일치환 또는 서로 독립적으로 이치환되거나 이치환되어 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 형성하거나, 모르폴리노-카보닐 또는 피페라치노-카보닐이거나, C2-C7알카노일에 의해 일치환된 아미노이다.) 또는 피리딜, 하이드록실, C1-C7알콕시, 페닐-C1-C4알콕시 또는 페녹시이며, X3은 메틸렌이고; R3는 카복실 또는 테트라졸릴이며; 환B는 환A의 위치4에 결합하고; 환A는 비치환되거나 할로겐에 의해 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 염.
    Figure kpo00017
    상기식에서, R1,X1,X2,R2,X3, 및 R3 및 환A 및 환B의 치환방식은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, X2가 하기 일반식(Ib)의 그룹인 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 염
    Figure kpo00018
    상기식에서 p는 0 또는 1이고, q는 1이며, r은 0 또는 1이거나 p는 1 내지 8이고, q 및 r은 각각 0이며; X4는 비치환되거나 하이드록실, C3-C7-사이클로알킬, 페닐 또는 이미다졸릴에 의해 치환된 페닐 또는 C1-C7-알킬이고; X5는 수소 또는 C1-C7-알킬이며; R2는 카복실, C1-C7-알콕시카보닐, 페닐-C1-C4알콕시카보닐, 하이드록실, C1-C7알콕시, 페닐-C1-C4알콕시, 페녹시, 또는 C2-C7-알카노일에 의해 일치환된 아미노이고; R1,X1및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같고; 환A는 비치환되거나 할로겐에 의해 치환된다.
  4. 제3항에 있어서, R1이 C3-C5알킬 또는 C3-C5알케닐이고; X1은 CO 또는 SO2이고, X2는 일반식(Ib)의 그룹(여기서, p 및 r은 0 또는 1이고, q는 1이다)이고, X4는 비치환되거나 하이드록실, C3-C7사이클로알킬, 비치환되거나 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환된 페닐, 또는 이미다졸릴에 의해 치환된 C1-C4알킬, 또는 페닐이고; X5는 수소 또는 C1-C4알킬이거나, X4및 X5는 함께 C2-C6알킬렌이거나; X2는 C3-C7사이클로알킬렌이고, R2는 카복실, C1-C5알콕시카보닐, 페닐 C1-C4알콕시카보닐, 하이드록실 또는 C1-C4알콕시이고, R3이 카복실 또는 5-테트라졸릴인 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 염.
  5. 제3항에 있어서 R1이 C3-C5-알킬이고; X1이 CO이고, X2가 일반식(Ib)의 그룹(여기서, p는 0 또는 1이고, r은 0이고, q는 1이다.)이고; X4는 C1-C4알킬이고, X5는 수소 또는 C1-C4알킬이거나, X4및 X5는 함께 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌이고; R2는 카복실 또는 C2-C5알콕시카보닐이고, R3는 5-테트라졸릴인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제3항에 있어서 R1이 프로필, 부틸 또는 펜틸이고, X1은 CO이고, X2는 일반식 (Ib)의 그룹(여기서, p및 r은 0 또는 1이고, q는 1이다)이고; X4는 메틸,에틸,프로필,이소프로필, 또는 1- 또는 2-부틸이고, X5는 수소이고, R2는 카복실 또는 C2-C5알콕시카보닐이고, R3은 5-테트라졸릴인 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    (S)-N-(1-카복시에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-아민,
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
  8. 제1항에 있어서, (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-아민 또는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, N-(2-카복시-2,2-테트라메틸렌-에틸)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-아민 또는 이의 염.
  10. 활성 성분으로서, 제1항, 제2항, 제3항 내지 제6항, 제7항, 제8항 및 제9항 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 통상적인 약제학적 보조제와 함께 포함하는, 안지오텐신(II)의 증가와 관련된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 고혈압 및 심부전증 치료에 유용한 약제학적 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
KR1019910002622A 1990-02-19 1991-02-19 아실 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 화합물 KR0171409B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH51890 1990-02-19
CH518/90-2 1990-02-19
CH518,90-2 1990-02-19
CH223490 1990-07-05
CH2234/90-9 1990-07-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910021387A KR910021387A (ko) 1991-12-20
KR0171409B1 true KR0171409B1 (ko) 1999-02-01

Family

ID=25684817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910002622A KR0171409B1 (ko) 1990-02-19 1991-02-19 아실 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 화합물

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5399578A (ko)
EP (1) EP0443983B1 (ko)
JP (1) JP2749458B2 (ko)
KR (1) KR0171409B1 (ko)
AT (1) ATE134624T1 (ko)
AU (1) AU644844B2 (ko)
CA (2) CA2232775C (ko)
CY (2) CY1978A (ko)
DE (4) DE122010000024I1 (ko)
DK (1) DK0443983T3 (ko)
ES (1) ES2084801T3 (ko)
FI (2) FI107921B (ko)
GR (1) GR3019155T3 (ko)
HK (1) HK219996A (ko)
HU (2) HU220073B (ko)
IE (1) IE71155B1 (ko)
IL (1) IL97219A (ko)
LU (4) LU90100I2 (ko)
LV (1) LV5773B4 (ko)
NL (3) NL970001I2 (ko)
NO (5) NO2007009I2 (ko)
NZ (1) NZ237126A (ko)
PH (1) PH30484A (ko)
PT (1) PT96799B (ko)
SA (1) SA93140130A (ko)
UY (1) UY23835A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101152144B1 (ko) * 2010-02-01 2012-06-15 경동제약 주식회사 발사르탄의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체

Families Citing this family (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU657498B2 (en) * 1990-12-14 1995-03-16 Novartis Ag Biphenylyl compounds
DE59208448D1 (de) * 1991-08-15 1997-06-12 Ciba Geigy Ag N-Acyl-N-Heterocyclyl- oder Naphthylalkyl-Aminosäuren als Angiotensin II Antagonisten
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
US5252753A (en) * 1991-11-01 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof
US5378701A (en) * 1991-12-27 1995-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Tricyclic compounds
DE69230721T2 (de) * 1991-12-27 2000-08-31 Kyowa Hakko Kogyo Kk Tricyclische Verbindungen als Angiotensin-II-Antagonisten
IL104755A0 (en) * 1992-02-17 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Treatment of glaucoma
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5312820A (en) * 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
US5420123A (en) * 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5256658A (en) * 1993-01-15 1993-10-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Angiotensin II inhibitors
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
SK117996A3 (en) * 1994-03-17 1997-03-05 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical composition for treatment of diabetic nephropathy
JPH0853424A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Kureha Chem Ind Co Ltd ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
AU7213296A (en) * 1995-10-06 1997-04-30 Ciba-Geigy Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
WO1997030036A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-21 Novartis Ag Aryl derivatives
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
AU717230B2 (en) 1996-02-20 2000-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
DK0883401T3 (da) 1996-02-29 2003-05-05 Novartis Ag AT1-receptorantagonist til stimulering af apoptose
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
KR980002035A (ko) * 1996-06-17 1998-03-30 손경식 비페닐 유도체 및 그의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
SK18302000A3 (sk) 1998-06-03 2001-06-11 Gpi Nil Holdings, Inc. N-viazané sulfónamidy n-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO1999062490A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamide hair growth compositions and uses
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
AU767456B2 (en) * 1998-07-06 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6204281B1 (en) 1998-07-10 2001-03-20 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
EP1870098A3 (en) * 1998-07-10 2010-07-07 Novartis Ag Combined use of valsartan and calcium channel blockers for therapeutic purposes
AU3043000A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Novartis Ag Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
CN101011390A (zh) * 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
PE20001456A1 (es) * 1999-02-02 2001-01-28 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
IL144708A0 (en) 1999-03-19 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamide derivatives
US6395728B2 (en) 1999-07-08 2002-05-28 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
JP4374102B2 (ja) * 1999-09-24 2009-12-02 住友化学株式会社 Ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの分離方法
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
ES2273739T3 (es) * 1999-12-15 2007-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Bifenil sulfonamidas como dobles antagonistas de receptores de endotelina y angiotensina.
AU1464101A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
US20020132839A1 (en) * 2000-06-22 2002-09-19 Ganter Sabina Maria Tablet formulations comprising valsartan
AU2001285768B2 (en) 2000-06-22 2005-03-10 Novartis Ag Solid valsartan pharmaceutical compositions
AR032758A1 (es) * 2000-07-19 2003-11-26 Novartis Ag Sales valsartan, un proceso para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichas sales para la preparacion de medicamentos
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CA2434228C (en) * 2000-12-26 2009-08-04 Pola Chemical Industries, Inc. Biphenyl derivatives
DK1953162T3 (da) * 2001-02-24 2012-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemiddel.
RU2004105965A (ru) * 2001-08-28 2005-05-10 Санкио Компани, Лимитед (Jp) Лекарственные композиции, содержащие антагонист рецептора ангиотензина ii
US7468390B2 (en) 2002-01-17 2008-12-23 Novartis Ag Methods of treatment and pharmaceutical composition
US6869970B2 (en) 2002-02-04 2005-03-22 Novartis Ag Crystalline salt forms of valsartan
KR20040088519A (ko) 2002-02-22 2004-10-16 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법
AU2003223637A1 (en) * 2002-04-15 2003-11-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline forms of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -n-pentanoyl-n- (2'-(1h-tetrazol-5-yl-)- biphenyl-4-yl methyl) amine (valsartan)
US20040072886A1 (en) * 2002-04-15 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline forms of (S)-N- (1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2' -(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl-4-yl methyl] amine (Valsartan)
EG24716A (en) * 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
GB0222056D0 (en) * 2002-09-23 2002-10-30 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
WO2004031118A1 (ja) 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
EP1950204A1 (en) 2003-03-17 2008-07-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous form of valsartan
WO2004083192A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphis of valsartan
US7199144B2 (en) 2003-04-21 2007-04-03 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
US20050165075A1 (en) * 2003-03-31 2005-07-28 Hetero Drugs Limited Novel amorphous form of valsartan
US7010633B2 (en) * 2003-04-10 2006-03-07 International Business Machines Corporation Apparatus, system and method for controlling access to facilities based on usage classes
TW200505879A (en) * 2003-04-21 2005-02-16 Teva Pharma Process for the preparation of valsartan
WO2004094391A2 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
CZ298685B6 (cs) * 2003-05-15 2007-12-19 Zentiva, A.S. Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu)
US7923467B2 (en) * 2003-05-30 2011-04-12 Ranbaxy Laboratories, Inc. Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
AU2003245037A1 (en) * 2003-06-16 2005-01-04 Hetero Drugs Limited A novel process for preparation of valsartan
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
WO2005021535A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Zentiva, A.S. A method of removing the triphenylmethane protecting group
AU2004270161A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
JP4537678B2 (ja) * 2003-09-04 2010-09-01 住友化学株式会社 ２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド結晶およびその製造方法
UA83077C2 (ru) * 2003-10-10 2008-06-10 Солвей Фармасьютикалс Гмбх Фармацевтическая композиция, содержащая селективный агонист имидазолинового рецептора i1 моксонидин и блокатор рецептора ангиотензина ii эпросартан
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
ITMI20032267A1 (it) * 2003-11-21 2005-05-22 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Procdimento per la preparzione di valsartan e suoi intermedi
WO2005049587A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of biphenyl tetrazole
HRP20030965A2 (en) * 2003-11-24 2005-08-31 Belupo - Lijekovi I Kozmetika D.D. Process for production of (s)-n-pentanoyl-n-[[2'-(
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
NZ586285A (en) 2004-03-17 2011-12-22 Novartis Ag Use of aliskiren in monotherapy for treating diabetes and metabolic disorder (syndrome X)
ES2251292B1 (es) 2004-04-20 2007-07-01 Inke, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de sus intermedios de sintesis.
EP2172222A3 (en) * 2004-04-26 2010-06-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel BLT2-mediated disease, BLT2-binding agent and compound
CZ298471B6 (cs) * 2004-05-19 2007-10-10 Zentiva, A.S. Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu
TW200606157A (en) * 2004-07-02 2006-02-16 Sankyo Co Suppressant of production of tissue factor
PL1799199T3 (pl) 2004-10-08 2012-09-28 Novartis Ag Zastosowanie inhibitorów reniny do zapobiegania lub leczenia dysfunkcji rozkurczowej albo rozkurczowej niewydolności serca
AU2005297984B2 (en) 2004-10-27 2009-11-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Benzene compound having 2 or more substituents
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US20090124577A1 (en) 2004-12-22 2009-05-14 Enantia Si Intermediate Compounds for the Preparation of an Angiotensin II Receptor Antagonist
PL2033629T3 (pl) 2004-12-24 2013-04-30 Krka Stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca walsartan
US7659406B2 (en) * 2005-01-03 2010-02-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing valsartan
WO2006076561A1 (en) * 2005-01-11 2006-07-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing amorphous valsartan
EP1714963A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-25 IPCA Laboratories Limited Process for the Preparation of Valsartan and its Intermediates
EP1896433A4 (en) * 2005-05-25 2010-06-02 Ipca Lab Ltd NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF (S) -N- (1-CARBOXY-2-METHYL-PROP-1-YL) -N-PENTANOYL-N- [2 '- (1H-TETRAZOL-5-YL) BI-PHENYL-4 ylmethyl] amine
US20070117987A1 (en) * 2005-07-05 2007-05-24 Viviana Braude Process for preparing valsartan
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AT502219B1 (de) * 2005-08-04 2007-04-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Verfahren zur reindarstellung von 5-substituierten tetrazolen
EP1922069A2 (en) * 2005-08-08 2008-05-21 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing angiotensin ii antagonist compounds, compositions and methods of use
ATE441627T1 (de) * 2005-08-22 2009-09-15 Alembic Ltd Verfahren zur herstellung von valsartan
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
WO2007057919A2 (en) * 2005-10-25 2007-05-24 Alembic Limited An improved process for preparation of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-n-pentanoyl-n-[2'-(1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine
US20080227836A1 (en) * 2005-10-31 2008-09-18 Lupin Ltd Stable Solid Oral Dosage Forms of Valsartan
JP2009514851A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
RU2459809C2 (ru) * 2005-11-09 2012-08-27 Новартис Аг Фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep
AR057882A1 (es) * 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US20070141533A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Ford Christopher W Polymeric dental implant assembly
US20070166372A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-19 Mai De Ltd. Preparation of solid coprecipitates of amorphous valsartan
WO2007088558A2 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Alembic Limited A process for purification of valsartan
CL2007000667A1 (es) * 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2540725A1 (de) * 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
UA91129C2 (ru) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и фармацевтическая композиция, которая их содержит
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CZ300801B6 (cs) * 2006-06-07 2009-08-12 Helvetia Pharma A.S. Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách
EP2043607A2 (en) * 2006-06-23 2009-04-08 Usv Limited Process for the preparation of micronized valsartan
US20080004313A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Mai De Ltd. Preparation of crystalline polymorphs of rimonabant hydrochloride
WO2008004110A2 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of the angiotensin ii antagonist valsartan
RU2009105089A (ru) * 2006-07-14 2010-08-27 Ранбакси Лабораториз Лимитед (In) ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP2322507A1 (en) * 2006-08-22 2011-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
CA2672023A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of valsartan and intermediate products
PT2121578T (pt) 2007-01-12 2016-11-14 Novartis Ag Processo de preparação de ácido 5-bifenil-4-amino-2-metil-pentanoico
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
JP5930573B2 (ja) 2007-03-01 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用
EP2139473A1 (en) * 2007-03-29 2010-01-06 Alembic Limited Valsartan tablet formulations
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
KR20100021433A (ko) * 2007-05-07 2010-02-24 시플라 리미티드 발사르탄의 제조방법
US20080299218A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched valsartan
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EP1849777B1 (en) * 2007-06-07 2008-10-29 Inke, S.A. Process for obtaining a valsartan salt useful for obtaining valsartan
EP2167477B1 (en) * 2007-06-27 2013-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for preparing pure valsartan
GB0715628D0 (en) * 2007-08-10 2007-09-19 Generics Uk Ltd Solid valsartan composition
EP3542801A1 (en) * 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
US7834041B2 (en) * 2007-09-07 2010-11-16 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
CN101889015B (zh) * 2007-10-05 2014-06-04 维拉斯通股份有限公司 嘧啶取代的嘌呤衍生物
CN101888829A (zh) 2007-10-09 2010-11-17 诺瓦提斯公司 缬沙坦的药物制剂
KR20100087002A (ko) 2007-11-12 2010-08-02 노파르티스 아게 발사르탄을 포함하는 액체 조성물
ES2385773T3 (es) 2007-12-11 2012-07-31 Theravance, Inc. Derivados de benzoimidazol, de doble acción, y su utilización como agentes antihipertensivos
JP2011507973A (ja) * 2007-12-31 2011-03-10 ルピン・リミテッド アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物
EP2090567A3 (en) 2008-02-13 2011-06-01 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of intermediates of valsartan
US20090226516A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Sartan compositions
US20090226515A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Statin compositions
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US8492577B2 (en) * 2008-04-07 2013-07-23 Hetero Research Foundation Process for preparation of valsartan intermediate
WO2009134741A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
KR100995734B1 (ko) 2008-05-28 2010-11-19 일동제약주식회사 발사르탄의 개선된 제조방법
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP2011529072A (ja) 2008-07-24 2011-12-01 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用血圧降下薬
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
PE20110297A1 (es) * 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
CN101362728B (zh) * 2008-08-22 2011-07-20 北京赛科药业有限责任公司 一种缬沙坦的合成方法
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
CA2740075A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapy comprising angiotensin receptor blockers and vasopressin receptor antagonists
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2194048A1 (en) 2008-12-02 2010-06-09 Dirk Sartor Nitrate esters for the treatment of vascular and metabolic diseases
KR101012135B1 (ko) 2008-12-18 2011-02-07 주식회사 대희화학 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
CN101768128B (zh) * 2009-01-05 2012-10-10 浙江华海药业股份有限公司 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
CN101475540B (zh) * 2009-01-22 2011-05-11 江苏德峰药业有限公司 一种缬沙坦的制备方法
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
JP5833000B2 (ja) 2009-07-07 2015-12-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 二重に作用するピラゾール抗高血圧症薬
JP2012533626A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用オキサゾール降圧剤
EA022007B1 (ru) 2009-09-11 2015-10-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические производные в качестве ингибиторов глутаминилциклазы
EP2316821A1 (en) 2009-10-27 2011-05-04 Novartis AG Process for the manufacture of organic compounds
NZ599298A (en) 2009-11-27 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011090929A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
SI2536396T1 (sl) 2010-02-16 2017-01-31 KRKA, tovarna zdravil, d.d.,Novo mesto Postopek za pripravo oralnih trdnih odmernih oblik, ki obsegajo valsartan
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EA022420B1 (ru) 2010-03-10 2015-12-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5)
CN102822151B (zh) * 2010-04-07 2015-03-18 新梅斯托克公司 用于制备缬沙坦的改进的方法
CA2796710A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Cardiolynx Ag Valsartan derivatives carrying nitrogen oxide donors for the treatment of vascular and metabolic diseases
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EP3725325B1 (en) 2010-06-24 2023-05-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US8981109B2 (en) 2010-07-02 2015-03-17 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of valsartan
TR201005419A2 (tr) 2010-07-05 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Valsartan içeren farmasötik bileşim.
US20130137737A1 (en) 2010-08-03 2013-05-30 Novartis Ag Highly crystalline valsartan
BR112013004164A2 (pt) 2010-08-23 2016-05-10 Novartis Ag processo para a preparação de intermediários para a produção de inibidores da nep
KR101864865B1 (ko) 2010-08-24 2018-06-05 노파르티스 아게 항응고제 요법을 받고 있는 포유동물에서의 고혈압의 치료 및／또는 심부전의 예방 또는 치료
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012056294A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Jubilant Life Sciences Ltd. An improved process for the preparation of n-pentanoyl-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-yi)[1,1'-biphenyl]-4-yi]methyl]-l-valine
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2675792B1 (en) * 2011-02-17 2016-01-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
FR2977253B1 (fr) 2011-06-30 2013-08-09 Centre Nat Rech Scient Reactif organostannique alcoxyle supporte, preparation et utilisation pour la synthese de tetrazoles en phase heterogene
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
WO2013022243A2 (ko) * 2011-08-05 2013-02-14 동국대학교 산학협력단 신규한 바이페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN103906508A (zh) 2011-08-26 2014-07-02 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
BR112014014527A2 (pt) 2011-12-15 2017-06-13 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc combinações de azilsartan e clorotalidona para tratar hipertensão em pacientes negros
AU2012360935A1 (en) 2011-12-26 2014-07-17 Novartis Ag Tablets and dry-coated agents
WO2013098578A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide
WO2013098576A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CA3095012C (en) 2012-05-01 2023-02-07 Translatum Medicus Inc. Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
RU2667643C2 (ru) 2012-08-24 2018-09-21 Новартис Аг Ингибиторы nep для лечения заболеваний, характеризующихся увеличением или ремоделированием предсердия
WO2014118721A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical oral solid dosage forms comprising valsartan and nebivolol
KR20140111982A (ko) 2013-03-12 2014-09-22 주식회사 엘지생명과학 발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2909442A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
EP3038653A1 (en) 2013-08-26 2016-07-06 Novartis AG New use
HRP20240034T1 (hr) 2013-08-26 2024-03-29 Novartis Ag Liječenje kardiovaskularnih bolesti
WO2015056219A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Ranbaxy Laboratories Limited Process for simultaneous drying and micronization of valsartan
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CN103923028B (zh) * 2014-05-04 2017-05-24 青岛雪洁助剂有限公司 一种缬沙坦甲酯的制备方法
CN104072386A (zh) * 2014-06-28 2014-10-01 浙江华海药业股份有限公司 一种缬沙坦中间体的改进方法
CN106414416B (zh) * 2014-09-09 2020-03-27 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi复合物及其制备方法和应用
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JP6382736B2 (ja) * 2015-02-02 2018-08-29 株式会社トクヤマ バルサルタンの製造方法
ES2945866T3 (es) 2015-05-11 2023-07-10 Novartis Ag Pauta posológica de sacubitrilo-valsartán para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
US20180140579A1 (en) 2015-05-29 2018-05-24 Novartis Ag Sacubitril and valsartan for treating metabolic disease
KR20200117037A (ko) 2015-06-12 2020-10-13 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 삼나트륨 발사르탄:사쿠비트릴의 고체 형태
WO2017006254A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Novartis Ag Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
CA2989740C (en) 2015-07-23 2023-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulators and/or activators of soluble guanylate cyclase (sgc) in combination with an inhibitor of neutral endopeptidase (nep inhibitor) and/or an angiotensin aii antagonist and the use thereof
EP3355880A1 (en) 2015-08-28 2018-08-08 Novartis AG New use
KR20180103940A (ko) 2016-02-03 2018-09-19 노파르티스 아게 유기 화합물의 갈레닉(Galenic) 제제
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
WO2018040065A1 (zh) * 2016-09-02 2018-03-08 诺瑞特国际药业股份有限公司 缬沙坦二钠盐的晶型
CN107056720A (zh) * 2016-12-30 2017-08-18 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种缬沙坦的制备和纯化方法
EP3342400A1 (en) 2016-12-31 2018-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A pharmaceutical composition comprising valsartan and chlorthalidone
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
KR20200026975A (ko) 2017-07-07 2020-03-11 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이에서 전신 질환의 예방 또는 치료를 위한 안지오텐신 ii 수용체 길항제
EP3658122B1 (en) 2017-07-28 2021-04-07 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP3498698A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Mankind Pharma Ltd Solid forms of valsartan disodium and process of preparation thereof
JP2021521173A (ja) 2018-04-11 2021-08-26 オハイオ・ステイト・イノベーション・ファウンデーション 眼内薬物送達用の持続放出微粒子のための方法及び組成物
CN112567469B (zh) 2018-06-14 2023-11-07 阿斯利康(英国)有限公司 用血管紧张素ii受体阻滞剂医药组合物治疗高血压的方法
KR20210032437A (ko) 2018-08-23 2021-03-24 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 신규한 약제학적 용도
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
US10478422B1 (en) 2018-12-14 2019-11-19 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
US11413275B1 (en) 2018-12-14 2022-08-16 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
US10548838B1 (en) 2018-12-14 2020-02-04 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
CN113574055A (zh) 2019-01-18 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
US11446243B1 (en) 2019-08-05 2022-09-20 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
EP3939967A1 (en) 2020-07-15 2022-01-19 KRKA, d.d., Novo mesto A continuous process for the preparation of (s)-methyl n-((2'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-n-pentanoylvalinate in a flow reactor
KR20220012821A (ko) 2020-07-23 2022-02-04 주식회사 종근당 이중 작용 복합 화합물의 결정형 및 이의 제조방법
US11655220B2 (en) 2020-10-22 2023-05-23 Hetero Labs Limited Process for the preparation of angiotensin II receptor blockers
CN113387805B (zh) * 2021-07-21 2024-01-12 黑龙江立科新材料有限公司 基于烷基重氮盐取代反应的化合物的制备方法
WO2024019957A1 (en) * 2022-07-18 2024-01-25 Celgene Corporation Compounds for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB973975A (en) * 1962-05-23 1964-11-04 Painton & Co Ltd Improvements in or relating to electric switches
SE307365B (ko) * 1966-05-28 1969-01-07 Yoshitomi Pharmaceutical
US4301169A (en) * 1978-11-14 1981-11-17 Eisai Co., Ltd. Novel imidazole compound and anti-depressing agent containing the same
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4333943A (en) * 1980-04-24 1982-06-08 Miles Laboratories, Inc. Ethyl 3-(3-indolyl)-3-(5-tetrazolyl) propionate compounds used as anti-hypertensive agents
JPS59128376A (ja) * 1983-01-13 1984-07-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
EP0142754A2 (en) * 1983-11-04 1985-05-29 Ferrer Internacional, S.A. 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4551279A (en) * 1984-01-09 1985-11-05 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US4578386A (en) * 1984-02-10 1986-03-25 Usv Pharmaceutical Corp. 7,8-Dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8-ones
US4755518A (en) * 1985-12-20 1988-07-05 Warner-Lambert Company Imidazolyl or tetrazolyl substituted benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US4748245A (en) * 1986-03-20 1988-05-31 Stauffer Chemical Company Process for making phenylthiopyrimidines
US4812462A (en) * 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
US4816463A (en) * 1986-04-01 1989-03-28 Warner-Lambert Company Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity
ZA875052B (en) * 1986-07-11 1989-03-29 Du Pont Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4874867A (en) * 1987-05-22 1989-10-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4870186A (en) * 1987-05-22 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4921632A (en) * 1987-08-26 1990-05-01 Nec Corporation Liquid crystal compounds and compositions
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5189048A (en) * 1988-01-07 1993-02-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
GB8827820D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
US4916129A (en) * 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
EP0403158A3 (en) * 1989-06-14 1991-12-18 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
DE69034103T2 (de) * 1989-06-14 2004-07-15 Smithkline Beecham Corp. Imidazoalkensäure
KR950009860B1 (ko) * 1989-06-30 1995-08-29 이. 아이. 듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니 융합된 환 아릴 치환된 이미다졸과 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
EP0479903B1 (en) * 1989-06-30 1996-02-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles useful as angiotensin ii blockers
US5164407A (en) * 1989-07-03 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
DE69024556T2 (de) * 1989-07-28 1996-10-17 Merck & Co Inc Substituierte Triazolinone, Triazolinthione und Triazolinimine als Angiotensin II-Antagonisten
EP0411507B1 (en) * 1989-08-02 1994-10-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives, their production and use
AP161A (en) * 1989-08-11 1991-12-20 Ici Plc Novel Quinoline derivatives.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
US5298518A (en) * 1989-09-29 1994-03-29 Eisai Co., Ltd. Biphenylmethane derivative and pharmacological use
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
CA2027937A1 (en) * 1989-10-25 1991-04-26 Richard M. Keenan Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles
IL96019A0 (en) * 1989-10-31 1991-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA2028925A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
IE903911A1 (en) * 1989-11-20 1991-05-22 Ici Plc Diazine derivatives
EP0430300A3 (en) * 1989-12-01 1992-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Xanthine derivatives, their production and use
JPH03223281A (ja) * 1989-12-01 1991-10-02 Glaxo Group Ltd ベンゾチオフェン誘導体
GB8927277D0 (en) * 1989-12-01 1990-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5104891A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
EP0434038A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
NZ237476A (en) * 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
CA2079344A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-01 Eric E. Allen Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101152144B1 (ko) * 2010-02-01 2012-06-15 경동제약 주식회사 발사르탄의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체

Also Published As

Publication number Publication date
ATE134624T1 (de) 1996-03-15
HUT61271A (en) 1992-12-28
DK0443983T3 (da) 1996-03-18
FI980787A0 (fi) 1998-04-06
IE910548A1 (en) 1991-08-28
NO910630D0 (no) 1991-02-18
ES2084801T3 (es) 1996-05-16
AU7115191A (en) 1991-08-22
NO1998024I1 (no) 1998-10-21
NO2010008I1 (no) 2010-05-03
HK219996A (en) 1997-01-03
AU644844B2 (en) 1993-12-23
CA2036427A1 (en) 1991-08-20
EP0443983B1 (de) 1996-02-28
HU220073B (hu) 2001-10-28
IL97219A (en) 1995-12-08
DE122010000024I1 (de) 2010-07-08
CA2036427C (en) 1998-12-29
NZ237126A (en) 1994-11-25
NL970001I1 (nl) 1997-03-03
LV5773A4 (lv) 1996-12-20
PT96799A (pt) 1991-10-31
KR910021387A (ko) 1991-12-20
HU219343B (en) 2001-03-28
JP2749458B2 (ja) 1998-05-13
US5965592A (en) 1999-10-12
CA2232775A1 (en) 1991-08-20
IE71155B1 (en) 1997-01-29
CY1978A (en) 1997-09-05
US5399578A (en) 1995-03-21
CY2010009I1 (el) 2010-07-28
NO1999001I2 (no) 2007-04-23
CA2232775C (en) 2003-06-10
LV5773B4 (lv) 1997-04-20
NO910630L (no) 1991-08-20
LU90100I2 (fr) 1997-09-25
LU91676I2 (fr) 2010-06-07
PT96799B (pt) 1998-09-30
EP0443983A1 (de) 1991-08-28
NL980036I1 (nl) 1999-02-01
NO2007009I2 (no) 2010-09-13
NO2007009I1 (no) 2007-07-23
FI910747A (fi) 1991-08-20
NL300285I1 (nl) 2007-10-01
DE122007000050I1 (de) 2007-11-08
LU91347I2 (fr) 2009-01-14
FI107921B (fi) 2001-10-31
DE19675036I2 (de) 2004-10-21
IL97219A0 (en) 1992-05-25
FI910747A0 (fi) 1991-02-15
HU9100537D0 (en) 1991-09-30
NO304023B1 (no) 1998-10-12
CY2010009I2 (el) 2010-07-28
PH30484A (en) 1997-05-28
NL970001I2 (nl) 1997-06-02
DE59107440D1 (de) 1996-04-04
LU90362I2 (fr) 1999-05-10
FI980787A (fi) 1998-04-06
GR3019155T3 (en) 1996-05-31
JPH04235149A (ja) 1992-08-24
SA93140130A (ar) 2005-12-03
SA93140130B1 (ar) 2005-10-16
UY23835A1 (es) 1995-03-21
HU9802895D0 (en) 1999-02-01
NL980036I2 (nl) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0171409B1 (ko) 아실 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 화합물
ES2229510T3 (es) Derivados de anillo aromatico.
EP0711768B1 (en) Benzimidazole derivative
US5369110A (en) Biphenylyl compounds
US5620998A (en) N-acyl-N-heterocyclylalkylamino acid compounds and method of use thereof
IE903749A1 (en) Pyrimidines
JPH08231485A (ja) 芳香族置換化ω−アミノ−アルカノン酸アミド及びアルカノン酸ジアミド
US5703106A (en) Antagonists of endothelin receptors
CN109305941B (zh) 一类HDACs和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用
US20030232868A1 (en) Cyclic carboxylic acids as integrin antagonists
US20070105784A1 (en) Substituted quinolines for the treatment of cancer
ES2258636T3 (es) Derivados del acido succinico.
KR100820039B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는항암제용 약학 조성물
JP2003533506A (ja) Ｎ−置換ペプチジルニトリル
US20050054582A1 (en) Para-amino benzoic acids as integrin antagonists
NL8205038A (nl) Esters van 4-hydroxymethyl-1-ftalazonderivaten en zouten daarvan.
US20230045450A1 (en) Process for preparing aficamten
JPH09249666A (ja) 三環性化合物の製造法およびその中間体
JPH0940645A (ja) インドール−２−カルボン酸誘導体
JPS61122296A (ja) 新規５‐アミノ‐４‐ヒドロキシバレリル誘導体
JPH0686378B2 (ja) 免疫調節剤
DD260500A5 (de) Verfahren zur herstellung von durch schwefelhaltige gruppen substituierten 5-amino-4-hydroxy-valerylderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110919

Year of fee payment: 14

EXPY Expiration of term